PL116672B1 - Process for preparing novel 6-methoxy-alpha-carboxypenicillanic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego kwasu 6-metoksy-a-karboksypenicylanowe- go oraz jego soli lub estrów, które sa cennymi zwiaz¬ kami stosowanymi do zwalczania infekcji u ludzi . i zwierza! z drobiem wlacznie, a które to infekcje sa powodowane przez bardzo wiele organizmów Gram-uj emnyeh.Wynalazek dotyczy zwlaszcza 6-metoksy-a-kar- boksypenicylin.Brytyjski opis patentowych nr 1339007 opisuje 6- -podstawioneacyloaminopenicyliny o wzorze 2, w którym RA oznacza grupe acylowa, RB oznacza gru¬ pe hydroksylowa lub rodnik merkapto ewentualnie podstawiona grupe metoksylowa, grupe etoksylowa, metylowa, etylowa, metylotio, etylotio, karbamoilo- ksylowa, karbamoilotio, alkanoiloksylowa o 1—6 atomach wegla, alkanoilotio o li—6 atomach wegla cyjanowa, karboksylowa lub grupe pochodna kar¬ boksylowa, taka jak karbamoilowa, a Re oznacza atom wodoru lub farmaceutycznie dopuszczalny rod¬ nik estryfikujacy albo kation.Wqpisiie tym podano, ze a-karboksypodstawiona grupa acylowa, RA Qznacza 2-karboksyfenyloaceta- midowa, a specyficznymi przykladami lancucha bo¬ cznego ilustrujacego nastepujace grupy RB sa gru¬ py metylowa, cyjanowa, aminometylowa i 2-karbo- ksy-2-aminoetoksylowa. W opisie tym nie przed¬ stawiono 6-metoksy-podstawionych penicylin zawie¬ rajacych a-karboksypodstawiony-acylowy lancuch boczny. 2 W skrócie nr 368 „Program i skrót Miedzynaro¬ dowej Konferencji Srodków Antymikrobowych i Chemoterapii" konferencji przeprowadzonej lir— —13 wrzesnia 1974 r. w San Francisco, Kalifornia 5 USA przedstawiono raport dotyczacy pojedynczej 6- -metoksypenicyliny o wzorze 2, a mianowicie kwasu 6-a-metoksy-6-(3-(2-karboksyfenyloacetamiido/peni- cylanowego.Obecnie stwierdzono, ze pewne nowe estry 6-me- io toksy-a-karboksypenicylin obejmujace powyzsze zwiazki wykazuja nieoczekiwana absorpcje przy po¬ dawaniu doustnym porównywalna z wolnymi zwiaz¬ kami a-karboksylowymi.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe 15 zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe fe- nylowa, 2- lub 3-tienylowa, R2 oznacza atom wo¬ doru, lub sodu, a R1 oznacza grupe, pdwailoksyme- tylowa, metoksymetylowa, chlorofenoksymetylowa..Oznaczono symbolami R1 farmaceutycznie dopu- 20 szczalne rodniki estrowe sa zdolne do hydrolizy in vivo i hydrolizuja w ciele czlowieka z wytworze¬ niem macierzystych kwasów.'.Zwiazki o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie na drodze estryfikacji zwiazku o *wzo- 25 rze 3 albo jego halogenku kwasowego mieszanego bezwodnika lub soli, w którym to wzorze 3 R ma znaczenie podane przez omówienie wzoru 1 a Rx oznacza grupe blokujaca funkcje karboksylowa, ta¬ ka jak benzylowa, estryfikujaca pochodna alkoho- 30 lu o wzorze R^H, w którym R1 ma znaczenie po- 116 672 i116 672 3 4 dane przy omówieniu wzoru 1 i ewentualnie prze¬ prowadza sie wydzielenia grupy blokujacej funkcje karboksylowa i/lub poddaje sie produkt konwersji w jego sól.Wiele sposobów estryfikacji obejmuje rózne kom- 5 binacje reaktywnych estryfikujacych pochodnych znanych w literaturze. Na przyklad wyzej wymie¬ niona reakcje estryfikacji mozna przeprowadzic* przez reakcje zwiazku o wzorze 4, w którym R, Rx maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzo- io rze R1^', w którym R1 ma znaczeni podane przy omówieniu wzoru 1, w srodowisku, które powoduje wyeliminowanie elementów zwiazku UV' z nastep¬ nym wytworzeniem estru o wzorze 1.Wymieniony symbol U' oznacza atom wodoru lub 15 jon tworzacy sól,-a V oznacza grupe hydroksylowa, alkilosulfonyloksylowa, arylosulfonyloksylowa lub atom chlorowca lub U' oznacza organiczna grupe -acylowa, a V oznacza grupe hydroksylowa.Stwierdzono, ze zazwyczaj korzystnie zwiazek 20 o wzorze 4, w którym U' oznacza jon sodu lub po¬ tasu, reaguje ze zwiazkiem o wzorze R1^', w któ¬ rym V' oznacza atom chlorowca, zwlaszcza bromu lub chloru.W przypadku, gdy U' we wzorze 4 oznacza orga- 25 niczna grupe acylowa wiadomo, ze zwiazkiem tym jest mieszany bezwodnik. Grupa acylowa moze oz¬ naczac rózne alifatyczne lub aromatyczne grupy acylowe lecz ogólnie grupy alkoksykarbonylowe np. 0 wzorze C2H5OCO-. 30 Innymi reaktywnymi estryfikujacymi pochodnymi zwiazku o wzorze 3 jest halogenek kwasowy, zwla¬ szcza chlorek kwasowy. Zwiazek ten mozna poddac reakcji ze zwiazkiem hydroksylowym o wzorze RUDH w obecnosci srodka wiazacego kwas, przy 35 czym otrzymuje sie zadany ester.Wiadomo, ze lancuch boczny penicylin o wzorze 1 zawiera potencjalnie asymetryczny atom wegla.W zakres wynalazku wchodza wiec równiez wszyst¬ kie mozliwe epimery zwiazków o wzorze 1 jak rów- 40 * ndez ich mieszaniny, W celu stosowania w medycynie i weterynarii antybiotyki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc formowane dla podawania w rózny sposób. analogicznie jak inne antybiotyki. Srodki & farmaceutyczne zawierajace zwiazek o wzorze 1 moga równiez zawierac farmaceutyczne nosniki i za¬ robki.Srodki te moga byc stosowane w róznej postaci, chociaz szczególnie korzystnie stosuje sie postacie odpowiednie do podawania doustnego. Srodki te moga tworzyc tabletki, kapsulki, proszki, granulki, romby lub preparaty ciekle, takie jak doustne lub sterylne roztwory lub zawiesiny.Tabletkii kapsulki do podawania doustnego w je¬ dnostkowej postaci moga zawierac znane zarobki, takie jak substancje wiazace, na przyklad syrop, gume arabska, zelatyne, sorbit, tarakant lub poli- wdnylo-pirolidon; wypelniacze, na przyklad laktoze, cukier, skrobie, fosforan wapnia, sorbit lub glicy¬ ne, substancje poslizgowe, na przyklad stearynian magnezu, talk, glikol, polietylenowy lub krzemion¬ ke, substancje rozdrabniajace, na przyklad skrobie ziemniaczana lub dopuszczalne substancje zwilza¬ jace, takie jak laurylosiarczan sodu. Tabletki moga -byc powlekane dobrze znanymi w praktyce farma¬ kologicznej sposobami.Ciekle preparaty do podawania doustnego moga byc, na przyklad, w postaci wodnej lub oleistej za¬ wiesiny, roztworu, emulsji, syropu czy eliksiru albo moga byc obecne w suchym produkcie w celu re¬ konstruowania przed uzyciem lub innymi odpowied¬ nimi nosnikami.Odpowiednie ciekle preparaty zawieraja konwen¬ cjonalne dodatki, takie jak substancje tworzace za¬ wiesine, na przyklad sorbit, syrop, metyloceluloza, syrop glukozowy, * zel stearynianu glinu, zelatyna, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, zel stearynianu glinu lub zdolne do uwodorniania tlusz¬ cze, substancje tworzace emulsje, na przyklad le¬ cytyna, sorbit, monooleinian lub guma arabska, nie wodne nosniki (które 'moga obejmowac oleje) na przyklad olej migdalowy, frakcjonowany olej ko¬ kosowy, oleiste estry, takie jak gliceryna, glikol pro¬ pylenowy lub alkohol etylowy; substancje chronia¬ ce, na przyklad p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu, kwas sorbitowy oraz ewentualnie substan¬ cje smakowo-zapachowe i koloryzujace.Przykladem nosników stosowanych do otrzymania czopków jest kakao, maslo lub inne glicerydy, Do podawania pozajelitowego, ciekle postacie je¬ dnostkowe wytwarza sie z zastosowaniem antybio¬ tyku i sterylnego nosnika, korzystnie wody. Zwiazek ten stosuje sie w zaleznosci od nosnika i stezenia, moze on byc równiez zawieszony lub rozpuszczony w nosniku.W celu otrzymania roztworu zwiazek rozpuszcza sie w wodzie do wstrzykiwania, saczy i sterylizuje przed wprowadzeniem do odpowiednich fiolek lub ampulek i uszczelnia.Korzystnie w nosniku moga byc rozpuszczone za¬ robki oraz substancje chroniace i buforujace.W celu stabilizacji kompozycja taka moze byc za¬ mrazana po wprowadzeniu do fiolek, a woda usuwa¬ na pod cisnieniem. Bezwodny liofilizowany proszek jest nastepnie uszczelniany we fiolkach, a przed wstrzykiwaniem rekonstruuje sie go ciecza odpo¬ wiednia do tego celu.Pozajelitowe zawiesiny wytwarza sie zasadniczo w sposób analogiczny do opisanego powyzej z wy¬ jatkiem tego, ze zwiazek ten zawiesza sie w odpo¬ wiednim nosniku, a nastepnie sterylizuje bez sacze¬ nia. Przed zawieszeniem w nosniku zwiazek ten moze byc poddany dzialaniu tlenku etylenu. Korzy¬ stnie kompozycja taka zawiera substancje powierz^ chndowo-czynne lub zwilzajace.Srodki te moga zawierac 0,1—99% wagowych, ko¬ rzystnie 10^60% wagowych skladnika czynnego za¬ leznie od sposobu dawkowania pacjentom. Jezeli srodek ten wystepuje w dawkach jednostkowych, kazda jednostka zawiera 50—500 mg skladnika czyn¬ nego. Dawki stosuje sie dla doroslych ludzi korzyst¬ nie w ilosci IGO—3000 mg na dzien w zaleznosci od stanu pacjenta i sposobu podawania.• Ponizej przedstawiono wyniki badan biologicz¬ nych ilustrujacych wlasciwosci zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku. 1. Badanie antybakteryjne.Dzialanie antybakteryjne w okresleniu wartosci MIC (najmniejszych stezen hamujacych) zwiazków 10 15 20 25 30 35 40 ,45 50 55 60s 116 672 6 wytworzonych sposobem wedlug wynalazku przed¬ stawiono w tabelach 1, 2 i 3.Tabela 1 dotyczy a-estrów 6-metoksykarbenicylin (wzór 1, R = Ph, R2 = H).Tabela 2 dotyczy a-estrów 6-metoksytiakarcylin (wzór 1, R = 3 — tienyl, R^ = H).Tabela 3 dotyczy estru fenylowego kwasu 6a-me- toksy, 6|3-(2-karboksy-2-tienylo-2'-acetamido)penicy- lanowego (wzór 1, R - 2-tienyl, R2 = H, R1 = Ph).Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalaz¬ ku nie ograniczajac jego zakresu.P r z y k l ad I. a) Wytwarzanie estru benzylowego kwasu 6,cc- «metoksy^6f3-(D,L-2-piwaloiloksymetoksykarbonylo- -2-tienylo-3'-acetamido)penicylanowego.W temperaturze pokojowej w czasie 2;,5 godz. 2,63 g (5 m-moli) soli sodowej estru benzylowego kwasu 6 -acetamido)penicylanowego oraz 1,17 g (6 mmoli) 10 15 20 bromku piwaloiloksymetylu w 25 ml dwumetylo- sufotlenku miesza sie razem, a nastepnie wlewa do 60 ml octanu etylu, przemywa 3X30 ml wody i na¬ syca 30 ml solanki, po czym suszy MgS04 i odparo¬ wuje z otrzymaniem gum o podobnej substancji bar¬ wy brazowej.Substancje te poddaje sie chromatografowaniu na zelu krzemionkowym z zastosowaniem do eluowa- nia octanu etylu w temperaturze 60—80°C i lekkiej frakcji ropy naftowej (20%—35%). Otrzymuje sie 1,04 g produktu wymienionego w tytule z wydaj¬ noscia 33,7%. Rf = 0,2i3; 6(CDCI8) 1,17 (9H, s, -C(CH3/3), 1,2—1,5 (6H, m, 2X2^CH3), 3,42—3,47 (3H, 2Xs, -OCH3), 4,47 (1H, s, 3H), 4,90 (1H, s, CHCO-), 5,23 (2H, s. -CH2Ph), 5,62 (1H, s, 5H), 5,87 (2H, s, -OCHzO-), 7,01—7,5 (8H, m, Ph- i protony tienylu), 7,9i2 i 8,03 (1H, 2Xs, -CONH-). b) Wytwarzanie kwasu 6a-metoksy-6|3-(D,L-piwa- loiloksymetoksykarbonylo-2-tienylo-3'-acetamido)- penicylanowego.Tabela 1 a-estry 6-a-metoksykarbenicyliny wzór 8 E. coli JT 1 E. coli JT 4 E. coli JT 4.215 Salm typhi Shig sonnei Ps. aeruginosa 10662 Ps. aeruginosa 10'662(10"2) Serrata marcescens US3i2 Klebsiella aerogenes A Enterobacter cloacae NI P. mirabilis 0977 P. mirabilis 889 P. morganii P. rettheri B. subtilis Staph. aureus Oxford Staph. aureus Russell Staph. aureus 151i7 Strep. faecalis (3-haemolytic Strep. CN.1'0 Ri- wzór 9 R1 = wzór 10 Ri = wzór 11 R! = Ph (Ri = wzór 12 ,R1 = 1 wzór 13 Minimalne stezenie hamujace ([ig/ml) 1 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 100 100 25 1,0 5,0 5,0 5,0 '5,0 2,5 100 100 100 100 25 — 5,0 12,5 5,0 12,5 2,5 500 250 25 0,5 5,0 a,5 5,0 2,5 2,5 500 500 500 50i0 50i0 125 2,5 25 5,0 5,0 2,5 500 250 12,5 0,5 2,5 2,5 2,5 2,5 1,25 500 500 500 500 500 500 5,0 25 10 10 2,5 100 10.0 25 1,0 • 5,0 2,5 5,0 2,5 2,5 100 100 10(0 100 100 50 10 25 25 10 10 100 100 25 2,5 10 10 10 10 .10 100 100 1'0O 10i0 100 100 50 2(50 1:213 50 50 500 50.0 ,250 25 50 .50 50 50 50 250 50 50 500 500 0,5 Seria rozcienczen w 5% agarze z krwi7 116672 S Tabela2 a-estry 6-a-metoksytikarcylmy Zwiazek o wzorze 14 |- E. coli JT.l E. coli JT4 | E. coli JT 425 | Salm typhi | Shig sonnei | Ps. aeruginosa 10(362 1 Ps. aeruginosa 1056;2l(10-2) Serratia marcescens US32 Klebsiella aerogenes A 1 Enterobacter cloacae NI P. miralibis C977 P. mirabilis 889 P. morgami P. rettgeri B. Subtilis Staph. aureus Oxford Staph. aureus Russell Staph. aureus 1517 Strep. Faecalis (3-haemolytic Strep. CNliO Ri = Ph,_ R* = wzór 13 wzór 15 wzór l!2i Wjzór 16 - Ri = wzór 17 Minimalne stezenie hamujace (ug/ml) 1 2,5 ¦1S.;5 -.6,2 6,2 125 1.25 125 25 1,25 6,2 1,25 25 2,5 2,5 125 125 250 2J50 250 25 25 50 25, 50 5,0 500 500 500 50 50 50 25 25 5,0 125 25 50 250' 500 1,25 5,0 5,0 5,0 2,5 2,5 100 100 10 1,0 5,0 2,5 2,5 2,5 2,5 liCO 1,00 100 100 100 • 50 5,0 5,0 5,0 5,0 2,5 250 125 12,5 2,5 5,0 5,0 5,0 5,0 2,5 500 500 500 500 500 125 2,5 5,0 2,5 2„5 0,5 250 250 12,5 0,5 2,5 2,5 2,5 2,5 0,5 250 250 500 ' 500 . 50i0 1.2,5 0,5 2,5 2,5 '2,5 0,5 500 25,0 1 5,0 1 0,25 1 1,25 1,25 1,25 1 0,5 0,5 5001 | 250 500 500 | 500 ! 50 Seria rozcienczen w 5% agarze z krwi 45 50 Otrzymany ester benzylowy w ilosci 1,04 g w 25 ml etanolu 0,5 ml wody poddaje sie uwodornianiu w obecnosci 1 g katalizatora stanowiacego 10% pal¬ ladu na weglu drzewnym w ciagu 3 godzin. Katali¬ zator odsacza sie, zastepuje swiezym katalizatorem (1 g) i kontynuuje uwodornianie w ciagu nocy. Ka¬ talizator odsacza sie, przesacz odparowuje do su¬ cha, a pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml eteru, przemywa woda (2X50 ml), suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,53 g produk¬ tu wymienionego w tytule w postaci bezbarwnej piany.Chromatografowanie na Si02 z zastosowaniem ukladu- chloroform(aceton)kwas octowy 7:-7:.l: daje Rf-0,53;-5(CDC18) 1,05 (9H, s, -C(CH3)3), 1,3<—1,6 55 (6H, 2X2-CH3), 3,48 i 3,52 (3H, 2Xs, -OCH3), 4,51 (1H, s, 3H), 4,95 (1H, s, . CHCO-), 5,67 (1H, s, 5H), 5,93 (2H, s, OCH20-), 7,2—7,6 (3H, m, protony tieny- lu), 7,97 i 8,08 (1H, 2Xs, -CONH-), 9,17 (1H, bs, -C02H).Otrzymany wolny kwas rozpuszcza sie w 25 ml eteru i zadaje 0,5 ml 2N soli sodowej kwasu 2-etylo- heksenokarboksylowego w 0,5 ml 4-metylopentano- nu. Wytracona sól sodowa zbiera sie, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 0,45 g produktu z wydajnoscia 48,6%. 60 Przykladu. a) Wytwarzanie esteru benzylowego kwasu 6a- -metoksy-6(3-(D,L-metoksymetoksykarbonylo-2:-tie- nylo-3,-acetamido)penicylanowego.W sposób opisany w przykladzie la poddaje sie reakcji 2,63 g (5 mmoli) soli sodowej esteru benzy¬ lowego kwasu 6a-metoksy-6(3-(D,L-2-karboksy-2- -tienylo-3'-acetamido)penicylanowego i 0,46 ml (6 mmoli) eteru chlorodwumetylowego z otrzymaniem po chromatografowaniu 1,70 g zwiazku wymienio¬ nego w tytule z wydajnoscia 61,0%.Chromatografia cienkowarstwowa (Si02, octan etylu) 60—8i0° (lekka frakcja ropy naftowej 3:7).Rf = 0,14; 6(CDC13) 1,27 (6H, s, 2X2-CH3), 3,42 (6H, s, 2X -OCH3), 4,47) (1H, s, 3H), 4,87 (1H, s, CHCO-), 5,23 (2.H, s -CH2Ph), 5,35 (2H, s, -OCH20-), 5,62 (1H, s, 5H) 74—7,5 (8H, m, Fh- i protony tienylu), 7,83 oraz 7,97 (1H, 2,Xs, -CONH-). b) Kwas 6a-metoksy-6(3-(D,L-2-metoksymetoksy- karbonylo-2-tienylo-3'-acetamido),penicylanowy.W sposób opisany w przykladzie Ib 1,70 g otrzy¬ manego estru benzylowego poddaje sie uwodornie¬ niu w obecnosci katalizatora s-tanowiacego 10% pal¬ ladu na weglu z otrzymaniem 0,82 g zwiazku wy¬ mienionego w tytule w postaci bezbarwnej piany.Chromatografia cienkowarstwowa (Si02, chloro-:.'» 416 G72 io Tabela 3 Zwiazek o wzorze 5 E. coli JT1 E. eoli JT4 E. coli JT425 Salm typhi - Shig sonnei Ps. aeruginosa 106612f Ps. aeruginosa 10662 (10"2) Serratia marcescers US32 Klebsiella aerogenes A Enterobacter cloacae NI | P. mirabilis C977 1 P. mirabilis 889 P. morganii P. rettgeri B. subtilis Staph. aureus Ocford Staph. aureus Russell Staph. aureus 1517 Strep. faecalis [..: P-haemblytic Strep. CNIO Ri = Ph_ R = wzór 6 M.I.C. (\igfml) 5,0 li2l,5 5,0 1(2,5 2,5 asa' 250 ¦ 12,5 0,5 5,0 2,5 2,5 2,5 2,5 250 50 50O 5i90 50O ¦¦25 Seria rozcienczen w 5% agarze z krwi form)aceton (kwas octowy 7:7:1) Rf = 0,44; 8(CDC13) 1,3—1,6 (6H, m, 2X2-CH3), 3,47 (6H, s, 2X-OCH3) 4,48 (lH, s, 3H) 4,48 (1H, s, 3H), 4,93 (lH,s, -CHCO-), 5,40 (2H, s, -OCH20-), 5,65 (1H, s. 5H), 7,2—7,6 (3H, m, protony tienylu), 7,9i5 i 8,12 (1H, 2Xs, -CONH-), 8,53 (1H, bs, -C02H).Otrzymany wolny kwas przeprowadza sie w sól sodowa w sposób opisany w przykladzie Ib z uzy¬ skaniem 0,61 g produktu z wydajnoscia 40,1%.Przyklad III. a) Wytwarzanie estru benzylowego kwasu 6ct-me- toksy-6p-(D,L,-2-p-chlorofeno'ksymetoksykarbonylo- -2:-tienylo-3'-acetamido)penicylanowego.W sposób opisany w przykladzie la poddaje sie reakcji 2,63 g (5 mmoli) soli sodowej estru benzy¬ lowego kwasu 6a-metoksy-6(3-(D,L-2-karboksy-,2r tienylo-3'-acetamido)penlcylanowego oraz 0,69 g (6 mmoli) z chlorkiem p-chlorofenylometylu z otrzy¬ maniem po chromatografowaniu 1,03 g zwiazku wy- miniowego w tytule z wydajnoscia 32,1%.Chromatografia cienkowarstwowa (Si02, octan etylu) 60°—80°C (lekka frakcja ropy naftowej 3:7) Rf = 0,212; 8(CDC13), 1,32 (6H, s, 2X2,-CH3), 3,40 (3H, s, -OCH3), 4,48 (1H, s, 3H), 4,92 (1H, s, CHCCK), 5,35 (2H, s, CH2Ph), 5,64 (1H, s, 5H), 5,85 <2H, s, -OCH2O-), 6,8—7,5 (12H, m, protony aromatyczne i tienylu), 7,78 i 7,92 (1H, 2Xs, -CONH-). b) Wytwrzanie kwasu 6a-metoksy-6|3-(D,L-2!-p- -chlorofenoksyme'tOksymetoksykarbonylo-2-tienylo- -3'-acetarnido)penicylanowego.W sposób opisany w przykladzie Ib 1,08 otrzyma¬ nego estru benzylowego poddaje sie uwodornieniu 5 w obecnosci katalizatora stanowiacego 10% palladu na weglu z uzyskaniem 0,43 g zwiazku wymienio¬ nego w tytule w postaci bezbarwnej piany.Chromatografowanie (Si02, chloroform/aceton) kwas octowy 7:7:1 daje Rf = 0,61; o(CDCl3) 1,40 10 i 1,50 (6H, 2iXs, 2X2-CH?), 3,47 (3H, s, (liH, s, 3H), 4,9i2 (1H, u, CHCO-), 5,65 (1H, s, 5H), 5,90 (2H, s, -OCH^Ó-)-, 7,01 i 7,34 (4H, ABq, J 9Hz, wzór 7), 7,1^7,5 (3.H, m, protony tienylu), 7,73 i 7,87 (1H, 2iXs, -CONH-), 8,00 (1H bs, -C02H). 15 Otrzymany wolny kwas przeprowadza sie w sól sodowa w sposób opisany w przykladzie Ib z wy¬ tworzeniem 0,35 g produktu z wydajnoscia 318,0%.Przyklad IV, a) Wytwarzanie estru benzylowego kwasu 6a-me- 20 toksy-6,|3-(D,L-piwaloiloksymetoksykarbonylo-2-tie- 4 nylo-3'-acetamido)penicylanowego.Do 25 ml DMF dodaje sie 2,63 g (5 mmoli) soli sodowej estru benzylowego kwasu 6 -(D,L-2-karboksy-2-tienylo-3'-acetamido) pnicylario- 25 wego oraz 1,17 g (6 mmoli) bromku piwa- loiloksymetylu i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 2,5 godz., po czym wlewa do 60 ml octanu etylu, przermwa 3-krotnie po 30 ml wody, 30 ml na¬ syconej solanki, suszy nad MgS04 i odparowuje do 30 pozostalosci w postaci gumy barwy brazowej.Produkt poddaje sie chromatografii na zelu krze¬ mionkowym i eluuje octanem etyluw temperaturze 60—80°C i lekka frakcja ropy naftowej (2l0%—25%) w stosunku 3:7 z uzyskaniem 1,04 g zwiazku wy- 35 mienionego w tytule z wydajnoscia 33,7%. Rf = 0,23; 8(CDC13) 1,17 (9H, s, -C(CH3)3), l,2t—15 (6H, m, 2X X2-CH3), 3,42 i 3,47 (3H, 2Xs, -OCH3), 4,47 (1H, s, 3,H), 4,90 (1H, s, CHCO-), 5,213 (2H, s, -CH2Ph), 5,62 (1H, s, 5H), 5,87 (2H,s, -OCH20-), 7,0—7,5 (8H, 40 m, Ph- i protony tienylu), 7,92 i 8,03 (1H, 2Xs, -CONH-). b) Wytwarzanie kwasu 6a-me:toksy-6(3-(D,L-2i-pi- waloiloksymetoksykarbonylo-^-tienylo-S^acetami- do)penicylanowego. W 25 ml etanolu i 0,5 ml. wody 45 poddaje sie uwodornianiu 1,04 g wytworzonego estru benzylowego w obecnosci 10% palladu na 1,0 g we¬ gla w czasie 3 godzin. Katalizator odsacza sie, za¬ stepuje swiezym katalizatorem (1,0 g) i kontynuuje uwodornianie w ciagu nocy. Katalizator odsacza sie, 50 przesacz odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w 100 ml eteru, przemywa dwukrotnie 50 ml wody, suszy i odparowuje pod obnizonym cies- nieniem. Otrzymuje sie 0,53 g zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnej piany. 55 Chromatografia cienkowarstwowa (Si02; chloro¬ form i aceton i kwas octowy 7:7:1-). Rf = 0,53; 8(CDC13) 1,05 (9H, s, -C(CH3)3), 1,3—1,6 (6H, m, 2X X2-CH3), 3,48 i 3,52 (3H, 2Xs, -OCH3), 4,51 (1H, s, 3H), 4,95 (1H, s, CHCO-), 5,67 (1H, s, 5H), 5,93 60 (2H, s, OCH20-), 7,2^-7,6 (3H, m, protony tienylu), 7,97 i 8,08 (1H, 2Xs, -CONH-), 9,17 (1H, bs, -COaH).Wolny kwas rozpuszcza sie w 25 ml eteru i zada¬ je 0,5 ml 2-etylopentenokarboksylanu sodu w 0,5 ml 4-metylo-pentanonu-2, zbiera wytracona sól sodo- 65 wa, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym11 116 672 12 cisnieniem. Otrzymuje sie 0,45 g produktu z wydaj¬ noscia 48,6%.Przyklad V. a) Wytwarzanie estru benzylowego kwasu 6a-me- toksy-€ij3-(D,L-2-metoksymetoksykarbonylo-2'-tieny- lo-3'-acetamido)penicylanowego.W sposób opisany w przykladzie IV a (poddaje sie reakcji 2,63 g (5 mmoli) soli sodowej estru benzylo¬ wego kwasu (6a-metoksy-6|3-(D,L-karboksy-2-tien- lo-3'-acetamido)penicylanowego oraz 0,46 ml (6 mmoli) eteru chlorodwumetylowego z uzyskaniem po chromatografii (Si02, octan etylu 60°—80°) lekka frakcja ropy naftowej 3:7) 1,70 g zwiazku tytulowe¬ go z wydajnoscia 61,0%.Rf=0,14; 8(CDC13) 1,27 (6H, s, 2X2-CH3), 3,42 (6H, s, 2X-OCH3), 4,47 (1H, s, 3H), 4,87 (1H, s, CHCO-), 5,213 (2H, s. -CH2Ph), 5,36 (2H, s, -OCH2O-), 5,62 (1H, s, 5H), 7,1—7,5 (8H, m, Ph- i pro¬ tony tienylu), 7,83 i 7,97 (1H, 2Xs, -CONH-). b) Wytwarzanie kwasu 6a-metoksy-6(3-(D,L-2;-me- toksymetoksykarbonylo-2-tienylo-3'-acetamido)pe- nicylanowego.W sposób opisany w przykladzie IV b poddaje sie uwodornianiu 1,70 g estru benzylowego w obecno¬ sci 10% palladu na weglu z otrzymaniem 0,82 g zwiazku tytulowego.Chromatografia cienkowarstwowa (Si02; chloro¬ form (aceton) kwas octowy; 7:7:1) daje Rf = 0,44; 5(CDC13) 1,3—1,6 (6H, m, 2:X2-CH3), 3,47 (6H, s, 2X X-OCH3) 4,48 (1H, s, 3H), 4r93 (1H, s, CHCO-), 5,40 (2H, s, -OCH20-), 5,65 (1H, s, 5H), 7,21—7,6 (3H, m, protony tienylu), 7,95 i 8,12 (1H, 2Xs, -CONH-), 3,53 (1H, bs, -C02H).Otrzymany wolny kwas przeprowadza sie w jego sól sodowa w sposób opisany w przykladzie IV b).Uzyskuje sie 0,61 g produktu z wydajnoscia 40,1%.Przyklad VI. a) Wytwarzanie estru benzylowego kwasu 6a-me- toksy-6(3-(D,L-2-p-chlorofenoksymetoksykarbonylo- -2-tienylo-3'-acetamido)penicylanowego.W sposób opasany w przykladzie IV a) poddaje sie reakcji 2,63 g (5 mmoli) soli sodowej estru ben¬ zylowego kwasu 6a-metoksy-6|3-(D,Ln2i-karboksy-2- -tienylo-3'-acetamido)penicylanowego oraz 0,69 g (6 mmoli) chlorku p-chlorofenoksybenzylu, otrzymujac po chromatografii (Si02; octan etylu 60°—80° (lek¬ ka frakcja ropy naftowej 3:7) 1,03 g zwiazku tytu¬ lowego z wydajnoscia 32,1%. 5 Rf = 0,22; 5(CDC13) 1,32 (6H, s, 2X2-CH3), 3,40 (3H, s, -OCH,), 4,48 (1H, s. 3H), 4,92 (1H, s, ^ CHCO-), 5,25_ (2,H, s, -CH3Ph), 5,64 (1H, s, 5H), 5,85 (2H, s, -OCH2O-), 6,8—7,5 (12H, m, protony aromatyczne i tienylu), 7,78 i 7,92 (1H, 2Xs, -CONH-). <- 10 - b) Wytwarzanie kwasu 6a-metoksy-6j3-(D,L-2-p- -chlorofenoksymetoksykarbonylo-2-tienylo-3'-aceta- mido)penicylanowego.W sposób" opisany w przykladzie IV b) poddaje sie uwodornieniu 1,03 g estru benzylowego z otrzy- 15 maniem 0,43 g zwiazku tytulowego w postaci bez¬ barwnej piany.Chromatografia cienkowarstwowa (Si02; chloro¬ form) aceton (kwas octowy; 7:7:1) daje 0,61; 5(CEC1:) 1,40 i 1,50 (6H, 2XS, 2X2-CH3), 3,4,7 (3H, 20 s, -OCH3), 4,50 (1H, s, 3\H), 4,92 (1H, s, ^ CHCO-), 5,65 (1H, s, 5H), 5,90 (2;H, s, -OCH20), 7,01 i 7,34 (4H, ABq, J 9Hz, wzór 20) 7,1—7,5 (3H, m, protony tienylu), 7,73 i 7,87 (1H, 2Xs, -CONH-), 8,00 (1H, bs, -CQ*H). 25 Wolny kwas przeprowadza sie w jego sól sodowa w sposób opisany w przykladzie IV b. Otrzymuje sie - 0,-35 g produktu z wydajnoscia 0,35 g.Zastrzezenia patentowe 30 Sposób wytwarzania nowego kwasu 6-metoksy-a- -karboksypenicylanowego o wzorze 1, w którym R oznacza grupe fenylowa albo 2- lub 3-tienylowa, R1 oznacza grupe piwaroiloksymetylowa, metoksy- 35 metylowa lub chlorofenoksymetylowa, a R2 oznacza atom wodoru lub sodu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, a Rx oznacza grupe blokujaca funkcje karbo¬ ksylowa, taka jak benzylowa, albo jego halogenku 40 kwasowego, mieszanego bezwodnika lub soli pod-, daje sie estryfikacji z estryfikujaca-pochodna alko¬ holu o wzorze R^OH), w którym R1 ma wyzej po¬ dane znaczenie i ewentualnie wydziela grupe blo¬ kujaca funkcje karboksylowa Rx i/lub przeprowa- 45 dza produkt w jego sól.116 672 OCrL CrL R. CH. CO. NH-f-rS4- CH, I , <^N—k 2 CCLR1 O C02R WZÓR H R R- N A B CH O' N- 3 -CH3 X02Rc WZÓR 2 OCH3 CH3 R- CH- CO. NH -j—rH—CH.C02H O C02R OCH- O-L i -i i 3 R - CH - CO - NH -i-YSspCH I CO.OU" O' C02R WZÓR 4 OCH-, CH, 5 J 1 o R-CH-CONH —I—r'5 1 C02R' O ¦CH.C02H WZÓR 5 Q- -o-TVci WZÓR 6 WZÓR 7 WZÓR 3116 672 rVcH- OChL CH, CONH CClR1 O J-N- -CH3 "C02H CH- CH- ^CHCH2 - WZÓR 8 WZÓR 12 WZÓR 13 iC-H3 VCH3 \ /A"CH3 OCH3 CH3 CH - CONH —(—fS< M C02R' O -CH3 ^C02H WZÓR 9 WZÓR 10 WZÓR U CH- *3^X WZÓR 11 WZÓR 15 -O ch3-ch CH oCH q WZÓR 15 f\ CH ¦ I J CH I CHn WZÓR 17 ZGK 1022/1100/82 80 Cena 100 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 30 Sposób wytwarzania nowego kwasu 6-metoksy-a- -karboksypenicylanowego o wzorze 1, w którym R oznacza grupe fenylowa albo 2- lub 3-tienylowa, R1 oznacza grupe piwaroiloksymetylowa, metoksy- 35 metylowa lub chlorofenoksymetylowa, a R2 oznacza atom wodoru lub sodu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, a Rx oznacza grupe blokujaca funkcje karbo¬ ksylowa, taka jak benzylowa, albo jego halogenku 40 kwasowego, mieszanego bezwodnika lub soli pod-, daje sie estryfikacji z estryfikujaca-pochodna alko¬ holu o wzorze R^OH), w którym R1 ma wyzej po¬ dane znaczenie i ewentualnie wydziela grupe blo¬ kujaca funkcje karboksylowa Rx i/lub przeprowa- 45 dza produkt w jego sól.116 672 OCrL CrL R. CH. CO. NH-f-rS4- CH, I , <^N—k 2 CCLR1 O C02R WZÓR H R R- N A B CH O' N- 3 -CH3 X02Rc WZÓR 2 OCH3 CH3 R- CH- CO. NH -j—rH—CH. C02H O C02R OCH- O-L i -i i 3 R - CH - CO - NH -i-YSspCH I CO.OU" O' C02R WZÓR 4 OCH-, CH, 5 J 1 o R-CH-CONH —I—r'5 1 C02R' O ¦CH. C02H WZÓR 5 Q- -o-TVci WZÓR 6 WZÓR 7 WZÓR 3116 672 rVcH- OChL CH, CONH CClR1 O J-N- -CH3 "C02H CH- CH- ^CHCH2 - WZÓR 8 WZÓR 12 WZÓR 13 iC-H3 VCH3 \ /A"CH3 OCH3 CH3 CH - CONH —(—fS< M C02R' O -CH3 ^C02H WZÓR 9 WZÓR 10 WZÓR U CH- *3^X WZÓR 11 WZÓR 15 -O ch3-ch CH oCH q WZÓR 15 f\ CH ¦ I J CH I CHn WZÓR 17 ZGK 1022/1100/82 80 Cena 100 zl PL