PL117925B1 - Process for preparing novel derivatives of 5,6-dihydroimidazo/5,1-a/isoquinolineazo/5,1-a/izochinolina - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 5,6-dihydroimidazo/5,1-a/isoquinolineazo/5,1-a/izochinolina Download PDFInfo
- Publication number
- PL117925B1 PL117925B1 PL1978206901A PL20690178A PL117925B1 PL 117925 B1 PL117925 B1 PL 117925B1 PL 1978206901 A PL1978206901 A PL 1978206901A PL 20690178 A PL20690178 A PL 20690178A PL 117925 B1 PL117925 B1 PL 117925B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- atom
- alkyl radical
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- -1 hydroxylenyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- WBZLGNODHLEZLU-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroimidazo[5,1-a]isoquinoline Chemical class C12=CC=CC=C2CCN2C1=CN=C2 WBZLGNODHLEZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=CC2=C[N+]([O-])=CC=C21 RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSLJVQUDZCZJLK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1CN=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 NSLJVQUDZCZJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCRZVVKTTYYJPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethoxyisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=NC(OC)=CC2=C1 WCRZVVKTTYYJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMSMELHEXDVEDE-HWKANZROSA-N 2-nitrocinnamaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1\C=C\C=O VMSMELHEXDVEDE-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SXINBFXPADXIEY-UHFFFAOYSA-N 5-Nitrofurfural Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)O1 SXINBFXPADXIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQFWTYYLAPNZAZ-UHFFFAOYSA-N 8,9-dimethoxy-3-methyl-2-oxido-5,6-dihydroimidazo[5,1-a]isoquinolin-2-ium-1-carbonitrile Chemical compound C(#N)C=1[N+](=C(N2C1C1=CC(=C(C=C1CC2)OC)OC)C)[O-] CQFWTYYLAPNZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGXLYIGQZZTWSI-UHFFFAOYSA-N 8,9-dimethoxy-3-phenyl-5,6-dihydroimidazo[5,1-a]isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C(#N)C=1N=C(N2C1C1=CC(=C(C=C1CC2)OC)OC)C2=CC=CC=C2 UGXLYIGQZZTWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FREUITPVPUTVMX-UHFFFAOYSA-N 8,9-dimethoxy-5,6-dihydroimidazo[5,1-a]isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C(#N)C=1N=CN2C1C1=CC(=C(C=C1CC2)OC)OC FREUITPVPUTVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101700012268 Holin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- VCSZKSHWUBFOOE-UHFFFAOYSA-N dioxidanium;sulfate Chemical compound O.O.OS(O)(=O)=O VCSZKSHWUBFOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095990 inderal Drugs 0.000 description 1
- 230000000053 inderal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PNVXLEZHGVTRFM-UHFFFAOYSA-N isoquinoline;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 PNVXLEZHGVTRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
- C12M23/02—Form or structure of the vessel
- C12M23/04—Flat or tray type, drawers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M29/00—Means for introduction, extraction or recirculation of materials, e.g. pumps
- C12M29/26—Conditioning fluids entering or exiting the reaction vessel
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
- C12P7/44—Polycarboxylic acids
- C12P7/48—Tricarboxylic acids, e.g. citric acid
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/80—Elimination or reduction of contamination by undersired ferments, e.g. aseptic cultivation
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Sustainable Development (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Clinical Laboratory Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 5,6^dwuwodoroimidazo- [5,l-a]izochinoliny o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik Ci—* alkilowy, A oznacza grupe nitrylowa lub karbamylowa, B oznacza pare elektronowa lub atom tlenu, a Y oznacza atom wodoru, rodnik Ci—5-ailkilowy, fe- nylowy, hydroksyfenylowy, aminofenylowy, ewen¬ tualnie podstawiony furylowy, alkoksyfenylowy, chlorowcofenylowy, ewentualnie podstawionym rodnikiem fenylowym grupe C2—j alkilenowa lub, gdy B nie oznacza atomu tlenu, grupe wodoro¬ tlenowa oraz soli tych zwiazków z zasadami lub kwasami.Jezeli B oznacza pare elektronowa, to ta para nie moze byc zorientowana na atomie azotu w sposób jednoznaczny. Jezeli Y oznacza grupe wo¬ dorotlenowa, to zachodzi taut-omeria keto-enolo- wa: grupa wodorotlenowa Y przemienia sie w atom tlenu zwiazany z pierscieniem wiazaniem podwójnym, przy równoczesnym przegrupowaniu podwójnego wiazania w pierscieniu (struktura lak- tamowa).Przedmiotem wynalazku jest równiez sposób wy¬ twarzania addycyjnych soli zwiazków o wzorze 1 z kwasami, np. z kwasami nieorganicznymi oraz, w przypadku zwiazków, w których Y jest grupa wodorotlenowa, z zasadami.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole wykazuja cen¬ ne wlasciwosci farmakologiczne, jak wybiórcza 10 15 20 30 czynnosc oskrzelowa, bez oddzialywania na mie¬ sien sercowy. Oddzialywanie zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy, A ozna¬ cza grupe cyjanowa, B oznacza pare elektronowa, a Y oznacza rodnik wodorotlenowy na miesien oskrzelowy jest o kilka rzedów silniejsze od od¬ dzialywania na miesien sercowy.Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1 i ich sole otrzymuje sie poddajac reakcji zwiaz¬ ki izonitrozowe o wzorze 2, w którym R i A ma¬ ja wyzej podane znaczenia, a oba symibole Z oznaczaja atomy wodoru lub dalsze wiazanie ato¬ mu wegla z atomem azotu, z aldechydem o wzo¬ rze Y—CHO, w którym Y ma wyzej podane zna¬ czenie i w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza pare elek¬ tronowa, a R, A i Y maja wyzej podane znacze¬ nie, redukujac zwiazek o wzorze 1, w którym B oznacza atom tlenu, a R, A i Y maja wyzej po¬ dane znaczenie lub w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym B oznacza atom tlenku a R, A i Y maja wyzej podane znaczenie, utleniajac zwiazek o wzorze 1, w którym B ozna¬ cza pare elektronowa, a Y, R i A maja wyzej podane znaczenie i w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 w którym A oznacza grupe karbamylowa, a R, B i Y maja wyzej podane znaczenie, uwadniajac zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym A oznacza grupe nitrylowa, a R, B i Y ma¬ ja wyzej podane znaczenie lub w przypadku wy- 117 925117 925 twarzania zwiazków o wzorze 1, w którym A oznacza grupe nitrylowa, odwadniajac zwiazek o wzorze 1, w którym A oznacza grupe karbamy- lowa, a R, B i Y maja wyzej podane znaczenie i poddajac, jezeli to jest pozadane, zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza rodnik Ci—4 alkilowy rozszczepianiu wiazania eterowego i/lub przepro¬ wadzajac zwiazki o wzorze 1 w sole i/lufo uwal¬ niajac je z soli.Stosowane jako materialy wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 sa znane (Liebigs Ann. Chem., 1606/1973) lub moga byc otrzymane ogólnie znanymi sposo¬ bami.Stosujac jako materialy wyjsciowe zwiazki o wzorze 2, w którym oba symbole Z oznaczaja dru¬ gie wiazanie atomu wegla z atomem azotu, a ja¬ ko zwiazek o wzorze Y-^CHO formaldehyd, otrzy¬ muje sie zwiazki o wzorze 1, w którym Y ozna¬ cza grupe wodorotlenowa, jezeli natomiast jako zwiazek o wzorze Y—CHO nie stosuje sie for¬ maldehydu, to otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w których B oznacza atom tlenu. Reakcje zwiaz¬ ku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze Y—CHO prowadzi sie w obecnosci kwasowego katalizato¬ ra. Kwas mozna stosowac w ilosci równowazni¬ kowej lub w nadmiarze. Reakcje korzystnie pro¬ wadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika. Jako roz¬ puszczalnik mozna stosowac np. wode, alkohole o 1—4 atomach wegla lub mieszanine wody z tymi alkoholami. Ponadto mozna stosowac weglowodo¬ ry, chlorowcowane rozpuszczalniki organiczne, es¬ try, ketony i amidy kwasowe. Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w 70—120°C. Produkt re¬ akcji korzystnie oddziela sie przez saczenie, a je¬ zeli Y we wzorze 1 nie oznacza grupy wodoro¬ tlenowej, to slady zwiazku o wzorze 2 mozna usu¬ nac przemywajac mieszanine roztworem wegla¬ nu sodu.Jako material wyjsciowy mozna uzyc zwiazek o wzorze 2 w mieszaninie z reakcji izonitrozowa- nia, wprowadzajac zwiazek o wzorze Y—CHO do kwasnej mieszaniny reakcyjnej.Redukcje zwiazku o wzorze 1, w którym B ozna¬ cza atom tlenu korzystnie przeprowadza sie za pomoca dwutioninu, stosujac jako srodowisko re¬ akcji dwumetyloformamid. Redukcje mozna rów¬ niez prowadzic za pomoca katalitycznie aktywo¬ wanego wodoru.Natomiast jako czynnik utleniajacy korzystnie stosuje sie nadtlenek wodoru w roztworze zasa¬ dowym.Uwodnienie grupy cyjanowej korzystnie prze¬ prowadza sie dzialajac stezonym kwasem siarko¬ wym, kwasem polifosforowym lub wodorotlenkiem metalu alkalicznego.Zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza gru¬ pe karbamylowa mozna przeprowadzac w zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe cyjano- wa, wiazac wode z mieszaniny reakcyjnej za po¬ moca tlenochlorku fosforu lub chlorku tionylu.Termin „rodnik alkilowy" oznacza rodnik C1-5 alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, jak metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy i rodniki butylowe. 15 „Rodnik" aryloalkenylowy,, korzystnie jest rod¬ nikiem CV-4 alkenylowym podstawionym rodni¬ kiem fenylowym.„Rodnik aminofenylowy" w znaczeniu podstaw- 5 nika Y moze oznaczac takze rodnik aminofenylo- wy z podstawiona jedno lub dwukrotnie grupa aminowa.W sposobie wedlug wynalazku reakcje zwykle przeprowadza sie pod cisnieniem atmosferycznym, 10 lecz ewentualnie równiez pod cisnieniem nizszym lub wyzszym.Wytwarzanie soli zwiazków o wzorze 1, uwal¬ nianie tych zwiazków z soli i rozszczepianie grup —OR do grup —OH mozna przeprowadzac ogól¬ nie znanymi sposobami.Zwiazki o wzorze 1 maja wysoka czynnosc roz¬ szerzania naczyn oskrzeli, w zwiazku z czym mo¬ ga byc stosowane jako skladniki czynne farma- 2 ceutycznych srodków przeciwastmatycznych. Jed¬ nym z typowych przedstawicieli zwiazków o wzo¬ rze 1 jest l-cyjano-5,6-dwuwodoro-8,9^dwumeto- ksy-2H-imidazo[5,l-a]izochinolinon-3. Sposób wy¬ twarzania tego zwiazku jest przedstawiony w 25 przykladzie XI. Zwiazek ten powoduje zwolnie¬ nie napiecia tchawicy swinki morskiej juz w ste¬ zeniu 0,1—0,5 (xg/ml. Efekt ten nie jest inhibitowa- ny Inderalem — l-izopropyloamino-3- ksy)pa:opanolem-2. Na preparaty miesnia sercowe- 30 go, jak miesien brodawkowy kota, zwiazek wy¬ wiera dodatni efekt inotropowy dopiero w ste¬ zeniu 50 iig/ml. Tak wiec iloraz stezenia wplywa¬ jacego na czynnosc serca do stezenia wplywaja¬ cego na czynnosci oddechowe wynosi okolo 100— 35 ^SM- Oznacza to, ze czynnosc zwiazku o wzorze 1 wobec oddychania jest 100—500 razy wieksza od jego oddzialywania na miesien serca. Wybiórczosc zwiazków wedlug wynalazku mozna porównac z 40 wybiórczoscia znanych preparatów porównujac wartosci ilorazu stezenia oddzialujacego na serce do stezenia oddzialujacego na czynnosci oddecho¬ we, w tych samych warunkach. W przypadku Terbutaliny — 2-IIIrz.butyloamino-l-(3,5-dwuhy- 45 droksyfenylo)etanolu wartosc tego ilorazu wynosi 10—50 (obliczona ze stezenia oddzialujacego na czynnosci oddechowe — 0,05 \ig/ml i stezenia od¬ dzialujacego na serce — 0,1—0,5 ng/ml).Wartosc ta jest o rzad wielkosci nizsza od war- 50 tosci obliczonej dla zwiazku wytwarzanego spo¬ sobem wedlug wynalazku. Tak wiec zwiazek wy¬ twarzany sposobem wedlug wynalazku jest o rzad wielkosci bardziej wybiórczy niz znana Terbuta- lina. Ma to tym wieksze znaczenie, ze czynnosc 55 Terbutaliny wobec serca jest 1000 razy nizsza od czynnosci Izoprenaliny — D,L-l-(3,4-dwuhydroksy- fenylo)-24zopropyloaminoetanolu (J. Phar. Phar- macol., 26, 999, 1974). Oddzialywanie zwiazku wy¬ twarzanego sposobem wedlug wynalazku na mie- w sien brodawkowy jest okolo 5000 do 50000 razy mniejsze od oddzialywania Izoprenaliny. Na prze¬ wód pokarmowy oddzialuje on jedynie w duzej dawce. Korzystna jest równiez niska toksycznosc zwiazku — 82 mg/kg wagi ciala w fizjologicznym « roztworze chlorku sodu.117 925 Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami.Przyklad I. 2,61 g (10 mmoli) l-(izonitrozo- -cyjanometylo)-6,7^wumetoksy-l,2,3,4-czterowodo- roizochinoliny ogrzewa sie na lazni wodnej w mie¬ szaninie 18 ml 37#/t roztworu formaldehydu i 18 ml 96*/i etanolu. Po uplywie okolo 15 minut mie¬ szanina reakcyjna staje sie jednorodna, a po uply¬ wie 2 do 3 godzin wytraca sie staly produkt.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 5 godzin w stanie wrzenia, po czym oziebia i prze¬ sacza. Uzyskuje sie 2,05 g l-cyjamo-5,6-dwuwodo- ro-8,9Hdwumetoksyimidazo[5,1-a]izochinoliny o temperaturze topnienia 218—220°C. Jezeli to jest pozadane, produkt mozna przekrystalizowac z bu¬ tanolu, acetonitrylu, pirydyny, dwuchloroetanu lufo dwumetyloformamidu. Produkt jest nierozpusz¬ czalny w wodnych roztworach kwasów i zasad.Ciezar czasteczkowy zwiazku, oznaczony metoda spektroskopii masowej, wynosi 255.Analiza elemettferna; wartosci obliczone: C 65,86^/t, H 5,13*/t, N ie,4fl^/«, wartosci znalezione: G 65,75^t, H 5,05#/t, N 16,28^/t.Przyklad IL 2,61 g (10 mmoli) l-/izonitroio- -cyjanometylo/-6,7-dwume1xto roizochinoliny ogrzewa sie w ciagu 6 godzin w 60 ml 50*/* wodnego etanolu z 3 ml benzaldehy¬ du. Nadmiar benzaldehydu odpedza sie przez de¬ stylacje z para wodna. Po odsaczeniu uzyskuje sie 2,96 g produktu o temperaturze topnienia 170—10O°C. Krystalizacja tego produktu z acetoni- trylu daje 1,6 g l-cytfano-5,6Miw!tiwodoro-8,9Hdwu- metoksy-3-fenyloimidazo[5,l-a]izochinolkiy o tem¬ peraturze topnienia 226°C.Anailiza elementarna: wartosci obliczone: C 72,49*/#, H S^/t, N 12,68*/t, wartosci znalezione: C 72,42*/t, H 5,12t/t, N 12,6*/t.Przyklad III. 13,05 g (50 mmoli) Mizonitro- zo-cyjanometylo)-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowo- doroizochinoliny i 10 ml kwasu salicylowego ogrzewa sie w ciagu 6 godzin w 180 ml 50^/t wod¬ nego etanolu. W ciagu calego czasu trwania re¬ akcji mieszanina pozostaje jednorodna. Po prze¬ saczeniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie 15,84 g l-cyjano-5,6-dwuwodoro-«,9-dwumetoksy- ^-<2nhyidroksyfenylo)^imida!^[5il-a]izochinoliny, która po przekrystalizowaniu z nitrometanu top¬ nieje w 260°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone: C 69,16f/t, H 4,93*/t, N 12,10^/t, wartosci znalezione: C 69,2lVt, H 4,78M, N 11,9^/t.Przyklad IV. 7,65 g (30 mmoli) l-cyjano-5,6- -dwoiwodoro-«,^^wtMne(toksyiirddazo[5,l-a]izochi- noliny ogrzewa sie w ciagu 5 godzin w miesza¬ ninie 76 ml 10Vt wodnego roztworu wodorotlen¬ ku sodu i 200 ml 96,/!i etanolu. Po oddestylowa¬ niu alkoholu wytraca sie 7,92 g 5,6-d(wuwodoro- -8,9-diwufnetoksy-l^karbamylolmidazo[5,l-a]izo- chinoliny w postaci krysztalów. Temperatura top¬ nienia: 250—252°C. Po przekrystalizowaniu z 50Vt wodnego etanolu otrzymuje 6ie 7,06 g produktu o tej samej temperaturze topnienia.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 61,52*/#, H 5,53^t, N 15,37Vt, wartosci znalezione: C 61,49*/t, H 5,36*/#, N l5,29P/t. 3,0 g powyzszej zasady rozpuszcza sie w 50 ml 2N roztworu kwasu solnego. Po oziebieniu otrzy¬ muje sie 3,11 g chlorowodorku o temperaturze 5 topnienia 280°C, z rozkladem (pienienie).Anailiza elementarna; wartosci obliczone: C 54,28*/*, H 5,20^/g, N 13,57'Zt, Cl 11,44?/*, wartosci znalezione: C 54,24f/*, H 5,06*/*, N 13,5 w Cl 11,67*/©.Dwuwodzian obojetnego siarczanu 5,6-dwuwo- doTO-8,9-dwumetokjsy-lHkarbamyloimidazo[5,l-a]- izochinoliny (CjsHssNsO^S) mozna otrzymac w po¬ dobny sposób, rozpuszczajac zasade w 2N roz- 15 tworze kwasu siarkowego. Temperatura topnie¬ nia 215°C, z pienieniem.Analiza elementarna: wartosc obliczona: C 49,40l/«, H 5,33*/*, N 12,3^/t, wartosci znalezione: C 49,5*/t, H 5,06M, N 12,28,/«. 20 Przyklad V. 2,73 g (10 mmoli) 56-dwuwo- doro-8,9-dwumetoksy-lHkarbamyloimidazo[5,1-aJ- izochinoliny ogrzewa sie, przy mieszaniu, z 14,5 ml tlenochlorku fosforu. Nadmiar tlenochlorku fosforu oddestylowuje sie, a pozostalosc wylewa 2S na lód. Produkt l-cyjano-5,6-dwuw©doro-8,9-dwu- metoksyimidazo-[5,l-a]izochinoline oddziela sie przez saczenie. Stale fizyczne produktu sa iden¬ tyczne ze stalymi produktów z przykladów I i II.Przyklad VI. 5,1 g (20 mmoli) l-cyjano-5,6- 30 -dwuwodoro-8,9-dwunietoksyimidazo[5,l-a]izochi- noliny i 20,0 g chlorowodorku pirydyny ogrzewa sie w ciagu 2*5 godzin, przy mieszaniu, w 200°C.Mieszanine reakcyjna oziebia sie i dodaje do niej 100 ml wody. Otrzymuje sie 4,25 g l-cyjano-5,6- 35 -dwuwodoro-8,9^dwuwodoroimidazo[5,1-ajizochi- noliny. Po przekrystalizowaniu z lodowategokwa¬ su octowego otrzymuje sie 3,35 g czystego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 327—330°C.Anailiza elementarna: « wartosci obliczone: C 63,43^/t, H 3,9^/t, N IZflt&h, wartosci znalezione: C 63,21#/», H 4,ll*/t, N 18,25#/o.Przyklad VII. 1,14 g (5mmoli) l-cyjano-5,6- ^wuwodoro-8,9-dwuhydrokfiyimidazo{5,l-a]izochl- noliny dodaje sie porcjami, przy mieszaniu, do « 3 ml stezonego kwasu siarkowego. Mieszanine po¬ zostawia sie w ciagu nocy w lodówce, po czym dodaje do niej 30 g pokruszonego lodu i odsacza wytracony osad. Otrzymuje sie 1,70 g wodorosiar¬ czanu 5,6-dwuiwodoro-8,9-dwuhydroksy-1-karba- s* myloknidazo[5,l-a]izochinoliny (CnH^fOi^S), któ¬ ry lotwo krystalizuje z wody.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 48,97^/t, H 41-lAfe, N 14,2#/#, wartosci znalezione: C 48,74»/#, H 4,40%, N 14,20*/*.» Przyklad VIII. 2,61 g (10 mmoli) Mizonirtro- zo^cyjanometylo)-6,7-dwiumetoksy-i,2,3,4Hczterowo- doroizochinolijny i 2 md aldehydu maslowego o- grzewa sie w ciagu 6 godzin w 36 ml 5(P/» eta¬ nolu. Substancja stopniowo rozpuszcza sie. Po za- •o konczeniu reakcji mieszanine zadaje sie weglem aktywnym i przesacza. Otrzymuje sie 2,75 g 1-cy- jano-5,6^wuwodoro-8,9-dwumeftoksy-3-propylo- imidazo[5,1-a]izochinoliny o temperaturze topnie¬ nia 135—140°C, w postaci osadu wytraconego z w przesaczu.117 925 Przyklad IX. Mieszanine 0,87 g (2,5 mmo- la) l-cyjano-5,6^wuiwodoro-8,9-dwumetoksy-3-<2- -hydroksyfenylo)imidazo[5,l^a]izoctonoliny, 10 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu i 20 ml 96% etanolu utrzymuje sie w ciagu 5 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Alkohol oddesty¬ lowalje sie, a wodny roztwór zobojetnia IN kwa¬ sem solnym do pH 6,5. Otrzymuje sie 0,91 g 5,6- Hdwuwodoro-8,9-dwumetoksy-3H(2-hydroiksyfeny- lo)-lHkarbamyloimidazo[5,l-a]izochinoliny o tem¬ peraturze topnienia 245—247°C. Po przekrystaili- zowaniu z 50% wodnego etanolu otrzymuje sie produkt czysty.Analiza elementarna; wartosci oWdczone: C 65,70%, H 5,24%, N 11,50%, wartosci znalezione: C 65,95%, H 5,06%, N 11,56%.Przyklad X. 1,1 g (3,33 mmola) 1-cyjano- -5,6-dwuwodoro-8,9^diwumetoksy^3-fenyloimidazo- [5,1^izochinoliny ogrzewa sie w ciagu 8 godzin w mieszaninie 10 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu i 20 ml 96% etanolu. Przy zakonczeniu re¬ akcji mieszanina pozostaje niejednorodna.Po oddestylowaniu alkoholu otrzymuje sie 0,90 g pozostalosci topniejacej w zakresie 223 do 235°C, która mozna przekrystalizowac z acetonitrylu lub 50% etanolu. Otrzymuje sie 0,71 g czystej 5,6- -dwuwodoro-8j9-dwumetoksy-3-fenylo-l-karba- myloimidazo[5,l-a]taochinoliny o temperaturze topnienia 229^230°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 68,76%, H 5,48%, N 12,03%, wartosci znalezione: C 68,92%, H 5,27%, N 11,87%.Przyklad XI. 77,7 g (0,3 mmola) l-(nitro- zo-cyjano-metyilo)-3,4^dwuwodoro-6,7Hiwumetoksy- izochinoliny ogrzewa sie w ciagu 2 godzin, przy mieszaniu, w mieszaninie 450 ml wody, 240 ml IN kwasu solnego i 90 ml 37% roztworu formal¬ dehydu. Roztwór staje sie bezbarwny i wytraca sie osad barwy prawie bialej. Z mieszaniny re¬ akcyjnej wydziela sie 81,55 g l-cyjano-5,6-dwu- wódoro-8,9-dwumetoksy-2H-imidazo[5,l-a]iizochi- nolinonu-3 o temperaiturze topnienia 310—315°C.Produkt mozna przekrystailizowac z 5^krotnej ilo¬ sci dwumetyloformamidu. Dzialajac IN roztwo¬ rem wodorotlenku sodu otrzymuje sie sól o tem¬ peraturze topnienia 320-^325°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 61,98%, H 4,83%, N 15,49%, wartosci znalezione: C 61,77%, H 4,78%, N 15,31%.Korzystny sposób otrzymywania soli sodowej polega na rozpuszczeniu produktu w 2N goracym roztworze wodorotlenku sodu. Po oziebieniu roz¬ tworu sól krystalizuje. Produkt przekrystalizowu- je sie z 96% etanolu, z dobra wydajnoscia. Roz¬ puszczalnosc 35 mg/ml. Sól sodowa latwo rozpu¬ szcza sie w wodzie.Powyzsza substancje zastosowano w badaniach farmakologicznych na lancuchu tchawicznym swinki morskiej i miesniu brodawkowatym kota.Przyklad XII. 2,50 g (10 mmoli) 1-izonitro- zo-cyjanc4netylo)^t4-dwuwodoro-6,7-dwumetoksy- izochinoliny ogrzewa sie w ciagu 3. godzin w mie¬ szaninie 18 ml 37%, roztworu formaldehydu i 18 ml 96% etanolu.Po uplywie 2 godzin oddziela sie krystaliczny produkt. Otrzymuje sie 2,6 g l-cyjano-5,6-dwu- wodoro-8,9^dwumetoksy-2H-imidazo[5, l-a]izochi- nolinonu-3 o temperaturze topnienia 320—325°C.Produkt przekrystalizowuje sie z 15 ml dwume- 5 tyloformamidu.Powyzszy produkt nie powstaje w srodowisku alkalicznym.Przyklad XIII. Sporzadza sie zawiesine 2,3 g (10 mmoli) l- 10 -l,2,3,4TCzterowodoroizochinoliny w mieszaninie 11 ml IN kwasu solnego i 10 ml wody, oziebia ja do 0—5°C i przy stalym mieszaniu wkrapla do niej 0,70 g azotynu sodu w 6 ml wody.Wkraplanie prowadzi sie w ciagu ponad 0,5 go- 15 dzin. Roztwór z fioletowej barwy osadem miesza sie w ciagu dalszych 2 godzin, dodaje 3 ml 37% roztworu formaldehydu i po slabym podgrzaniu, przy mieszaniu doprowadza do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Zabarwienie roztworu zanika i wy- 20 traca sie osad barwy bezowej. Po przesaczeniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje, sie 2,8 g 1-cyja- no-5,6-dwuwodoro-8,9-dwumetoksy-2H-imidazo- [5,l-a]izochinolinonu-3, który po przekrystalizowa- niu z 15 ml dwumetyloformamidu topnieje w 25 320—325°C. Produkt przekrystalizowany otrzymu¬ je sie w ilosci 2,4 g.Przyklad XIV. 12,95 g (50 mmoli) l-(izoni- trozo-cyjanometyilo)-*3,4-dwuwodoro-6,7ndwuimeto- ksyizochinoliny i 10 ml aldehydu salicylowego 30 ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w mieszaninie 40 ml IN roztworu kwasu solnego i 100 ml wody.Wytracony z roztworu osad odsacza sie i przemy¬ wa 3X15 ml absolutnego etanolu. Otrzymuje sie 12,97 g 2-tienku l-cyjano-5,6-dwuwodoro-8,9-dwu- 35 metoksy-3-(4-hydroksyfenylo)imidazo[5,l-a]izochi- noliny o temperaturze topnienia 270—273°C. Po przekrystalizowaniu z 380 ml nitrometanu otrzy¬ muje sie 11,90 g produktu o czystosci analitycz¬ nej. Dalsza porcje 3,23 g produktu o takiej samej 40 czystosci jak pierwszy rzut mozna uzyskac z lugu macierzystego.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 66,12%, H 4,72%, N 11,57%, wartosci znalezione: C 66,40%, H 4,92%, N 11,35%. 45 Przyklad XV. Na 12,95 g (50 mmoli) l-(izo- niitrozo-cyjanometylo)^3,4-dwuwodoro-6,7^dwume- toksyizochinoliny dziala sie 10 ml benzaldehydu, jak opisano w przykladzie XIV. Otrzymuje sie 12,06 g surowego 2-tlenku l^cyjano-5,6- » ro-8,9-dwumetoksy-3-fenyloimidazo[5,l-a]izochi- nodiny o temperaturze topnienia 268—270°C. Po przekrystalizowaniu z nitrometanu otrzymuje sie 10,41 g produktu czystego. Dalsza porcje 2,0 g produktu otrzymuje sie z lugu macierzystego. 56 Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 69,19%, H 4,93%, N 12,09%, wartosci znalezione: C 60,45%, H 5,14%, N 12,31%.Przyklad XVI. Na 5,18 g l-/;zonitrozo-cyja- nometylo/-3,4-dwuwodoro-6,7^wumetotksyizochi- 6° noliny dziala sie 4,0 ml aldehydu maslowego, jak opisano w przykladzie XIV. Powstaje klarowny, ciemno zabarwiony roztwór, który odbarwia sie weglem aktywnym, przesacza i za pomoca 30 ml nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu so- W d.u wytraca z niego surowy 2-tlenek 1-cyjano-5,6-117 925 10 -dwuwodOTO-8,9-dwumetoksy-3-propyloimidazo- [5,1-a]izochinoliny. Z 4,54 g produktu surowego, po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu o- trzyimuje sie 4,02 g produktu czystego, o tempe¬ raturze topnienia 208°C.Przyklad XVII. Na 7,77 g (30 mmoli) l-/izo- nitrozo-cyjanometylo/-3,4^dwuwodoro-6,7-dwunie- toksyizochinoliny dziala sie 6,44 g (40 mmoli) al¬ dehydu anyzowego, jak opisano w przykladzie XIV. Uzyskany po przesaczeniu mieszaniny reak¬ cyjnej surowy produkt zawiera znaczna ilosc po¬ chodnej izonitrozowej.Substancje te mozna usunac z mieszaniny ogrze¬ wajac surowy produkt z 10*/q roztworem weglanu sodu. Produktem oczyszczonym, wagi 2,47 g, jest t 2-tlenek 5,6Tdwuwodoro-8,9-dwuimetoksy-3-/4-me- toksyfenyllo/imidazo [5, l-a]izochinoliny.Przyklad XVIII. Sporzadza sie zawiesine 1,74 g (5 mmoli) 2-tlenku l-cyjano-5,6-dwuwodoro-8,9- -dwumetoksy-3-fenyloimidazo[5,1-a]izochinoliny w 35 ml dwumetyloformamidu i dodaje do niej 1,85 g dwutioninu sodu rozpuszczonego w 10 ml wo¬ dy.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie, przy miesza¬ niu, na wrzacej lazni wodnej, w ciagu 6 godzin, po czym przesacza. Z przesaczu wytraca sie 1,47 g l-cyjano-5,6-dwiuwodoro-8,9-dwumetoksy-3-fe- nylo-imidazo[5,l-a]izochinoliny, o temperaturze topnienia 224—226°C.Przyklad XIX. 2,59 g (0,01 mmola) l-/izoni- trozocyjanometylo/-3,4-dwuwodoro-6,7-dwumeto- ksyizochinoliny i 2,65 g aldehydu o-nitro-cynamo- nowego ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w miesza¬ ninie 8 ml IN kwasu solnego i 20 ml wody. Przez saczenie oddziela sie 3,71 g 2-tlenku l-cyjano-5,6- -dwuwodoro-8,9^dwumetoksy-3-/j5-o-nitrostyrylo/ /imidazo[5,1-a]izochinoliny. Po przekrystalizowa- niu z 50 ml dwumetyloformamidu otrzymuje sie 1,74 g czystego produktu.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 63,15f/a, H 4,34, N 13,39^/f wartosci znalezione: C 62,89M, H 4,19^/t, N 13,20^/t.Przyklad XX. 5,18 g l-/izonitrozo-cyjanome- tylo/-3,4-dwuwodoro-6,7-dwumetoksyizochinoliny miesza sie z 20 ml zfltyo wodnego roztworu alde¬ hydu octowego, a do roztworu dodaje 16 ml IN kwasu solnego i 20 ml wody. Mieszanine utrzy¬ muje sie w ciagu 4 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Otrzymuje sie 4,04 g 2-tlenku l-cyjano-5,6^dwuwodoro-8,9-dwumetoksy-3-mety- loimidazo[5,i-a]izochinoliny o temperaturze top¬ nienia 192°C. Po przekrystalizowaniu z acetoni- trylu temperatura topnienia wzrasta do 204°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 63,15§/p, H 5,3*/t, N 14,73% wartosci znalezione: C 63,20§/t, H 5,6P/§, N l4,84#/t.Przyklad XXI. 2,65 g Mizonitrozo-cyjano- metylo)-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoroizo- chinoliny ogrzewa sie w ciagu 2 godzin z 10 ml 20^/t wodnego roztworu aldehydu octowego, doda¬ jac alkoholu. Otrzymuje sie 1,0 g l-cyjano-5,6- Hlwuwodoro-8,9-dwumetoksy-3-metylc4midazo [5,l-a]izochinoliny. Po przekrystalizowaniu z izo- propanolu produkt topnieje w 204°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 66,89Vt, H 5,62M, N 15,60^/t wartosci znalezione: C 66,84Vt, H 5,57^/t, N 15fi(ff: Przyklad XXII. 2,59 g (0,01 mola) Mizoni- 5 trozo-cyjanometylo)-3,4-dwuiwodoro-6,7-dwumeto- ksyizochinoliny ogrzewa sie z 1,5 ml aldehydu o- -chlorolbenzoesowego w wodnym roztworze kwasu solnego. Produkt odsacza sie i krystalizuje z al¬ koholu. Otrzymuje sie 0,68 g 2-tlenku 1-cyjamo- 10 -5,6-dwuwodoro-8,9-dwumetoksy-3- imidaza[5,1-a]izochinoliny o temperaturze topnie¬ nia 260°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 62,91i/o, H 4,220/t, N ll,0lVt, w Cl 9,29*/*, wartosci znalezione: C 63,1 Cl 9,32%.Przyklad XXIII. 5,18 g (0,02 mola) Mizoni- trozo-cyjanometyio)-3,4-dwuwodoro-6,7-dwumeto- 20 ksyizochinoliny ogrzewa sie w ciagu 4 godzin z 4,23 g nitrofurfuralu w wodnym roztworze kwa¬ su solnego. Odsacza sie 6,44 g surowego produk¬ tu. Po przekrystalizowaniu z dwumetyloformami¬ du otrzymuje sie czysty 2^tlenek l-cyjamo-5,6- 25 -dwuwodoro-8,9-dwumetoksy-3-{5Hnitro-2-fu!rylo) imidazo[5,l-a]izochinoliny o temperaturze topnie¬ nia 259°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone: C 56,55f/t, H 3,69»/t, N 14,65^/t, 30 wartosci znalezione: C 56,78*/«, H 3,83^/t, N 14,80*/n.Przyklad XXIV. Na 5,18 g l-/izonitrozo-cy- jan0metylo/-3,4-dwiiwotioiro-6,7Hdw^^ holiny dziala sie 4,5 g p-dwumetyloaminobenzal- dehydu w wodnym roztworze kwasu solnego, w 35 temperaturze wrzenia wyodrebniajac 8,26 g suro¬ wego produktu. Wyjsciowy zwiazek izonitrozowy wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej przez ogrze¬ wanie z wodnym roztworem weglanu sodu. Otrzy¬ muje sie 3,4 g prawie czystego 2-tlenku 1-cyja- 40 no-5,6^dwuwodoro-8,9^dwumetoksy-3-/4 loatminofenylo/imidazo 5,1-a izochinoliny. Po prze¬ krystalizowaniu z nitrometanu produkt topnieje w 263°C.Analiza elementarna; 45 wartosci obliczone: C 67,68V§, H 5,68*/t, N 14,35,/#, wartosci znalezione: C 67,92Vt, H 5,87°/t, N 14,10Vt.Przyklad XXV. Na 1-yizonitrozo-cyjanomety- lo/-3,4-dwuwodoro-6,7-dwumetoksyizochinoline dziala sie aldehydem cynamonowym w wodnym 50 roztworze kwasu solnego. Produktem reakcji jest 2ntlenek l-cyjano-5,6^diwuiwodoro-8,9-dwumetoksy- -3-/j3-fenyaostyrylo/imidazo[5,l-a]izochinoliny, któ¬ ry po przekrystalizowaniu z kwasu octowego top¬ nieje w temperaturze 290°C. 55 Analiza elementarna; wartosci oWdczone: C 70,7^/#, H 5,13Vt, N Uj&h, wartosci znalezione: C 70,52^/t, H 5,lflM, N ll,45*/#. 60 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,6- -dwuwodoroimidazo[5,l-a]izochinoliny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik w Ci—i alkilowy, A oznacza grupe nitrylowa lub117 925 11 12 10 15 20 karbamylowa, B oznacza pare elektronowa, a Y oznacza atom wodoru, albo grupe hydroksylowa oraz soli tych zwiazków z zasadami lub kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R i A maja wyzej podane znaczenia, a oba sym¬ bole Z oznaczaja atomy wodoru lub dalsze wia¬ zanie miedzy atomem wegla a atomem azotu, pod¬ daje sie reakcji wobec rozpuszczalnika aldehy¬ dem o wzorze Y-CHO, w którym Y ma wyzej podane znaczenie w temperaturze 60—120°C, i/lub otrzymane zwiazki o wzorze 1 uwodornia sie lub odwadnia i, jezeli to jest pozadane, otrzymane zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik Ci—i alkilowy, poddaje sie rozszczepieniu wiaza¬ nia eterowego i/lub przeprowadza w sole i/lufo uwalnia je z soli. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jaiko rozpuszczalnik, korzystnie stosuje sie wodny nizszy aikanol, amid kwasowy, weglowodór lub ciekly chlorowcowany we-glowodór. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w srodowisku kwasnym, w obecnosci kwasowego katalizatora. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,6- -dwuwodoToimidazo[5,l-a]izochinoliny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik Ci—i alkilowy, A oznacza grupe nitrylowa lub karbamylowa, B oznacza pare elektronowa lub atom tlenu, a Y oznacza atom wodoru, rodnik Gi—5, alkilowy, fenylowy, hydroksylenylowy, alko- ksyfenylowy, chlorowcofenylowy, oraz soii tych zwiazków z zasadami lub kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R i A maja wyzej podane znaczenia, a oba symbole Z oznaczaja atomy wodoru lub dalsze wiazanie miedzy atomem wegla a atomem azotu, poddaje sie reakcji wobec rozpuszczalnika aldehydem o wzorze y-CHO, w którym Y ma wyzej podane znaczenie w temperaturze 60—120°C i ewentual¬ nie otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza 40 sie w N-tlenki albo redukuje N-tlenki i/lub zwia¬ zki o wzorze 1 uwodornia i/lub odwadnia i je¬ zeli to jest pozadane otrzymane zwiazki o wzo- 30 35 rze 1, w którym R oznacza rodnik Ci—4 alkilowy poddaje sie (rozszczepieniu wiazania eterowego j/lub przeprowadza w sole i/lub uwalnia je z soli. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik, korzystnie stosuje sie wod¬ ny nizszy aikanol, amid kwasowy, weglowodór lub ciekly chlorowcowany weglowodór. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w srodowisku kwasnym, w obecnosci kwasowego katalizatora. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,6- -dwuwodoroimidazo[5,l-a]izochinoliny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik Ci—4 alkilowy, A oznacza grupe nitrylowa lub kar¬ bamylowa, B oznacza pare elektronowa lub atom tlenu, a Y oznacza rodnik aminofenyilowy, ewen¬ tualnie podstawiony furylowy, ewentualnie pod¬ stawiona grupe alkenylofenylowa o 2—4 atomach wegla w grupie alkenylowej lub gdy B nie ozna¬ cza atomu tlenu, grupe wodorotlenowa oraz soli tych zwiazków z zasadami lub kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R i A maja wyzej podane znaczenie, a oba sym¬ bole Z oznaczaja atomy wodoru luib dalsze wia¬ zanie miedzy atomem wegla a atomem azotu, poddaje sie reakcji wobec rozpuszczalnika alde¬ hydem o wzorze Y—CHO, w którym Y ma wyzej podane znaczenie w temperaturze 60—120°C i ewentualnie otrzymane zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 przeprowadza w N-tlenki albo redukuje N-tlenki ewentualnie otrzymane zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 uwodarnda i/lub odwadnia i, jezeli to jest pozadane, otrzymane zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik Ci—1 alkilowy, podda¬ je sie rozszczepieniu wiazania eterowego iAub przeprowadza w sobie i/lub uwalnia je z soli. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik, korzystnie stosuje sie wod¬ ny nizszy aikanol, amid kwasowy, weglowodór lub ciekly chlorowcowany weglowodór. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w srodowisku kwasnym, w obecnosci kwasowego katalizatora.N-Z ;c=N-0H WZÓR 1 WZÓR 2 Drukarnia Narodowa, Zaklad nr 6,. 648/82 Cena 100 zl PL
Claims (9)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,6- -dwuwodoroimidazo[5,l-a]izochinoliny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik w Ci—i alkilowy, A oznacza grupe nitrylowa lub117 925 11 12 10 15 20 karbamylowa, B oznacza pare elektronowa, a Y oznacza atom wodoru, albo grupe hydroksylowa oraz soli tych zwiazków z zasadami lub kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R i A maja wyzej podane znaczenia, a oba sym¬ bole Z oznaczaja atomy wodoru lub dalsze wia¬ zanie miedzy atomem wegla a atomem azotu, pod¬ daje sie reakcji wobec rozpuszczalnika aldehy¬ dem o wzorze Y-CHO, w którym Y ma wyzej podane znaczenie w temperaturze 60—120°C, i/lub otrzymane zwiazki o wzorze 1 uwodornia sie lub odwadnia i, jezeli to jest pozadane, otrzymane zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik Ci—i alkilowy, poddaje sie rozszczepieniu wiaza¬ nia eterowego i/lub przeprowadza w sole i/lufo uwalnia je z soli.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jaiko rozpuszczalnik, korzystnie stosuje sie wodny nizszy aikanol, amid kwasowy, weglowodór lub ciekly chlorowcowany we-glowodór.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w srodowisku kwasnym, w obecnosci kwasowego katalizatora.
- 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,6- -dwuwodoToimidazo[5,l-a]izochinoliny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik Ci—i alkilowy, A oznacza grupe nitrylowa lub karbamylowa, B oznacza pare elektronowa lub atom tlenu, a Y oznacza atom wodoru, rodnik Gi—5, alkilowy, fenylowy, hydroksylenylowy, alko- ksyfenylowy, chlorowcofenylowy, oraz soii tych zwiazków z zasadami lub kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R i A maja wyzej podane znaczenia, a oba symbole Z oznaczaja atomy wodoru lub dalsze wiazanie miedzy atomem wegla a atomem azotu, poddaje sie reakcji wobec rozpuszczalnika aldehydem o wzorze y-CHO, w którym Y ma wyzej podane znaczenie w temperaturze 60—120°C i ewentual¬ nie otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza 40 sie w N-tlenki albo redukuje N-tlenki i/lub zwia¬ zki o wzorze 1 uwodornia i/lub odwadnia i je¬ zeli to jest pozadane otrzymane zwiazki o wzo- 30 35 rze 1, w którym R oznacza rodnik Ci—4 alkilowy poddaje sie (rozszczepieniu wiazania eterowego j/lub przeprowadza w sole i/lub uwalnia je z soli.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik, korzystnie stosuje sie wod¬ ny nizszy aikanol, amid kwasowy, weglowodór lub ciekly chlorowcowany weglowodór.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w srodowisku kwasnym, w obecnosci kwasowego katalizatora.
- 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5,6- -dwuwodoroimidazo[5,l-a]izochinoliny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik Ci—4 alkilowy, A oznacza grupe nitrylowa lub kar¬ bamylowa, B oznacza pare elektronowa lub atom tlenu, a Y oznacza rodnik aminofenyilowy, ewen¬ tualnie podstawiony furylowy, ewentualnie pod¬ stawiona grupe alkenylofenylowa o 2—4 atomach wegla w grupie alkenylowej lub gdy B nie ozna¬ cza atomu tlenu, grupe wodorotlenowa oraz soli tych zwiazków z zasadami lub kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R i A maja wyzej podane znaczenie, a oba sym¬ bole Z oznaczaja atomy wodoru luib dalsze wia¬ zanie miedzy atomem wegla a atomem azotu, poddaje sie reakcji wobec rozpuszczalnika alde¬ hydem o wzorze Y—CHO, w którym Y ma wyzej podane znaczenie w temperaturze 60—120°C i ewentualnie otrzymane zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 przeprowadza w N-tlenki albo redukuje N-tlenki ewentualnie otrzymane zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 uwodarnda i/lub odwadnia i, jezeli to jest pozadane, otrzymane zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik Ci—1 alkilowy, podda¬ je sie rozszczepieniu wiazania eterowego iAub przeprowadza w sobie i/lub uwalnia je z soli.
- 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik, korzystnie stosuje sie wod¬ ny nizszy aikanol, amid kwasowy, weglowodór lub ciekly chlorowcowany weglowodór.
- 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w srodowisku kwasnym, w obecnosci kwasowego katalizatora. N-Z ;c=N-0H WZÓR 1 WZÓR 2 Drukarnia Narodowa, Zaklad nr 6,. 648/82 Cena 100 zl PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77CI1739A HU176214B (en) | 1977-05-18 | 1977-05-18 | Process for producing new 5,6-dihydro-imidazo-square bracket-5,1-a-square bracket closed-isoquinolin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL206901A1 PL206901A1 (pl) | 1979-09-10 |
| PL117925B1 true PL117925B1 (en) | 1981-09-30 |
Family
ID=10994651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978206901A PL117925B1 (en) | 1977-05-18 | 1978-05-18 | Process for preparing novel derivatives of 5,6-dihydroimidazo/5,1-a/isoquinolineazo/5,1-a/izochinolina |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53147094A (pl) |
| AT (1) | AT363476B (pl) |
| CH (1) | CH638206A5 (pl) |
| DD (1) | DD136138A5 (pl) |
| DE (1) | DE2821226A1 (pl) |
| ES (1) | ES469999A1 (pl) |
| FR (1) | FR2391213A1 (pl) |
| GB (1) | GB1594907A (pl) |
| HU (1) | HU176214B (pl) |
| PL (1) | PL117925B1 (pl) |
| SU (1) | SU852173A3 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0198227A3 (de) * | 1985-03-20 | 1988-01-13 | Boehringer Ingelheim Kg | Imidazo-Isochinoline und Imidazo-Thienopyridin-Verbindungen, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE102005019181A1 (de) * | 2005-04-25 | 2006-10-26 | Novartis Ag | Peptid-Deformylase (PDF) Inhibitoren 1 |
| BRPI0610842A2 (pt) * | 2005-04-25 | 2010-07-27 | Novartis Ag | derivados de imidazo(1,2-a) piridina úteis como inibidores de peptìdeo desformilase (pdf) |
| CL2008000973A1 (es) * | 2007-04-05 | 2009-01-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 1-oxo-isoquinolina; procedimiento de preparación; composición farmacéutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructvas crónicas (epoc) y asma. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU167240B (pl) * | 1972-06-30 | 1975-09-27 |
-
1977
- 1977-05-18 HU HU77CI1739A patent/HU176214B/hu unknown
-
1978
- 1978-05-16 DE DE19782821226 patent/DE2821226A1/de not_active Withdrawn
- 1978-05-17 GB GB20204/78A patent/GB1594907A/en not_active Expired
- 1978-05-17 CH CH535878A patent/CH638206A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-17 SU SU782617907A patent/SU852173A3/ru active
- 1978-05-18 PL PL1978206901A patent/PL117925B1/pl unknown
- 1978-05-18 FR FR7814743A patent/FR2391213A1/fr active Granted
- 1978-05-18 JP JP5836378A patent/JPS53147094A/ja active Pending
- 1978-05-18 ES ES469999A patent/ES469999A1/es not_active Expired
- 1978-05-18 DD DD78205458A patent/DD136138A5/xx unknown
- 1978-05-18 AT AT0359778A patent/AT363476B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS53147094A (en) | 1978-12-21 |
| SU852173A3 (ru) | 1981-07-30 |
| DD136138A5 (de) | 1979-06-20 |
| HU176214B (en) | 1981-01-28 |
| ATA359778A (de) | 1981-01-15 |
| FR2391213A1 (fr) | 1978-12-15 |
| DE2821226A1 (de) | 1978-11-30 |
| FR2391213B1 (pl) | 1981-09-04 |
| GB1594907A (en) | 1981-08-05 |
| PL206901A1 (pl) | 1979-09-10 |
| CH638206A5 (en) | 1983-09-15 |
| AT363476B (de) | 1981-08-10 |
| ES469999A1 (es) | 1979-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0003274B1 (de) | o-Substituierte Derivate des (+)-Cyanidin-3-ols,Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Herstellung | |
| CH621339A5 (pl) | ||
| CH630912A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,2-dihydronaphthalinderivaten. | |
| DE2635516A1 (de) | Neue derivate des thiazolo-eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu-isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen | |
| PL117925B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 5,6-dihydroimidazo/5,1-a/isoquinolineazo/5,1-a/izochinolina | |
| US4794197A (en) | All-cis-1,3,5-triamino-2,4,6,-cyclohexanetriol derivatives, their use, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| PL103682B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych indazoliloksy-4-propanoloaminy | |
| MC1880A1 (fr) | Derives de la triazine | |
| CH615421A5 (pl) | ||
| US3875176A (en) | 2-benzoyl -3-amino-pyridines | |
| Kiang et al. | Reactions of acetonedicarboxylic anhydride (tetrahydropyrantrione) and its mono-and di-acetyl derivatives with amines | |
| EP0544681B1 (en) | A novel salicylic acid-maltol conjugates | |
| EP0020941B1 (de) | Substituierte 3-(1-Pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die sie enthalten und Verfahren zu deren Herstellung | |
| FR2459231A1 (fr) | Nouveaux derives de la cystamine utiles comme medicaments | |
| PL137648B1 (en) | Method of obtaining vincaminic esters | |
| WO1990015792A1 (en) | Novel cyclodextrin inclusion complexes | |
| Khan et al. | Synthesis of 3-substituted 1, 4-benzodiazepine-2-ones | |
| DE1812937C3 (de) | 4-(Ammoäthansulfonylamino)-antipyrine und Aminoäthansulfonyl-p-phenetidine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| WO1987007276A1 (fr) | Nouveaux composes de 5-fluorouridine et procede de preparation | |
| Barnard et al. | Heterocyclic imines and amines. Part 18. Conversion of o-cyanobenzyl cyanide into isoquinoline, benzylisoquinoline, and azachrysene products | |
| IL44304A (en) | History 3 - Benzyl - pyrido] e - 4 [- sa, 3 - triazine and their preparation | |
| JPH01299294A (ja) | ４，８−アンハイドロ−ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体 | |
| DE2756067C2 (de) | Schwefelhaltige kondensierte Isochinolinon-Verbindungen | |
| US3794654A (en) | Tetranicotinoyl-tris(hydroxymethyl)-aminomethane | |
| DE1545945A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Verbindungen |