Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych /4-fenylopiperazynylo- 1-aryloksymetylo- l,3-dioksolanylo-2/-metylo- lH-imidazoli i 1H-1,2,4- -triazoli.W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 936470 i Belgii nr 837 831 przedstawiono l-/l,3-dioksolanylo-2-metylo/-lH-imidazole i lH-l,2,4-triazole o wlasciwosciach przeciwgrzybiczych i przeciwbakteryjnych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku róznia sie od nich zasadniczo tym, ze w ugrupowaniu aryloksylowym sa podstawione grupa 4-fenylopiperazynylowa, przy czym fenyl jest jeszcze podstawiony rodnikiem heterocyklicznym, który jest przylaczony do grupy fenylowej poprzez wiazanie wegliel-azot. Podobne zwiazki, w których rodnik heterocykliczny jest bezpo¬ srednio przylaczony do grupy aryloksylowej poprzez wiazanie wegiel-azot, przedstawiono w opi¬ sie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 160841.Wynalazek dotyczy nowych pochodnych lH-imidazolu i 1H- 1,2,4-triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Q oznacza CH lub N, Ar oznacza rodnik fenylowy, tienylowy lub chlorowcotienylowy, przy czym rodnik fenylowy moze zawierac 1-3 podstawniki sposród takich jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa i grupa trójfluorometylowa a Y oznacza rodnik lH-pirolilowy-1 o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylowa lub arylo-nizsza alkilowa i rodnik lH-pirazolilowy-1 o wzorze 3, w którym R5, R6 i R7 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylowa lub arylo-nizsza alkilowa, rodnik lH-imidazolilowy-1 o wzorze 4, w którym R8 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkilotio lub grupe arylo-nizsza alkilotio, a R9 i R10 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylowa lub arylo-nizsza al¬ kilowa, rodnik lH-l,2,4-triazolowy-l o wzorze 5, w którym jeden z podstawników Ru i R12 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilotio lub grupe arylo-nizsza alkilotio a pozostaly oznacza atom wodoru, nizsza grupe arylo-nizsza alkilowa, rodnik 4H-l,2,4-triazolilowy-4 o wzorze 6, w którym R13 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilotio lub grupe arylo-nizsza alkilotio, a Ru1 117988 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylowa lub grupe arylo-nizsza alkilowa, rodnik 2,3-dihydro-4H- l,2,4-triazolilowy-4 o wzorze 7, w którym R15 oznacza nizsza grupe alki¬ lowa lub grupe arylo-nizsza alkilowa a R16 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe arylo-nizsza alkilowa albo oznacza rodnik 1H-1,2,3,4-tetrazolilowy-l o wzorze 8, w którym R17 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylowa lub grupe arylo-nizsza alkilowa, przy czym w powyzszych okresleniach grupa arylowa oznacza rodnik fenylowy, który moze zawierac 1-3 podstawniki sposród takich jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa i grupa trójfluorometylowa, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami i stereochemicznie izomerycznych postaci tych zwiazków.Korzystne sa te zwiazki, w których grupa 4-fenylopiperazynylowa przylaczona jest do ugrupowania fenoksymetylowego w polozeniu para.Stosowany powyzej i ponizej termin „atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu a „nizsza grupa alkilowa" oznacza rodniki weglowodorowe o lancuchu prostym i rozgale¬ zionym zawierajace 1-6 atomów wegla, takie jak na przyklad metyl, etyl, 1-metyloetyl, 1,1-dwu- metyloetyl, propyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyI, butyl, pentyl, hyksyl i tym podobne.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Q, Ar i Y maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie droga O-alkilowania odpowiedniego fenolu o ogólnym wzorze 10, w którym Y ma wyzej po¬ dane znaczenie, reaktywnym estrem o ogólnym wzorze 9, w którym W oznacza grupe estrowa jak na przyklad atom chlorowca, korzystnie chloru, bromu lubjodu, albo grupe sulfonyloksylowa, taka jak na przyklad grupa metylosulfonyloksylowa lub 4-metylofenylosulfonyloksylowa i podobne, a Q i Ar maja wyzej podane znaczenie.Reakcje pomiedzy zwiazkami o wzorach 9 i 10 przeprowadza sie w znanych warunkach procesu O-alkilowania reaktywnymi estrami. Reakcje prowadzi sie w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku organicznym takim jak na przyklad N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwume- tyloacetamid, trójamid kwasu szesciometylofosforowego, dwumetylosulfotlenek, 4-metylopen- tanon-2 i tym podobne, ewentualnie z dodatkiem innych obojetnych rozpuszczalników, na przyklad weglowodorów aromatycznych, np. benzenu, metylobenzenu, dwumetylobenzenu i podobnych. Korzystnie jest dodac do mieszaniny reakcyjnej odpowiednia zasade, na przyklad wodorek lub weglan metalu alkalicznego, aby zwiekszyc szybkosc reakcji.Inaczej, równiez korzystnie, mozna najpierw przeksztalcic podstawiony fenol o wzorze 10 w jego sól, korzystnie sól sodowa, w zwykly sposób, np. przez reakcje zwiazku o wzorze 10 z zasa¬ dami metali takimi jak wodorek sodowy, wodorotlenek sodowy i podobne, a nastepnie uzyc te sól metalu w reakcji ze zwiazkiem o wzorze 9.Wystarcza nieco podwyzszyc temperature aby zwiekszyc szybkosc reakcji a najkorzystniej reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo 80°C do okolo 130°C.Pochodne imidazolu i triazolu o wzorze 1, otrzymane w postaci zasadowej, mozna prze¬ ksztalcic w ich terapeutycznie przydatne sole addycyjne z kwasami droga reakcji z odpowiednim kwasem, jak na przyklad kwasem nieorganicznym takim jak kwas chlorowcowodorowy, tj. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy lub jodowodorowy, kwas siarkowy, azotowy, lub tiocyja- nowy, kwas fosforowy, kwasem organicznym takim jak octowy, propionowy, hydroksyoctowy, 1-hydroksypropionowy, 1-ketopropionowy, szczawiowy, malonowy, (Z)-maleinowy, (E)-malei- nowy, dwuhydroksymaleinowy, cytrynowy, benzoesowy, 2-fenyloakrylowy, a-hydroksyfenylo- octowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, 4-metylobenzenosul- fonowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy, 2-fenoksybenzoesowy lub 2-acetoksybenzoesowy. Sole mozna przeksztalcic w odpowiadajace wolne zasady w zwykly sposób, np. droga reakcji z alkaliami takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy.Pewne zwiazki posrednie lub wyjsciowe stosowane w wyzej opisanych sposobach sa znane, inne moga byc wytwarzane wedlug znanych metod otrzymywania podobnych zwiazków a pewne zwiazki sa nowe i sposoby ich wytwarzania sa opisane ponizej.Zwiazki o wzorze 10, gdzie Y ma wyzej podane znaczenie, mozna wytwarzac z odpowiada¬ jacych metoksy-podstawionych zwiazków o wzorze 11, przeksztalcajac grupe metoksylowa w grupe hydroksylowa droga kwasowej hydrolizy przy uzyciu mocnego nieutleniajacego kwasu nieorganicznego takiego jak, na przyklad kwas bromowodorowy w lodowatym kwasie octowym.117988 3 Zwiazki o wzorze 11 mozna otrzymac przez cyklizacje N,N-bis/2-chlorowcoetylo/-4-meto- ksyfenyloaminy o wzorze 12, w którym hal oznacza atom chlorowca z odpowiednia fenyloamina o wzorze 13, gdzie Y ma wyzej podane znaczenie.Reakcje przeprowadza sie mieszajac reagenty w obecnosci odpowiedniego polarnego roz¬ puszczalnika, np. wody, z dodatkiem odpowiedniego, mieszajacego sie z woda organicznego rozpuszczalnika takiego jak na przyklad propanoI-2, propanon-2 i podobne, korzystnie w pod¬ wyzszonej temperaturze, aby zwiekszyc szybkosc reakcji, a najkorzystniej, w obecnosci odpowie¬ dniego jodku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, takiego jak na przyklad jodek potasowy.Wytwarzanie zwiazków o wzorze 12 opisano w J. Chem. Soc, 1949, 183-191.Zwiazki o wzorze 11 mozna alternatywnie wytwarzac przez cyklizacje odpowiedniego zwiazku o wzorze 14, w którym A oznacza grupe aminowa lub jej pochodna, dzialajac odpowie¬ dnim srodkiem cyklizujacym i w razie potrzeby wprowadzajac odpowiednie podstawniki do tak otrzymanego zwiazku heterocyklicznego, postepujac wedlug znanych metod. Charakter pod- stawnika A jak tez i srodka cyklizujacego uzytego w etapie cyklizacji zalezy od znaczenia podstaw- nika Y w pozadanym zwiazku o wzorze 11.Zwiazki o wzorze 14, gdzie A oznacza grupe aminowa, tzn. zwiazki o wzorze 14a, mozna wytwarzac jak przedstawiono na schemacie 1, droga N-alkilowania zwiazku o wzorze 15 odpo¬ wiednim chloro-nitro-benzenem o wzorze 16, postepujac wedlug znanych sposobów N-alkilowania a nastepnie redukcji tak otrzymanego nitro-zwiazku o wzorze 17, np. przez katalityczne uwodor¬ nienie w stosunkowo polarnym rozpuszczalniku, takim jak na przyklad, metanol, w obecnosci odpowiedniego katalizatora, np. palladu na weglu drzewnym.Zwiazki o wzorze 14, gdzie A oznacza grupe izotiocyjanowa, mozna otrzymac z odpowie¬ dniego zwiazku o wzorze 14a, dzialajac nan dwusiarczkiem wegla w obecnosci dwucykloheksy- lokarbodwuimidu, korzystnie w obecnosci odpowiedniego organicznego rozpuszczalnika, takiego jak na przyklad pirydyna.Zwiazki o wzorze 14, gdzie A oznacza grupe hydrazynokarbotioamidowa, mozna otrzymac ze zwiazku o wzorze 14, w którym A oznacza grupe izotiocyjanowa, mieszajac i ogrzewajac go z hydratem hydrazyny w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika takiego jak na przyklad 1,4-dioksan lub podobny.Zwiazki o wzorze 14, gdzie A oznacza grupe hydrazynokarbonamidowa, mozna otrzymac, ze zwiazku o wzorze 14a, mieszajac i ogrzewajac go z fenylokarbonohalogenidkiem w odpowie¬ dnim rozpuszczalniku, np. dwuchlorometanie, w obecnosci odpowiedniej zasady takiej jak na przyklad pirydyna lub tym podobna, a nastepnie poddajac reakcji otrzymany zwiazek z hydratem hydrazyny w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika, np. 1,4-dioksanu lub tym podobnym.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 9, gdzie Q oznacza CH i sposoby ich wytwarzania przedstawiono w belgijskim opisie patentowym nr 837 831. Reaktywne estry o wzorze 9 mozna wytwarzac jak przedstawiono na schemacie 2.Odpowiedni l-Ar-2-bromoetanon o wzorze 18 poddaje sie reakcji ketalizacji dzialajac propanotriolem-1,2,3 o wzorze 19 wedlug metod opisanych w Synthesis, 1974, (I), 23.Korzystnie proces prowadzi sie utrzymujac oba reagenty w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu wielu godzin i usuwajac azeotropowo wode w odpowiednim organicz¬ nym rozpuszczalniku, korzystnie w obecnosci prostego alkoholu, takiego jak na przyklad etanol, propanol, butanol, pentanol i podobne, i w obecnosci odpowiedniego mocnego kwasu takiego jak kwas 4-metylobenzenosulfonowy.Odpowiednimi organicznymi rozpuszczalnikami sa na przyklad aromatyczne weglowodory, takie jak benzen, metylobenzen, dwumetylobenzen i podobne i weglowodory nasycone, takie jak cykloheksan.Tak otrzymany dioksolan o wzorze 20 poddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu a otrzymany benzoesan o wzorze 21 poddaje sie nastepnie reakcji z lH-imidazolem lub lH-l,2,4-triazolem.Reakcje te korzystnie prowadzi sie mieszajac i ogrzewajac reagenty w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku, np. N,N-dwumetyloformamidzie, w obecnosci odpowiedniej mocnej zasady metalu, np. metanolanu sodowego, otrzymujac zwiazek posredni o wzorze 22.4 117988 Pozadany reaktywny ester o wzorze 9 dogodnie wytwarza sie przez hydrolize zwiazku o wzo¬ rze 22 w alkalicznym srodowisku a nastepnie przeksztalcenie grupy hydroksylowej w tak otrzy¬ manym zwiazku o wzorze 23 w reaktywna grupe estrowa wedlug powszechnie znanych sposobów.Na przyklad, metanosulfoniany i 4-metylobenzenosulfoniany dogodnie wytwarza sie droga reakcji alkoholu z chlorkiem metanosulfonylu lub chlorkiem 4-metylobenzenosulfonylu a halogenki mozna wytwarzac droga reakcji alkoholu z odpowiednim srodkiem chlorowcujacym takim jak na przyklad chlorek tionylu, pieciochlorek fosforu, pieciobromek fosforu, chlorek fosforylu i podobne. Gdy reaktywnym estrem jest jodek, korzystnie wytwarza sie z odpowiadajacego chlorku lub bromku przez zastapienie tego chlorowca jodem.Zwiazki o wzorze 1 maja co najmniej dwa symetryczne atomy wegla, mianowicie w polo¬ zeniach 2 i 4 pierscienia dioksolanu, wystepuja wiec w róznych stereochemicznie izomerycznych postaciach. Stereochemicznie izomeryczne postacie zwiazków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami sa objete zakresem wynalazku.Diastereoizomeryczne racematy zwiazków o wzorze 1, wedlug regul opisanych w C. A., 76, Index Guide, Section IV, str. 85 (1972), mozna rozdzielic konwencjonalnymi metodami.Wlasciwe metody, które mozna tutaj korzystnie zastosowac obejmuja na przyklad, sele¬ ktywna krystalizacje i rozdzielanie chromatograficzne, np. chromatografie kolumnowa.Poniewaz konfiguracja stereochemiczna wystepuje w zwiazkach wyjsciowych o wzorze 9, mozna równiez rozdzielic postacie cis i trans na tym lub nawet wczesniejszym etapie, otrzymujac z nich odpowiadajace im postacie zwiazków o wzorze 1, w powyzej opisany sposób. Rozdzielanie postaci cis i trans takich zwiazków posrednich przeprowadza sie konwencjonalnymi metodami, takimi jak wyzej wskazane dla rozdzielania postaci cis i trans zwiazków o wzorze 1.Jest oczywiste, ze diastereoizomeryczne racematy cis i trans mozna dalej rozdzielic na ich optycznie czynne izomery, cis(+), cis(—), trans(+) i trans(—), stosujac metody znane fachowcom.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami stanowia uzyteczne srodki do zwalczania grzybów i bakterii. Na przyklad stwierdzono, ze sa one szczegól¬ nie skuteczne przeciwko wielu róznym grzybom, takim jak na przyklad, Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verruscosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Spo- rotricum schenckii i Saprolegnia species, oraz przeciwko bakteriom takim jak na przyklad Erysi- pelotrix insidiosa, gronkowce takie jak Staphylococcus hemolyticus i paciorkowce takie jak Streptococcus pyogenes.Ze wzgledu na silna antymikrobowa aktywnosc zwiazków o wzorze 1, zarówno miejscowa jak i ogólna, stanowiace przydatne srodki do niszczenia lub zapobiezenia wzrostowi grzybów i bakterii, a zwlaszcza moga byc one skutecznie stosowane w leczeniu organizmów dotknietych schorzeniami spowodowanymi przez mikroorganizmy.Silna antymikrobowa aktywnosc zwiazków o wzorze 1 wyraznie potwierdzily wyniki ponizej opisanych doswiadczen.A. Dzialanie przeciwko drozdzycy pochwy u szczurów.Samicom szczurów rasy Wistar o wadze ±100g usunieto jajniki i macice i po trzech tygo¬ dniach od zabiegu podawano im podskórnie 100 /xg undecylanu estradiolu w oleju sezamowym raz na tydzien w ciagu kolejnych 3 tygodni. Tak wywolana rzekoma ruje kontrolowano przez mikroskopowe badania wydzieliny pochwowej. Pozywienie i woda byly dostepne bez ograniczen.Szczury zakazono wewnatrzpochwowo 8 • 105 komórek grzyba plesniowego Candida albicans, wyhodowanych na pozywce Sabouraud w ciagu 48 godzin w temperaturze 37°C i rozcienczonych solanka.Dzien zakazenia wypadal pomiedzy 25 a 32 dniem od zabiegu chirurgicznego, w zaleznosci od pojawienia sie oznak wywolanej rzekomej rui. Szczurom podawano badane zwiazki per os raz lub dwa razy dziennie poczynajac od dnia zakazenia. We wszystkich doswiadczeniach zwie¬ rzetom kontrolnym podawano placebo (srodek niedzialajacy), dla porównania.Wyniki oceniano przez pobieranie wydzieliny pochwowej jalowym wacikiem w ciagu wielu dni po zakazeniu. Waciki umieszczano w pozywce Sabouraud w plytkach Petriego i inkubowano w ciagu 48 godzin w temperaturze 37°C.117988 5 Jezeli nie stwierdzono wzrostu Candida albicans, tzn. wynik byl negatywny na koncu do¬ swiadczenia, bylo to skutkiem podawania badanych zwiazków poniewaz nigdy nie otrzymano takiego wyniku u zwierzat kontrolnych, którym podawano placebo. W ponizszej tablicy podano najnizsza dawke per os badanego zwiazku, której aktywnosc stwierdzono 14 dnia po zakazeniu.B. Dzialanie przeciwko drozdzycy wola u indyków.Zakazono 14-dniowe indyki, wprowadzajac do wola 4-106 komórek Candida albicans, wyhodowanych na pozywce Sabouraud w ciagu 48 godzin w temperaturze 37°C i rozcienczonych solanka. Substancje zakazajaca podawano w ilosci lml.Badane zwiazki zmieszano z 500 mg laktonu a nastepnie z 1000 g karmy bez zadnych innych dodatków. Stezenie badanego zwiazku w pokarmie wyrazono w mg/kg.Zwierzetom podawano tak przygotowany pokarm w ciagu 13 kolejnych dni poczynajac od dnia zakazenia. Na koncu doswiadczenia wszystkie zwierzeta zabito. Podczas sekcji usunieto wola, opróznione i rozdrobniono w mikserze ultraturrx w 15 ml jalowej solanki. Hodowle kolo¬ nii grzyba prowadzono na agarze Sabouraud.Otrzymane wyniki, okreslone jako ED50, tzn. dawka zwiazku przy której u 50% zwierzat stwierdzono negatywny wynik rozwoju Candida albicans, przedstawiono w tablicy.Tablica Dzialanie przeciwgrzybiczne zwiazków o wzorze 24 w konfiguracji cis Drozdzyca pochwy Drozdzyca wola u szczurów, najnizsza u indyków, Y Q skuteczna dawka ED50 w mg/kg 1 wzór 25 wzór 25 wzór 26 wzór 26 wzór 27 wzór 27 wzór 28 wzór 28 wzór 29 wzór 29 wzór 30 wzór 31 wzór 32 wzór 30 wzór 33 wzór 33 wzór 34 wzór 35 wzór 35 wzór 36 wzór 37 wzór 38 wzór 37 wzór 36 wzór 38 2 CH N CH N CH N CH N CH N N N N CH CH N N N CH CH CH N N N CH w mgAg per os 3 « 2,5 1,25 1,25 0,63 0,63 2,5 1,25 2,5 0,63 2,5 2,5 0,63 — 0,63 SS0.63 <2,5 0,63 1,0 1,25 0,63 <0,63 0,5 3=0,16 1,25 w pokarmie 4 — 16 16 — — 31 — — — — — 31 16 16 — — 16 31 — — — — — Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwasami, ze wzgledu na ich przeciwgrzybicze i przeciwbakteryjne wlasciwosci, stosuje sie jako substancje czynne do wytwarzania srodków6 117988 farmakologicznych, przy uzyciu rozpuszczalnika albo stalego, pólstalego lub cieklego rozcien¬ czalnika albo nosnika. Srodki przeciwgrzybicze i przeciwbakteryjne, zawierajace skuteczna dawke substancji czynnej, samej lub w polaczeniu z innymi terapeutycznie aktywnymi skladnikami, wytwarza sie wedlug powszechnie przyjetych w farmacji sposobów dla zwyklych dróg podawania.Korzystne sa srodki w postaci dawek jednostkowych, zawierajacych skuteczna dawke sub¬ stancji czynnej i odpowiednie nosniki. Ilosc substancji czynnej moze sie zmieniac w szerokich granicach jednak korzystne dawki jednostkowe zawieraja od okolo 50 do okolo 500mg, a zwla¬ szcza od okolo 100 do okolo 250mg substancji czynnej.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, przy czym przyklady I-XVIII dotycza wytwa¬ rzania substratów, a przyklady XIX-XXX dotycza wytwarzania produktów. O ile nie zaznaczono inaczej, wszystkie czesci oznaczaja czesci wagowe.Przyklad I. Mieszanine 13,4 czesci dwuchlorowodorku l-/4-metoksyfenylo/piperazyny, 7,9 czesci l-chloro-4-nitrobenzenu, 10 czesci weglanu potasowego i 90 czesci N,N-dwumetylo- formamidu miesza sie i utrzymuje w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy.Mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda i dwukrotnie ekstrahuje trójchlorometanem. Polaczone ekstrakty suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie w 4-metylo-pentanonie-2. Produkt odsacza sie i krystalizuje z 1,4-dioksanu, otrzymujac 10,5 czesci (67%) l-/4-metoksyfenylo/-4-/4- -pitrofenylo/piperazyny o temperaturze topnienia 195,1°C.Mieszanine 12 czesci l-/4-metoksyfenylo/-4-/4-nitrofenylo/piperazyny, 200 czesci metanolu i 225 czesci tetrahydrofuranu uwodornia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze poko¬ jowej, przy uzyciu 2 czesci katalizatora — 10% palladu na weglu drzewnym. Po pobraniu obli¬ czonej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie i przemywa N,N-dwumetyloacetamidem. Przesacz wylewa sie do wody. Wytracony produkt odsacza sie i krystalizuje z butanolu-1, otrzymujac 8 czesci (74%) 4-[4-/4-metoksyfepylo/-l-piperazynylo]-fenyloaminy o temperaturze topnienia 191,8°C. ! Przyklad II. Do mieszaniny 5 czesci N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidji, 25,2 czesci dwusiarczku wegla i 40 czesci pirydyny, mieszajac i chlodzac w kapieli lodowej, dodaje sie 6 czesci 4-[4-/4-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]fenyloaminy, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny utrzymujac mieszanine w kapieli lodowej a nastepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej.Z kolei dodaje sie 35 czesci eteru izopropylowego i miesza w ciagu 30 minut. Wytracony produkt odsacza sie i krystalizuje z 4-metylopentanonu-2. Produkt odsacza sie i rekrystalizuje z 1,4-dio- ksanu, otrzymujac 2,45 czesci l-/4-izotiocyjanatofenylo/-4-/4-metoksyfenylo/piperazyny o tem¬ peraturze topnienia 180,6°C.Mieszanine 47,8 czesci l-/4-izotiocyjanatofenylo/-4-/4-metoksyfenylo/piperazyny, 100 czesci hydratu hydrazyny i 400 czesci 1,4-dioksanu miesza sie i utrzymuje w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wylewa do wody. Wytracony produkt odsacza sie, prze¬ mywa woda i metanolem i suszy, otrzymujac 46 czesci (89%)N-{4-[4-/4-metoksyfenylo/-l-pipera- zynylo]fenylo} hydrazynokarbotioamidu.Przyklad III. Mieszanine 23 czesci N-{4-[4-/4-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]fenylo}hy- drazynokarbotioamidu, 23 czesci octanu metanoimidoamidu i 80 czesci butanolu-1 miesza sie i utrzymuje w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyj¬ na wylewa sie do wody i dodaje eteru izopropylowego. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa woda i metanolem i krystalizuje z butanolu-1, otrzymujac 17,7 czesci 4-{4-[4-/4-metoksyfenylo/-1- -piperazynylo]fenylo}-4H-l,2,4-triazolotiolu-3 o temperaturze topnienia 231,9°C.Postepujac w taki sam sposób i stosujac równowazna ilosc chlorowodorku etanoimidoamidu zamiast octanu metanoimidoamidu, otrzymuje sie 4-{4-[4-/4-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]fe- nylo}-5-metylo-4H-l,2,4-triazolotiol-3 o temperaturze topnienia 260,3°C.Przyklad IV. Mieszanine 9 czesci 4-{4-[4-/4-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]-fenylo}-4H- -l,2,4-triazolotiolu-3, 2 czesci wodorotlenku sodowego i 160 czesci metanolu miesza sie i ogrzewa az do calkowitego rozpuszczenia substancji stalej. Nastepnie dodaje sie 3,3 czesci siarczanu metylu i miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody. Wytracony produkt odsacza sie i krystalizuje z butanolu-1, otrzymujac 5,3 czesci117988 7 l-/4-metoksyfenylo/-4-{4-[3-/metylotio/-4H- l,2,4-triazolilo-4]fenylo}piperazyny o temperaturze topnienia 180°C.W podobny sposób wytwarza sie dwuchlorowodorek l-/4-metoksyfenylo/-4-{4-[3-metylo-5- -/metylotioA^-l^Atriazolilo-^fenyloJpiperazyny o temperaturze topnienia 210°C.Przyklad V. Mieszanine 50 czesci 2-/4-nitrofenyIo/hydrazynokarbotioamidu i 270 czesci metylobenzenu destyluje sie azeotropowo do sucha. Nastepnie dodaje sie 26 czesci bezwodnika octowego i miesza utrzymujac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa propanolem-2 i krystalizuje z etanolu. Produkt odsacza sie i suszy w temperaturze 100°C, otrzymujac 31,5 czesci 2-/aminotiooksometylo/- l-/4-nitrofenylo/hydrazydu kwasu octowego o temperaturze topnienia 241,5°C.Prowadzac w taki sam sposób proces acetylowania i stosujac równowazne ilosci odpowie¬ dnich substancji wyjsciowych, wytwarza sie monohydrat 2-/aminotiooksometylo/-l-/4-nitro- fenylo/hydrazydu kwasu maslowego o temperaturze topnienia 197,2°C i 2-/aminotiooksome- tylo/-l-/4-nitrofenylo/hydrazyd kwasu propionowego o temperaturze topnienia 216,1°C.Przyklad VI. 40 czesci 2-/aminotiooksometylo/-l-/4-nitrofenylo/hydrazydu kwasu octowego rozpuszcza sie w mieszaninie 10 czesci wodorotlenku sodowego i 400 czesci wody i miesza sie roztwór w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna zakwasza sie stezonym kwasem chlorowodorowym. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa woda i propanolem-2 i krystalizuje z 1,4-dioksanu, otrzymujac 22,4 czesci 5-metylo-l-/4-nitrofenylo/- -lH-l,2,4-triazolotiolu o temperaturze topnienia 202,1°C.W podobny sposób wytwarza sie l-/4-nitrofenylo/-5-propylo-lH-l,2,4-triazolotiol-3 o tem¬ peraturze topnienia 190,7°C i 5-etylo-l-/4~nitrofenylo/-lH-l,2,4-triazolotiol-3 o temperaturze topnienia 206,1°C.Przyklad VII. Do 80 czesci metanolu dodaje sie 4,7 czesci 5-metylo-l-/4-nitrofenylo/- -iH-l,2,4-triazolotiolu-3 i 1,2 czesci wodorotlenku sodowego i miesza sie az do calkowitego roz¬ puszczenia substancji stalej. Nastepnie dodaje sie 2,66 czesci siarczanu metylu i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej a potem dodaje sie 100 czesci wody. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa woda, suszy ; krystalizuje z eteru izopropylowego, otrzymujac 3,3 czesci (66%) 5-metylo-3-/metylotio/-l-/4-nitrofenylo/- 1H- 1,2,4-triazolu o temperaturze topnienia 121-125°C.Prowadzac w taki sam sposób proces S-metylowania i stosujac równowazne ilosci odpo¬ wiednich substancji wyjsciowych, wytwarza sie 5-etylo-3-/metylotio/-l-/4-nitrofenylo/-lH- -1,2,4-triazoI o temperaturze topnienia 140°C.Przyklad VIII. Mieszanine 2,5 czesci 5-metylo-3-/metylotio/-l-/4-nitrofenylo/-lH- -1,2,4-triazolu i 120 czesci metanolu uwodornia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze pokojowej przy uzyciu 2 czesci katalizatora — 10% palladu na weglu. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie a przesacz odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mie¬ szaniny 4-metylopentanonu-2i eteru naftowego. Produkt odsacza sie i suszy otrzymujac 1,5 czesci (68%) 4-[5-metylo-3-/metylotio/-lH-l,2,4-triazolilo-l]fenyloaminy o temperaturze topnienia 130-136°C.Prowadzac w taki sam sposób proces uwodorniania wytwarza sie 4-[3-/metylotio/- 1H-1,2,4- -triazolilo- l]fenyloamine jako pozostalosc.Przyklad IX. Mieszanine 41 czesci 5-etylo-3-/metylotio/-l-/4-nitrofenylo/-lH-1,2,4- -triazolu i 80 czesci metanolu uwodornia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze poko¬ jowej, przy uzyciu 1 czesci katalizatora — 10% palladu na weglu. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru katalizator odsacza sie i suszy, otrzymujac 33 czesci (91%) 4-[5-etylo-3-/metylotio/- -lH-l,2,4-triazolilo-l]fenyloaminy o temperaturze topnienia 131,4°C.W podobny sposób wytwarza sie 4-/2-metylo-lH-imidazolilo-l/fenyloamine o temperaturze topnienia 105°C.Przyklad X. Mieszanine 20 czesci 4-[5-metylo-3-/metylotio/-lH-l,2,4-triazoliIo]fenylo- aminy, 15 czesci katalizatora — niklu Raneya i 400 czesci metanolu miesza sie i utrzymuje w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nikiel Raneya odsacza sie8 117 988 i dodaje sie dalsze 15 czesci katalizatora, po czym miesza sie i utrzymuje w temperaturze wrzenia w ciagu 4 godzin.Mieszanine reakcyjna odsacza sie, przemywa na filtrze metanolem a przesacz odparowuje.Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny 4-metylopentanonu, eteru izopropylowego i eteru naf¬ towego. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 7,6 czesci (47%) 4-/5-metylo-lH-l,2,4~triazolilo- -1/tenyloaminy o temperaturze topnienia 145°C.Przyklad XI. Mieszanine 35 czesci l-/4-nitrofenylo/-5-propylo-lH-l,2,4-triazolotiolu-3, 83 czesci stezonego roztworu kwasu azotowego i 150 czesci wody miesza sie i ogrzewa do tempe¬ ratury 60°C. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie, mieszajac, aby ochlodzila sie do temperatury pokojowej i w tej temperaturze miesza sie ja w ciagu nocy. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa woda i dodaje do goracego roztworu 20 czesci weglanu potasowego w 200 czesciach wody w temperaturze 100°C.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie, mieszajac, aby ochlodzila sie do temperatury poko¬ jowej. Wytracony produkt odsacza sie, suszy i krystalizuje z mieszaniny 4-metylopentanonu-2 i eteru izopropylowego. Produkt odsacza sie i rekrystalizuje z 4-metylopentanonu-2, otrzymu¬ jac 19,8 czesci 3,3'-ditiobis [l-/4-nitrofenylo/-5-propyIo-lH-l,2,4-triazolu o temperaturze topnie¬ nia 171,5°C. 20 czesci 3,3'-ditiobis [l-/4-nitrofenylo/-5-propylo-lH-l,2,4-triazolu] rozpuszcza sie w 100 czesciach kwasu octowego, mieszajac i ogrzewajac. Nastepnie wkrapla sie 55 czesci 30% roztworu nadtlenkiem wodoru, przy czym osiaga sie temperature wrzenia i w tej temperaturze roztwór miesza sie w ciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wylewa do mieszaniny pokru¬ szonego lodu i 50% roztworu wodorotlenku sodowego. Wytracony produkt odsacza sie i roz¬ puszcza w dwuchlorometanie. Roztwór przemywa sie roztworem siarczynu sodowego, suszy, saczy i odparowuje.Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosujac trójchlorometan jako eluent.Zbiera sie czyste frakcje a eluent odparowuje. Pozostalosc przeksztalca sie w chlorowodorek w propanolu-2. Sól odsacza sie i krystalizuje z etanolu, otrzymujac 3,9 czesci (19%) jednochloro- wodorku l-/4-nitrofeynlo/-5-propylo-lH-l,2,4-triazolu o temperaturze topnienia 178,7°C.Mieszanine 38,3 czesci jednochlorowodorku l-/4-nitrofenylo/-5-propylo-lH-l,2,4-triazolu i 400 czesci metanolu uwodornia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze pokojowej, przy uzyciu 3 czesci katalizatora — 10% palladu na weglu. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru katalizator odsacza sie a przesacz odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i zobojetnia wodoroweglanem sodowym. Produkt ekstrahuje sie dwuchlorometanem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc przeksztalca sie w chlorowodorek w propanolu-2. Sól odsacza sie i suszy, otrzymujac 55 czesci (91%) dwuchlorowodorku 4-/5-propylo-lH-l,2,4-tria- zolilo- 1/fenyloaminy.Przyklad XII. Mieszanine 4 czesci N-/4-nitrofenylo/hydrazynokarbonamidu, 5 czesci chlorowodorku etanoimidoamidu i 5 czesci octanu sodowego miesza sie i ogrzewa w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze 140°C. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, dodaje wody i miesza az wykry¬ stalizuje produkt. Odsacza sie go i rekrystalizuje z propanolu-2, otrzymujac 1,5 czesci (34%) 2,4-dihydro-5-metylo-4-/4-nitrofenylo/-3H-l,2,4-triazolonu-3 o temperaturze topnienia 226,1°C.Do roztworu 13,5 czesci 2,4-dihydro-5-metylo-4-/4-nitrofenylo/-3H- l,2,4-triazolonu-3 w 100 czesciach dwumetylosulfotlenku, mieszajac, dodaje sie 2 czesci 78% zawiesiny wodorku sodowego i miesza sie az ustanie pienienie. Nastepnie wkrapla sie 8,1 czesci siarczanu metylu i miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody a produkt trzykrotnie ekstrahuje trójchlometanem. Polaczone ektrakty przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny propanolu-2 i eteru izopropylowego.Produkt odsacza sie i rekrystalizuje z 4-metylopentanonu-2, otrzymujac 6,3 czesci 2,4-dihy- dro-2,5-dwumetylo-4-/4-nitrofenylo/3H-l,2,4-triazolonu-3 o temperaturze topnienia 153,2°C.Mieszanine 9 czesci 2,4-dihydro-4-/4-nitrofenylo/-3H-l,2,4-triazolonu-3 i 200 czesci meta¬ nolu uwodornia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze pokojowej, przy uzyciu 3 czesci katalizatora — niklu Raneya.117988 9 Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru, katalizator odsacza sie a przesacz odparowuje. Pozo¬ stalosc rozciera sie w eterze izopropylowym. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 7.5 czesci (95%) 4-/4-aminofenylo/-2,4-dihydro-2,5-dwumetylo-3H-l,2,4-triazolonu-3.Przyklad XIII. Mieszanine 53 czesci N-{4-[4-/4-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]feny- lojhydrazynokarbonamidu, 53 czesci chlorowodorku etanoimidoamidu i 135 czesci N,N-dwu- metylolbrmaniidu miesza sie i ogrzewa w ciagu 3 godzin w temperaturze 130°C. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wylewa do wody. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa woda i me¬ tanolem i krystalizuje z N,N-dwumetyloformamidu. Produkt odsacza sie i rekrystalizuje z 1,4- dioksanu, otrzymujac 19,5 czesci 2,4 -5-metylo-3H-l,2,4-triazolonu-3 o temperaturze topnienia 298,4°C.Przyklad XIV. 19,2 czesci 2,4-dihydro-4-{4-[4-/4-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]fenylo}- -3H-l,2,4-triazolonu-3, rozpuszcza sie w 450 czesciach dwumetylosulfotlenku w temperaturze okolo 100°C. Nastepnie dodaje sie 3,1 czesci 50% zawiesiny wodorku sodowego, miesza sie do osiagniecia temperatury 50°C, po czym dodaje sie 8,2 czesci siarczanu metylu i miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej.Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody i ekstrahuje produkt trójchlorometanem. Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosujac mieszanine trójchlorometanu i metanolu (98:2 objetosciowo) jako eluent. Zbiera sie czyste frakcje a eluent odparowuje. Pozostalosc krystalizuje z butanolu-1, otrzymujac 5,8 czesci 2,4-dihydro-4~{4-[4-/4-metoksyfenylo/- l-piperazynylo]fenylo}-2-metylo- -3H-l,2,4-triazolonu-3 o temperaturze topnienia 245,°C.Przyklad XV. 10 czesci 2,4-dihydro-4-{4-[4-/4-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]fenylo}- -3H-l,2,4-triazolonu-3 rozpuszcza sie w 300 czesciach dwumetylosulfotlenku w temperaturze 100°C. Nastepnie dodaje sie 1,6 czesci 50% zawiesiny wodorku sodowego i miesza sie az do obni¬ zenia temperatury do 50°C, po czym dodaje sie 3,9 czesci 1-bromopropanu i miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody i ekstrahuje produkt trójchlorometanem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc oczy¬ szcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosujac mieszanine trój¬ chlorometanu i metanolu (98:2 objetosciowo) jako eluent. Czyste frakcje zbiera sie a eluent odparowuje.Pozostalosc rozciera sie w propanolu-2. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 7,5 czesci (65%) 2,4~dihydro-4-{4-[4-/4-metoksyfenylo/- l-piperazynylo]fenylo}-2-propylo-3H- 1,2,4-triazo- lonu-3.Prowadzac w taki sam sposób proces N-alikowania i stosujac równowazne ilosci odpo¬ wiednich substancji wyjsciowych, wytwarza sie 2-etylo-2,4 -l-piperazynylo]fenylo}-5-metylo-3H-l,2,4-triazolon-3 o temperaturze topnienia 179,8°C, 2,4-dihydro-4- {-4 [ 4- /4-metoksyfenylo/ - 1-piperazynylo ] fenylo }-5-metylo-2-propylo-3H- -l,2,4-triazolon-3 o temperaturze topnienia 144,5°C i 2-etylo-2,4-dihydro-4-{4-[4-/4-metoksy- fenylo/-l-piperazynylo]fenylo)-3H-l,2,4-triazolon-3 o temperaturze topnienia 210,2°C.Przyklad XVI. Mieszanine 12,5 czesci N,N-bis/3-chloroetylo/-4-metoksyfenyloaminy, 8 czesci 4-/lH-pirazolilo-l/fenyloaminy, 2 czesci jodku potasowego, 80 czesci propanonu-2 i 100 czesci wody miesza sie i utrzymuje w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie. Wytracony produkt odsacza sie (pozostawiajac przesacz), przemywa woda i propanonem-2, otrzymujac 6 czesci pierwszej surowej frakcji. Pozostawiony przesacz zobojetnia sie roztworem wodoroweglanu sodowego i ekstrahuje trójchlorometanem.Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie w propanolu-2. Produkt odsacza sie i przemywa metanolem, otrzymujac 2 czesci drugiej surowej frakcji. Polaczone surowe frakcje (6 i 2 czesci) krystalizuje sie z butanolu-1, otrzymujac 7,1 czesci l-/4-metoksyfenylo/-4-[4-/lH- -pirazolilo-l/fenylo]-piperazyny o temperaturze topnienia 207,TC.Postepujac w taki sam sposób i stosujac równowazne ilosci odpowiednich substancji wyj¬ sciowych, wytwarza sie:i ) 10 117988 l-[4-/lH-imidazolilo-l/fenylo]-4-/4-metoksyfenylo/piperazyne o temperaturze topnienia 255-256°C; l-/4-metoksyfenylo/-4-[4-/lH-l,2,4-triazolilo-l-fenylo]piperazyne o temperaturze topnienia 230,3°C; l-/4-metoksyfenyloA4-{4-[3-/metylotioA 1H- 1,2,4-triazolilo- l]fenylo}piperazyne o tempe¬ raturze topnienia 186,5°C; l-/4-metoksyfenvlo/-4-{4-[5-metylo-3-/metylotio/- 1H- l,2,4~triazolilo-l]fenylo} piperazyne o temperaturze topnienia 153,3°C; l-/4-metoksyfenyloA4-[4-/5-metylo- 1H- 1,2,4-triazolilo- l/-fenylo]piperazyne o tempera¬ turze topnienia 191,1°C; 2,4-dihydro-4- {4- [4-/4-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]fenylo}-2,5-dimetylo-3H-l,2,4-tria- zolon-3 o temperaturze topnienia 196,7°C; l-/4-metoksyfenylo/-4-[4-/5-propylo- 1H- 1,2,4-triazolilo- l/-fenylo]pipierazyne o tempera¬ turze topnienia 196,3°C; l-{4-[5-etylo-3-/metylotio/-lH-l,2,4-triazolilo-l]fenylo}-4-/4-metoksyfenylo/piperazyne o temperaturze topnienia 142,3°C i l-/4-metoksyfenylo/-4-[4-/2-metylo- lH-imidazolilo- l/fenylo]-piperazyne o temperaturze topnienia 178,5°C.Przyklad XVII. Mieszanine 6 czesci 4-[4-/4-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]fenyloaminy, 3,6 czesci karbonylochlorku fenylu, 75 czesci pirydyny i 98 czesci dwuchlorometanu miesza sie i ogrzewa az do calkowitego rozpuszczenia substancji stalej, po czym miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej.Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 500 czesci wody, dodaje 210 czesci eteru izopropylo¬ wego i miesza przez chwile.Wytracony produkt odsacza sie i krystalizuje z butanolu-1, otrzymujac 5,2 czesci (61%) feny!o{4-[4-/4-metoksyfenyloA l-piperazynylo]fenylo}karbaminianu o temperaturze topnienia 204,5°C.Mieszanine 3,2 czesci fenylo{4-[4-/4-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]fenylo}karbaminianu, 50 czesci hydratu hydrazyny i 100 czesci dioksanu miesza sie i utrzymuje w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wylewa do wody.Wytracony produkt odsacza sie i krystalizuje z N,N-dwumetyloformamidu z dodatkiem wegla aktywnego, otrzymujac 1 czesc (28%) 2,4-dihydro-4-{4-[4-/4-metoksyfenylo]-l-piperazynylo]fe- nylo}-3H-l,2,4-triazolonu-3 o temperaturze topnienia okolo 300°C.Przyklad XVIII. Mieszanine 30 czesci 4-[4-/4-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]fenylo- aminy i 300 czesci 48% roztworu kwasu bromowodorowego w wodzie miesza sie i utrzymuje w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 dni. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie a pozostalosc alkalizuje wodorotlenkiem sodowym.Mieszanine saczy sie a przesacz zakwasza kwasem octowym. Wytracony produkt odsacza sie i krystalizuje z 1,4-dioksanu, otrzymujac 12 czesci (44%) 4-[4-/4-aminofenyloA 1-piperazyny- lojfenolu.Postepujac w taki sam sposób i stosujac równowazne ilosci odpowiednich substancji wyj¬ sciowych wytwarza sie: 4-{4-[/lH-pirazolilo-1/fenylo]-l-piperazynylo}-fenol; 4-{4-[4-/lH-imidazolilo-l/fenylo]-l-piperazynylo}-fenol o temperaturze topnienia 260°C; 4- { 4- [ 4-/ 1H-1,2,4-triazolilo- 1/fenylo ] -1-piperazynylo } fenol o temperaturze topnienia 276,6°C; 4-[4-{4-[3-/metylotioAlH-l,2,4-triazolilo-l]fenylo}-l-piperazynylo]fenol o temperaturze to¬ pnienia 225,5°C; 4-[4-{4-[5-metylo-3-/metylotioA 1H- 1,2,4-triazolilo-l]fenylo}-l-piperazynylo]fenol o tempe¬ raturze topnienia 255,8°C; 4-[4-{4-[3-metylo-5-/metylotioA4H-l,2,4-triazolilo-4-]fenylo}-l-piperazynylo]fenol; 4-{4-[4-/5-metylo-lH-1,2,4-triazolilo-l]fenylo]-l-piperazynylo}fenol o temperaturze topnie¬ nia 281,1°C;117988 11 4-[4-{4-[3-/metylotio/-4H-l,2,4-triazolilo-4]fenylo}-l-piperazynylo]fenol; 2,4-dihydro-4- {4- [4-/4-hydrofenylo/- l-piperazynylo]-fenylo}-2,5-dwumetylo-3H- 1,2,4-tria- zolon-3 o temperaturze topnienia okolo 260°C; 2,4-dihydro-4- { 4- [ 4-/4-hydroksyfenylo/-l-piperazynylo]-fenylo}-2-propylo3H-l,2,4-tria- zolon-3; 4-{4-[4-/2-metylo-lH-imidazolilo-l/fenylo]-l-piperazynylo}-fenol o temperaturze topnienia okolo 300°C; 4-[4-{4-[5-etylo-3-/metylotio/-lH-l,2,4-triazolilo-l]-fenylo}-l-piperazynylo]fenol o tempe¬ raturze topnienia 232,6°C; 2-etylo-2,4-dihydro-4- {4- [4-/4-hydroksyfenylo/- l-piperazynylo]fenylo }-5-metylo-3H-1,2,4- -triazolon-3 o temperaturze topnienia 287,8°C; 2,4-dihydro-4- {4- [ 4-/4-hydrofenylo/- l-piperazynylo]fenylo}-5-metylo-2-propylo-3H-1,2,4- -triazolon-3 o temperaturze topnienia 258,2°C; 2,4-dihydro-4-{4-[4-/4-hydrofenylo/-l-piperazynylo]-fenylo}-2-metylo-3H-l,2,4-triazolon-3; 2-etylo-2,4-dihydro-4-{4-[4-/4-hydrofenylo/- l-piperazynylo]-fenylo}-3H- l,2,4-triazolon-3 o temperaturze topnienia 217°C i 4-{4-[4-/5-propylo-lH-l,2,4-triazolilo-l/fenylo]-l-piperazynylo}-fcnol o temperaturze top¬ nienia 225,6°C.Przyklad XIX. Do roztworu 3,2 czesci 4-{4-[4-/lH-pirazolilo-l/-fenylo]-l-piperazyny- lojfenolu w 100 czesciach dwumetylosulfotlenku dodaje sie 0,32 czesci 78% zawiesiny wodorku sodowego, po czym miesza sie w temperaturze 50°C az ustanie pienienie. Nastepnie dodaje sie 4,1 czesci metanosulfonianu cis-2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dio- ksolanylo-4-metylu i miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze 100°C. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, wylewa do wody i ekstrahuje produkt dwuchlorometanem.Ekstrakt przemywa sie rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemion¬ kowym stosujac mieszanine trójchlorometanu i metanolu (98:2 objetosciowo) jako eluent.Czyste frakcje zbiera sie a eluent odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosujac mieszanine metylobenzenu i etanolu (95:5 obje¬ tosciowo) jako eluent.Czyste frakcje zbiera sie a eluent odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z metylobenzenu, otrzymujac 2,2 czesci (34%) cis-l-{4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3- -dioksolanylo-4-metoksy]fenylo}-4-[4-/lH-pirazolilo-l/fenylo]piperazyny o temperaturze top¬ nienia 195,1°C.Postepujac w taki sam sposób i stosujac równowazne ilosci odpowiednich substancji wyj¬ sciowych, wytwarza sie: cis-1- {4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-meto- ksy]fenylo 4-[4-/lH-imidazolilo-l/fenylo]piperazyne o temperaturze topnienia 166,7°C; cis-1- {4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-meto- ksy]fenylo}-4-[4-/lH-l,2,4-triazolilo-l/fenylo]piperazyne o temperaturze topnienia 175,3°C; cis-1- {4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-meto- ksy]fenylo}-4-{4-[3-/metylotio/-lH-l,2,4-triazolilo-l]fenylo}piperazyne o temperaturze topnie¬ nia 178,3°C; cis-1- {4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo- l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-meto- ksy]fenylo}-4-{4-[3-metylo-5-/metylotio/-4H- l,2,4-triazolilo-4]fenylo}piperazyne o temperaturze topnienia 127,8°C; cis-l-{4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-metoksy] -fenylo}-4-[4-/5-metylo-3-/metylotio/- 1H- 1,2,4-triazolilo- l/fenylo]piperazyne o temperaturze topnienia 188,9°C; cis-1- {4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-meto- ksy]fenylo}-4-{4-[3-/metylotio/-4H-l,2,4-triazolilo-4/fenylo}piperazyne o temperaturze topnie¬ nia 176,4°C;12 117988 cis-4- {4- [4- {4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4- -metoksyj-fenylo}-l-piperazynylo]fenylo}-2,4-dihydro-2,5-dimetylo-3H- l,2,4-triazolon-3 o tem¬ peraturze topnienia 149,3°C; cis-4- {4- [4- {4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-, -metoksy]fenylo}-l-piperazynylo]-fenylo}-2,4-dihydro-2-propylo-3H- l,2,4-triazolon-3 o tempe¬ raturze topnienia 185,7°C; cis-1- { 4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-meto- ksy]fenylo}-4-/4-/5-metylo- 1H- 1,2,4-triazolo- l/-fenylo]piperazyne o temperaturze topnienia 154,1°C; cis-1- { 4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/l,3-dioksolanylo-4-meto- ksy ] fenylo } -4- [ 4-/2-metylo-lH-imidazolilo-l/fenylo ] piperazyne o temperaturze topnienia 180,1°C; cis-4- {4- [4- {4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4- -metoksy]fenylo)-l-piperazynylo]fenylo}-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazolon-3 o temperaturze top¬ nienia 212,8°C; cis-4- {4- [4- {4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4- -metoksy]fenylo}- l-piperazynylo]fenylo}-2-etylo-2,4 rze topnienia 204,7°C; monohydrat cis-4-{4-[4-{4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dio- ksolanylo-4-metoksy ]-fenylo]- l-piperazynylo]fenylo}-2,4-dihydro-5-metylo-2-propylo-3H-1,2,4- -triazolonu-3 o temperaturze topnienia 153,9°C; cis-1- { 4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-meto- ksy]fenylo}-4-}4-[5-etylo-3-/metylotio/- 1H- 1,2,4-triazolilo- l]fenylo}piperazyne o temperaturze topnienia 136,3°C; cis-1- { 4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-meto- ksy]fenylo}-4-[4-/5-propylo- 1H- 1,2,4-triazolilo- l]fenylo}piperazyne o temperaturze topnienia 150,4°C i monohydrat cis-4-{4-[4-{4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dio- ksolanylo-4-metoksy ]-fenylo}-l-piperazynylo]fenylo-2-etylo-2,4-dihydro-5-metylo-3H-l,2,4-tria- zolonu-3 o temperaturze topnienia 135,5°C.Przyklad XX. Do roztworu 3czesci 4-{4-[4-/lH-l,2,4-triazolilo-l/fenylo]-l-piperazynylo} fenolu w 100 czesciach dwumetylosulfotlenku, mieszajac, dodaje sie 0,3 czesci 78% zawiesiny wodorku sodowego i miesza sie w temperaturze 50°C az ustanie pienienie. Nastepnie dodaje sie 3,7 czesci metanosulfonianu cis-2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l-metylo/-l,3-dio- ksolanylo-4-metylu, po czym miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 100°C.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wylewa do wody. Produkt ekstrahuje sie trzykrotnie dwu- chlorometanem. Polaczone ekstrakty przemywa sie rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z butanolu-1. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 4,3 czesci (75%) cis-l-{4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-l,2,4-triazolilo- -l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-metoksy]fenylo}4-[lH-l,2,4-triazolilo-l/fenylo]piperazyny o tem¬ peraturze topnienia 219,6°C.Postepujac w taki sam sposób i stosujac równowazne ilosci odpowiednich substancji wyj¬ sciowych, wytwarza sie: cis-l-{4-[ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-me- toksy]fenylo)-4-[4-/lH-pirazolilo-l/fenylo]piperazyne o temperaturze topnienia 188,3°C; cis-l-{4-[ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-me- toksy]fenylo}-4-[4-/lH-imidazolilo-l/fenylo]piperazync o temperaturze topnienia 194,3°C; cis-l-{4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l-metylo] -l,3-dioksolanylo-4-me- toksy]-fenylo)-4-[4-/-5-metylo-lH-l,2,4-triazolilo-l/fenylo]piperazyne o temperaturze topnienia 166,5°C; cis-l-{4-[ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-me- toksy]fenylo}-4-}4-[3-/metylotio/- 1H- 1,2,4-triazolilo- l]fenylo]piperazyne o temperaturze top¬ nienia 153,9°C;117988 13 cis-l-{4-[2-/2,^dwuchlorofenylo/-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l-metylo] -l,3-dioksolanylo-4-me- toksy]-fenylo}-4-[4-[5-metylo-3-/metylotio/- 1H- 1,2,4-triazolilo- l]fenylo}piperazyne o tempera¬ turze topnienia 164,1°C; cis-4- {4. [442V2Adwuchlorofenylo/-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanyio-4- -metoksy]tenylo]-l-piperazynylo]fenylo}-3-/metylotio/-4H-l,2,4-triazol o temperaturze topnie¬ nia 147-152,6°C; cis-l-{4-[3-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolano-4-meto- ksy]fenylo}-4-]4-[3-metylo-5-/metylotio/-4H-l,2,4-triazolilo-4-]l,enylo}piperazyne o temperaturze topnienia 118,3°C; monohydrat cis-4-{4-[4-{4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l-metylo/-l,3- -dioksolanylo-4-metoksy ] fenylo }-l-piperazynylo]fenylo}-2,4-dihydro-2,5-dwumetylo-3H-1,2,4- -triazolonu-3 o temperaturze topnienia 161,9°C; cis-4-{4-[4-{ 4-[ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-1,2,4-triazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo- -4-metoksy]-fenylo}-l-piperazynylo]fenylo}-2,4-dihydro-2-propylo-3H-l,2,4-triazolon-3 o tem¬ peraturze topnienia 167,3°C; cis- l-{4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH- 1,2,4-triazolilo- 1-metylo/- l,3-dioksolanylo-4-meto- ksy]fenylo]-4-[4-/2-metylo-lH-imidazolilo-l/fenylo]piperazyne o temperaturze topnienia 175,6°C; cis-4-{4-[4-{4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH- 1,2,4-triazolilo- 1-metylo/- 1,3-dioksolanylo- -4-metoksy]fenylo)- l-piperazynylo]-fenylo}-2,4-dihydro-2-metylo-3H- l,2,4-triazolon-3 o tempe¬ raturze topnienia 193,8°C; cis-4-{4-[4-{4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH- 1,2,4-triazolilo- 1-metylo/- 1,3-dioksolanylo- -4-metoksy]-fenylo}-l-piperazynylo]fenylo}-2-etylo-2,4-dihydro-5-metylo-3H-l,2,4-triazolon-3 o temperaturze topnienia 178,3°C; monohydrat cis-4-{4-[ 4-{ 4- [ 2-/2,4 -dioksolanylo-4-metoksy ] fenylo }-l-piperazynylo ] fenylo }-2,4-dihydro-5-metylo-2-propylo-3H- -1,2,4-triazolonu 3 o temperaturze topnienia 165,5°C; cis-4-{4-[ 4- {4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/2-/lH-1,2,4-triazolilo-1-metylo/-1,3-dioksolanylo- -4-metoksy]fenylo}-l-piperazynylo]fenylo}-2-etylo-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazolon-3 o tempera¬ turze topnienia 185°C; i cis-1-{4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH- 1,2,4-triazolilo- 1-metylo/-1,3-dioksolanylo-4-me- toksy]fenylo}-4-[4-/5-propylo-lH-l,2,4-triazolilo-l/fenylo]piperazyne o temperaturze topnienia 140,9°C.Przyklad XXI. Postepujac w sposób opisany w przykladach XIX i XX i stosujac równo¬ wazne ilosci odpowiednich substancji wyjsciowych wytwarza sie: cis-1- { 4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-1-metylo/-1,3-dioksolanylo-4-meto- ksy]fenylo}-4-[4-/lH-tetrazolilo-l/fenylo]piperazyne o temperaturze topnienia 201,3°C; cis-l-{4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-1,2,4-triazolilo-1-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-me- toksy]fenylo}-4-[4-/lH-tetrazolilo/fenylo{piperazyne o temperaturze topnienia 192,5°C; cis-1- { 4- [2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-1-metylo/-1,3-dioksolanylo-4-meto- ksy]fenylo}-4-[4-/lH-pirolilo-l/fenylo]piperazyne o temperaturze topnienia 188,9°C; cis-2-butylo-4-{4-[4-{4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dioksola- nylo-4-metoksy]fenylo}-l-piperazynylo]fenylo}-2,4-dihydro-3H- l,2,4-triazolon-3 o temperaturze topnienia 199,2°C; cis-4- { 4- [ 4-{4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo- 1-metylo/- l,3-dioksolanylo-4- -metoksy]fenylo}- 1-piperazynylo] fenylo}-5-etylo-2,4-dihydro-2-propylo-3H- l,2,4-triazolon-3 o temperaturze topnienia 170,4°C; cis-4-{4-[4- { 4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-1-metylo/-1,3-dioksolanylo-4- -metoksy]fenylo}-1-piperazynylo] fenylo }-2,4-dihydro-2-/l-metyloetylo/-3H-l,2,4-triazolon-3 o temperaturze topnienia 222,1°C; cis-l-{4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-1,2,4-triazolilo- 1-metylo/-1,3-dioksolanylo-4-me- toksy]fenylo}-4-[4-/lH-pirolilo-l/fenylo]piperazyne o temperaturze topnienia 184,9°C;14 117988 cis-1-{ 4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-me- ioksy]fenylo)-4-{4-[2-/metylotio/-lH-imidazolilo-l]fenylo}piperazync o temperaturze topnie¬ nia 132,1°C; cis-1- { 4- [ 2-/2Adwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-meto- ksy]fenylo}-4-{4-[2-/metylotio/- lH-imidazolilo-l]fenylo}piperazyne o temperaturze topnienia 140,6°C; cis-2-butylo-4-(4-[4-{4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dioksola- nylo-4-metoksy]fenylo}l-piperazynylo]fenylo}-2,4-dihydro-5-metylo-3H-l,2,4-triazo!on-3 o tem¬ peraturze topnienia 160°C; monohydrat cis-4-{4-[4-{4-[2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dio- ksolanylo-4-metoksy]fenylo}-l-piperazynylo ] fenylo } -2,4-dihydro-5-metylo-2-/l-metyloetylo/- -3H-l,2,4-triazolonu o temperaturze topnienia 146,1°C; cis-2-butylo-4-{4-[4- {4- [ 2-/2,4 ksolanylo-4-metoksy]fenylo)-l-piperazynylo]fenylo}-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazolon-3 o tempe¬ raturze topnienia 180,5°C; cis-4~{4-[4-{ 4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo- -4-metoksy]fenylo]-l-piperazynylo ] fenylo }-2,4-dihydro-2-/2-metoksypropylo/-3H-l,2,4-triazo- lon-3 o temperaturze topnienia 155,8°C; cis-4-{4-[4-{ 4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo- -4-metoksy]fenylo}-l-piperazynylo]fenylo}-2,4-dihydro-2-/l-metyloetylo/-3H-l,2,4-triazolon-3 o temperaturze topnienia 200,4°C; cis-4-{4-[ 4- {4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/2-/lH-1,2,4-triazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo- -4-metoksy]fenylo}- l-piperazynylo]fenylo} -2,4-dihydro-5-metylo-2-/2-metylopropylo/-3H-1,2,4- -triazolon-3 o temperaturze topnienia 140°C; cis-2-butylo-4-{4-|{ 4- [ 2-/2,4 ksolanylo-4-metoksy]-fenyloJ- l-piperazynylo]fenylo} -2,4-dihydro-5-metylo-3H- l,2,4-triazolon-3 o temperaturze topnienia 113,2°C; monohydrat cis-4-{4-[4- { 4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l-metylo/-l,3- -dioksolanylo-4-metoksy]-fenylo}-l-piperazynylo] fenylo } -2,4-dihydro-5-metylo-2-/l-metyloety- lo/-3H-l,2,4-triazolonu-3 o temperaturze topnienia 158,6°C; cis-4-{4-[4-{4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo- 1-metylo/- l,3-dioksolanylo-4- -metoksy]fenylo}-l-piperazynylo ] fenylo }-2,4-dihydro-5-metylo-2-/2-metylopropylo/-3H-1,3,4- -triazolon-3 o temperaturze topnienia 150,3°C i cis-4-{4-[4- { 4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4- -metoksy ] fenylo }-piperazylo ] fenylo }-2,4-dihydro-2-/2-metylopropylo/-3H-l,2,4-triazolon-3 o temperaturze topnienia 195°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych /4-fenylo-piperazynylo-1- -aryloksymetylo-l,3-dioksolanylo-2-/-metylo-lH-imidazoli i lH-l,2,4-triazoli o ogólnym wzorze 1, w którym Q oznacza CH lub N, Ar oznacza rodnik fenylowy, tienylowy lub chlorowcotienylowy, przy czym rodnik fenylowy moze zawierac 1-3 podstawniki sposród takich jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa i grupa trójfluorometylowa a Y oznacza rodnik lH-pirolilowy-1 o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, nizsza grue alkilowa, grupe arylowa lub arylo-nizsza alkilowa, rodnik lH-pirazolilowy-1 o wzorze 3, w którym R5, R6 i R7 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylowa lub arylo- nizsza alkilowa, rodnik lH-imidazolilowy-1 o wzorze 4, w którym R8 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilotio lub grupe arylo- nizsza alkilotio a R9i R10 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylowa lub arylo- nizsza alkilowa, rodnik 1H-1,2,4- -triazolilowy-1 o wzorze 5, w którym jeden z podstawników R1! i R n oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilotio lub grupe arylo- nizsza alkilotio, a pozostaly oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe arylo- nizsza alkilowa, rodnik 4H-l,2,4-triazolilowy-4o wzorze 6, w którym117988 15 R13 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilotio lub grupe arylo- nizsza alkilotio a R14 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylowa lub grupe arylo- nizsza alkilowa, rodnik 2,3- -dihydro-4H-l,2,4-triazolilowy-4 o wzorze 7, w którym R15 oznacza nizsza grupe alkilowa lub grupe arylo- nizsza alkilowa a R16 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe arylo- nizsza alkilowa albo oznacza rodnik lH-l,2,3,4-tetrazolilowy-l o wzorze 8, w którym R17oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylowa lub grupe arylo- nizsza alkilowa, przy czym w powyzszych okresleniach grupa arylowa oznacza rodnik fenylowy, który moze zawierac 1-3 podstawniki sposród takich jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa i grupa trójfluorometylowa, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i stereochemicznie izomerycznych postaci tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 9, w którym W oznacza reaktywna grupe estrowa, taka jak na przyklad atom chlorowca, korzystnie chloru, bromu lub jodu, albo grupe sulfonyloksylowa taka jak na przyklad metylosul- fonyloksylowa lub 4-metylofenylosulfonyloksylowa i tym podobne, a Q i Ar maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 10, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku, w podwyzszonej temperaturze i korzy¬ stnie w obecnosci zasady, przy czym ewentualnie najpierw przeksztalca sie podstawiony fenol w sól metalu i stosuje te sól w reakcji ze zwiazkiem o wzorze 9, i ewentualnie otrzymany produkt przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem i/lub rozdziela na poszczególne izomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania cis-l-{4-[2-/2,4- -dwuchlorofenylo/-2-/lH-l,2,4-triazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-metoksy] fenylo } -4- [4- -lH-imidazolilo-l/fenylo]-piperazyny oraz jej soli i stereoizomerów, 4-{4-[4-/lH-imidazolilo-l/fe- nylo]-l-piperazynylo}fenol poddaje sie reakcji z metanosulfonianem cis-2-/2,4-dwuchlorofenylo/- -2-/lH-l,2,4-triazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-metylu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania cis-1-{4-[2-/2,4- -dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/- l,3-dioksolanylo-4-metoksy ] fenylo }-4-[4-/lH- -l,2,4-triazolilo-l/fenylo]piperazyny oraz jej soli i stereoizomerów, 4-{4-[4-/lH-l,2,4-triazolilo- -l/fenylo]-l-piperazynylo#enol poddaje sie reakcji z metanosulfonianem cis-2-/2,4-dwuchloro- fenylo/-2-/lH-imidazolilo- 1-metylo/- l,3-dioksolanylo-4-metylu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania cis-4-{4-[4-{4-[2- -/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-imidazolilo-l-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-metoksy] fenylo }-l-pi- perazynylo]fenylo}2,4-dihydro-2,5-dimetylo-3H-l,2,4-triazolonu-3 oraz jego soli i stereoizome¬ rów, 2,4-dihydro-4-{4-[4-/4-hydroksyfenylo/- l-piperazynylo]fenylo}-2,5-dimetylo-3H- 1,2,4-tria- zolon-3 poddaje sie reakcji z metanosulfonianem cis-2-/2,4-dwuchlorofenylo//-2-/lH-imidazo- lilo- 1-metylo/- l,3-dioksolanylo-4-metylu. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania hydratu cis-4-{4- -[4-{4- [ 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2-/lH-1,2,4-triazolilo-1-metylo/-l,3-dioksolanylo-4-metoksy ] fenylo}- l-piperazynylo]fenylo}-2,4-dihydro-2,5-dimetylo-3H-l,2,4-triazolonu-3 oraz jego soli i stereoizomerów, 2,4-dihydro-4-{4-[4-/4-hydroksyfenylo/- l-piperazynylo]fenylo]-2,5-dimetylo- -3H-l,2,4-triazolon-3 poddaje sie reakcji z metanosulfonianem cis-2-/2,4-dwuchlorofenylo/-2- -/1H- 1,2,4-triazolilo- 1-metylo/- l,3-dioksolanylo-4-metylu. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania cis-l-{4-[2-/2,4- -dwuchlorofenylo/-2-/lH-1,2,4-triazolilo-1-metylo/-l,3Hdioksolanylo-4-metoksy]fenylo } -4- [4- -/5-metylo- 1H- 1,2,4-triazolilo- l/fenylo]piperazyny, 4- {4- [ 4-/5-metylo- 1H- 1,2,4-triazolilo- 1/fe- nylo]-l-piperazynylo}fenol poddaje sie reakcji z metanosulfonianem cis-2-/2,4-dwuchlorofeny- lo/-2-/lH- 1,2,4-triazolilo- 1-metylo/- l,3-dioksolanylo-4-metylu. 7. Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych /4-fenylopiperazynylo-1- -aryloksymetylo-l,3-dioksolanylo-2/-metylo-lH-imidazoli i lH-l,2,4-triazoli o ogólnym wzorze 1, w którym Q oznacza CH lub N, Ar oznacza rodnik fenylowy, tienylowy lub chlorowcotienylowy, przy czym rodnik fenylowy moze zawierac 1-3 podstawniki sposród takich jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa trójfluorometylowa a Y oznacza rodnik lH-imidazolilowy-1 o wzorze 4, w którym R8 oznacza nizsza grupe alkilowa a R9i R10 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylowa lub arylo- nizsza alkilowa, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i stereochemicznie izomerycz-16 119988 nych postaci tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 9, w którym W oznacza reaktywna grupe estrowa, taka jak na przyklad atom chlorowca, korzystnie chloru, bromu lub jodu, albo grupe sulfonyloksylowa taka jak na przyklad metylosulfonyloksylowa lub 4-metylo- ienylosulfonyloksylowa i tym podobne, a Qi Ar maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 10, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku, w podwyzszonej temperaturze i korzystnie w obecnosci zasady, przy czym ewentualnie najpierw przeksztalca sie podstawiony fenol w sól metalu i stosuje te sól w reakcji ze zwiazkiem o wzorze 9, i ewentualnie otrzymany produkt przeprowadza sie w sól ad¬ dycyjna z kwasem i/lub rozdziela na poszczególne izomery.N CHz Ar CH2-0<2f W26T i RwR3 Wzór 2 Wzór 3 R8 R9AAR,o Wzór 4 R 13 RM ^ U Wzór Wzór n117988 N=N A.-N 0 Mav 8 CH2 CH2-W Wzór 10 CH3-0^ r(jJHv^ ch3-o< ru NHZ <_ /CH2- CH2- hal xCH2-CH2-hal n'^v m CH3--0 W/n/ / Cd Scl\or»atu £ OH' CH2 0 tk CH2-OH tworzenie reaktywnego estru Wzór g Schemat 2117988 X=/ Wzór 16 Wzór 15 ,N02 redukcja c—% N-alkilowanie CH3-0^O^' Wzór 17 Wzór 14-a Schemat 1 0 9H Br-CH2-C-Ar + HO-CH2-CH-CH2-OH - ffzdr 18 WlOr tg Br-CH^Ar ^^ Br_CH Ar "«*•20 CH2 IH-imidazol Lub | H -1, 2,4- triaroi A n -j-N c=0 NaOCH^/DMF 'r "<*/• 21 CH2Ar 5e^/7«rf 2 c«'*rj Wzór 22 CH2O-C-CeH-117988 N V ci CI cH?-o-{iyKQj^yY J^ -o AKz^r25 AVzdr Wzór 27 CH3 CH3 Wzór28 Wiór29 Wjór 3c =N SCH3 CH3 Wzór 32 CH3 0 XCH, n o _N-CH, Kztfr 34 -h Wzór 35 o -^"C2H: Wzór 36 O ¦N-nC3H7 CH3 Wzór 3? 0 -N-CaHs CH3 V7dr 38 PL PL PL PL PL PL PL PL