Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych fenetanoloaminy, bedacych niezwykle silnymi srodkami inotropowymi.Prowadzono wiele badan podstawowych, dotyczacych pochodnych /?-fenyloetyloaminy, z których wiele jest aminodwuhydroksybenzenami. Zwiazki te charakteryzuja sie róznorodnym dzialaniem farmakologicznym. Na przy¬ klad wystepujaca w naturze adrenalina jest bardzo silnym lekiem sympatykomimetycznym i silnym stymulatorem pracy serca. Adrenalina znalazla tylko ograniczone zasto¬ sowanie przy przywracaniu dzialania serca, nawet mimo faktu, ze jest jednym z najsilniejszych znanych leków po¬ budzajacych skurcz tkanki miesniowej tetnic i naczyn wlosowatych i podwyzsza silnie skurczowe cisnienie krwi.Podobnie jak w przypadku wiekszosci leków tej klasy, 2astosowanie adrenaliny jest ograniczone z uwagi na nie¬ pozadane dzialania uboczne, takie jak strach, niepokój, drzenie, stan napiecia, gwaltowny ból glowy, trudnosci w oddychaniu i palpitacji, a takze ze wzgledu na krótki okres jej dzialania.Do innych leków podobnych do adrenaliny zarówno pod wzgledem struktury, jak i wlasciwosci fizjologicznych, naleza dwa inne wystepujace w przyrodzie aminodwuhy- droksybenzeny, to jest noradrenalina i dopamina, jak równiez 1- (3,4-dwuhydroksy)-2-izopropyloaminoetynol, be¬ dacy lekiem syntetycznym o nazwie izoprotenarol. Takie srodki sympatykomimetyczne sa stosowane powszechnie do regenerowania kurczliwosci w szoku kardiogenicznym.Jednak podobnie jak inne leki tej klasy, srodki te posiadaja 10 15 20 26 dzialanie uboczne, co w duzym stopniu ogranicza ich przydatnosc kliniczna.Stwierdzono, ze rózne aminodwuhydroksybenzeny po¬ siadaja dodatnie dzialanie inotropowe na miesien sercowy, bez szkodliwego dzialania ubocznego polegajacego na znacznym wzroscie szybkosci tetna lub zaklóceniu rytmu serca lub cisnienia krwi.Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 3 987 200 podaje sposób zwiekszania kurczliwosci serca przy zastosowaniu takich zwiazków, jak chlorowodorek dl-3, 5-dwuhydroksy-[3- (4-hydroksyfenylo) - 1-metylo- -n-propylo] -/?-fenetyloaminy, obecnie okreslany powszech¬ nie jako dobutamina.Dobutamina nadaje sie dobrze do leczenia zawalu mies¬ nia sercowego, niewydolnosci krazeniowej prawokomorowej z obrzekami, przy chirurgicznych zabiegach na sercu z obej¬ sciem serca oraz w chirurgii urazowej. Jednak podobnie jak wiekszosc innych pochodnych katechiny ulega ona szybkiej dezaktywacji w ukladzie biologicznym wskutek dzialania transferazy O-metylokatechinowej. Dobutamina i leki nalezace do tej samej grupy moga byc wprowadzane dozylnie tylko pacjentom przebywajacym w szpitalu.Mimo, ze liczba zwiazków posiadajacych wlasciwosci inotropowe jest znaczna, to stosowanie tych zwiazków jest powaznie ograniczone, ze wzgledu na niepozadane dzialanie uboczne i szybka dezaktywacje metaboliczna.W wielu wypadkach leczenie niewydolnosci krazeniowej prawokomorowej moze byc przeprowadzone skutecznie tylko przy zastosowaniu Digitalis i pokrewnych glikozydów nasercowych. Glówne dzialanie farmakodynamiczne digi- 118 515118 515 3 talis polega na jego zdolnosci zwiekszania sily skurczu miesnia sercowego. Digitalis jest wiec szeroko stosowane do leczenia zawalów serca. Mimo, ze digitalis i pokrewne Hftu^glikezydy sa szeroko stosowane, to pewna liczba naj- tifdziiji niebezpiecznych leków jest równiez stosowana nadal. Wszystkie srodki typu digitalis sa toksyczne przy Wysokich poziomach dawek. i Toksyczne dzialanie digitalis dla serca moze spowodowac smierc, przy czym wiekszosc zatruc digitalis wynika ze skumulowanego dzialania dawek podtrzymujacych, bra¬ nych w ciagu stosunkowo dlugiego okresu czasualbo wsku¬ tek stosowania duzej dawki w leczeniu ostrych arytmii przedsionkowych.Nieoczekiwanie stwierdzano obecnie, ze dodatnie dzia¬ lanie inotropowe specyficznej klasy fenetanoloamin cha¬ rakterystyczne jest prawie wylacznie dla jednego izomeru optycznego, gdy inne biologiczne dzialania nie wiazace sie z aktualnym celem stosowania uwarunkowane sa obecnos¬ cia innych izomerów optycznie czynnych.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wiec otrzymywanie srodków do leczenia stanów obnizonej kurczliwosci serca przy zastosowaniu optycznie czynnych pochodnych fene¬ tanoloamin, które sa pozytywnymi srodkami inotropowymi, zasadnicze pozbawionymi innych wlasciwosci biologicz¬ nych i które nie powoduja niepozadanych oddzialywan ubocznych wcale lub powoduje je tylko w malym stopniu.Dzieki tym zwiazkom mozliwe jest leczenie zawalu serca przez zastosowanie srodków o bezposrednim dzialaniu, charakteryzujacych sie natychmiastowym rozwijaniem dzia¬ lania i nie ulegajacych szybkiej dezaktywacji po wprowa¬ dzeniu do ukladu biologicznego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku za¬ pewniaja niskie ryzyko arytmii i nie powoduja zwezenia naczyn. Sposób leczenia zawalu za pomoca zwiazków wy¬ twarzanych wedlug wynalazku stanowi wiec mozliwa al¬ ternatywe do zaakceptowania dla terapii opartej na sto¬ sowaniu digitalis.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe po¬ chodne feoetanoloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, atom fluoru, grupe aminokarbonylowa, metyloaminokarbonylowa, metoksykarbonylowa lub aceto- ksylowa, C oraz C oznaczaja asymetryczne atomy wegla * ** 0 o absolutnej konfiguracji stereochemicznej R, przy czym co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 oznacza atom wodoru, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.Korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku stanowia zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, atom fluoru albo grupe aminokarbonylowa, metyloamino¬ karbonylowa lub metoksykarbonylowa, Inna korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa, a Ra oznacza grupe hydroksylowa, aminokarbonylowa lub metoksy¬ karbonylowa.Najkorzystniejszymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku, sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe hydroksylowa przylaczona w pozycji 4, a R3 oznacza grupe hydroksylowa przylaczona w pozycji 4 lub grupe aminokarbonylowa 4 przylaczona w pozycji 4, a takze ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole.Pochodne fenetanoloaminy o wzorze 1 lub ich farma¬ kologicznie dopuszczalne sole moga stanowic substancje 5 czynna srodków farmakologicznych, zawierajacych ponadto co najmniej jeden farmaceutyczny rozcienczalnik lub nosnik. Szczególnie korzystny srodek zawiera jako sub¬ stancje czynna chlorek R,R-R-2-(4-hydroksyfenylo)-2-hy- droksyetylo-l-metylo-3-(4-hydroksxfenylo)-propyloaminy, 10 a ponadto dowolny rozcienczalnik. Srodek taki nadaje sie szczególnie korzystnie do podawania doustnego, podskór¬ nie lub doodbytniczo.Sposób doprowadzania organizmu do pozadanej kon¬ dycji fizycznej polega na podawaniu skutecznej dawki 15 zwiazku o wzorze 1. Dzieki temu podawaniu pacjent moze doswiadczac korzystnych skutków cwiczenia fizycznego bez wykonywania rzeczywistej pracy fizycznej.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okre¬ slone sa ogólnie jako fenetanolaminy, jednak systematyczne 20 nazewnictwo okresla je jako pochodne propyloaminy, a w szczególnosci jako pochodne N-(2-fenylo-2-hydroksy- etylo)-l-metylo-3-fenylopropyloaminy. Jak to zaznaczono we wzorze 1, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku zawieraja dwa asymetryczne atomy we^la oznaczone 25 jako C i C * ** Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa izomerami optycznie czynnymi o ogólnym wzorze 1, w którym obydwa asymetryczne atomy wegla maja abso¬ lutna konfiguracje stereochemiczna R. Pelna dyskusja absolutnej konfiguracji stereochemicznej oraz nomenkla¬ tury przedstawiona jest przez Gahne i in. w Experientia, Tom XH, str. 81—124 (1956).Konfiguracja stereochemiczna dwóch asymetrycznych atomów wegla w zwiazkach wytwarzanych sposobem we- dlug wynalazku sa podawane przy nazwach zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku. Tak wiec, ty¬ powy zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku okreslany bedzie jako: R,R-N- [2-(4-hydroksyfenylo)-2- -hydroksyetylo]-l-metylo-3- (4-aminokarbonylofenylo)pro- 40 pyloamina.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze poddaje sie redukcji zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a N oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca, po czym gdy M oznacza grupe zabezpieczajaca, to wówczas grupe te usuwa sie droga hydrolizy.Posredni amid mozna wytwarzac droga reakcji fenylo- propyloaminy z halogenkiem kwasu migdalowego, zabez- 50 pieczonym grupa zabezpieczajaca albo korzystnie droga reakcji bezposredniego sprzegania, z wykorzystaniem srodków sprzegajacych, znanych w chemii peptydów takich, jak N.N^dwucykloheksylokarbodwuimid (DCC), karbo- nylodwuimidazol, N-etylo-5-fenyloizoksazolinio-3-sulfonian 55 oraz N-etoksykarbonylo-2-etoksy-l, 2-dwuwodorochinolina, powszechnie okreslane jako EEDQ. Gdy jest to pozadane, mozna w reakcji sprzegania stosowac srodki przyspieszaja¬ ce reakcje.W typowej reakcji sprzegania miesza sie optycznie czyn- 60 ny kwas'migdalowy, taki jak kwas R-2-(^hydrofayftayfo)^ -2-hydroksyoctowy, z w przyblizeniu równomolowymf ilosciami optycznie czynnej fenylopropyloammy, takiej jak R-l-metylo-3- (3-fluorofenylo)propyloamina oraz srod¬ kiem sprzegajacym, takim jak DCC lub EEDQ. Reakcje, 65 te prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak/ |5 benzen, dwumetyloformamid, dwuchlorometan itp. w tem¬ peraturze od okolo —30 °C do okolo 100°C. W takich wa¬ runkach reakcja dobiega zasadniczo konca w ciagu olkolo 2—48 godzin. Produkt reakcji, czyli amid, wyodrebnia sie od razu przez zwykle przesaczenie mieszaniny reakcyjnej i nastepne usuniecie rozpuszczalnika reakcyjnego przez odparowanie.W wytworzonym amidzie poddaje sie nastepnie redukcji funkcyjna grupe amidowa, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 1. Redukcje taka mozna przeprowadzac droga re¬ akcji amidu ze zwyklym srodkiem redukujacym, takim jak boroetan. Na przyklad amid, taki jak R,R-N-[2-(3-hy- droksyfenylo) -2-hydroksy-l-ketoetylo] -l-metylo-3-(3- rfluorofenylo)-propyloamine mozna poddac reakcji z rów- nomolowa iloscia lub nadmiarem boroetanu, w organicz¬ nym rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran, ben¬ zen, toluen, eter etylowy, dwuchlorometan itp. Reakcje te prowadzi sie zwykle w temperaturze okolo 0—60 °C i do¬ biega ona zazwyczaj konca w ciagu okolo 6—72 godzin.Nadmiar boroetanu mozna rozlozyc przez dodanie alkoholu, takiego jak metanol lub etanol, albo kwasu, jtakiego jak kwas solny, Amine stanowiaca produkt reakcji odzyskuje sie od razu przez usuniecie rozpuszczalnika reakcyjnego droga odparowania, a dalszego oczyszczenia produktu dokonac mozna znanymi sposobami, takimi jak chromatografia, krystalizacja, wytwarzanie soli itd.Ze wzgledu na to, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa pochodnymi fenetanoloaminy, maja one charakter zasadowy dzieki obecnosci grupy aminowej.Jako takie, zwiazki te maja zdolnosc tworzenia soli z do¬ wolnym Jewasem nieorganicznym i organicznym.Okreslenie „farmakologicznie dopuszczalna sól" od¬ nosi sie do tych addycyjnych soli fenetanoloaminy z kwa¬ sami, które moga byc wprowadzane do organizmu bez powodowania niepozadanych skutków ubocznych, które mozna by przypisac dzialaniu danego kwasu, uzytego do utworzenia soli. Podczas gdy rodzaj poszczególnych kwa¬ sów uzytych do utworzenia farmakologicznie dopuszczalnej soli nie ma decydujacego znaczenia, to sól wytworzona przy uzyciu takiego kwasu musi nadawac sie do przyjecia pod wzgledem farmaceutycznym.Do kwasów ogólnie stosowanych do tworzenia soli zwiazków o wzorze 1 naleza kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, siarkowy, nadchlorowy, azotowy itp. oraz kwasy organiczne, takie jak octowy, maslowy, cytrynowy, maleinowy, bursztynowy, bumarowy, mlekowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfo- nowy itp.Podobnie jak wiekszosc soli amin, farmakologicznie -dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 1 charakteryzuja sie wysoce krystaliczna struktura stala, co umozliwia ich latwe oczyszczanie przez krystalizacje z powszechnie stosowanych rozpuszczalników, takich jak etanol, metanol, aceton, soda i inne.Sole fenetanoloaminowe wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa czesto korzystnymi srodkami leczniczymi, gdyz latwo jest wytwarzac z nich srodki do podawania doustnego lub pozajelitowego. Jest oczywiste, ze sól ad¬ dycyjna fenetanoloaminy z kwasem moze byc latwo prze¬ twarzana w wolna amine, droga reakcji z zasada, np. taka jak roztwór wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu lub weglanu sodu.Korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia te fenetanoloaminy o wzorze 1, -w którym jeden lub obydwa pierscienie fenolowe pod- L8 515 e stawione sa grupa hydroksylowa. Przy wytwarzaniu takich fenetanoamin pozadane moze byc przeprowadzenie grup hydroksylowych w grupy dla ich zabezpieczenia w czasie reakcji chemicznych. Pozwala to unikac jakichkolwiek 5 zaklócen, które moga byc powodowane obecnoscia wolnych fenolowych grup hydroksylowych. Fenolowe grupy hy¬ droksylowe mozna zabezpieczac przy pomocy calego sze¬ regu powszechnie stosowanych odpowiednich grup za¬ bezpieczajacych. 10 Stosowanie takich grup zostalo opisane szczególowo przez N. Haslama w pracy „Protective Groups in Organie Che- mistry" J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y.1973, rozdzial 3.Do powszechnie stosowanych grup zabezpieczajacych 15 naleza grupy tworzace etery, takie jak grupa benzylowa, metylowa, metoksymetylowa, trójmetylosililowa; grupy tworzace estry, takie jak octan, benzoesan, 2,2,2-trójchloro- etan, fenylosulfonian, itp.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku po- 20 siadaja unikalne dzialanie prowadzace do zwiekszania sily pompowania krwi przez serce, nie wywolujac przy tym niekorzystnych stanów ogólnie obserwowanych przy sto¬ sowaniu powszechnie znanych leków nasercowych. Innymi slowy, zwiazki o wzorze 1 wykazuja skuteczne dzialanie 25 zwiekszajace skurczliwosc serca, nie powodujac istotnego spadku cisnienia krwi, ani istotnej zmiany szybkosci tetna.Zwiazki te maja dodatkowo unikalne wlasciwosci farmako¬ logiczne wynikajace z natychmiastowosci ich dzialania, oddzialywaja one bezposrednio, nie powodujac zwezenia 30 naczyn, wywieraja nieznaczne lub nie wywieraja zadnego dzialania na centralny system nerwowy, a ryzyko spowodo¬ wania arytmii wskutek ich stosowania jest male.Z uwagi na to, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja unikalne dzialanie biologiczne stwier- 35 dzono, ze moga byc one stosowane w celu doprowadzenia pacjenta do zadanej kondycji fizycznej.Stosowane w opisie okreslenie „pozadana kondycja fizyczna" stanowi synonim zwiekszonej zdolnosci oksy¬ dacyjnej miesnia szkieletowego. 40 Wiadomo jest, ze cwiczenia fizyczne wywieraja korzystny wplyw na ludzi chorych na niedroznosc naczyn obwodo¬ wych lub wiencowych. Wynikiem takiego treningu fizycz¬ nego jest to, ze miesien szkieletowy adaptuje sie w taki sposób, ze moze lepiej wykorzystac dostepna naplywajaca 45 krew.Z fizjologicznego punktu widzenia trening fizyczny powoduje wzrost liczby lub wymiaru, albo równoczesnie obu tych parametrów mitochondrii, zwiekszajac ta droga zdolnosc miesnia szkieletowego do wykorzystywania tlenu. 50 To z kolei pozwala miesniowi na wykonywanie wiekszej pracy przy takim samym lub mniejszym natezeniu prze¬ plywu krwi. Dlatego ograniczenie przeplywu krwi, po¬ wodowane choroba naczyn zasilajacych miesien szkieletowy staje sie mniejszym utrudnieniem. Co wiecej, ze wzgledu 55 na to, ze miesien szkieletowy wymaga mniejszego doplywu krwi, zadania serca ulegaja zmniejszeniu, dzieki czemu za¬ potrzebowania na przetlaczanie krwi przez serce sa rów¬ niez zmniejszone. Ponadto ograniczenie przeplywu krwi wskutek obstrukcyjnej choroby naczyn wiencowych w sercu 60 staje sie mniej uciazliwe.Dalszym pozytywnym skutkiem treningu fizycznego jest spadek szybkosci tetna. Szybkosc tetna stanowi o liczbie . przyrostów cisnienia krwi wciagu minuty w rezultacie pra¬ cy serca i oczywistym jest, ze zmniejszenie szybkosci te- es tna obniza wymaganenatezenie przeplywu krwi przez serce.U«515 T Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku powoduja takie same sercowo- -naczyniowe procesy adaptacji, jakie towarzysza treningowi fizycznemu, a mianowicie zwiekszona zdolnosc oksydacyjna miesnia szkieletowego, zmniejszenie zapotrzebowanie na ilosc krwi przeplywajacej przez serce i znaczne zmniejsze¬ nie szybkosci tetna, zarówno w czasie spoczynku, jak i w czasie wykonywania czynnosci fizycznych, na przyklad przy chodzeniu i bieganiu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sta¬ nowia istotny postep w tej dziedzinie, gdyz wielu ludzi potrzebujacych treningu fizycznego nie jest w stanie go przeprowadzac wskutek trudnosci natury fizycznej, artre- tyzmu, choroby naczyn obwodowych, albo choroby serca, to jest w sytuacjach, w jakich trening móglby wywolac lub zaostrzyc symptomy zawalu serca. Przez stale leczenie przy pomocy zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku mozna osiagnac efekty towarzyszace cwiczeniom fizycznym.Sposób leczenia zawalów serca polega na podawaniu w celu zwiekszenia skurczliwosci serca skutecznej dawki zwiazku o ogólnym wzorze 1, pacjantowi cierpiacemu na zawal serca wskutek stanu obnizonej skurczliwosci serca i niedostatecznego dzialania komór sercowych, albo nie¬ dostatecznego dzialania przepompowujacego, badz tez pacjentowi podejrzanemu o postepujacy zawal serca wsku¬ tek niedostatecznego pompujacego dzialanie serca.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc przetwarzane w srodki, które dogodnie jest podawac doustnie miejscowo, doodbytniczo lub pozajelitowo. Sa one zazwyczaj podawane w postaci nietoksycznej, farma¬ kologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem. W po¬ szczególnych przypadkach droga podawania srodka moze byc rózna, co zalezy od aktualnego stanu pacjenta, który ma byc leczony.W przypadkach ostrych zawalów serca, spowodowanych silnym obnizeniem skurczliwosci serca, moze byc korzyst¬ nym podawanie pochodnej fentanoloaminy o wzorze 1 dozylnie dopóty, dopóki nie nastapi poprawa dzialania pompujacego serca, a nastepnie pacjent moze byc pod¬ trzymywany srodkami podawanymi domiesniowo lub do¬ ustnie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane ponadto w srodkach przeznaczonych do podawania doustnie, w pastylkach podjezykowych, jako czopki doodbytnicze, jako aerozole w odmierzonych daw¬ kach i przez skóre. Te istotne z wymienionych dróg po¬ dawania srodków wedlug wynalazku sa szczególnie ko¬ rzystne przy profilaktycznym leczeniu niedostatecznego dzialania komór sercowych, do czego zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dobrze sie nadaja.Przy podawaniu dozylnym sposób leczenia za pomoca zwiazków o ogólnym wzorze 1 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przewiduje podawanie optycznie czyn¬ nej fenetanoloaminy w dawkach okolo 0,01—10 /tg/kg/ /minute do czasu przywrócenia do normalnego poziomu sily kurczacej miesien sercowy. Wlew dozylny z taka pred¬ koscia kontynuuje sie do czasu, gdy pacjent zacznie wy¬ kazywac objawy ulgi, po czym predkosc wlewu dozylnego mozna zmniejszyc na przyklad do okolo 0,01—10 //g/kg/ J10 minut lub do potrzebnego poziomu.Terapie podtrzymujaca mozna przeprowadzac, gdy to jest pozadane, przez wstrzykiwanie domiesniowo okolo 5—90 //g/kg wagi ciala, 1—4 razy dziennie lub w miare potrzeby okreslonej stanem leczonego serca oraz tolerancja 8 wykazywana przez pacjenta. Terapie podtrzymujaca do¬ godnie jest prowadzic równiez przez podawanie droga doustna kapsulek zawierajacych dostateczna ilosc zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku, w takich 5 ilosciach, aby efektywna dawka wynosila okolo 5—90 //g/ /kg wagi ciala.Z uwagi na charakterystyczna wysoka rozpuszczalnosc w wodzie addycyjnych soli zasad fenetanoloaminowych o ogólnym wzorze 1 z kwasami, korzystnie jest przy po¬ lo dawaniu doustnym stosowac srodki zawierajace feneta- noloamine w postaci takiej wlasnie framakologicznie do¬ puszczalnej soli.Szczególnie korzystnym sposobem leczenia przy pomocy zwiazków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem wedlug 15 wynalazku jest na przyklad podawanie dawki skutecznej dla zwiekszenia sily pompowania miesnia sercowego R,R- -N- [-2 (4-hydroksyfenylo) -2-hydroksyetylo] -l-metylo-3- -(4-hydroksyfenylo)propyloaminy w postaci soli chloro- wodorkowej. Zwiazek taki nadaje sie idealnie do podawania 20 doustnego, podjezykowego, doodbytnkznego lub przez skóre w dawkach okolo 5—150 /cg/kg pacjentowi cierpia¬ cemu na zawal serca albo profilaktycznie pacjentowi, u którego podejrzewac mozna rozwój zawalu serca wskutek niedostatecznego dzialania pompujacego serca. 25 Jak wspomniano powyzej, zwiazki o wzorze 1 moga byc stosowane w sposobie doprowadzenia pacjenta do pozada¬ nej kondycji fizycznej przez podawanie skutecznej dawki fenetanoloaminy wytwarzanej sposobem wedlug wynalazku.Sposób ten zapewnia osiagniecie fizjologicznych skutków 30 cwiczen fizycznych u pacjentów niezdolnych lub nie chcacych podjac takiego treningu metodami fizycznymi.Omawiany sposób polega na podawaniu zwiazku o ogól¬ nym wzorze 1 pacjentowi, w dawkach okolo 5 //g/kg—200 /*g/kg. Zwiazek korzystnie jest podawac na poczatku w sto- 35 sunkowo malej dawce, na przyklad okolo 5—10 //g/kg, 1—2 razy dziennie przez okres okolo jednego lub dwóch tygodni. Efektywna dawke nastepnie zwieksza sie do war¬ tosci okolo 10—20 /ig/kg, 1—2 razy dziennie, w ciagu okolo jednego do dwóch tygodni. Nastepnie dawke leku 40 zwieksza sie w regularnych odstepach czasu dopóty, dopóki nie osiagnie sie maksymalnego stopnia przystosowania fizycznego, bez niekorzystnego zwiekszania szybkosci tetna.Taka procedura zwiekszania dawki moze byc realizowana przy podawaniu efektywnych ilosci takiego zwiazku, jak 45 bromek R,R-N-(2-fenyk-2-hydroksyetylo)-l-metylo-3-<4- -aminokarbonylofenylo)propyloaminy. Korzystnie jest po¬ dawac zwiazek doustnie, przy dawce poczatkowej okolo 10 Mg/kg.Alternatywnie mozna taki zwiazek podawac na skóre 50 w postaci kremu, przy dawce poczatkowej okolo 1,0—30 //g/kg. Wielkosc dawki, niezaleznie od rodzaju obranej drogi stopniowo podwyzsza sie, az do osiagniecia zadanego stopnia adaptacji organizmu.. Dawka takiego zwiazku, jak bromek R,R-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo)-l-metylo-3-<4- 55 -aininokarbonylofenylo)propyloaminiowy mozna osiagnac przy podawaniu doustnym na przyklad górna wartosc graniczna okolo 60—90 //g/kg, rozlozona na okolo jedna do czterech porcji w ciagu kazdego dnia. Dawkowanie takie kontynuuje sie w miare potrzeby cfla podtrzymania eo pozadanych skutków adaptacji fizycznej. Taka terapia podtrzymujaca moze byc realizowana przez podawanie leku w ilosci okolo 60—90 //g/kg, okolo jeden do czterech razy w tygodniu, w miare potrzeby.Zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku «5 mozna dowolnymi znanymi metodami nadawac postac118 515 9 preparatów które wygodnie jest podawac doustnie, do¬ zylnie, domiesniowo, przez skóre, podjezykowo, doodbyt¬ niczo, w postaci aerozoli, przez jame ustna itd. Fenetano- loamine o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub soli ad¬ dycyjnej z kwasem mozna mieszac z powszechnie stoso¬ wanymi rozcienczalnikami i nosnikami, takimi jak skrobia, sacharoza, dekstroza, wlókno celulozowe, sorbitol, man- nitol, glikol propylenowy, ciekle parafina, krzemian wapnia, krzemionka, poliwinylopirolidon, maslo kakaowe, metylo¬ celuloza, hydroksybenzoesan metylu, mleczan etylu, trój- oleinian sorbitanu itp.Srodki farmakologiczne moga zawierac wiecej niz jedna substancje czynna wytworzona sposobem wedlug wyna¬ lazku, jak równiez mniej aktywne inotropowe izomery optyczne, takie jak izomery S, R. Srodki takie zawieraja na ogól okolo 0,1—10% wagowych substancji czynnej.Srodkom mozna nadawac dogodna do podawania doustnego postac kapsulek, saszetek, kapsulek oplatkowych i innych.Alternatywnie mozna srodki formowac w prasie, otrzy¬ mujac tabletki odpowiadajace dawkom jednostkowym.Dla wprowadzania dozylnego najkorzystniej jest rozpusz¬ czac zwiazki o ogólnym wzorze 1 w odpowiednim roz¬ puszczalniku, takim jak izotoniczny roztwór soli lub gli- kozy albo wyjalowiona woda.Skutecznosc dzialania inotropowego pochodnych fene- tanoloaminy wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku okreslono ilosciowo w oparciu o próby z psami w stanie narkozy i psami w stanie swiadomym. Psom wszczepiono uprzednio przetworniki sercowo-naczyniowe. Mierzonymi parametrami byly szybkosc tetna, cisnienie naczyniowe, wydatek serca oraz pochodna cisnienia w lewej komorze, bedaca wskaznikiem kurczliwosci serca. Próby wykazaly, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku po¬ siadaja silne bezposrednie dzialanie inotropowe, ujawniajace sie praktycznie natychmiast po podaniu i nie dzialaja na a-receptory.Jak wspomniano wyzej, izomery R, S nie wykazuja w zasadzie dzialania inotropowego, wykazuja one jednak dzialanie pobudzajace zanik tkanki tluszczowej u otylych zwierzat, bez powodowania niekorzystnych efektów ser¬ io 15 20 25 30 35 40 10 cowych i sa dlatego przydatne jako leki przeciw otylosci.Unikalne i nieoczekiwane róznice dzialania farmakolo¬ gicznego jakie obserwuje sie u R,R-fenetanoloamin wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku i izomerów R, S zilustrowane sa w tablicy 1.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku pod¬ dawano równiez próbom dla sprawdzenia ich dzialania jako srodków poprawiajacych kondycje fizyczna. W typo¬ wym doswiadczeniu grupie dziesieciu psów wszczepiono do lewych komór sercowych miniaturowe przetworniki cisnienia, co umozliwialo dokonywanie pomiarów szybkosci tetna, cisnienia skurczowego i pochodnej cisnienia lewo- komorowego, stanowiacej wskaznik kurczliwosci serca. Psy byly tresowane tak, aby umialy chodzic po kieracie w ksztal¬ cie cylindra ze stopniami. Piec psów wybierano losowo dla podania zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wyna¬ lazku, np. chlorku R,R-N-[2-(4-hydroksyfenylo)-2-hy- droksyetylo] -l-metylo-3- (4 -hydroksyfenylo)propyloaminy.Zwierzeta doswiadczalne otrzymywaly kapsulki napelnione roztworem soli w ciagu pierwszego tygodnia trwania próby.W ciagu drugiego i trzeciego tygodnia psy otrzymywaly poddawany próbie zwiazek w dawce 10 //g/kg dwa razy dziennie. Dawke zwiekszano do 40 //g/kg dwa razy dzien¬ nie w czwartym tygodniu i do 60 //g/kg dwa razy dziennie w tygodniach od piatego do jedenastego. Inne piec psów otrzymywalo kapsulki wypelnione roztworem soli w ciagu calego okresu badan. Jeden raz w kazdym tygodniu okres¬ lano reakcje zwierzecia na cwiczenie na kieracie. Dane spoczynkowe uzyskiwano pozwalajac psom na lezenie na kieracie przed jego uruchamianiem. Nastepnie uruacha- miano kierat z predkoscia 3,5 km/godzine, przy czym psy chodzily z ta predkoscia w plaszczyznie poziomej przez 5 minut i nastepnie w ciagu 5 minut przy nachyleniu 20%.W czasie jedenastego tygodnia takiej próby psy mialy moznosc chodzenia przy nachyleniu 40%, co dawalo do¬ stateczny stres dla podwyzszenia poziomu kwasu mleko¬ wego i amino-dwuhydroksybenzenów w plazmie. Przed kazdym cisnieniem i w ciagu 2 minut po zakonczeniu cwiczenia pobierano próbki krwi z zyly szyjnej.Tablica 1 Zwiazek R,R-N- [2- (4-hydroksyfenylo)-2-hydroksyetylo] -l-me¬ tylo-3-(4-hydroksyfenylo)propyloamina 1 R,R-N- [2-(4-hydroksyfenylo)-2-hydroksyetylo] -1-me- | tyIo-3- (4-hydroksyfenylo)propyIoamina R,k-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo-l-metylo-3- (4-hy- 1 droks)^enylo)-propyloamina R,S-I^n^toyIo-2-hydroksyetyIo [-I-metyIo-3-(4-ami- | nokarbonylpfenylo)-propyloamina 1 R,R-N- (2-fenylo-2-hydroksyetylo)-l-metylo-3- (4-ami- R,S-N-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-l-metylo-3- (4-ami- nokarbonylofenylo)propyloamina Skutecznosc w dzialaniu na skurczliwosc serca, EDso 0,32 11 6 350 7 1984 (EDma,)1 | Zmiana szybkosci tetna, uderzen/ /minute przy ED5o 15 15 15 18 15 | 24 (EDmaJ | Zmiana cisnienia krwi w Pa przy 1 ED50 —665 1 —266 | —1729 | —2660 | +399 | —3990 (EDma*) | *) EDmax oznacza, ze 50% wzrost sily skurczliwosci nie mógl byc osiagniety. Maksymalny przyrost osiagniety przy podanej dawce wynosil w przyblizeniu 45 %.118 515 11 Po uplywie kilku tygodni psy byly poddawane narkozie i wykonywano pomiary dzialania komór sercowych i prze¬ plywu krwi przez miesien szkieletowy oraz poziomu enzy¬ mów. Wyniki wykazaly, ze u psów, którym bylo podawane placebo nie obserwowano w czasie doswiadczenia istotnych zmian szybkosci tetna, natomiast szybkosc tetna zarówno w stanie spoczynku, jak i przy wykonywaniu cwiczen byla znacznie obnizona u psów, otrzymujacych zwiazek wy¬ twarzany sposobem, wedlug wynalazku. Ponadto przeplyw krwi przez miesien szkieletowy byl znacznie obnizony, ze wzgledu na zwiekszona zdolnosc miesnia do wykorzysty¬ wania tlenu, co wykazala znacznie zwiekszona aktywnosc sukcynodehydrogenezy.Dalszy dowód posiadania przez zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku wlasciwosci polepszajacych kondycje fizyczna stanowily wyniki pomiarów poziomu kwasu mlekowego i noradrenaliny w krwioobiegu. W czasie cwiczenia na kieracie stezenie kwasu mlekowego i nora¬ drenaliny w krwi bylo znacznie nizsze u psów o kondycji poprawionej za pomoca zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku, niz w przypadkach gdy psy otrzymywaly tylko placebo. Wyniki te sa przedstawione w tablicy 2 i 3.Ze wzgledu na zdolnosc powodowania przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku takiego samego skutku w organizmie, jaki osiaga sie przez cwiczenia fi¬ zyczne, zwiazki te moga byc zastosowane do poprawy fi¬ zycznej kondycji zwierzecia niezdolnego lub nie chcacego wykonac cwiczenia fizycznego, a takze moga byc uzywane do dalszej poprawy kondycji fizycznej zwierzecia, wyko¬ nujacego cwiczenia fizyczne.• Najkorzystniej czyste izomery R, R wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku podaje sie w dawce okolo 5—90 |ig/kg, 1—4 razy dziennie czlowiekowi pragnacemu uzys¬ kac dobra kondycje fizyczna. Ze wzgledów ekonomicznych przy poprawianiu kondycji zwierzat takich, jak psy i konie wyscigowe korzystne moze byc stosowanie wszystkich czterech optycznych izomerów w postaci mieszaniny.Sposób wedlug wynalazku oraz metody wytwarzania wyjsciowego amidu ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. 5,58 g kwasu R-migdalowego sprzega sie z 7,6 g R-l-metylo-3-(4-metoksykarbonylofenylo)pro- pyloaminy droga reakcji w 100 ml dwumetyloformamidu w obecnosci 5,2 g 1-hydroksybenzotriazolu i 7,58 N,N'-dwu- cykloheksylokarbpdwimidu. Wytworzona w ten sposób Tablica 2 1 Psy otrzymujace chlorek R,R-N-[2-(4-hydroksy- fenylo)-2-hydroksyetylo] - -l-metylo-3-4-hydroksy- 1 -fenylopropyloaminy | Psy otrzymujace placebo Kwas mlekowy we krwi 1 (mg %) wsta¬ nie spo¬ czyn¬ ku wsta¬ nie cwi¬ czenia p < 0,01 5,2 6 6,3 10 | Noradrena¬ lina w plaz¬ mie (piko- gramy/ml) wsta¬ nie spo¬ czyn¬ ku w sta¬ nie cwi¬ czenia p < 0,05 | 235 270 200 1 380 1 12 Tablica 3 psy otrzymujace chlorek R,R-N- - [2-(4-hydroksy- fenylo)-2-hydroksy- etylo]-1-metylo- -3-(4-hydroksyfe- nylo)propylaminy Psy otrzymujace placebo Przeplyw krwi przez miesien szkiele¬ towy % (ml/mi¬ nute/100 g) p< 0,01- 2,5 W Aktyw¬ nosc sukcyno- dehydro- genazy 0/M/ /mgP/ /minute) p < 0,01 3,3 2 1 Szybkosc 1 tetna liczba uderzen /minute w temperaturze 200°C) | w spo¬ czyn¬ ku przy cho¬ dzeniu P < 0,01 | 55 85 w 1 170 | ** R,R-N-(2-fenylo - 2 - hydroksy-l-ketoetylo)-l-metylo-3- - (4-metoksykarbonylofenylo) - propyloamine (9,98 g) rozpuszcza sie w 200 ml bezwodnego czterowodorofuranu.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 25°C, dodajac równoczesnie do niej porcjami w ciagu 30 minut 30 roztwór 150 ml 1,02 n boroetanu w czterowodorofuranie.Po zakonczeniu dodawania roztworu boroetanu mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 25 go¬ dzin. Nadmiar boroetanu rozklada sie przez dodatnie 50 ml metanolu bez przerywania mieszania mieszaniny reakcyjnej, a nastepnie mieszanine reakcyjna rozciencza sie przez do¬ danie 100 ml eteru etylowego nasyconego chlorowodorem.Rozpuszczalnik usuwa sie przez odparowanie pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac olej, który nastepnie roz¬ puszcza sie w 100 ml metanolu. Roztwór metanolowy ogrze- 40 wa sie do temperatury okolo 65°C i miesza w ciagu 20 minut, po czym nie przereagowany metanol usuwa przez odparowanie. Pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu, za¬ wierajacym rozcienczony roztwór eteru etylowego oraz chlorowodoru. Z roztworu tego wytraca sie krystaliczny 45 produkt. Produktem tym jest chlorek R,R-N- (2-fenylo-2- -hydroksyetylo)-l-metylo-3- (4-metoksykarbonylofenylo)- -propylaminy.Analiza elementarna dla C2oH26N03Cl: Obliczono: C 66,02, H 7,20, N 3,85 ° Stwierdzono: C 66,25, H 7,16, N4,14 i Wytworzona tym sposobem sól aminy rozpuszcza sie w 800 ml octanu etylu i roztwór przemywa 200 ml wodnego roztworu weglanu sodu, woda, a nastepnie suszy. Pousu- ' nieciu rozpuszczalnika przez odparowanie w warunkach obnizonego cisnienia otrzymuje sie 2,80 g R,R-N- (2-fenylo- -2-hydroksyetylo) - 1 - metylo-3-(4-metoksykarbonylofeny- lo)propyloaminy o temperaturze topnienia 106—110°C. [a]d — 6,8°, [a]36$ — 6,1° (MeOH).^ Analiza elementarna dla C2oH25N03: Obliczono: C 73,37, H 7,70, N 4,28 Stwierdzono: C 73,03, H 7,77, N 3,91 Przyklad n. Roztwór 4,25 g wodorku litowo-glino- wego w 500 ml eteru etylowego wkrapla sie w ciagu 15 65 minut do roztworu 12,92 g R,R-N- (2-fenylo-2-hydroksy-l-118 515 13 14 -ketoetylo)-l-metylo-3-fenylopropyloaminy w 60 ml eteru etylowego, który w tym czasie miesza sie. Mieszanine reakcyjna nastepnie ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza w ciagu 6 godzin. Po schlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 25°C mieszanie kontynuuje sie w ciagu dodatkowym 12 godzin i nastepnie ponownie ogrzewa mieszanine w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Miesza¬ nine nastepnie schladza sie ostroznie, traktuje 100 ml wody, 50 ml 5 n roztworu wodorotlenku sodu i ponownie 100 ml wody. Warstwe organiczna oddziela sie i rozpuszczalnik usuwa przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 11,6 g produktu w postaci stalej substancji.Wytworzona substancje stala rozpuszcza sie w eterze etylowym i acetonitrylu i rozciencza roztwór przy pomocy roztworu chlorowodoru w eterze etylowym. Powstajacy osad krystaliczny zbiera sie przez odsaczenie i suszy, otrzy¬ mujac chlorek R,R-N- (2-fenylo)- (2-hydroksyetylo)-l-me- tylo-3-fenylopropyloaminy o temperaturze topnienia 165,5— —157,5*0. [«]d— 14,84* [a]3«5 —58,13° (H20).Analiza elementarna dla C^H^NOCh Obliczono: C 70,69 H 7,91 N 4,58 Cl 11,59^ Stwierdzono: C 70,47 H 7,73 N 4,34 Gl 11,71 Przyklad III. R-l-metylo-3-(4-benzyloksyfenylo)- -propyloamine (10,0 g) poddaje sie reakcji acylowania z 6,37 g chlorku R-2-fenylo-2-dwuchloroacetoksyacetylu w dwuchlorometanie, w obecnosci 5,0 g kwasnego weglanu sodu, otrzymujac po oczyszczeniu metoda chromatografii 7,5 g R,R-N-(2-fenylo-2-dwuchloroacetoksy-l-ketoetylo - -l-metylo-3- (4-benzyloksyfenylo)propyloaminy o tempera¬ turze topnienia 131—134 °C.Wytworzony tym sposobem amid poddaje sie dalszemu oczyszczaniu oraz krystalizacje z 500 ml eteru etylowego i 100 ml dwuchloroetanu, a nastepnie poddaje reakcji z 50 ml 1 m roztworu boroetanu w czterowodorofuranie, w ciagu 18 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po schlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do tempe¬ ratury pokojowej i rozlozeniu nadmiaru boroetanu przez dodanie 4 ml wody, mieszanine reakcyjna rozciencza sie 30 ml n kwasu solnego i ponownie ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza w ciagu 1 godziny.Mieszanine reakcyjna schladza sie nastepnie do tempera¬ tury 40°C i alkalizuje przez dodanie 40 ml 5 n octanu etylu.Organiczna warstwe oddziela sie, przemywa woda, osusza i rozpuszczalnik usuwa przez odparowanie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac produkt w postaci stalej substancji. Wytworzona tym sposobem stala substancje przekrystalizowuje sie z 70 ml etanolu i nastepnie poddaje reakcji z chlorowodorem w eterze etylowym, otrzymujac 5,72 g chlorku R,R-N-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-l-me- tylo-3-(4-benzyloksyfenylo)propyloaminy o temperaturze topnienia 188,5—191 °C.Analiza elementarna dla C25H30NO2CI: Obliczono: C 72,89 H 7,34 N 3,40 CI 8,61 Stwierdzono: C 73,12 H 7,43 N 3,57 Cl 8,84 Roztwór 5,0 g chlorku R,R-N-(2-fenyIó-2-hydroksyety- lo)-l-metylo-3- (4-benzyloksyfenylo)propyloaminy w 100 ml metanolu, zawierajacego 5% pallad na nosniku weglo¬ wym, wysyca sie wodorem w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, w atmosferze wodoru pod cisnieniem 3,8"-105 Pa.Mieszanine reakcyjna nastepnie przesacza sie i przesacz zateza na sucho przez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje Sie z etanolu i acetonu otrzymujac 3,08 g chlorku R,R-N- -(2 - fenyló-2-hydroksyetylo) - l-metylo-3- (4-hydroksy^ 10 15 20 30 35 40 45 50 55 60 65 fenylo)propyloaminy o temperaturze topnienia 177,5— —178,5°C. [a]2D7oC-28,8° [a]%°C — 67,7° (5,980 mg/ /5 ml MeOH).Analiza elementarna dla C18H24NO2CI: Obliczono: C 67,17 H 7,52 N 4,35 Cl 11,02 Stwierdzono: C 66,91 H 7,26 N 4,35 Cl 11,65 Przyklad IV. Roztwór 5,56 g R-l-metylo-3-(3-hy- droksyfenylo)propyloaminy w 80 ml czterowodorofuranu dodaje sie mieszajac do roztworu 6,0 g pierscieniowego weglanu bezwodnika kwasu R-migdalowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 25 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowuje sie, otrzymujac substancje oleista. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i przemywa cztery razy 30 ml porcjami 3 n kwasu solnego, a nastepnie woda. Roztwór osusza sie i rozpusz¬ czalnik odparowuje, uzyskujac 10,5 g R,R-N-(2-fenylo-2- -hydroksy-l-ketoetylo)-l-metylo-3- (3 - hydroksyfenylo)pro pyloaminy.Roztwór 9,5 g wytworzonego w ten sposób amidu w 500 ml goracego benzenu, zawierajacego 50 ml trójetylo- aminy miesza sie i dodaje do niego stopniowo w ciagu 5 minut 11 ml chlorku trójmetylosililowego. Mieszanine reakcyjna nastepnie ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza w ciagu 4 godzin. Roztwór schladza sie, przesacza i z przesaczu usuwa rozpuszczalnik przez odparowanie, otrzymujac stala pozostalosc która nastepnie rozpuszcza sie w 30 ml czterowodorofuranu.Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej, równo¬ czesnie wkraplajac do niej w ciagu 10 minut roztwór 2,0 g wodorku litowo-glinowego w 50 ml czterowodorofuranu.Po zakonczeniu dodawania srodka redukujacego miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza w ciagu 72 godzin. Mieszanine reakcyjna schladza sie nastepnie do temperatury pokojowej i rozciencza 300 ml eteru etylowego zawierajacego 5 ml wody. Nastepnie mieszanine reakcyjna przesacza sie przez zloze z celku, po czym rozpuszczalnik usuwa sie przez odparowanie i pozostalosc ponownie rozpuszcza w benze¬ nie. Roztwór benzenowy dodaje sie do 150 ml 1 n roztworu kwasu solnego i miesza mieszanine w ciagu 1 godziny w temperaturze 25 °C. Warstwe organiczna oddziela sie, a zawierajaca kwas warstwe wodna alkalizuje przez dodanie stalego weglanu sodu. Alkaliczny roztwór wodny ekstrahuje sie wielokrotnie swiezym benzenem. Ekstrakty laczy sie* przemywa woda i suszy. Usuniecie rozpuszczalnika przez odparowanie pod zmniejszonym, cisnieniem prowadzi sie do otrzymania produktu o charakterze oleju. Olej rozpusz¬ cza sie w eterze dwuetylowym i roztwór zakwasza przez dodanie chlorowodoru. Krystaliczny produkt, powstajacy w rezultacie tej reakcji, odsacza sie i suszy, otrzymujac 2,053 g chlorku R,R-N-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-l-me- tylo-3-(5 - hydroksyfenylo)propyloaminy, o temperaturze topnienia 163,5—165,5 °C. [a]D — 17,7°, [a]36* — 52,3° (9,65 mg/5 ml MeOH).Analiza ekanentamadia CitH24NOqC1: Obliczono: C 67,17 H 7,52 N 4,35 Cl 11,02 Stwierdzono: C 67,35 H 7,36 N 4,42 Cl 11,22 Przyklady. Stosujac procedure zilustrowana w przy¬ kladzie HI poddaje sie redukcji 8,7 g R,R-N- [2- (3-benzy- loksyfenylo) -2- dwuchloroacetoksy -1-ketoetylo] -1-metylo- -3- (4-benzyloksyfenylo)propyloaminy przez reakcje z 65 ml 1 n roztworu boroetanu w czterowodorofuranie. Po calkcw witej redukcji amidu, stwierdzonej w oparciu o wyniki analizy metoda chromatografii cienkowarstwowej, nadmiar118 515 15 boroetanu rozklada sie przez wkroplenie do mieszaniny reakcyjnej 20 ml wody i 40 ml 3 n kwasu solnego. Kwasna mieszanine reakcyjna alkalizuje sie przez dodanie 50 ml 5 n wodorotlenku sodu. Produkt ekstrahuje sie octanem etylu i przemywa solanka oraz woda, suszy i usuwa roz¬ puszczalnik, otrzymujac 7,3 g R,R-N-[2-(3-benzyloksyfe- nylo) -2- hydroksyetylo] -1- metylo-3-(4-benzyloksyfeny- Io)propyIoaminy. Wytworzona tym sposobem amine prze¬ twarza sie w jej sól chlorowodorowa, która przekrystalizo- wuje sie z metanolu i octanu etylu. Temperatura topnienia 138—141°C. [a] D—24,9 (MeOH).Analiza elementarna dla C32H36N03CI: Obliczono: C 74,19 H 7,00 N 2,70 Stwierdzono: C 74,34 H 7,06 N 2,91 Roztwór 4,68 g wytworzonego chlorowodorku aminy w 120 ml metanolu zawierajacego 25 ml etanolu wysyca sie wodorem pod cisnieniem 4,1. 105Pa w ciagu 6 godzin w temperaturze 55°C, w obecnosci 5% palladu na nosniku weglowym. Produkt wyodrebnia sie przez odsaczenie mieszaniny reakcyjnej i odparowanie rozpuszczalnika z przesaczu. Pozostalosci w postaci oleju rozpuszcza sie w octanie etylu i alkalizuje przez dodanie wodnego roz¬ tworu weglanu potasu. Warstwe organiczna przemywa sie solanka, woda i suszy. Przez usuniecie rozpuszczalnika przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ muje sie 2,5 g piany. Piane rozpuszcza sie w 600 ml octanu etylu i ten roztwór rozciencza 800 ml eteru etylowego za¬ wierajacego 1,10 g kwasu fumarowego. Formujacy sie osad odsacza sie i suszy, otrzymujac 2,6 g fumaranu R,R-N- [2- - (3 - hydroksyfenylo) -2- hydroksyetylo] - l-metylo-3- (4- -hydroksyfenylo)propyloarniny.Analiza elementarna dla C22H27NO7: Obliczono: C 63,30 H 6,52 N 3,36 Stwierdzono: C 62,02 H 7,62 N 3,03 Przyklad VI. Chlorowodorek, wytworzony sposobem zilustrowanym w przykladzie III, przetwarza sie w wolna zasade przez traktowanie wodnym roztworem weglanu sodu. Przez ekstrakcje przy pomocy octanu etylu i odparo¬ wanie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie R,R-N- -(2 - fenyló-2-hydroksyetylo) -1- metylo-3-(4-hydroksy- fenylo)propyloamine o temperaturze topnienia 136—138°C. [a]D — 13°, [a] 365 — 26,5° (Me OH).Do roztworu 5,0 g wytworzonej tym sposobem wolnej aminy w30 ml czterowodorofuranu, 300 ml benzenu i 20 ml trójetyloaminy mieszajac wkrapla sie roztwór 4,15 g chlorku tionylu w 100 ml benzenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2,5 godzin w temperaturze 25°C i przemywa trzykrotnie wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu, a nastepnie dwukrotnie woda. Warstwe organiczna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 6,7 g R,R-N- - [1 - metylo-3- (4- hydroksyfenylo) - propylo] -5-fenylo-l- -keto-4, 5-dwuwodoro-l, 2, 3-oksatiazolu w postaci oleju o brazowym zabarwieniu.Roztwór 6,7 g tego oleju w 100 ml benzenu i 2,5 ml pirydyny miesza sie w temperaturze pokojowej i dodaje 1,9 ml bezwodnika kwasu octowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godzin, schladza i wlewa do 50 ml ksylenu.Rozpuszczalniki usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac pozostalosc w postaci oleju o brazowym za¬ barwieniu, który rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i 10 ml 3 n kwasu solnego. Roztwór miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej, dodaje toluen i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem. Stala sub¬ stancje o ciemnym zabarwieniu rozpuszcza sie w goracym octanie etylu i pozostawia do wykrystalizowania. 4,1 g stalej substancji odsacza sie, rozpuszcza w goracej wodzie, traktuje weglanem odbarwiajacym, przesacza i pozostawia do ostygniecia. Po przesaczeniu i wysuszeniu otrzymuje 5 sie 2,31 g chlorowodorku R,R-N-(2-fenylo-2-hydroksy- etylo)-l-metylo-3-(4-acetoksyfenylo)propyloaminy, o tem¬ peraturze topnienia 173,5—175,5°C. [a]D —18°, [a] 3*5 — — 51,9° (MeOH).Analiza elementarna dla C20H26CINO3: 10 Obliczono: C 66,02 H 7,20 N 3,85 Cl 9,74 Stwierdzono: C 66,30 H 6,96 N 3,95 Cl 9,57 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenetano- 15 loaminy o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksy¬ lowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, atom fluoru, albo grupe aminokarbonylowa, metyloaminokarbo- nylowa lub, metoksykarbonylowa, a C i C oznaczaja asy- * ** 20 metryczne atomy Wegla o absolutnej stereochemicznej konfiguracji R, przy c^m.co-najmniej jeden z podstawni¬ ków Ri i R2 oznacza atom wodoru, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tyra, ze zwiazek o wzorze 2, w którym M oznacza atom wodoru, 25 a Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ dukcji poddaje sie R,R-N-[2-(4-hydroksyfenylo)-2-hy- droksy-1-ketoetylo] -1- metylo-3- (4-hydroksyfenylo)-pro- pyloamine. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenetanolo- aminy o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, atom fluoru albo grupe aminokarbonylowa, metyloaminokarbonylowa lub metoksykarbonylowa, a C i C oznaczaja asymetryczne atomy wegla o absolutnej stereochemicznej konfiguracji R» przy czym co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 ozna- 40 cza atom wodoru, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym M oznacza grupe zabezpieczajaca grupe hy¬ droksylowa, a Ri, R2 i Ra maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji, po czym zabezpieczajaca grupe M 45 usuwa sie droga hydrolizy. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenetanolo- aminy o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R3 oznacza grupe acetoksylowa, a C i C oznaczaja asy- 50 * ** metryczne atomy wegla o absolutnej stereochemicznej konfiguracji R, przy czym co najmniej jeden z podstawni¬ ków Ri i R2 oznacza atom wodoru, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym M oznacza atom wodoru, a Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenetanolo- aminy o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R3 oznacza grupe acetoksylowa, a C i C oznaczaja asy- metryczne atomy wegla o absolutnej stereochemicznej konfiguracji R, przy czym co najmniej jeden z podstawni¬ ków Ri i Ri oznacza atom wodom, a takze farmakologicznie tó dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze118 515 17 18 zwiazek o wzorze 2, w którym M oznacza grupe zabezpie- dane znaczenie, poddaje sie redukcji, po czym zabezpiecza- czajaca grupe hydroksylowa, a Ri, R2 i R3 maja wyzej po- jaca grupe M usuwa sie droga hydrolizy.Rq*HCH2NHCHCH2CH20R 1 Wzór I OM 0 CH3 I fi I ° iCH-C-NH-CH-CH2-CH2-\^ z R, R3 Wzór 2 PL PL PL