Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych 1,8-naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca, zwlaszcza fluoru, a R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkalowy, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiaz¬ ków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku dzialaja silnie bakteriobójczo na bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, w tym równiez na bakterie Pseudomonas aeruginosa.Stosowane w opisie i w zastrzezeniach okres¬ lenie „nizsze" w odniesieniu do rodników alki¬ lowych i grup zawierajacych rodniki alkilowe oznacza rodniki o 1—6 atomach wegla.Zwiazki o wzorze 1 tworza sole z kwasami i z zasadami. Jako kwasy mozna stosowac rózne kwasy nieorganiczne lub organiczne, np. takie jak kwas solny, octowy, mlekowy, bursztynowy, 20 laktobionowy i metanosulfonowy, a jako zasady stosuje sie równiez zasady nieorganiczne lub organiczne, dajace sole z grupa karboksylowa w zwiazkach o wzorze 1. Przykladami takich za¬ sad sa wodorotlenki i weglany takich metali jak 25 sód i potas. Szczególnie korzystne wlasciwosci maja sole zwiazków o wzorze 1 z kwasem sol¬ nym lub metanosulfonowym.W pewnych warunkach zwiazki o wzorze 1 wystepuja w postaci' wodzianów i wytwarzanie 30 takich wodzianów wchodzi równiez w zakres wy¬ nalazku.Przykladami zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku sa nastepujace zwiazki i ich farmakologicznie dopuszczalne sole: kwas l-etylo-6^fluoro-l,4-dwuwodoro-4-keto-7-/l-pipera- zynylo/-l,8-naftyrydynokarboksylowego-3 o wzo¬ rze U, ester etylowy kwasu o wzorze l1, jak rów¬ niez kwas l-etylo-6-chloro-l,4-dwuwodoro-4-keto- -7-/l-piperazynylo/-l,8-naftyrydynokarboksylowe- go-3 o wzorze 12.Ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku najcenniejsze wlasciwosci przeciwba- kteryjne ma wyzej podany kwas o wzorze U i jego sole. Jak wykazano w dalszej czesci opi¬ su, zwiazek ten jest wysoce skuteczny przeciw bakteriom in vitro i in vivo, a poniewaz^ rów¬ noczesnie ma znikoma toksycznosc, przeto moze byc stosowany przy zwalczaniu zakazen przewo¬ du moczowego przez bakterie Gram-dódatnie i Gram-ujemne, jak równiez do zwalczania za¬ kazen innych ukladów.Zwiazki o wzorze 1, w którym X ma wyzej podane znaczenia, a R oznacza nizszy rodnik alkilowy, równiez przejawiaja dosc silne dziala¬ nie przeciwbakteryjne in vivo, a poza tym sa uzyteczne jako produkty przejsciowe przy wy¬ twarzaniu innych zwiazków o wzorze 1.Budowe podobna do budowy zwiazków o wzo¬ rach li i 12 maja znane z opisu patentowego 120 1543 St. Zjedn. Am. nr 4 017 622 pochodne piperazyny o wzorze 2, w którym Rx oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik benzylowy lub grupe acetylowa, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkalowy o i^4~atomach- wegla-, • rodnik benzylowy lub rodnik winylowy, a R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla. Jak widac z wzoru 2, zwiazki te nie maja podstawnika w pozycji 6 pierscienia naftyrydynowego. W opisanych nizej próbach wykazano, ze zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku dzialaja przeciw bakteriom Gram-ujemnym, w tym równiez Pseudornonas aeruginosa, a takze przeciw bakteriom ¦• Gram-do- datnim, nieoczekiwanie znacznie skuteczniej niz T^w^KT^zwlazKrifAzorze 2.I Z wylozonego ropisu japonskiego nr 83 590/77, i którego streszczenie podano w wykazie wydawa- | «sfl*f! przez Derwent Fublications Ltd. (Der. No.OffiLfiS^fiSSl^^zriaaiiJsa pochodne 6-nitro-l,8-naftyry- dyny o wzorze 3, w którym grupa o wzorze -N(R)(R') oznacza grupe aminowa, podstawiona grupa anilinowa, grupe alkiloaminowa, cykloalki- loaminowa, dwualkiloaminoalkiloaminowa, hydro- ksyalkiloaminowa, dwualkiloaminowa, alkiloalli- loaminowa, alkilocykloalkiloaminowa, dwuhydro- ksyalkiloaminowa, pirblidynowa, piperydynowa, morfoldnowa i piperazynowa, a Rx i R2 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe. W opisie tym wspomnia¬ no jednak tylko w tym, ze zwiazki te sa sku¬ teczne przeciw rzesistkowi i nie ma wzmianki o dzialaniu przeciwbakteryjnym.W . opublikowanym 10.03.1978 r. sprawozdaniu z 98-ego kongresu japonskiego towarzystwa far¬ maceutycznego jia str. 223 znajduje sie infor¬ macja p zwiazkach o wzorze 4, w którym Rx oznacza. rodnik etylowy lub odpowiadajacy mu rodnik, R2 oznacza atom wodoru, R3 i R3 ozna¬ czaja grupy przyciagajace elektrony i R4 ozna¬ cza grupe oddajaca elektrony. Wedlug tej infor¬ macji, zwiazki o wzorze 4, w którym R3 i R5 oznaczaja atomy chloru lub fluoru i R4 oznacza grupe piperazynowa, ewentualnie podstawiona, badano w celu ustalenia zaleznosci pomiedzy ich budowa i wlasciwosciami.Stwierdzono, ze zwiazki, w których R2 oznacza rodnik etylowy, R2 oznacza atom wodoru, R3 lub .R5 oznacza atom chloru lub fluoru, a R4 ozna¬ cza grupe piperazynowa, maja wlasciwosci prze- oiwbakteryjne silniejsze niz kwas l-etylo-1,4- -dwuwodoro-7-metylo-4-keto-l,8-naftyrydynokar- boksylowy-3.Z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 4 14$ 719, odpowiadajacego belgijskiemu opisowi patento¬ wemu nr 863 429, znane sa pochodne chinoliny o wzorze 5, a z opublikowanego japonskiego opisu patentowego nr 65 887/78 (Derwent No. 52 436 A/29) znane sa pochodne chinoliny o wzo¬ rze 6. Wyniki prób podane nizej w tablicach 2 go i 3 swiadcza jednak o tym, ze zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku maja dziala¬ nie przeciw bakteriom Gram-ujemnym, w tym tez przeciw bakteriom Pseudornonas aeruginosa, znacznie silniejsze niz zwiazki o wzorach 5—6. #5 0154 4 Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez etylowanie zwiazków o wzo¬ rze 7, w którym X ma wyzej podane znaczenie, •~5- ' Rg- -ozrra'czH**"Htcrm"""wTKtoru lub grupe zabezpiecza¬ jaca grupe, aminowa, a R4 oznacza, grupe karbo¬ ksylowa; nizsza grupe alkoksykarbonylowa lub grupe o wzorze -R^, w którym R'4 oznacza gru¬ pe cyjanowa, grupe karbamoilowa lub grupe 20 o wzorze 8, w którym Alk oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy. W procesie etylowania stosuje sie znane srodki etylujace, takie jak halogenki ety¬ lowe, np. jodek etylowy albo estry etylowe, np. siarczan dwuetylowy, p-toluenosulfonian etylowy 15 lub fosforan trójetylowy.-Skladniki reakcji stosuje sie zwykle w ilos¬ ciach obliczonych stechiometrycznie i reakcje prowadzi w obojetnym rozpuszczalniku w tem¬ peraturze 25—150°C. Jezeli w zwiazku o wzorze 20 7 R3 stanowi grupe zabezpieczajaca, wówczas korzystnie stosuje sie nadmiar srodka etylujace- go. Jako rozpuszczalniki stosuje sie np. etanol, glikol metyloetylenowy, dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylu i wode. Przebieg reakcji 25 mozna przyspieszyc dodajac srodek wiazacy kwas, np. zasade, taka jak weglan, wodorotlenek lub alkanolan metalu alkalicznego, wodorek sodowy, pirydyna, trójetyloamina lub wodorotlenek ben- zylotrójmetyloamoniowy. 30 Otrzymany produkt, w którym R4 oznacza gru¬ pe o wzorze -R'4, poddaje sie nastepnie hydroli¬ zie i/lub produkt, w którym R3 oznacza grupe zabezpieczajaca, poddaje sie reakcji odszczepia- nia tej grupy;- zabezpieczajacej. 35 Hydrolize grupy: R4 prowadzi sie za pomoca wody, przy czym w celu przyspieszenia reakcji stosuje sie dodatek katalizatora w postaci kwasu lub zasady. Mozna stosowac kwasy lub zasady nieorganiczne albo organiczne, np. kwasy takie 40 jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fos¬ forowy, octowy, trójfluorooctowy, mrówkowy i toluenosulfonowy i np. zasady takie jak' wodo¬ rotlenki metali alkalicznych lub metali ziem al¬ kalicznych, np. wodorotlenek sodowy lub baro- 45 wy, weglany metali alkalicznych, np. weglan so¬ dowy lub potasowy, a takze octan sodowy.Reakcje te prowadzi sie korzystnie ogrzewajac zwiazek poddawany hydrolizie w srodowisku rozpuszczalnika i z dodatkiem wody. Jako roz- 50 puszczalnik przewaznie stosuje sie wode, ale w zaleznosci od wlasciwosci zwiazku mozna sto¬ sowac rozpuszczalniki, takie jak etanol, dioksan, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, benzen lub kwas octowy, zmieszane z woda. Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze 0°—150°C, korzystnie 30—100°C.Grupe zabezpieczajaca R3 odszczepia sie ko¬ rzystnie droga solwolizy lub hydrogenolizy, w za¬ leznosci od charakteru tej grupy. Przykladami grup R3 dajacych sie odszczepiac droga solwoli¬ zy, w tym równiez hydrolizy, sa grupy takie jak grupa formylowa, acetylowa, trójfluoroacetylowa, benzyloksykarbonyIowa, in-rzed.(butotasykarbonyilo- wa, p-metoksybenzyloksykarbonylowa, winyloksy- karbonylowa, etoksykarbonylowa, |3-/p-toluenQ-120 134 sulfonyloAetoksykarbonylowa, " o-nitrofenylosulfe- nylowa, trójmetylosililowa, trójfenylometylowa, tetrah^dropiranylf wa i dwufenylosulfinylowa.Reakcje solwoLzy prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika, ewentualnie w obecnosci kwasu lub zasady, np. takich jak podane wyzej przy omawianiu reakcji hydrolizy grupy R4. Jako roz¬ puszczalnik zwykle stosuje sie wode, ale mozna tez stosowac mieszanine wody z rozpuszczalnika¬ mi takimi jak etanol, dioksan, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, benzen lub kwas octowy.Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0°—150°C, korzystnie 30—100°C.Przykladami grup Rs dajacych sie odszczepiac droga redukcji sa grupy arylosulfonylowe, takie jak grupa p-toluenosulfonylowa, grupy metylowe podstawione -grupa benzylowa lub benzyloksylo- wa, takie jak grupa benzylowa, trójfenylomety¬ lowa lub benzyloksymetylowa, albo grupy arylo- metoksykarbonylowe, takie jak grupa benzylo- ksykarbonylowa lub p-metoksybenzyloksykarbo- nylbwa. ' """' Przy odszczepianiu grupy zabezpieczajacej K3 warunki procesu hydrogenolizy dostosowuje sie do rodzaju tej grupy. Zwykle produkt poddawa¬ ny reakcji traktuje sie wodorem w obecnosci katalizatora, takiego jak platyna, pallad, nikiel Raneya itp., w srodowisku obojetnego rozpusz¬ czalnika. Mozna tez stosowac redukcje za pomo¬ ca metalicznego sodu w cieklym amoniaku, albo za pomoca metalu takiego jak cynk w kwasic octowym lub w alkoholu, np. w metanolu.Katalityczna hydrogenolize prowadzi sie w tem¬ peraturze pokojowej lub podwyzszonej do 60°C.Jako rozpuszczalniki stosuje sie np. glikol etyle¬ nowy, dioksan, dwumetyloformamid, etanol lub kwas octowy. Jezeli grupa zabezpieczajaca jest grupa benzylowa, trójfenylometylowa lub p-to¬ luenosulfonylowa, to grupe taka mozna odszcze¬ piac za pomoca metalicznego sodu w cieklym amoniaku, zwykle w temperaturze —50°C do -20°C.Zwiazki Wyjsciowe o wzorze 7 sa zwiazkami nowymi. Przyklad ich wytwarzania przedstawia schemat podany na rysunku, przy czym we wzo¬ rach wystepujacych w tym schemacie Et ozna¬ cza rodnik etylowy i A— oznacza anion kwasu fluoroborowego HBF4.W pierwszym stadium procesu zwiazek o wzo¬ rze 12 poddaje sie w znany sposób reakcji z piperydydem estru jednoetylowego kwasu we¬ glowego i otrzymany zwiazek o wzorze 13 ami- nuje sie w pozycji 2 w znany sposób za pomoca amoniaku w etanolu, po czym acetyluje w tejze pozycji równiez w znany sposób, wytwarzajac zwiazek o wzorze 14. Grupe nitrowa w pozycji 5 tego zwiazku dwuazuje sie, redukuje sie i w otrzymanym zwiazku o wzorze 15 grupe aminowa w obecnosci kwasu fluoroborowego i ogrzewa otrzymany zwiazek o wzorze 16, otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 17. Ze zwiazku tego przez hydrolize za pomoca kwasu solnego w eta¬ nolu wytwarza sie zwiazek o wzorze 18, który kondensuje sie z 2-etoksyetylenodwukarboksyla- nem-1,1 dwuetylowym, wytwarzajac zwiazek 6 10 20 29 30 33 40 45 50 55 tt o wzorze 9, który poddaje sie cyklizacji przez ogrzewanie w temperaturze 140—260°C w roz¬ puszczalniku o odpowiedniej temperaturze wrze¬ nia, takim jak np. eter dwufenylowy, dwufenyl, ftalan, dwubutylowy, o-dwuchlorobenzen, tlenek dwufenylenu lub ich mieszaniny. Mozna tez sto¬ sowac dodatek znanych srodków przyspieszaja¬ cych cyklizacje, takich jak kwas polifosforowy, polifosforan nizszego alkilu, stezony kwas siar¬ kowy, chlorek fosforylu lub pieciotlenek fosforu.Jezeli stosuje sie dodatek kwasu polifosforowego, polifosforanu alkilowego lub pieciotlenku fosfo¬ ru, wówczas reakcje prowadzi sie w rozpuszczal¬ niku, takim jak benzen, dioksan lub dwumetylo¬ formamid, zas przy uzyciu kwasu siarkowego rozpuszczalnikiem jest zwykle bezwodnik kwasu octowego lub kwas octowy. Jezeli dodatek cy- klizujacy ma odpowiednie wlasciwosci, to moze on równiez stanowic rozpuszczalnik. Przy uzyciu srodka cyklizujacego reakcje prowadzi sie zwy¬ kle w temperaturze nizszej od wyzej podanej, korzystnie wynoszacej 100—160°C.Zwiazki wytwarzane sposobem • wedlug wyna- - lazku wyosobnia sie i oczyszcza znanymi meto¬ dami. W zaleznosci od rodzaju produktów wyjs¬ ciowych i warunków reakcji otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 w stanie wolnym lub w pos¬ taci soli, przy czym zwiazki w stanie wolnym mozna przeksztalcac w sole dzialajace farmako¬ logicznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami. 7\Io2na w tym celu stosowac rózne kwasy nie¬ organiczne lub organiczne, np. kwas solny, octo¬ wy, mlekowy, bursztynowy, laktobionowy, szcza¬ wiowy i metanosulfonowy.Jak podano wyzej i wykazano w próbach opi¬ sanych nizej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja bardzo dobre wlasci¬ wosci przy malej toksycznosci, totez moga byc stosowane zapobiegawczo i w leczeniu zakazen bakteryjnych u zwierzat cieplokrwistych, w tym tez u ludzi. Dawka tych zwiazków zalezy od wieku, masy ciala i stanu pacjenta, sposobu po¬ dawania leku itp. Dzienna dawka dla osób do¬ roslych wynosi 0,1—7 g, korzystnie 0,2—5 g zwiaz¬ ku o wzorze 1 lub jego soli. Zwiazki te stosuje sie w postaci preparatów zawierajacych równiez stalG lub - ciekle dodatki dopuszczalne farmako¬ logicznie, nie reagujace ze zwiazkami o wzorze 1. Przykladami takich dodatków sa: woda, zela¬ tyna, laktoza,* skrobia, celuloza (korzystnie mikro¬ krystaliczna), karboksymetyloceluloza, metyloce¬ luloza, sorbit, talk, stearynian magnezu, oleje roslinne, alkohol benzylowy, zywice, glikol pro¬ pylenowy, polialkilenoglikole i metylcparaben.Preparaty moga miec postac proszku, ziaren, tabletek, masci, czopków, kremów, kapsulek itp.Moga one byc wyjalowione i/lub zawierac sub¬ stancje konserwujace, stabilizujace i zwilzajace.Moga one takze zawierac inne substancje czyn¬ ne biologicznie.Ponizej opisano próby, w których porównywano wlasciwosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku z wlasciwosciami zwiazków znanych i zwiazki o wzorze 10, bedacego rcw- niez pochodna 1,8-naftyeydyny nie objeta wzo-120 154 rem 1. Poniewaz sposób wytwarzania tego zwiaz¬ ku nie byl dotychczas publikowany, przeto poni¬ zej zilustrowano ten sposób.Do mieszaniny 12 ml 37fl/o aldehydu mrówko¬ wego i 18 ml kwasu mrówkowego dodaje sie 6,0 g kwasu l-etylo-6-fluoro-l,4-dwuwodoro-4- -,kato^7-/l-(piperaizytnylo/-'ll,8-naf'tyrydynokarboksy- lowego-3 i mieszajac utrzymuje sie w tempera¬ turze 120—125°C w ciagu 4 godzin. Nastepnie odparowuje sie mieszanine do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc alkalizuje r roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego do wartosci pH 8 i ekstrahuje chloroformem. Wy¬ ciag suszy sie, odparowuje rozpuszczalnik i po¬ zostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny dwu- chlorometanu z etanolem, otrzymujac 5,0 g kwa¬ su l-etylo-6-fluoro-l,4-dwuwodoro-7-/4-metylo-l- -piperazynylo/-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylo- wego o wzorze 10 i o temperaturze topnienia 228—230°C., Próba 1. Metoda podana w Chemotherapy, 22(6), str. 1128, (1974) oznaczono minimalne ste- *zenie zwiazków- wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku i zwiazków znanych in vitro przeciw¬ ko 19 róznym szczepom bakterii. Wartosci tego minimalnego stezenia MIC podano w tablicy J, la i Ib w u g/ml. W tablicy tej, jak i w tabli¬ cach dalszych, badane zwiazki objete ogólnym wzorem 1 sa oznaczone symbolami liczbowymi, a zwiazki znane — symbolami literowymi. Zna¬ czenie tych symboli jest nastepujace: zwiazek 1 — zwiazek o wzorze li, zwiazek 1' — zwiazek o wzorze 1', .zwiazek 2' — zwiazek o wzorze 12', zwiazek A — zwiazek o wzorze 2a, znany z opi¬ su patentowego St. Zjedn. Am. nr 4 017 622, zwiazek B — zwiazek o wzorze 10, zwiazek C — zwiazek o wzorze 6, znany z wy¬ lozonego japonskiego opisu patentowego nr 65887/78, zwiazek D — zwiazek o wzorze 5, znany z bel¬ gijskiego opisoi patentowego nr 863 4)29,, zwiazek E — kwas l-etylo-l,4-dwuwodoro-7-me- tylo-4-keto-l,8-naftyrydynokarboksylowy-3 (cpis patentowy St. Zjedn. Arn. nr 3 149 104), zwiazek F — kwas 8-etylo-5,3-dwuwodoro-5-ke- to-2-/l-piperazynylo/-pirydo[2,3-d]pirymidynokar- boksylowy-6 (opis patentowy St. Zjjedn. Am. nr 3 887 557), zwiazek G — sól sodowa a-/5-indenyloksykar- bonylo/-benzylopenicyliny (Carindacillin) (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 557 090), zwiazek H — D-a-aminobenzylopenicylina (am¬ picylina) (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 2 985 648), zwiazek J — kwas 7-/D-a-aminofenyloacetami- do/-dezoacetoksycefalosporanowy (Cephalexin) (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 507 861).Wyniki podane w tablicy 1, la, Ib swiadcza o tym, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, a zwlaszcza zwiazki o wzorach li, 1' i 12' sa wysoce skuteczne przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym, w tym rów¬ niez Pseudomonas aeruginosa.Znany zwiazek o wzorze 2a dziala przeciw ba¬ kteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym zna- S Tablica 1 Aktywnosc przeciw bakteriom in vitro 20 25 30 35 53 eo Bakterie 1 Bakterie Gram-dodatnie Staphylococcus aureus 209F JG-1 Staphylococcus aureus No. 50774 Streptococcus faecalis | P-2473 Streptococcus pyogenes 65A Corynebacterium pyogenes | c"21 Bakterie Gram-ujemne Escherichia coli NIHJ JG-2 Escherichia coli P-5101 Escherichia coli P-140a Salmonella typhimurium | S-9 Salmonella enteriridis 1 No. 1291 Badane zwiazki | 1 2 0,78 0,78 12,5 12,5 1,56 0,2 0,1 0,2 0,1 0,1 Shigella flexneri 2a 1 0,2 Shigella flexnari 4a P-330 Klebsiella pneumoniae No. 13 | Enterobacter cloacae P-2540 Pseudomonas aeruginosa 1 Tsuchijima Pseudomonas aeruginosa No. 12 " | , Serratia marcescens IFO 3736 Proteus morgenii Kono Proteus mirabilis P-2381 0,39 0,2 0,2 0,39 0,78 0,39 0,2 0,39 1' 3 0,78 0,78 12,5 12,5 1,56 0,2 0,1 0,2 0,1 0,1 0,2 0,39 0,2 0,2 . 0,39 0,78 0,39 0,2 0,39 2' 1 4 3,13 6,25 25 12,5 6,25 0,78 0,39 1 0,39 0,39 1 0,39 0,78 1,56 1,56 0,78 6,25 6,25 1,56 | 1,56 3,13 cznie slabiej niz zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku.' Próba 2. Skutecznosc leczenia in vivo. Zwiaz¬ ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku i zwiazki znane rozpuszczono w zdejonizowanej wodzie lub sporzadzono z nich zawiesine w 0,2Vo roztworze wodnym karboksymetylocelulozy i po¬ dawano doustnie myszom zakazonym badanymi121154 Tablica la Bakterie 1 Bakterie Gram-dodatnie 1 Staphylococcus aureus 209P JC-1 Staphylococcus aureus No. 50774 Streptotocuccus faecalis P-2473 Streptococcus pyogenes 65A | Corynebacterium pyogenes C-21 i Bakterie Gram-ujemne i Escherichia coli N1HJ JC-2 Escherichia coli P-5101 Escherichia coli P-14Ca Salmonella typhimurium S-9 Salmonella enteritidis No. 1891 Shigella flexneri 2a Shigella flexnari 4a P-330 Klebsiella pneumoniae No. 13 Enterobacter cloacae P-2540 Pseudomonas aeruginosa Tauchijima 1 Pscudomonas aeruginosa No. 12 Serratia mercascens IFO 3736 Proteus morganii Kono Proteus mirabilis P-2381 Badane zwiazki 1 • A 1 2 ¦2"5 50 ¦ 100 50 50 6,25 3,13 6,25 6,25 1,56 6,25 12,5 12,5 6,25 25 25 12,5 6,25 25 • 1 B 1 3 | 1,56 1,56 12,5 6,25 1,56 0,39 0,2 0,39 0,2 0,1 0,39 0,78 0,39 0,39 1,56 3,13 1,56 0,78 1,56 1 C 1 4 0,78 1,56 6,25 6,25 1,56 0,39 0,2 0,2 0,2 0,2 0,39 0,2 0,78 0,2 3,13 3,13 0,78 0,39 0,39 D 1 5 0,39 0,78 3,13 1 — 0,78 0,1 0,05 0,1 0,05 0,05 0,1 0,2 0,2 0,1 0,39 1 1 0,78 0,2 0,1 0,2 E 1 6 100 1 50 200 200 200 r2,5 3,13 -- 3,13 3,13 6,25 — 12,5 6,25 200 200 6,25 6,25 — Tablica Ib Baktenc- 1 i Bakterie Gram-dodatnie Staphylococcus aureus 209P JC-1 Staphylococcus aureus No. 50774 Streptococcus faecalis P-2473 Badane zwiazki F 2 12,5 25 200 G 3 0,39 0,78 ¥ H 4 0,05 0,1 1,56 J 5 1,56 I 1,56 . 20011 120 154 12 tablica Ib c.d.Bakterie 1 1 Streptoeoccus pyogenes 65A Corynebacterium pyogenes C-21 Bakterie Gram-ujemne Escherichia coli NIHJ JC-2 Escherichia coli P-5101 Escherichia coli P-140a Salmonella typhimurium S-9 Salmonella enteritidis No. 1891 Shigella flexneri 2a Shigella flexnari 4a P-330 Klebsiella pneumoniae No. 13 i Enterobacter cloacae P-2540 Pseudomonas aeruginosa Tsuchijima Pseudomonas aeruginosa No. 12 Serrabia marcescens IFO 3736 Proteus morganii Kono Proteus mirabilis P-2381 Badane zwiazki | • F 1 2 200 25 1,56 1,56 1,56 1,56 1,56 3,13 1,56 6,25 1,56 12,5 25 3,13 3,13 3,13 1 G 1 3 0,2 3,13 6,25 6,25 50 0,78 0,78 12,5 6,25 200 3,13 6,25 50 3,13 0,78 0,78 1 H 1 4 0,025 1 1,56 6,25 6,25 200 0,39 0,2 3,13 6,25 100 200 200 200 25 100 3,13 1 J 1 1 5 0,78 1,56 12,5 12,5 200 6,25 3,13 12,5 200 6,25 200 200 200 200 1 200 12,5 mikroorganizmami, oznaczajac wartosc dawki ** EDg0. Badania prowadzono z meskimi osobnika¬ mi myszy (ddY) o masie ciala okolo 20 g. Bada¬ ne zwiazki podawano dwukrotnie, mianowicie po uplywie 5 minut i 6 godzin po zakazeniu. Zaka¬ zono w nastepujacy sposób: 53 1. Stephylococcus aureus nr 50774. Zakazano dozylnie zawiesina bakterii w solance, stosujac 5—10 LDFQ, to jest okolo 5-108 komórek bakterii na kazda mysz. Obserwacje prowadzono w ciagu 14dni. 55 2. Escherichia coli P-5101. Zakazano sródotrze- wnotwo zawiesina bakterii w wyciagu sojowym z 4*/o mucyny, stosujac 5—10 LD50, to jest okolo 9-106 komórek bakterii na kazda mysz. Obserwa¬ cje prowadzono w ciagu 7dni. 60 3. Pseudomonas aeruginosa nr 12. Zakazano srodotrzewnowo zawiesina bakterii z wyciagu so¬ jowym z 410/© mucyny, stosujac 50—100 LD50, to jest okolo 5l10s komórek bakterii na kazda mysz.Obserwacje prowadzono w ciagu 7 dni. 65 Wyniki prób podano w tablicy 2. Sa to war¬ tosci ED50 w mg/kg, obliczone metoda Behrens- -Kaerber (Arch. Exp. Patj. Phem. 162, str. 480, 1931). Wartosci w taiblky oiznaczono symbolem x podane w przeliczeniu na wolny kwas karbo- ksylowy.Wyniki podane w tablicy 2 pozwalaja na wy¬ ciagniecie nastepujacych wniosków: 1. Zwiazki o wzorach l1 i 1' wykazuja silne dzialanie lecznicze przy zakazeniach ukladowych bakteriami Gram-dodatnimi i Gram-ujemnymi, 2. Wytwarzane zgodnie z wynalazkiem ziwiaz- ki o wzorze l1 i 1' wykazuja przy ukladowych zakazeniach bakteriami Gram-ujemnymi, zwlasz¬ cza Pseudomones aeruginosa, dzialanie silniejsze niz zwiazki A, C, E i F znane jako srodki prze- ciwbakteryjne oraz zwiazki G, H i J, bedace znanymi antybiotykami. 3. Zwiazki o wzorach l1 1' dzialaja in vivo przeciw bakteriom Gram-dodatnim znacznie sil¬ niej niz znany zwiazek D, a zwiazki o wzorach13 Tablica 2 Skutecznosc in vivo przy ukladowym zakazeniu u myszy Badany zwiazek Zwiazek 1 Zwiazek ¦ 1' Zwiazek 2' Ester ety¬ lowy zwiazku 1 Zwiazek A Zwiazek B Zwiazek C Zwiazek D Zwiazek E Zwiazek F Zwiazek G Zwiazek H Zwiazek J Bakterie Staphylo- coceus aureus nr 50774 10 10* okolo 90* okolo 20 100 4,8 okolo 100 21,9 800 215 10—40 2,2 12,1 i Escherichia coli P-5101 1,8 1,8* 6,5* 1,2 okolo 15 4,7 29,2 ,21,2 100 43,5 22,6 Pseudo- monas aeruginosa Nr 12. 9,0 9,0* 58,6* 21,0 200 10,6 100 15,5 200 99,5 201,6 400 400 l1 i r sa in vivo znacznie skuteczniejsze przeciw bakteriom Gram-ujemnym, w tym przeciw ba¬ kteriom Pseudomonas aeruginosa, niz znany zwiazek D. 4. Ester etylowy zwiazku o wzorze l1, wytwa¬ rzany sposobem wedlug wynalazku, bedacy pro¬ duktem przejsciowym przy wytwarzaniu zwiaz¬ ków o wzorach l1 i l', dziala równiez silnie in vivo przeciw bakteriom Gram-dodatnim i Gram- -ujemnym.Próba 3. Skutecznosc lecznicza in vivo. Zwia¬ zek 1 oraz znany zwiazek D badano równiez w celu porównania ich skutecznosci przeciw na¬ silajacym sie zakazeniom nerek myszy bakteriami Pseudomonas aeruginosa nr 12. Zenskie osobniki myszy (ddY-s) o masie ciala 2(2—30 g znieczulaiiio za pomoca dozylnie stosowanej dawki soli sodo¬ wej pentobarbitaiu 50 mg/kg, po czym przez male naciecie podbrzusza obnazano pecherz mo¬ czowy i za pomoca strzykawki 0,25 ml z igla 0,25 mm zakazano 0,1 ml roztworu 1:10 000 ho¬ dowli Pseudomonas aeruginosa nr 12, przygoto¬ wanej w ciagu 20 godzin w wyciagu sojowym.W ciagu 1 dnia przed zakazeniem i 1 dnia po za¬ kazeniu myszom nie dawano wody do picia i poczawszy od dnia zakazenia podawano im 2 razy dziennie w ciagu 3 dni badane zwiazki.Piatego dnia po zakazeniu wycinano nerki prze¬ cinano je poprzecznie i w ciagu nocy poddawano hodowli bakterii w temperaturze 37°C na agarze King A. Jezeli nie stwierdzono nastepnie bakte¬ rii, uznano, ze dany zwiazek zabezpiecza przed 154 14 zakazeniem nerek. Wyniki prób podano w ta¬ blicy 3.Tablica 3 Skutecznosc in vivo przy zakazeniu nerek myszy bakteriami Pseudomonas aeruginosa nr 12 Badany zwiazek Zwiazek 1 Zwiazek D Podawanie Doustnie Doustnie ED50 mg/kg 2,4 16,1 Wyniki podane w tablicy 3 swiadcza o tym, ze skutecznosc zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku, mianowicie zwiazku 1 przy nasilajacym sie zakazeniu nerek bakteriami Pse¬ udomonas aeruginosa nr 12 jest znacznie wyzsza 20 niz znanego zwiazku D.Próba 4. Ostra toksycznosc. Roztwory zawiera¬ jace poszczególne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku lub zwiazki znane podawano doustnie w róznych stezeniach grupom po 4—8 samców myszy (ddY) w dawkach po 0,1 ml na 10 g masy ciala i po uplywie 7 dni okreslano liczbe myszy martwych, obliczajac dawke smier¬ telna LD50 w mg/kg metoda Dehreus^Kaerbar. ,ft Wyniki podano w tablicy 4, w której wartosci oznaczone symbolem x oznaczaja wartosci w prze¬ liczeniu na wolny kwas karboksylowy.Tablica 4 33 Ostra toksycznosc u myszy Badany zwiazek [Zwiazek l 1 Zwiazek 1' Zwiazek 2' Zwiazek B Zwiazek C Zwiazek D Zwiazek E Zwiazek F Zwiazek G Zwiazek H Zwiazek J LD50 mg/kg powyzej 4000 powyzej 4000* powyzej 2000* 210 powyzej 2000 powyzej 2000 1516 powyzej 5000 powyzej 4000 powyzej 5000 3000 Wyniki podane w tablicy 4 swiadcza o tym, ze toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest znikoma, a zwiazek B, °o wytworzony przez wprowadzenie rodnika mety¬ lowego w pozycje 4 grupy piperazynylowej zwiazku 1, wytworzonego sposobem wedlug wy¬ nalazku, majacy wprawdzie skutecznosc przeciw bakteriom taka sama lub nawet wyzsza niz « zwiazki wytwarzana sposobem wedlug wynalaz-15 12B154 15 ku (patrz tablice 1, la, Ib 1 2), ma jednak bar¬ dzo wysoka toksycznosc.Próba 5. Podostra toksycznosc. Zwiazek 1 po¬ dawano doustnie 6 samicom myszy (szczep JOL-L.CE. .o przecietnej masie ciala 20 g, stosujac dawki 2 g/kg w ciagu 14 dni. W ciagu tego okre¬ su kazda z myszy wazono i po uplywie. 15 dni badano hematologicznie, a po zbadaniu dokony¬ wano sekcji, wazono organy i badano, w celu stwierdzenia ewentualnego schorzenia tkanek.U myszy, którym podawano zwiazek 1 nie stwier¬ dzono zadnych zaklócen w przyroscie masy ciala ani zadnych objawów schorzen, w porównaniu z myszami z grupy porównawczej, którym nie podawano tego zwiazku. Swiadczy to o tym, ze zwiazek ten moze byc podawany bez ubawy wy¬ wolania szkodliwych skutków.Erófca 6. Stezenie w osoczu. Samcowi doga ra¬ sy JBeagle o masie ciala 12 kg podawano doustnie kapsulka zawierajaca po jednym ze zwiazków 1 i 2 w dawkach po 25 mg/kg z 200 ml mleka i po uplywie 0,5, 1, 2, 3, 6, 8 i 10 godzin pobie¬ rano próbki krwi przez naklucie zyly, po czym odwirowywano krew w celu oddzielenia osocza.Zawartosc badanych zwiazków w osoczu ozna¬ czano metoda cienkowarstwowa cylinder-plytka, stosujac Escherichia coli Kp jako mikroorganizm wskaznikowy. Wyniki podano w tablicy 5 w /Ug/ml.Tablica 5 Zawartosc w osoczu w jjig/ml Badany zwiazek Zwia¬ zek 1 Liczba godzin od podania badanego zwiazku 0,5 0,6 1. 2,4 2 5,5 3 5,9 6 4,2 8 3,7 10 2'4 Wyniki podane w tablicy 5 pozwalaja na nas¬ tepujace wnioski: zwiazek 1 wytworzony sposo¬ bem wedlug wynalazku jest przy podawaniu ich doustnym dobrze absorbowany przez organizm i jego wysokie stezenie w osoczu utrzymuje sie w ciagu dosc dlugiego czasu. W szczególnosci, stezenie zwiazku 1 w osoczu w okresie 1—10 go¬ dzin od podania go jest wyzsze od najnizszego stezenia MIC, przy którym zwiazek ten jest sku¬ teczny przeciw wiekszosci bakterii (patrz tablica 1, la, Ib). Na przyklad, stezenie zwiazku 1 w osoczu, wynoszace 5,9 |ig/ml, jest okolo 8 razy wieksze od najnizszego stezenia, przy którym zwiazek ten jest skuteczny przeciwko Pseudomo- nas aeruginosa nr 12 i Sptahylococcus aureus nr 50774, a okolo 60 razy wieksze w odniesieniu do bakterii Escherichia coli P = 5101.Wyniki podane w tablicy 5 swiadcza o tym, ze wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zek 1 wykazuje wysokie stezenie w osoczu i na¬ wet przy malych dawkach jest skuteczny przy zwalczaniu ukladowych zakazen róznymi bakte¬ riami.Próba 7. Wydalanie zwiazków z moczem. Mecz psów poddawanych badaniom opisanym w pró- 15 20 30 35 40 50 60 65 bie 6 zbierano w ciaga 24 godzin i oznaczano w nim zawartosc moczu, stosujac metode poda¬ na w próbie 6. Wyniki prób podano w tablicy 6.Tablica 6 Badane wydalanie zwiazków z moczem 10 Badany zwiazek Zwiazek 1 Stezenie zwiazku w moczu ng/ml 606 Ilosc wyda- j lanego zwiazku % 40,7 Dane w tablicy 6 pozwalaja na wyciagniecie nastepujacych wniosków: 1. Zwiazek 1 jest dosc dobrze wydalany z mo¬ czem i w ciagu 24 godzin od chwili doustnego podania wydalane jest z moczem okolo 40!0/o po¬ danego zwiazku. 2. Stezenie zwiazku 1 jest okolo 51—6000 razy wyzsze od najnizszego stezenia, przy którym zwiazek ten ijest skuteczny przeciw róznym bakte¬ riom (04!—I(2,i5 [Ag/ml wedlug tablicy 1, la, lib). 3. Zwiazek 1 jest nawet przy malych dawkach wysoce skuteczny przeciwko zakazeniom przewo¬ du moczowego róznymi bakteriami.Jak podano w tablicach 1—6, zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku, a zwlaszcza zwiazki o wzorach l1 i 1', maja silne dzialanie lecznicze przy sztucznie wywolanych zakazeniach bakteriami Gram-dodatnimi i Gram-ujemnymi i po podaniu doustnym utrzymuja sie w wyso¬ kim stezeniu w osoczu i w przewodzie moczowym w ciagu dlugiego czasu. Poza tym, ich toksycz¬ nosc jest niewielka, totez moga byc stosowane, nawet w malych dawkach, do zwalczania zaka¬ zen przewodu moczowego i zakazen ukladowych wywolanych przez rózne bakterie.W przeciwienstwie do tego, znane zwiazki A i C maja dzialanie przeciwbakteryjne in vitro i in vivo w stosunku do bakterii Gram-dodat- nich i Gram-ujemnych znacznie gorsza, jak to wykazano w tablicach 1, la, Ib i 2.Znany zwiazek D ma w przypadku zwalczania nasilajacego sie zakazenia nerek bakteriami Pseudomonas aeruginosa dzialanie lecznicze wy¬ raznie gorsze niz zwiazki o wzorach l1 i 1'.Zwiazki E i F, bedace znanymi syntetycznymi srodkami przeciwbakteryjnymi i zwiazki G, H i J, bedace znanymi antybiotylsami, maja dzia¬ lanie lecznicze in vivo w przypadku zakazen ba¬ kteriami. Gram-ujemnymi, a zwlaszcza bakteria¬ mi Pseudomonas aeruginosa, znacznie gorsze niz wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorach l1 i 1'.Ponizej zilustrowano sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1.Przyklad I. Wytwarzanie zwiazku o wzo¬ rze l1 i jego soli addycyjnych.Do zawiesiny 1 g estru etylowego kwasu 7-/4- etoksykarbonylo-l-piperazynylo/-6-fluoro-l,4-dwu- wodoTO-4-keto-l,8-naityrydynokarboksylowego w 10 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 0,53 g weglanu sodowego i miesza w temperaturze 60°C1201 17 w ciagu 10 minut,-.-po czym- dodaje -sie 1,2 g jod¬ ku etylowego i miecza w temperaturze 60—70°C w cia^u 2 godzin. Nastepnie odparowuje sie mie¬ szanine do Luolia^pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci dodaje woay, ekstrahuje roztwór 5 chloroformem, wyciag suszy nad bezwodnym weglanem potasowym i odparowuje chloroform.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny dwuchlorometanu z n-heksanem, otrzymujac 0,89 g estru etylowego kwasu l-etylo-6-fluoro-l,4- 10 7dwuwodoro-4-keto-7-/4-etoksykarbonylo-l-pipe- razynylo/-l,8-naftyrydynokarboksylowego-3 o tem¬ peraturze topnienia 171—173°C. Mieszanine 0,8 g tego estru, 6 lvi 103/e wodorotlenku sodowego i 2 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia 15 pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym chlodzi, dodaje 10% kwasu octowego do otrzy¬ mania wartosci pil 7,0—7,5, odsacza wydzielony osad, przemywa go etanolem i przekrystalizowuje z mieszaniny dwumetylcformamidu z etanolem. 20 Otrzymuje sie 0,57 g kwasu l-etylo-6-fluoro-l,4- -dwuwodoro-4-keto-7-/l-pip3razynylo/-l,8-naftyry- dynokarboksylowego-3 q wzorze l1. Produkt top¬ nieje w temperaturze 220^224°C. 0,2 g otrzymanego kwasu rozpuszcza sie w 5°/o 25 kwasie solnym i odparowuje roztwór do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z wody, otrzymujac 0,21 g chlorowodorku kwasu o wzorze l1. Produkt top¬ nieje w temperaturze powyzej 300°C. 30 W drugiej próbie 0,2 g kwasu o wzorze l1 roz¬ puszcza sie w 7 nowego, w podwyzszonej temperaturze, a nas¬ tepnie chlodzi, odsacza wydzielony osad i prze¬ krystalizowuje go z rozcienczonego metanolu, 2o otrzymujac 0,22 g soli kwasu o wzorze l1 z. kwa¬ sem metanosulfonowym, to jest zwiazku o wzo¬ rze I'. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze powyzej 300°C. 40 W trzeciej próbie 1,0 g kwasu o wzorze l1 roz¬ puszcza sie w goracym etanolu, dodaje 1,0 ml kwaru octowego, chlodzi i odsacza krystaliczny osad. Produkt ten przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac 0,93 g soli addycyjnej kwasu o wzo¬ rze l1 z kwasem octowym. Produkt topnieje w temperaturze 228—229°C.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy ester etylowy kwasu 7-/4-etoksykarbo- nylo-l-piperazynylo/-6-fluoro-l,4-dwuwodoro-4- -keto-l,8-naftyrydynokarbokisylowego-3 o wzorze 11 wytwarza sie w sposób -nastepujacy: 2,u-dwuchloro-3-nitropiperydyne poddaje sie reakcji z N-etoksykarbonylopiperazyna i otrzy¬ mana 6-chloro-2-/4-etoksykartonylo-l-piperazyny- lo/-3-mtropiperydvne, bez oczyszczania jej, ogrze¬ wa z etanolowym roztworem amoniaku w zalu- towanej rurze w temperaturze 120—125°C, otrzy¬ mujac 6-amino-2-/4-etoksykarbonylo-l-piperazyny- lo/-3-nitropiperydyne o temperaturze topnienia 132—134°C. Produkt ten traktuje sie bezwodni¬ kiem octowym w kwasie octowym, otrzymujac 6-acetyloamino-2-/4-etoksykarbonylo-l-piperazy- nylo/-3-nitropiperydyne o temperaturze topnienia 168—169°C. Zwiazek ten uwodornia sie katalitycz¬ nie C/Vo palladu na weglu, otrzymujac 3-amino- & 18 -6-acetyloamino-2-/4-etoksykar^onylo-l-piperazy* nylo/-pirydyne, która bez oczyszczania rozpusz¬ cza sie w mieszaninie etanolu z 42*Vo kwasem czterofluoroborowym i do otrzymanego roztworu dodaje, mieszajac w temperaturze ponizej 0°C, roztwór azotynu izoamylu w etanolu. Po uply¬ wie 20 minut do roztworu dodaje sie eteru, od¬ sacza wytworzony osad i przemywa go miesza¬ nina metanolu z eterem i nastepnie chlorofor¬ mem. Otrzymuje sie czterofluoroboran dwuazo- niowy 6-acetyloamino-2-/4-etoksykarbonylo-l-pi- perazynylo/-3-pirydyny o temperaturze topnienia 117—117,5°C (objawy rozkladu).Zawiesine otrzymanej soli dwuazoniowej w to- < luenie ogrzewa sie mieszajac w* kapieli o tempe¬ raturze 120°C w ciagu 30 minut, po czym odpa¬ rowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc alkalizuje 10'% roztworem weglanu sodowego, a nastepnie ekstrahuje chlo¬ roformem. Wyciag suszy nad bezwodnym wegla¬ nem potasowym, odparowuje rozpuszczalnik i pozostalosc przekrystalizowuje z octanu etylu, otrzymujac 6-acetyloamino-2-/4-etoksykarbonylo- -1-piperazynylo/-3-fluoropirydyne o temperaturze topnienia 132—133°C. Produkt ten poddaje sie hydrolizie za pomoca mieszaniny 15*Yo kwasu sol¬ nego i metanolu (1:2 objetosciowo), otrzymujac 6-amino-2-/4-etoksykarbonylo-l-piperazynylo/-3- -iluoropirydyne. Produkt ten traktuje sie w tem¬ peraturze 130—140°C estrem dwuetylowym kwa- .:u etoksymetylenomalonowego, otrzymujac ester etylowy kwasu N-[2-/4-etoksykarbonylo-l-pipera- zynylo/-3-fluoro-6-pirydyl j]-aminometylenomalo- nowego o temperaturze topnienia 144—145°C.Zwiazek ten poddaje sie cyklizacji przez ogrze¬ wanie w temperaturze 255°C, otrzymujac ester etylowy kwsu 7-/4-etoksykarbonylo-l-piperazyny- - lo/-6-fluoro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l,8-naftyrydy- nokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 279—281°C.Przyklad 11. Wytwarzanie zwiazku o wzo¬ rze l2.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac jako produkt wyj¬ sciowy ester etylowy kwasu 7-[4-etoksykarbony- lo-1 -piperazynylo/-1,4-dwuwodoro-4-keto-l,8-naf- tyrydynokarboksylowego-3, wytwarza sie chloro¬ wodorek kwasu G-chloro-l-etylo-l,4-dwuwodoro- -4-keto-7-/lHpiperazynylo]-l;8-naftyrydynokarbo- ksyloiwego-3. Produkt topnieje w temiperalurze powyzej 30O°e.Przyklad 111. Wytwarzanie estru etylowego zwiazku o wzorze l1.W sposób analogiczny clo opisanego w przykla¬ dzie I, przez reakcje estru etylowego kwasu 6-fluoro-l,4-dwuwodoro-4-keto-7-/4-trójfluoroace- tylo-l-piperazynylo/-l,8-naftyrydynokarboksylowe- go-3 z jodkiem etylowym i weglanem potasowym w dwumetyloformamidzie wytwarza sie ester ety¬ lowy kwasu l-etylo-6-fluoro-l,4-dwuwodoro-4-ke- to-7-/4-trójfluoroacetylo-l-piperazynylo/-l,8-naf- tyrydynokarboksylowego-3. Ester ten hydroksylruje sie za pomoca wodnego roztworu weglanu pota¬ sowego w mieszaninie chloroformu z metanolem, otrzymujac ester etylowy kwasu l-etylo-6-fluoro-19 mis4 -1,4-dwuwodoro-4-keto-7-/l -piperazynylo/-l,a-naf - tyrydynokarboksylowego-3 o temperaturze to¬ pnienia 150—151°C.Przyklad IV. Wytwarzanie estru propylowe¬ go i estru butylowego kwasu o wzorze l1.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie III wytwarza sie ester propylowy kwasu l-etylo-6-fluoro-l,4-dwuwodoro-4-keto-7-/l-pipe- razynylo/-l,8-naftyrydynokarboksylowego-3 o tem- 20 fluoru, R3 oznacza nizsza grupe alkoksykaifoony- lowa i R4 oznacza nizsza grupe alkoksykarbony- lowa, poddaje sie reakcji z srodkiem etylujacym, a nastepnie hydrolizuje produkt reakcji i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przepro¬ wadza w farmakologicznie dopuszczalna sól. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,8-naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca, a R oznacza nizszy peraturze topnienia 133—135°C i ester butylowy 10 rodnik alkilowy, zas gdy X oznacza atom chlo- tegoz kwasu 119—120°C. majacy temperature topnienia rowca innego niz fluoru, wówczas R oznacza równiez atom wodoru, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym X ma Sposób wytwarzania nowych pochodnych 15 wyzej podane znaczenie, R3 oznacza atom wodo- Z a ;S t x iz e z e ini a paten t o w e 1,8-naftyrydyny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom fluoru, a R oznacza atom wodo¬ ru, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym X oznacza atom fluoru, R3 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpiecza¬ jaca, taka jak grupa acylowa, grupa o-nitrofeny- losulfenylowa, grupa arylosulfonylowa lub gru¬ pa metylowa podstawiona grupa fenylowa lub benzyloksylowa, a R4 oznacza grupe karboksylo¬ wa albo nizsza grupe alkoksykarbonylowa, pod¬ daje sie reakcji z srodkiem etylujacym i jezeli w otrzymanym zwiazku R4 oznacza grupe alko¬ ksykarbonylowa, wówczas zwiazek ten poddaje ru lub grupe zabezpieczajaca, taka jak grupa acylowa, grupa o-nitrofenylosulfenylowa, nizsza grupa trójalkilosililowa, grupa tetrahydropirany- lowa, grupa dwufenylofosfinylowa, grupa arylo- 20 sulfonylowa lub grupa metylowa podstawiona grupa fenylowa lub benzyloksylowa i R4 oznacza grupe cyjamowa, grupe dynowa lub grupe o wzorze 8, w którym Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy, a gdy X ozna- 25 cza atom chlorowca innego niz fluor, wówczas R4 oznacza takze grupe karboksylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa, poddaje sie reakcji z srodkiem etylujacym i jezeli w otrzymanym produkcie R4 oznacza grupe cyjanowa, grupe ami- sie hydrolizie i jezeli w otrzymanym produkcie 30 dynowa, grupe karbamoiiowa lufo grupe o wzo¬ rze 3, wówczas produkt ten poddaje sie hydroli- R3 stanowi grupe zabezpieczajaca, wówczas gru¬ pe te odszczepia sie droga hydrolizy lub hydro- genolizy, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicz¬ nie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym X oznacza atom zie, a nastepnie jezeli w produkcie R3 oznacza grupe zabezpieczajaca, wówczas grupe te od¬ szczepia sie droga hydrolizy lub hydrogenolizy, 35 po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentu¬ alnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól../ COOR HN N/^t* CoH 2n5 COOH Wzór i Hr(_N^N^N- CZH8 YlzócP Cl Hl V 0 li •a ~N _v v^rvC00H HlOl^N^ C2H5 o I CZH5 Wzór I* COOH COOH HN N N <\Y 'CH2S05H mtorl'120154 T2.,, O /Yztfr 2a- Wzór 3 F Viitr 5 JCOOH ^/^COOH *s Ri C^5 O Clv^ móre ^ JCOOH C,H 2n5 O o /^.An^n^ -c s H F NH ^OAlk O Y* XOOH C2H5 : f 9 ^¦isPco-OArW w' H Wzór 10120154 ciAn-ci Etoco-N ^ i)QrnitlOtVCin8 ¦^.'in-f.-iljwani? °z*U CK Kl N EtOCO-l^ JN IY IY Wcrfr /O - H h'zór 14 reciuko/a A N 2 / -\ EtOCO-N fo^N'vN- v ¦' H. to * ^ CK EtOCO-h(_N" H Scticmat cci Schemat cd. i ^ hydroliza Et0C0-ti N^NXN/C0 EtOCON N-^N^NH. w? H £00Et Wzór Ib kondensacja IF EtOCO-N N^N^N COOEt fCOOEt Etoco-i^i ^isnisr ^ H Wzór 7a cukuzagcL Schemat H Wzór g LZGraf. Z-d Nr 2 — 418/83 90 egz. A-4 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL