Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amidów N2-arylosulfonylo-L-airgininy lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja zdolnosc zapobiegania i tlumienia zakrzepicy u ssaków.Czyniono juz wiele wysilków w celu wytworzenia nowych, ulepszonych srodków do leczenia zakrze¬ picy. Stwierdzono, ze mozna do tego celu stosowac estry N2-/-p-tolilosulfonylo/-L-argininy, które maja zdolnosc rozpuszczania skrzepów krwi (opis paten¬ towy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 622 615.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 978 045 znane sa estry i amidy N2-dansylo- -L-argininy otrzymywane droga estryfikacji N2-dan- sylo-L-argininy alkoholem lub alkoholem i halo¬ genkiem tionylu, droga reakcji estru L-argininy z halogenkiem dansylu lub I-rz. amina albo droga reakcji odszczepienia podstawników w NG-podsta- wionym amidzie N2-dansylo-L-argininy. Skutecznosc zwalczania zakrzepicy przy uzyciu omawianych zwiazków jest stosunkowo wysoka, jednak sa one dosc toksyczne.Stwierdzono, ze nowe amidy N2-arylosulfonylo-L- argininy wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przeciwdzialaja zakrzepicy tak samo skutecznie, jak znane estry lub amidy N2-dansylo-L-argininy, ale toksycznosc ich jest znacznie mniejsza.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe 15 20 25 30 o ogólnym wzorze 2, w którym RA oznacza rodnik alkilowy, alkoksyalkilowy, alkilotioalkilowy lub al- kilosulfinyloalkilowy o 2—10 atomach wegla, rodnik aryloalkilowy o 7—15 atomach wegla, rodnik cyklo- alkilowy o 3—10 atomach wegla, lub rodnik cyklo- alkiloalkiloalkilowy o 4—10 atomach wegla, rodnik furfurylowy, rodnik tetrahydrofurfurylowy lub rod¬ nik tetrahydro-4-piranylometylowy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, R8 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, a n oznacza zero lub 1, wzglednie R oznacza grupe o wzorze 3, w którym R4 oznacza grupe o wzorze 4, w którym R6 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, kazdy z podstawników R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, a m oznacza zero, 1 lub 2, przy czym R4 przylaczony jest w po¬ zycji 2 lub 3 pierscienia, a R5 moze byc przylaczony w pozycji 2, 3, 4, 5 lub 6 pierscienia, wzglednie R oznacza grupe o wzorze 5, w którym p oznacza 1 lub 2, wzglednie R oznacza grupe o wzorze 6 lub grupe o wzorze 7, a Ar oznacza grupe fenylowa podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem takim jak rodnik aminowy, rodnik alkloaminowy, acyloaminowy lub hydroksyalkilowy o 1—10 ato¬ mach wegla, lub rodnik fenyloalkilowy o 7—10 atomach wegla, lub tez Ar oznacza grupe fenylowa podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak rodnik hydroksylowy, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik alkoksylowy o 1—10 123 267123 267 atomach wegla oraz co najmniej jednym podstaw¬ nikiem, takim jak rodnik aryloalkilowy o 7—12 ato¬ mach wegla, rodnik alkilokarbonylowy o 2—6 ato¬ mach wegla lub rodnik fenylowy, lub tez Ar ozna¬ cza grupe fenoksyfenylowa, dwubenzotienylowa, 9,9- 5 -dwuketobenzotienylowa, fenoksatiinylowa, chinoli- lowa, chinoksalinylowa, ftalazynylowa, 1,2,3,4-tetra- hydrochinolilowa lub akrydynylowa, które to grupy sa ewentualnie podstawione jednym lub wieksza liczba takich podstawników, jak rodnik hydroksy- io Iowy, rodnik alkoksylowy o 1—10 atomach wegla lub rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, lub tez Ar oznacza grupe cykloalkilofenylowa b 9—^14 ato¬ mach wegla grupe fluorenylowa, grupe tiokante- nylowa lub grupe 2fH-chromenylowa, które to grupy 15 sa ewentualnie podstawione jednym lub wieksza liczba takich podstawników, jak rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, rodnik alkpksylowy o 1—10 atomach wegla lub grupa keto, lub tez Ar oznacza grupe ferrylowa podstawiona co najmniej jednym W podstawnikiem, takim jak rodnik alkilowy, alkoksy¬ lowy, chlorowcoalkoksylowy, alkoksyalkoksylowy lub alkoksykarbonyloalkoksylowy o 3—7 atomach wegla, i ewentualnie podstawiona jeszcze co naj¬ mniej jednym podstawnikiem, takim jak rodnik me- H tylowy, etylowy, metoksylowy, etoksylowy lub hy¬ droksylowy lub atom chlorowca, a takze farmako¬ logicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze z podstawionego przy atomie azotu NG amidu N*-ary- U losulfonylo-L-argininy o ogólnym wzorze 8, w któ¬ rym Ri Ar maja wyzej podane znaczenie, a R' i R" oznaczaja atomy wodoru lub grupy zabezpieczajace grupe guanidynowa, przy czym co najmniej jeden z podstawników R' i ft" oznacza grupe zabezpie- 35 czajaca grupe guanidynowa, za pomoca acydolizy lub hydrogenolizy odszczepia sie podstawnik przy guanidynowym atomie azotu N<* i otrzymany pro¬ dukt ewentualnie poddaje hydrolizie.Ze zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza 40 grupe o wzorze 2, korzystne sa te, w których we wzorze 2 podstawnik R± oznacza rodnik alkilowy o 2—10 atomach wegla, rodnik alkoksyalkilowy lub alkilotioalkilowy albo alkilosulfinyloalkilowy o 2—10 atomach wegla, rodnik aralkilowy o 7—15 atomach 45 wegla, rodnik cykloalkilowy o 3—10 atomach wegla, rodnik cykloalkiloalkilowy o 4—10 atomach wegla, rodnik furfurylowy, czterowodorufurfurylowy lub czterowodoro-4-piranylometylowy, R2 oznacza rod¬ nik alkilowy o 1—10 atomach wegla, R8 oznacza 50 atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, a n oznacza liczbe calkowita zero lub 1, a zwlaszcza Ri oznacza rodnik alkilowy o 2—10 ato¬ mach wegla, rodnik alkoksyalkilowy albo alkilo¬ tioalkilowy o 2—6 atomach wegla, rodnik aralkilowy 55 ó 7—10 atomach wegla, rodnik cykloalkiloalkilowy o 4—-10 atomach wegla, rodnik furfurylowy lub czterowodorofurfurylowy, Ri oznacza rodnik alki¬ lowy o 1—5 atomach wegla, R8 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, 60 a n ma wyzej podane znaczenie.Jezeli w zwiazkach o wzorze 1 R oznacza grupe o wzorze 3, wówczas korzystnie we wzorze 3 R4 oznacza grupe o wzorze 4, w którym R6 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—10 atomach fi5 wegla, podstawniki R$ sa jednakowe lub rózne i oz¬ naczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—10 atomach wegla, m oznacza liczbe calkowita 1—2, przy czym R4 znajduje sie w pozycji 2 albo 3, a R5 w pozycji 2, 3, 4, 5, albo 6, a zwlaszcza korzystnie R6 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, podstawniki R« sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru albo rodniki alki¬ lowe o 1—6 atomach wegla, m ma wyzej podane znaczenie i podstawniki R4 i R5 znajduja sie w wy¬ zej podanych pozycjach.Podstawnik Ar korzystnie oznacza rodnik feny¬ lowy zawierajacy jeden lub wieksza liczbe podstaw¬ ników, takich, jak grupa aminowa o 1-^10 atomach wegla, grupa alkiloaminowa o 1—10 atomach wegla, lub grupa acyloaminowa o 1—10 atomach wegla, albo rodnik fenylowy ewentualnie zawierajacy taki podstawnik, jak grupa hydroksylowa lub grupa al- koksylowa o 1—5 atomach wegla lub oba te pod¬ stawniki.Ar korzystnie oznacza równiez rodnik fenylowy zawierajacy co najmniej jeden podstawnik taki, jak grupa hydroksylowa, rodnik alkilowy o 1—6 ato¬ mach wegla lub rodnik alkoksylowy o 1—10 ato¬ mach wegla, jak równiez co najmniej jeden pod¬ stawnik taki, jak grupa aralkilowa o 7—12 atomach wegla albo rodnik fenylowy.Ar oznacza takze korzystnie grupe dwubenzotie¬ nylowa, fenoksatiinylowa, chinolilowa lub akrydy¬ nylowa, przy .czym kazda z tych grup moze ewen¬ tualnie zawierac jeden albo wieksza liczbe podstaw¬ ników, takich jak grupa hydroksylowa, grupa alki¬ lowa lub grupa alkoksylowa o 1—10 atomach wegla.Ar oznacza tez korzystnie rodnik cykloalkilofe- nylowy o 9—14 atomach wegla, fluorenylowy, tio- ksantenylowy, 2H-chromenylowy albo 1, 2, 3, 4-czte- rowodorochinolilowy, przy czym kazdy z tych rod¬ ników moze zawierac jeden lub wieksza liczbe pod¬ stawników, takich jak grupa hydroksylowa, rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1—1Q atomach wegla, a takze grupa ketonowa, przy czym grupa ketonowa nie moze stanowic podstawnika grupy 1, 2, 3, 4-czte- rowodorochinolinowej.Ar korzystnie oznacza tez rodnik fenylowy za¬ wierajacy co najmniej jeden podstawnik, taki jak rodnik alkilowy, alkoksylowy, chlorowcoalkoksylo¬ wy, alkoksyalkoksylowy i alkoksykarbonyloalkoksy¬ lowy o 3—7 atomach wegla, przy czym tak podsta¬ wiony rodnik fenylowy moze oprócz tego zawierac jeden lub wieksza liczbe podstawników takich, jak rodnik metylowy, etylowy, metoksylowy i etoksy¬ lowy, grupa hydroksylowa i atom chlorowca.Bardzo korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy zawie¬ rajacy co najmniej jeden podstawnik, taki jak grupa aminowa, grupa acyloaminowa lub grupa alkiloami¬ nowa o 1—10 atomach wegla, albo Ar oznacza rod¬ nik fenylowy zawierajacy co najmniej jeden pod¬ stawnik, taki jak rodnik aralkilowy o 7—12 atomach wegla lub grupa alkilokarbonylowa o 2—6 atomach wegla, i rodnik fenylowy, a oprócz tego co najmniej jeden podstawnik taki, jak grupa hydroksylowa, grupa alkilowa lub alkoksylowa o 1—6 atomach wegla.123 267 6 Bardzo korzystne wlasciwosci wykazuja równiez zwiazki o wzorze 1, w którym Ar oznacza rodnik dwubenzotienylowy, fenoksatiinylowy, chinolilowy lub akrydynylowy, przy czym rodniki te moga ewen¬ tualnie zawierac jeden lub wieksza liczbe podstaw- r 5 ników, takich jak grupa hydroksylowa lub rodnik alkilowy, albo alkoksylowy o 1—10 atomach wegla, albo tez w którym Ar oznacza rodnik cykloalkilo- fenylowy o 9—14 atomach wegla, rodnik fluoreny- lowy, tioksantenylowy, 2H-chromenylowy albo 1, 2, io 3, 4-czterowodorochinolilowy, przy czym rodniki te moga ewentualnie zawierac jeden albo wieksza licz¬ be podstawników, takich, jak rodniki alkilowe lub alkoksylowe o 1—10 atomach wegla i grupa keto¬ nowa, przy czym w przypadku grupy 1, 2, 3, 4-czte- .1.5 rowodorochinolilowej podstawnikiem nie moze byc grupa ketonowa.Bardzo korzystne wlasciwosci maja i te zwiazki o wzorze 1, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy zawierajacy co najmniej jeden podstawnik, taki jak W rodnik alkilowy, alkoksylowy, chorowcoalkoksylo- wy, alkoksyalkoksylowy, i alkoksykarbonyloalko- ksylowy o 3—7 atomach wegla, przy czym ten rod¬ nik fenylowy moze ewentualnie zawierac dodatkowo jeden lub wieksza liczbe podstawników, takich jak W rodnik metylowy, etylowy, metoksylowy, etoksylowy, grupa hydroksylowa i atom chlorowca.Najkorzystniejsze wlasciwosci maja te zwiazki o wzorze 1, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy zawierajacy co najmniej jeden podstawnik, taki jak •? grupa aminowa, grupa alkiloaminowa lub acyloami- nowa o 1—10 atomach wegla, albo Ar oznacza rod¬ nik fenylowy zawierajacy co najmniej jeden pod¬ stawnik taki, jak grupa aminowa, grupa alkiloami¬ nowa lub acyloaminowa o 1—10 atomach wegla, 35 albo Ar oznacza rodnik aralkilowy o 7—12 atomach wegla oraz co najmniej jeden taki podstawnik, jak grupa hydroksylowa lub rodnik alkilowy albo alko¬ ksylowy o 1—6 atomach wegla, albo Ar oznacza grupe dwubenzotienylowa, fenoksatiinylowa, chino- 40 lilowa lub chinoksalinylowa, przy czym grupy te moga byc ewentualnie podstawione jedna lub wiek¬ sza liczba grup hydroksylowych i rodników alkilo¬ wych o 1—10 atomach wegla, albo tez Ar oznacza rodnik cykloalkilofenylowy o 9—14 atomach wegla, 45 rodnik fluorenylowy albo 2H-chromenylowy, przy czym rodniki te moga ewentualnie zawierac jeden lub wieksza liczbe podstawników, takich jak rodniki alkilowe i alkoksylowe o 1—10 atomach wegla i gru¬ py ketonowe, albo tez Ar oznacza rodnik fenylowy 50 majacy co najmniej jeden podstawnik, taki jak rod¬ nik alkilowy, alkoksylowy, chlorowcoalkoksylowy, alkoksyalkoksylowy, lub alkoksykairbonyloalkoksy- lowy o 3—7 atomach wegla, a oprócz tego rodnik fenylowy moze zawierac ewentualnie jeden lub 55 wieksza liczbe podstawników, takich jak rodnik me¬ tylowy, etylowy, metoksylowy i etoksylowy, grupa hydroksylowa i atom chlorowca.Sposób wedlug wynalazku polega na usuwaniu podstawnika przy guanidynowym atomie azotu w 60 amidzie NG-podstawionej-N2-arylosulf6nylo-L-argi- niny o wzorze 8, jak to przedstawia schemat 1. We wzorach wystepujacych w tym schemacie R i Ar maja wyzej podane znaczenie, X oznacza atom chlo¬ rowca, R"r oznacza grupe zabezpieczajaca grupe & a-aminowa, np. grupe benzyloksykarbonylowa lub III-rzed. butoksykarbonylowa a R' i R" oznaczaja atomy wodoru lub grupy zabezpieczajace grupe gua¬ nidynowa, takie jak grupa nitrowa, tosylowa, tri- tylowa, oksykarbonylowa lub acylowa, taka jak nizsza grupa alkilokarbonylowa lub nizsza grupa arylokarbonyIowa, przy czym najwyzej jeden z pod¬ stawników R'i R" oznacza atom wodoru.Odszczepianie tego podstawnika prowadzi sie dro¬ ga acydoli lub hydrogenolizy, dzialajac na amid NG- -podstawionej-N2-podstawionej-L-argininy o wzorze 8 nadmiarem kwasu, takiego jak kwas fluorowodo¬ rowy, solny, bromowodorowy lub octowy, ewen¬ tualnie w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak eter, np. czterowodorofuran lub dioksan, alkohol, np. metanol lub etanol, albo kwas octowy, w tempera¬ turze 10—60°C, korzystnie w temperaturze pokojo¬ wej, w ciagu 1/2—24 godzin. Produkt wyosobnia sie przez odparowanie rozpuszczalnika i nadmiaru kwa¬ su, albo przez rozcieranie z odpowiednim rozpusz¬ czalnikiem i odsaczenie. Poniewaz w reakcji tej stosuje sie nadmiar kwasu, przeto produkt stanowi zwykle sól addycyjna zwiazku o wzorze 1 z kwa¬ sem, ale sól te mozna latwo przeprowadzic w wolny amid droga zobojetnienia.Grupe zabezpieczajaca, taka jak grupa nitrowa lub oksykarbonylowa, np. grupe benzyloksykarbonylowa lub p-nitrobenzyloksykarbobylowa, usuwa sie latwo przez hydrogenolize, przy czym równoczesnie droga hydrogenolizy estrowa grupe benzylowa, ewentual¬ nie znajdujaca sie w grupie R, przeprowadza sie w grupe karboksylowa.Hydrogenolize prowadzi sie w obojetnym rozpusz¬ czalniku, np. takim jak metanol, etanol, czterowo¬ dorofuran lub dioksan, w obecnosci katalizatora, ta¬ kiego jak nikiel Raney'a, pallad lub platyna, w at¬ mosferze wodoru, w temperaturze od 0aC do tempera¬ tury 10—80°C, w ciagu 2—120 godzin. Cisnienie wodo¬ ru nie ma istotnego znaczenia i mozna stosowac cis¬ nienie atmosferyczne. Po zakonczeniu reakcji odsacza sie katalizator i z przesaczu odparowuje rozpuszczali nik, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, który ewentual¬ nie oczyszcza sie w wyzej opisany sposób.Jak uwidoczniono na schemacie 1, zwiazki wyjs¬ ciowe o wzorze 8 wytwarza sie przez odszczepianie za pomoca katalitycznej hydrogenolizy lub acydo- lizy podstawnika przy atomie azotu N2 w zwiazkach o wzorze 9 i nastepnie kondensacje otrzymanego amidu NG-podstawionej-L-argininy o wzorze 10 z halogenkiem arylosulfonylu o wzorze ArSC2X, koT rzystnie z chlorkiem, w obecnosci zasady i rozpusz¬ czalnika. Reakcje te prowadzi sie w warunkach takich, jak kondensacje amidu L-argininy z halo¬ genkiem arylosulfonylu.Nalezy podkreslic, ze zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym Ra, Rs, R8, R9, R10 lub Ru oznaczaja rodniki alkilowe, aralkilowe lub arylowe, mozna wytwarzac ze zwiazków o wzorze 1, w którym R* R5, R«, Rj, R10, lub Ru oznaczaja atomy wodoru, przez estry- fikacje i odwrotnie, z estrów o wzorze 1 mozna znanymi sposobami przez hydrolize wytwarzac wol¬ ne kwasy karboksylowe o wzorze 1. Te procesy estryfikacji, hydrolizy lub acydolizy prowadzi sie sposobami analogicznymi do znanych reakcji tego typu.123 267 8 Zwiazki o wzorze 1 tworza sole addycyjne z róz¬ nymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, a zwiazki o wzorze 1 majace wolna grupe karbo¬ ksylowa, to jest gdy R2, R5, Rs R9 Rio albo Rn oznaczaja atomy wodoru, tworza sole z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi.Wytworzone zwiazki o wzorze 1 mozna wyosob¬ niac w postaci wolnej lub w postaci soli, jak rów¬ niez w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami takimi jak kwas solny, bro- mowodorowy, jednowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, maleinowy, burszty¬ nowy, mlekowy, winowy, glikonowy, benzoesowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfono- wy lub p-toluenosulfonowy itp. Mozna tez podobnie wytwarzac farmakologicznie dopuszczalne sole, dzia¬ lajace na wolne kwasy karboksylowe o wzorze 1 zasadami, np. wodorotlenkiem sodowym, potasowym lub amonowym, trójetyloamina, prokaina, dwuben- zyloamina, 1-ofenamina, N,N'-dwubenzyloetyleno- dwuamina, N-etylopiperydyna. Przez dzialanie zasa¬ da lub kwasem na sole otrzymuje sie wolne amidy 0 wzorze 1.Jak wyzej wspomniano, zwiazki o wzorze 1 i ich sole cechuje wysoce specyficzna zdolnosc przeciw¬ dzialania zakrzepicy u ssaków, jak równiez prak¬ tycznie calkowity brak toksycznosci, totez zwiazki te moga byc stosowane do oznaczania trombiny we krwi i/albo do zwalczania i zapobiegania zakrzepicy.Zwiazki te sa równiez uzyteczne jako srodki zapo¬ biegajace skupianiu sie plytek krwi.Przeciwzakrzepicowa zdolnosc amidów wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku porównywane z odpowiednia zdolnoscia znanego srodka przeciw za¬ krzepicy, a mianowicie estru metylowego N2-/p-toli- losulfonylo/-L-argininy, oznaczajac czas scinania fi- brynogenu. Pomiary prowadzono w ten sposób, ze próbki po 0,8 ml roztworu fibrynogenu przygoto¬ wanego przez rozpuszczenie 150 mg bydlecego fibry¬ nogenu (frakcja I wedlug Gohna, produkt firmy Armour Inc) w 40 ml solanki boranowej (wartosc pH 7,4), mieszano w 0,1 ml solanki boranowej o war¬ tosci pH 7,4 (próba porównawcza), albo a 0,1 ml roz¬ tworu trombiny o stezeniu 5 jednostek/nl (produkt fir¬ my Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.), utrzymujac próbki w kapieli lodowej.Niezwlocznie po zmieszaniu mieszanine reakcyjna przeniesiono do kapieli o temperaturze 25°C i mie¬ rzono czas krzepniecia jako okres od chwili wpro¬ wadzenia do kapieli o temperaturze 25°C do chwili wystapienia pierwszych nitek wlóknika. W próbkach nie zawierajacych badanego leku czas ten wynosil 50—55 sekund. Wyniki prób podano w tabeli 1, przy czym wartosci podane w rubryce „Stezenie potrzebne do dwukrotnego przedluzania czasu krzepniecia" oznacza stezenie czynnej substancji niezbedne do przedluzenia czasu krzepniecia z 50—55 sekund do 100—110 sekund.Dla znanego srodka przeciw zakrzepicy, miano¬ wicie estru metylowego N2-/p-tolilosulfonylo/-L-ar- gininy, stezenie to wynosi 1,100 mikromoli. W tabeli 1 zwiazki o wzorze 1 scharakteryzowane przez po¬ danie znaczenia podstawników R i Ar oraz zwiazku tworzacego ze zwiazkiem o wzorze 1 sól addycyjna. 15 25 35 40 45 50 55 60 65 Gdy roztwór zawierajacy zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku podawano dozylnie zwierzetom, wówczas dzialanie przeciwzakrzepicowe w obiegu krwi utrzymywalo sie w ciagu 1—3 godzin.Okres czasu, po uplywie którego zdolnosc przeciw¬ zakrzepicowa tych zwiazków maleje do polowy, wy¬ nosi okolo 60 minut. W czasie tych prób zwierzeta (szczury, króliki, psy i szympanse) zachowaly nale¬ zyte cechy fizjologiczne.Wartosci ostrej toksycznosci LDS0 zwiazków o wzorze 1 oznaczono podajac dozylnie samcom my¬ szy o masie ciala okolo 20 g próbki badanych zwiaz¬ ków w ilosci 150—600 mg na 1 kg masy ciala. Wyniki prób podano w tabeli 1.Tabela | Badany zwiazek o wzorze 1 | Ar Wzór 11 Wzór 13 Wzór 14 Wzór 15 Wzór 16 R Wzór 12 Wzór 12 Wzór 12 Wzór 12 Wzór 12 1 LD50 mg/kg 173 170 250—300 270 300 Nalezy nadmienic, ze wartosci LD50 dla amidu N2-l,2-diazanaftylo-N-butylo-L-argininy oraz amidu NM,2-diazanaftylo-N-metylo-N-butylo-L-argininy wynosza mniej niz 10 mg/kg.Zbadano równiez w analogicznych warunkach ostra toksycznosc LD50 kilku zwiazków zblizonych budowa do zwiazków o wzorze 1, a znanych z opisu patentowego RFN DOS nr 2 635 548.Zwiazki opisane w przykladach 13, 14 i 27 tego opisu podawano samcom myszy dozylnie, stosujac wyzej opisane dawki. Nieoczekiwanie okazalo sie, ze wskaznik LD50 dla tych znanych zwiazków przy podawaniu dozylnym wynosi zaledwie odpowiednio 5, 8 i 5—10 mg/kg. Tak wiec mimo iz wskaznik LD50 dla tych zwiazków jest przy podawaniu doust¬ nym stosunkowo wysoki (1000—10000 mg/kg), to jednak przy podawaniu dozylnym, a wiec najkorzyst¬ niejszym w przypadku schorzen zakrzepowych (ko¬ niecznosc jak najszybszego' zadzialania leku), tok¬ sycznosc znanych zwiazków jest niezwykle wysoka w porównaniu z toksycznoscia zwiazków o wzo¬ rze 1.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane ssakom, w tym równiez i lu¬ dziom, same lub razem ze znanymi nosnikami far¬ makologicznymi, przy czym ilosc tych zwiazków zalezy od rodzaju zwiazku i sposobu podawania.Zwiazki te moga byc podawane przez wstrzykiwanie pozajelitowe w postaci roztworów zawierajacych i inne substancje, np. chlorek sodowy lub glikoze w takiej ilosci, aby otrzymac roztwór izotoniczny.Zwiazki te mozna tez podawac doustnie w postaci tabletek, kapsulek lub granulek zawierajacych od¬ powiedni nosnik, np. skrobie, cukier mlekowy itp.Mozna je tez podawac pod jezyk, w postaci kolacz¬ ków lub pastylek, w których czynna substancja jest zmieszana z cukrem lub syropem kukurydzianym, substancjami zapachowymi i barwnikami, a nastep-123 267 9. 10 nie sprasowana. Mozna tez podawac te zwiazki do¬ ustnie w postaci roztworów.Dawki zwiazków o wzorze 1 zaleza od rodzaju czynnej substancji, zadanego skutku i sposobu po¬ dawania. Przy podawaniu pozajelitowym dawka dzienna wynosi zwykle 10—50 mg/kg, a dawka do¬ ustna 10—500 mg/kg.Przyklad I.(A) Ester benzylowy NG-nitro-N2-/III-rzed.buto- ksykarbonylo/-L-arginylo-N-butyloglicyny.Do roztworu 28,4 g NG-nitro-N2-/III-rzed.butoksy- karbonylo/-L-argininy w 450 ml bezwodnego cztero- wodorofuranu dodaje sie kolejno, mieszajac 12,4 ml trójetyloaminy i 12,4 ml chloromrówczanu izobutylu, przy czym mieszanine utrzymuje sie w temperatu¬ rze —5°C. Po uplywie 15 minut dodaje sie 35,0 g p-toluenosulfonianu estru benzylowego N-butylogli- cyny, 12,4 ml trójetyloaminy oraz bezwodnego czte¬ rowodorofuranu i miesza w temperaturze —5°C w ciagu 15 minut.Nastepnie ogrzewa sie mieszanina, do temperatury pokojowej, odparowuje rozpuszczalnik, pozostalosc rozpuszcza sie w 400 ml octanu etylu i plucze kolejno 200 ml wody, 100 ml 5% roztworu wpdoroweglanu sodowego, 100 ml 10% roztworu kwasu cytrynowego i 200 ml wody. Otrzymany roztwór w octanie etylu suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, od¬ parowuje rozpuszczalnik, pozostalosc rozpuszcza w 20 ml chloroformu i podaje na kolumne 80 cm X 6 cm z 500 g zelu krzemionkowego wypelniona chlorofor¬ mem. Produkt eluuje sie najpierw chloroformem, a nastepnie 3% roztworem metanolu w chlorofor¬ mie. Frakcje wyeluowana roztworem metanolu w chloroformie odparowuje sie do sucha, otrzymujac 26,0 g (56% wydajnosci teoretycznej) estru benzy¬ lowego NG-nitro-N2-/III-rzed.butoksykarbonylo/-L- arginylo-N-butyloglicyny o konsystencji syropu.Widmo produktu w podczerwieni (KBr): 3300, 1740 i 1690 cm'1.(B) Chlorowodorek estru benzylowego NG-nitro- -L-arginylo-N-butyloglicyny.Do roztworu 26,0 g estru benzylowego NG-nitro- -N2-/III-rzed.butoksykarbonylo/-L-arginylo-N-buty- loglicyny w 50 ml octanu etylu dodaje sie w tem¬ peraturze 0°C 80 ml 10% roztworu bezwodnego chlo¬ rowodoru w octanie etylu. Po uplywie 3 godzin dodaje sie 200 ml bezwodnego estru etylowego, po¬ wodujac wytracanie sie oleistego, lepkiego produktu.Produkt ten odsacza sie i przemywa bezwodnym estrem etylowym, otrzymujac 20,8 g chlorowodorku estru benzylowego NG^nitro-L-arginylo-N-butylogli- cyny o konsystencji bezpostaciowego oiala stalego..(C) Ester benzylowy NG-nitro-N*-/3-cykloheksy- lo-4-metoksyfen^losulfenylo/-L-arginylo-N-butylo- glicyny.Do roztworu 2,33 g chlorowodorku estru benzylo¬ wego NG-nitro-L-arginylo-N-butyloglicyny w 10 ml wody i 40 ml dioksanu dodaje sie w temperaturze 5°C kolejno 1,26 g wodoroweglanu sodowego i 2,2 g chlorku 3-cykloheksylo-4-metoksyfenylosulfonylu, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin.Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, pozos¬ talosc rozpuszcza w 100 ml octanu etylu i plucze 10 15 35 45 50 55 kolejno 10 ml In kwasu solnego, 20 ml wody, 20 ml 5% roztworu wodoroweglanu sodowego i 10 ml wo¬ dy, po czym roztwór suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. Po¬ zostalosc chromatografuje sie na kolumnie z 50 g zelu krzemionkowego wypelnionej chloroformem, plucze chloroformem i eluuje 3% roztworem meta¬ nolu w chloroformie. Frakcje wyeluowana roztwo¬ rem metanolu w chloroformie odparowuje sie, otrzy¬ mujac 2,6 g (77% wydajnosci teoretycznej) estru benzylowego NG-mtro-^-/3-cykloheksylo-4-meto- ksyfonylosulfonylu/-L-arginylo-N-butyloglicyny o konsystencji bezpostaciowego ciala stalego.Widmo produktu w podczerwieni (KBr): 3300, 2920, 1740, 1640 i 1250 cnr1.Analiza. Wzór sumaryczny: Cg H4608N6S Znaleziono: 56,95%; C, 6,87% H, 12,46% N.Obliczono: 56,49% C, 6,63% H, 12,38% N.(D) N2-/3-cykloheksylo-4-metoksyfenylosulfonyio/- -L-arginylo-N-butyloglicyna Do roztworu 3,00 g estru benzylowego NG-nitro- -N2-/3-cykloheksylo-4-metoksyfenylosulfonylo/-L- arginylo-N-butyloglicyriy w 50 ml etanolu z dodat¬ kiem 10 ml kwasu octowego i 10 ml wody dodaje sie 0,5 g czerni palladowej i mieszanine wytrzasa sie w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej w ciagu 50 godzin, po czym odsacza sie katalizator i przesacz odparowuje do sucha. Pozostalosc prze¬ mywa sie kilkakrotnie bezwodnym estrem etylowym i chromatografuje na 80 ml zywicznego wymieniacza jonowego Daiaiem SK 102 (postac H+) wypelnio¬ nego woda. Plucze sie woda, eluuje 3% roztworem wodorotlenku amonowego i frakcje glówna odparo¬ wuje do sucha, otrzymujac 1,5 g (72% wydajnosci teoretycznej) N2-/3-cykloheksylo-4-metoksyfenylo- sulfenylo/-L-arginylo-N-butyloglicyny o konsystencji bezpostaciowego ciala stalego.Widmo produktu w podczerwieni (KBr): 3350, 2920, 1630 i 1250 cm"*.Analiza. Wzór sumaryczny: C^H^N^O^!.Znaleziono: 55,32% C, 7,39% H, 12,84% N.Obliczono: 55,63% C, 7,66% H, 12,98% N.Przyklad II.(A) Ester etylowy kwasu l-[NG-nitro-N2-/3-cyklo- heksylo-4-metoksyfenylosulfonylo/-L-arginylo]-4- -metylopiperydynokarboksylowego-2 Do roztworu 2,05 g chlorowodorku estru etylowego kwasu l-/NG-nitro-L-arginylo/-4-metylopiperydyno- karboksylowego-2 i 1,26 g NaHCOt w 10 ml wody i 40 ml dioksanu dodaje sie porcjami w temperatu¬ rze 0°C 2,2 g chlorku 3-cykloheksylo-4-metoksyben- zylosulfonylu, po czym miesza sie w pokojowej tem¬ peraturze w ciagu nocy, a nastepnie odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml octanu etylu, plucze roztwór kolejno 10% kwasem cytry¬ nowym, nasyconym roztworem NaCl, nasyconym roztworem NaHCOt i ponownie nasyconym roztwo¬ rem NaCl, po czym odparowuje. Pozostalosc chro¬ matografuje sie na zelu krzemionkowym wypelnio¬ nym chloroformem, eluuje chloroformem zawiera¬ jacym 3% metanolu. Glówna frakcje odparowuje sie do sucha, otrzymujac 2,6 g estru etylowego kwa¬ su 1- [NG-nitro-N^-ZS-cykloheksylo-l-metoksybenze- nosulfonylo/-L-arginylo]-4-metylotiperydynokarbo- ksylowego-2. /123 267 11 12 Widmo produktu w podczerwieni (KBr): 3400, 1735, 1635, i 1250 cm"1. heksylo-4-metoksyfenylosulfonylo/-L-arginylo]-4- -metylopiperydynokarboksylowego-2 Do roztworu 2,6 g estru etylowego kwasu 1-[N<»- -nitro-N2-/3-cykloheksylo-4-metoksyfenylosulfony- loA-L-arginyloJ-4-metylopiperydynokarboksylowego- -2 w 40 ml etanolu, 10 ml wody i 20 ml kwasu octowego dodaje sie 0,5 g czerni palladowej i mesza- nine wytrzasa w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej w ciagu 15 godzin, po czym odsacza sie katalizator i przesacz odparowuje, otrzymujac oleisty produkt. Produkt ten przekrystalizowuje sie etano¬ lem z estrem dwuetylowym, otrzymujac 2,4 g octanu estru etylowego kwasu l-i[N2-/3-cykloheksylo-4-me- toksyfenylosulfonylo/-Lr-arginylo]-4-metylopipery- dynokarboksylowego-2.(C) Kwas l-[N2-/3-cykloheksylo-4-metoksyfenylo- sulfonylo/-L-arginylo]-4-metylopiperydynokarboksy- lowy-2 Roztwór 2,4 g octanu estru etylowego kwasu 1- -[N*/3-cykloheksylo-4-metoksyfenylosulfonylo/-L- -arginylo] -4-metylopiperydynokarboksylowego-2 w 10 ml etanolu i 10 ml In roztworu NaOH miesza 10 15 20 sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje i pozostalosc rozpuszcza w 10 ml wody. Otrzymany roztwór zobojetnia sie 2n HC1, otrzymujac osad o barwie bialej i o konsystencji gumy. Produkt ten rozpuszcza sie w 150 ml chlo¬ roformu, roztwór przemywa nasyconym roztworem NaCl, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 1,52 g kwasu l-[N2-/3-cykloheksylo-4-meto- ksyfenylosulfonylo-L-arginylo]-4-metylopiperydyno- karboksylowego-2 o konsystencji bezpostaciowego ciala stalego.Widmo produktu w podczerwieni (KBr): 3350, 2920, 1620 i 1250 cm"1.Analiza. Wzór sumaryczny: C26H4106N5S Znaleziono: 56,60% C, 7,49% H, 12,70% N.Obliczono: 56,51% C, 7,53% H, 12,68% N.Sposobami podanymi w przykladach I—II wytwo¬ rzono amidy N^arylosulfonylo-L-argininy oraz ich sole addycyjne z kwasami podane w tablicy 2.W tablicy tej podano równiez wyniki prób przepro¬ wadzonych z tymi zwiazkami w sposób wyzej opi¬ sany, a takze, wyniki analizy otrzymanych zwiaz¬ ków o wzorze 1.Tabela 2 Nu¬ mer pró¬ by 1 1 1 2 3 1 4 5 6 1 7 8 9 10 11 Znaczenie podstawników we wzorze 1 ¦ Ar, 2 Wzór 17 Wzór 19 Wzór 21 Wzór 22 Wzór 23 Wzór 24 Wzór 25 Wzór 26 Wzór 27 1 Wzór 27 Wzór 29 R 3 Wzór 18 Wzór 20 Wzór 20 Wzór 20 Wzór 20 Wzór 20 Wzór 18 Wzór 20 Wzór 28 Wzór 18 Wzór 18 1 kwas tworzacy sól addy¬ cyjna zwiazku o wzorze 1 4 — — — — —' — — —' 1/2 H2S04 —' — Stezenie (mikromo- la) niezbed¬ ne dla przedluze¬ nia czasu koagulacji 5 20 38 5 19 0,45 Wlasciwo¬ sci fizyczne produktu 6 Analiza elemen¬ tarna. Wiersz górny wartosci obliczono i wiersz dolny wartosci znalezione %c 7 53,82 53,59 57,02 56,69 55,65 55,32 49,57 49,24 50,89 50,79 52,70 52,66 54,32 54,08 52,44 52,43 50,49 50,22 51,57 51,35 48,66 48,85 %H 8 6,21 6,11 6,81 6,65 7,66 7,39 6,66 6,79 5,96 5,98 6,32 6,19 5,70 5,96 5,69 5,86 4,07 4,18 5,46 5,63 5,15 5,03 %N 9 13,08 12,78 12,79 12,84 12,98 12,84 17,34 17,48 14,13 13,86 17,56 17,82 15,84 15,73 12,74 12,68 11,78 11,51 13,08 12,86 12,34 12,05 Widmo produktu w podczerwieni (KBr) cm1" 10 3350, 1630 | 1270, 1160 | 3400, 1650 1260 | 3350, 2920 1650, 1250 | 3400, 1640 1 1530, 1160 % | 3499, 1740 1630 | 3400, 1620, 1380 3400, 1635, 1510 1 3400, 1630, 1290 I 3350, 1735, 1620 1 3400, 1630, 1280 1 3400, 1625, 1270123 267 13 14 cd. tabeli 2 1 1 12 1 13 14 1 15 16 17 18 19 20 1 21 1 22 23 24 25 1 26 27 1 28 1 29 30 31 32 33 34 35 36 37 1 2 Wzór 27 1 Wzór 30 Wzór 31 Wzór 33 Wzór 34 Wzór 35 1 Wzór 26 Wzór 21 Wzór 26 Wzór 31 Wzór 33 Wzór 39 Wzór 26 Wzór 35 Wzór 27 Wzór 41 Wzór 24 Wzór 38 Wzór 31 Wzór 39 Wzór 46 Wzór 47 Wzór 48 Wzór 49 Wzór 50 Wzór 51 3 | 4 Wzór 20 1 Wzór 18 Wzór 32 Wzór 32 Wzór 32 Wzór 32 Wzór 32 Wzór 36 Wzór 37 Wzór 38 Wzór 38 Wzór 38 Wzór 38 Wzór 38 Wzór 40 Wzór 42 Wzór 38 Wzór 43 Wzór 44' Wzór 45 Wzór 38 Wzór 38 Wzór 38 Wzór 38 Wzór 38 Wzór 38 — — — — —• — —• -1 1/2 HLjSOs — —¦ — — —' —' — — — —« CH3COOH — — — — — — 1 5 0,7 1,5 0,1 2,5 0,1 0,1 0,5 5 0,5 0,1 0,25 2 6 proszek proszek proszek proszek proszek proszek 7 54,01 53,78 54,22 54,08 55,00 54,86 54,23 54,25 56,33 56,39 57,44 57,63 51,78 52,13 55,40 55,27 48,34 48,56 56,60 56,51 55,84 56,07 57,23 57,15 53,46 53,55 59,18 59,08 51,77 52,05 53,65 53,88 53,86 54,08 57,32 57,27 56,60 56,82 56,85 56,69 54,74 54,81 54,74 54,50 54,74 54,80 54,74 54,89 55,58 55,43 55,58 55,75 8 5,86 5,97 5,50 5,36 7,28 7,28 7,10 7,08 6,48 6,52 6,12 5,99 5,41 5,49 6,62 6,81 5,41 5,46 7,49 7,53 7,31 7,46 6,47 6,70 5,56 5,63 6,30 6,52 5,10 5,08 5,22 5,36 6,16 6,07 7,66 7,68 7,49 7,36 6,84 7,15 6,39 6,53 6,39 6,25 6,39 6,37 6,39 6,42 6,61 6,86 6,61 6,65 | 9 13,12 12,96 13,18 12,95 12,34 12,49 12,65 12,86 12,17 12,07 12,88 12,76 12,12 12,08 12,43 12,25 10,44 10,33 12,70 12,68 13,05 13,08 12,84 12,75 12,47 12,51 13,27 13,36 13,13 12,98 12,51 12,40 17,13 17,39 12,38 12,45 12,70 12,86 11,05 10,88 16,66 16,45 16,66 16,85 16,66 16,51 16,66 16,63 16,21 16,22 16,21 16,24 10 3350, 1640, 1270 3400, 1700, 1635 3400, 2920, 1630 3350, 1625, 1380 1150 3350, 1640, 1260 3400, 1630, 1150 3350, 1640, 1250 3400, 1630, 1260 3400, 1740, 1630 1 3350, 2920, 1620 1 1250 | 3350, 1620, 1380 1 1150 3350, 1620, 1260 1 1155 | 3400, 1625, 1460 1 1165 | 3350, 1610, 1140 1 3400, 1640, 1160 1 3400, 1710, 1630 1 3375, 1620, 1460 1 1290 3400, 1620, 1250 1 3400, 1620, 1140 3400, 1740, 1635 1 3380, 1620, 1460 1 1365 | 3400, 1620, 1460 1 1380 | 3380, 1620, 1380 1 1160 | 3380, 1620, 1380 1 1285 | 3350, 1620, 1380 1 1150 3375, 1620, 1460 1380 |123 267 15 16 cd. tabeli 2 1 1 1 2 38 39 40 41 1 42 43 1 44 45 46 47 48 49 50 51 1 52 1 53 54 55 1 56 1 57 58 1 59 60 61 62 1 63 Wzór 47 1 Wzór 47 Wzór 51 1 Wzór 51 1 Wzór 52 1 Wzór 54 Wzór 54 Wzór 56 Wzór 57 Wzór 58 Wzór 59 Wzór 60 Wzór 61 Wzór 62 Wzór 26 Wzór 35 Wzór 25 Wzór 3^ Wzór 65 Wzór 67 Wzór 69 Wzór 67 1 Wzór 67 1 Wzór 73 1 Wzór 74 1 Wzór 75 1 1 3 1 Wzór 32 Wzór 18 Wzór 32 1 Wzór 46 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 W!zór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wkór53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 20 Wzór 18 Wzór 18 Wzór 63 Wzór 64 Wzór 66 Wzór 68 Wzór 70 Wzór 71 1 Wzór 72 1 Wzór 53 Wzór 53 1 Wzór 63 1 1 4 — — — — — — — — — — — — — — — — — —• — — — — 1 5 8 0,35 0,4 0,8 1 1 6 proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek proszek 1 7 53,06 | 52,81 51,00 | 50,86 53,91 | 53,76 51,95 | 52,21 1 54,20 1 54,00 50,31 50,01 54,20 54,11 52,15 52,00 50,49 50,65 50,49 50,28 53,61 53,42 55,26 55,36 55,26 55,11 56,39 56,28 53,16 53,01 55,68 55,71 49,39 49,51 48,22 47,99 59,24 59,24 54,74 54,69 57,52 57,48 50,36 50,41 50,36 50,28 53,10 52,93 53,98 53,77 | 53,98 1 53,71 | 1 8 1 6,20 | 6,15 6,11 | 6,08 6,41 | 6,53 6,34 | 6,35 7,32 7,17 6,45 6,28 7,32 | 7,H 1 6,88 6,80 6,66 6,51 6,66 6,35 6,56 6,38 6,76 6,87 6,76 6,67 7,82 6,69 5,62 5,78 6,04 6,00 5,92 5,88 5,23 5,21 5,86 5,77 6,39. 6,27 7,33 7,42 6,15 1 6,21 | 6,15 6,09 | 7,09 7,20 J 7,29 7,18 | 9,29 7,21 | 1 9 | 10 1 16,14 | 16,23 1 16,99 17,25 15,72 | 15,81 1 16,55 | 16,45 16,49 | 16,28 1 18,53 | 18,42 I 16,49 16,28 14,48 14,21 14,02 14,32 14,02 13,89 13,03 13,01 13,43 13,21 13,43 13,39 12,68 12,51 13,48 13,46 13,53 13,39 16,46 16,32 11,72 11,56 12,34 12,33 16,66 16,39 12,42 12,39 16,02 16,11 16,02 1 15,98 | 14,08 14,00 13,69 1 13,60 1 13,69 1 13,28 | 3400, 1630, 1385 | 1130 1 3380, 1620, 1380 1 1120 1 3400, 1620, 1380 1130 1 3375, 1625, 1380 | 1120 1 3360, 1600 (szerokie), | 1150 3350, 1600 (szerokie), 1155 3350, 1610 (szerokie), | 1155 | 1 3350, 1610 (szerokie), 1 | 1160 | 3350, 1620 (szerokie), 1155 | 3300, (szerokie) 1600, (szerokie), 1155 | 3300 (szerokie), 1600 (szerokie), 1155 3360, (szerokie 1610, (szerokie) 1155 3350 (szerokie), 1610, 1 (szerokie), 1155 3400, 1630, 1260 1 3400, 1625, 1280 1 3400, 1630, 1160 1 3360 (szerokie) 1620, 1155 1 3360 (szerokie), 1620, 1 1155 | 3360 (szerokie), 1620, 1 1152 | 3380, 1620, 1375 1 3400, 1740, 1630 1 3400, 1630, 1380 1 1120 | 3400, 1630, 1380 1 1120 | 3300 (szerokie), 1630, 1160 | 3300 (szerokie), 1620 1160 | 3300 (szerokie), 1620 1 1155 |123 267 17 18 cd. tabeli 2 1 1 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 1 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 2 | 3 Wzór 75 Wzór 76 Wzór 77 Wzór 79 Wzór 80 Wzór 80 Wzór 80 Wzór 81 Wzór 82 Wzór 82 Wzór 83 Wzór 84 Wzóir85 Wzór 85 Wzór 86 Wzór 80 Wzór 88 Wzór 89 Wzór 90 Wzór 91 Wzór 92 Wzór 93 Wzór 94 Wzór 94 Wzór 94 Wzór 94 Wzór 32 Wzór 53 Wzór 78 Wzór 18 Wzór 18 Wzór 78 Wzór 53 Wzór ,78 Wzór 18 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 78 Wzór 53 Wzór 87 Wzór £3 Wzór)53 Wzór |53 Wzór (53 Wzórj53 Wzór 78 Wzór 53 Wzór (53 Wzór 18 Wzór 95 | 4 | 5 — — — — — — — — — — _ — — — CH,COOH — — — — — — — — — — 1,5 6,4 13 2 0,75 4 3 J 0,9 6 1 7 | 8 | 9 | 10 | 52,35 52,27 54,83 54,95 52,35 52,41 51,24 51,31 51,24 ¦51,38 53,21 53,16 54,83 54,97 53,21 52,93 48,73 48,93 52,35 52,46 55,21 53,11 55,63 55,49 56,39 56,43 54,81 54,76 53,99 54,15 54,79 54,86 54,23 54,48 47,58 47,36 52,35 52,19 55,55 1 55,73 55,55 55,64 54,07 54,05 51,68 51,44 52,51 51,99 49,17 49,31 52,33 52,47 7,07 7,19 7,48 7,46 7,07 7,15 7,23 7,46 7,23 7,15 7,26 7,05 7,48 7,48 7,26 7,31 6,82 6,90 7,09 7,08 7,26 7,56 7,66 7,54 7,83 7,85 7,61 7,60 7,29 7,28 7,72 7,54 7,10 7,04 6,08 6,15 7,07 7,02 7,77 7,68 7,77 7,96 7,56 7,81 7,06 7,12 7,24 7,15 7,01 7,13 7,55 7,23 13,27 13,00 13,32 13,41 12,27 12,46 13,58 13,29 13,58 13,62 12,93 12,91 13,32 13,36 12,93 13,15 13,53 13,48 13,27 13,11 12,93 12,78 12,98 13,01 12,65 12,49 12,29 12,35 13,69 13,58 11,41 11,46 12,65 12,65 12,06 12,08 13,27 13,41 12,00 11,99 12,00 11,82 11,68 11,43 1 12,56 12,67 12,25 12,30 12,47 12,52 12,21 12,31 3370, 1630, 1255 1155 | 3350 (szerokie), 1620 I 1155 | 3380, 1630, 1255 1 1135 1 3350, 1630, 1250 1150 | 3350, 1630, 1255 1155 | 3400, 1635, 1260 , 1160 ' | 3400, 1630, 1260 1160 | 3375, 1630, 1255 1 1145 | 3300, 1620, 1110 1 3350, 1610, 1140 1 3365, 1620, 1245 1150 | 3350, 1610, 1400 1 1140 | 3350, 1620, 1380 1 1150 | 3350, 1630, 1145 3400, 1630, 1150 1 3400, 1740, 1630 1 3400, 1680, 1630 1 1150 | 3350, 1630, 1150 1 3420, 1630, 1270 1 1165 | 3410, 1630, 1290 1 1170 | 3420, 1650, 1260 1165 1 3350, 1630, 1160 I 3350, 1630, 1380 1090 | 3350, 1630, 1460 1 1090 1 3300, 1630, 1400 1090 | 3350, 1630, 1460123 267 19 20 cd. tabeli 2 1 1 90 91 92 93 94 95 1 96 97 98 99 100 1 101 1 102 1 103 104 1 105 1 106 1 107 1 108 109 1 110 111 112 1 113 1 114 115 2 Wzór 94 Wzór 97 Wzór 97 Wzór 97 Wzór 97 Wzór 102 Wzór 103 Wzór 104 Wzór 105 Wzór 106 Wzór 107 Wzór 97 Wzór 108 Wzór 109 Wzór 110 Wzór 111 Wzór 112 Wzór; 113 Wzór 114 Wzór 115 Wzór 116 Wzór 117 Wzór 118 Wzór 119 Wzór 120 Wzór 121 3 Wzór 96 Wzór 98 Wzór 99 Wzór 100 Wzór 101 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 18 Wzór 87 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 4 — — — — — — — — — — CHgCOOH — 5 0,8 5 4 0,2 0,1 0,65 0,6 0,2 0,1 0,5 6 7 52,33 52,51 54,07 54,12 53,31 53,28 55,33 55,49 55,33 55,21 53,30 53,41 54,06 54,16 50,25 50,39 45,28 45,46 51,09 51,20 46,69 46,48 52,79 52,83 54,83 54,15 53,98 53,77 53,98 53,79 53,10 53,00 53,98 53,71 53,98 53,92 53,10 53,08 55,65 55,59 54,83 54,80 56,39 56,51 57,80 57,85 54,83 54,81 53,98 53,99 53,21 53,39 8 7,55 7,61 7,56 7,34 7,40 7,28 6,80 6,71 6,80 6,75 7,41 7,42 7,58 7,69 6,85 6,79 6,02 5,95 7,05 7,14 6,30 6,41 7,49 7,65 7,48 7,03 7,29 7,09 7,29 7,11 7,09 7,00 7,29 7,08 7,29 7,33 7,09 7,09 7,66 7,74 7,48 7,53 7,83 7,78 8,14 8,69 7,48 7,52 7,29 7,36 7,26 7,30 9 12,21 12,18 11,58 11,52 11,96 11,77 11,53 11,51 11,53 11,34 11,96 12,03 11,68 11,70 12,21 12,30 11,00 11,26 11,92 11,87 11,84 11,88 10,62 10,43 13,32 13,85 13,69 13,38 13,69 13,81 14,08 14,00 13,69 13,72 13,69 13,60 14,08 14,11 12,98 12,99 13,32 13,30 12,65 12,56 12,04 11,98 13,32 13,27 13,69 13,71 12,93 12,88 10 3400, 1620, 1095 3350, 1620, 1090 3350, 1620, 1450 3370, 1635, 1580 1090 3350, 1620, 1455 1090 3350, 1620, 1455 1090 3350, 1625, 1460 1090 3400, 1630, 1455, 1090 3400, 1620, 1080 3375, 1620, 1455 1090 3400, 1720, 1630 1080 3400, 1735, 1625 5300, 1625, 1160 5340, 1620, 1380 1155 5340, 1610, 1380 1155 5350, 1620, 1380 1155 3350, 1620, 1380 1155 3300, 1600, 1380 1130 3350, 1620, 1380 1150 3320, 1620, 1380 1150 3300, 1630, 1380 1150 3350, 1620, 1460 1155 3350, 1620, 1380 1140 3350, 1615, 1380 1150 3350, 1610, 1380 1150 3350, 1620, 1360 1155123 267 21 22 cd. tabeli 2 1 1 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 1 127 128 129 2 Wzór 122 Wzór 123 Wzór 124 Wzór 125 Wzór 116 Wzór 111 Wzór 94 Wzór 111 Wzór 124 Wzór 97 Wzór 111 Wzór 84 Wzór 130 Wzór 131 3 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 53 Wzór 136 Wzór 128 Wzór 128 Wzór 128 Wzór 128 Wzór 129 Wzór 128 Wzór 53 Wzór 53 4 5 0,75 0,55 2 0,25 0,25 - 6 - 7 53,02 53,15 52,51 53,36 53,30 53,36 51,69 51,75 50,81 50,79 53,98 54,15 52,51 52,41 53,98 53,66 54,06 53,90 53,30 53,21 54,83 54,71 55,63 55,56 54,83 54,90 54,83 54,77 8 7,60 7,57 7,24 7,35 7,41 7,35 7,05 7,00 6,86 6,91 7,29 7,26 7,24 7,04 7,29 7,11 7,58 7,48 7,41 7,18 7,48 7,23 6,66 7,58 7,48 7,41 7,48 7,50 9 12,88 12,86 12,25 12,61 11,96 12,01 12,56 12,56 12,88 12,84 13,69 13,76 12,25 12,05 13,69 13,23 11,68 11,58 11,96 11,89 13,32 13,11 12,98 12,79 13,32 13,29 13,32 13,35 10 1 3350, 1620, 1380 1160 | 3330, 1620, 1380 1160 | 3330, 1620, 1380 1160 | 3350, 1630, 1380 1 1100 ' | 3350, 1610, 1380 1160 | 3400, 1620, 1150 3350, 1620, 1380 1 1160 | 3300, 1620, 1380 1 1155 1 3350, 1620, 1380 1 1155 | 3350, 1620, 1380 1155 | 3350, 1620, 1380 1 1150 | 3360, 1620, 1380 1 1150 | 3340, 1620, 1380 1150 | 3350, 1620, 1385 ' 1 1140 | Przyklad III.(A) l-[NV3-metylo-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolino- sulfonylo/-NG-nitro-L-arginylo]-4-metylopiperydy- nokarboksylan-2 etylu Do roztworu 4,08 g chlorowodorku l-/NG-nitro- -L-arginylo/-4~metylopiperydynokarboksylanu-2 ety¬ lu i 3,03 g trójetyloaminy w 200 ml chloroformu do¬ daje sie porcjami, w trakcie intensywnego miesza¬ nia, 3,69 g chlorku 3-metylo-l,2,3,4-tetrahydro-8-chi- nolinosulfonylu, utrzymujac temperature 5°C. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 5 godzin, a nastepnie przemywa nasyconym roztworem NaCl i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odparowaniu chloroformowego roztworu pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym w chloroformie, stosujac jako elu- ent chloroform zawierajacy 3% metanolu. Najwiek¬ sza frakcje odparowuje sie 3,61 g (62% wydajnosci teoretycznej) produktu tytu¬ lowego jako bezpostaciowa substancje stala.Widmo JR (KBr) 3400, 1730, 1635 cm"1 Widmo NMR (CD.OD) 5 (ppm): 6,5 (1H, t), 7,1 (1H, d), 7,4 (1H, d).(B) Octan l-[NMnetylo-l,2,3,4-tetrahydro-8-chino- linosulfonylo/-L-arginylo]-4-metylopiperynokarbo- ksylamu-2 etylu. 10 15 Do roztworu 3,00 g produktu z punktu A w 100 ml etanolu i 20 ml kwasu octowego dodaje sie 0,9 g palladu na weglu, po czym mieszanine wytrzasa sie w atmosferze wodoru i w temperaturze pokojowej w ciagu 15 godzin. Roztwór przesacza sie w celu usuniecia katalizatora i odparowuje, otrzymujac oleista substancje. Po krystalizacji z mieszaniny eta¬ nolu i eteru etylowego otrzymuje sie 2,38 g (78% wydajnosci teoretycznej) tytulowego produktu.(C) Kwas l-[N*-/3-metylo-l,2,3,4-tetrahydro-8-chi- nolinosulfonylo/-L-arginylo]-4-metylopiperydyno- karboksylowy-2.Roztwór 2,0 g produktu z punktu (B) w 20 ml etanolu i 10 ml roztworu NaOH miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym miesza¬ nine reakcyjna zobojetnia sie 2n HC1 i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac zywicowaty osad, który ekstrahuje sie trzykrotnie 150 ml chlo¬ roformu. Chloroformowy roztwór przemywa sie na¬ syconym roztworem NaCl, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 1,45 g (85% wydajnosci teoretycznej) tytulowego zwiazku jako bezpostaciowa substancje stala.Widmo JR (KBr): 3400, 1620, 1460, 1380 cm"1 Analiza elementarna dla C28HM05N6S (%)123 267 23 24 Obliczono: C 54,31. H 7,13, N 16,52 Stwierdzono: C 54,09, H 7,00, N 16,80 Ponizszy przyklad ilustruje wytwarzanie jednego ze zwiazków o wzorze 1 w postaci wolnego kwasu droga hydrolizy odpowiedniego estru.Przyklad IV. N2-/2-dwubenzenotienylo- sulfonylo/-L-arginylo-N-/2-metoksyetylo/-glicyna.Roztwór 5,5 g estru etylowego N2-/2-dwubenzotie- nylosulfonylo/-L-arginylo/-N-/2-metoksyetylO/-glicy- ny w 15 ml metanolu wraz z 15 ml 2 n NaOH ogrzewa sie do temperatury 40°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 10 godzin, po czym steza i chromatografuje na zywicznym wymieniaczu jo¬ nowym Daiaion SK 102 (postac H+) wypelnionym woda i przemytym etanolem z woda (1:4). Eluuje sie mieszanine etanolu z woda i NH4OK (10 : 9 : 1), glówna frakcje, odparowuje sie do sucha i przemywa eterem etylowym, otrzymujac 3,05 g (62% wydaj¬ nosci teoretycznej) N2-/-2-dwubenzotienylosulfony- lo/-L-arginylo-N-/-2-metoksyetylo/-glicyny o konsys¬ tencji bezpostaciowego ciala stalego.Widmo produktu w podczerwieni (KBr): 3400, 1630, 1280 cm"1.Analiza. Wzór sumaryczny: C^I^gOtjNsS* Znaleziono: 51,57%; C, 5,46% H, 13,08% N Obliczono: 51,35% C, 5,63% H, 12,86% N Zastrzezenia patent pi we 1. Sposób wytwarzania nowych amidów N2-arylo- sulfonylo-L-argininy o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym Rt oznacza rodnik alkilowy, alkoksyalkilowy, alkilotio- alkilowy lub alkilosulfinyloalkilowy o 2—10 atomach wegla, rodnik aryloalkilowy o 7—15 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3—10 atomach wegla lub rodnik cykloalkiloalkiloalkilowy o 4—10 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, Rs oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, n ozna¬ cza zero lub 1, a Ar oznacza grupe fenyIowa podsta¬ wiona co najmniej jednym podstawnikiem takim, jak rodnik aminowy, rodnik alkiloaminowy, acylo- aminowy lub hydroksyalkilowy o 1—10 atomach wegla lub rodnik fenyloalkilowy o 7—10 atomach wegla, lub tez Ar oznacza grupe fenylowa podsta¬ wiona co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak rodnik hydroksylowy, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik alkoksylowy o 1—10 ato¬ mach wegla oraz co najmniej jednym podstawni¬ kiem, takim, jak rodnik aryloalkilowy o 7—12 ato¬ mach wegla, rodnik alkilokarbonylowy o 2—6 ato¬ mach wegla lub rodnik fenylowy, lub tez Ar oznacza grupe fenoksyfenylowa, dwubenzotienylowa, 9,9-dwuketobenzotienylowa, fenoksatiinylowa, chino- lilowa, chinoksalinylowa, ftalazynylowa, 1,2,3,4-te- trahydrochinolilowa lub akrydynylowa, które to gru¬ py sa ewentualnie podstawione jednym lub wiek¬ sza liczba takich podstawników, jak rodnik hydro¬ ksylowy, rodnik alkoksylowy o 1—10 atomach wegla lub rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, lub tez Ar oznacza grupe cykloalkilofenylowa o 9—14 atomach wegla, grupe fluoerenylowa, grupe tioksan- tenylbwa lub grupe 2H-chromenylówa, które to gru¬ py sa ewentualnie podstawione jednym lub wieksza liczba takich podstawników, jak rodnik hydroksy¬ lowy, rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, rod¬ nik alkoksylowy o 1—10 atomach wegla lub grupa keto, lub tez Ar oznacza grupe fenylowa podsta- 5 wiona co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak rodnik alkilowy, alkoksylowy, chlorowcoalko- ksylowy, alkoksyalkoksylowy lub alkoksykarbonylo- alkoksylowy o 3—7. atomach wegla, i ewentualnie podstawiona jeszcze co najmniej jednym podstaw¬ ie nikiem, takim jak rodnik metylowy, etylowy, meto- ksylowy, etoksylowy lub hydroksylowy lub atom chlorowca, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze z podsta¬ wionego przy atomie azotu NG amidu N2-arylosul- is fonylo-L-argininy o ogólnym wzorze 8, w którym R i Ar maja wyzej podane znaczenie, a R' i R" oznaczaja atomy wodoru lub grupy zabezpieczajace grupe guanidynowa, przy czym co najmniej jeden z podstawników R' i R" oznacza grupe zabezpiecza¬ no jaca grupe guanidynowa, za pomoca acydolizy lub hydrogenolizy odszczepia sie podstawnik przy gua¬ nidynowym atomie azotu NG i otrzymany produkt ewentualnie poddaje hydrolizie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze M zwiazek o wzorze 8, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie dzia¬ laniu nadmiaru kwasu w temperaturze od —10°C do 100°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 proces hydrogenolizy prowadzi sie w obojetnym roz¬ puszczalniku, w atmosferze wodoru, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczal¬ nika i w obecnosci katalizatora aktywujacego wodór. 35 4. Sposób wytwarzania nowych amidów N2-ary- losulfonylo-L-argininy o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym Rt oznacza rodnik alkilowy, alkoksyalkilowy, alkilotioalkilowy lub alkilosulfinyloalkilowy o 2—10 40 atomach wegla, rodnik aryloalkilowy o 7—15 ato¬ mach Wegla, rodnik cykloalkilowy o 3—10 atomach wegla lub rodnik cykloalkiloalkiloalkilowy o 4—10 atomach wegla, rodnik furfurylowy, rodnik tetrahy- drofurfurylowy lub rodnik tetrahydro-4-piranylo- 45 metylowy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alki¬ lowy o 1—10 atomach wegla, R8 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla a n oznacza zero lub 1, wzglednie R oznacza grupe o wzorze 3, w którym R4 oznacza grupe o wzorze 4, 50 w którym R6 oznacza atom wodoru lub rodnik alki¬ lowy o' 1—10 atomach wegla, kazdy z podstawników R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, a m oznacza zero, 1 lub 2, przy czym R4 przylaczony jest w pozycji 2 lub 3 pier- 55 scienia, a R5 moze byc przylaczony w pozycji 2, 3, 4, 5 lub 6 pierscienia, wzglednie R oznacza grupe o wzorze 5, w którym p oznacza 1 lub 2, wzglednie R oznacza grupe o wzorze 6 lub grupe o wzorze 7, a Ar oznacza grupe fenylowa podstawiona co naj- 60 mniej jednym podstawnikiem takim jak rodnik ami¬ nowy, rodnik alkiloaminowy, acyloaminowy lub hy¬ droksyalkilowy o 1—10 atomach wegla lub rodnik fenyloalkilowy o 7—10 atomach wegla, lub tez Ar oznacza grupe fenylowa podstawiona co najmniej 65 jednym podstawnikiem, takim jak rodnik hydroksy-123 267 25 26 Iowy, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik alkoksylowy o 1—10 atomach wegla oraz co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak rodnik aryloalkilowy o 7—12 atomach wegla, rodnik alki- lokarbonylowy o 2—6 atomach wegla lub rodnik fenylowy, lub tez Ar oznacza grupe fenoksyfeny- lowa, dwubenzotienylowa, 9,9-dwuketobenzotienylo- wa, fenoksatiinylowa, chinolilowa, chinoksalinylowa, ftalazynylowa, 1,2,3,4-tetrahydrochinolilowa lub akrydynylowa, które to grupy sa ewentualnie pod¬ stawione jednym lub wieksza liczba takich podstaw¬ ników jak rodnik hydroksylowy, rodnik alkoksylo¬ wy o 1—10 atomach wegla lub rodnik alkilowy o 1— 10 atomach wegla, lub tez Ar oznacza grupe cyklo- alkilofenylowa o 9—14 atomach wegla, grupe fluo- renylowa, grupe tioksantenylowa lub grupe 2H-chro- menylowa, które to grupy sa ewentualnie podsta¬ wione jednym lub wieksza liczba takich podstaw¬ ników, jak rodnik hydroksylowy, rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, rodnik alkoksylowy o 1—10 atomach wegla lub grupa keto, lub tez Ar oznacza grupe fenylowa podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak rodnik alkilowy, alkoksy¬ lowy, chlorowcoalkoksylowy, alkoksyalkoksylowy lub alkoksykarbonyloalkoksylowy o 3—7 atomach wegla, i ewentualnie podstawiona jeszcze co naj¬ mniej jednym podstawnikiem, takim jak rodnik metylowy, etylowy, metoksylowy, etoksylowy lub hydroksylowy lub atom chlorowca, z wyjatkiem przypadku, w którym R oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym Rt oznacza rodnik alkilowy, alkoksyalkilowy, alkilotioalkilowy lub alkilosulfiny- loalkilowy o 2—10 atomach wegla, rodnik aryloal¬ kilowy o 7—15 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3—10 atomach wegla lub rodnik cykloalkiloalkilo- alkilowy o 4—10 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, R8 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, n oznacza zero lub 1, a Ar oznacza grupe fenylowa podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem takim, jak rodnik aminowy, rodnik alkiloaminowy, acyloaminowy lub hydroksyalkilowy o 1—10 atomach wegla lub rodnik fenyloalkilowy o 7—10 atomach wegla, lub tez Ar oznacza grupe fenylowa podstawiona co najmniej jednym podstaw¬ nikiem, takim jak rodnik hydroksylowy, rodnik alki¬ lowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik alkoksylowy o 1—10 atomach wegla oraz co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak rodnik aryloalkilowy o 7—12 atomach wegla, rodnik alkilokarbonylowy o 2—6 atomach wegla lub rodnik fenylowy, Jub tez Ar oznacza grupe fenoksyfenylowa, dwubenzotieny- 5 Iowa, 9,9-dwuketobenzotienylowa, fenoksatiinylowa, chinolilowa, chinoksalinylowa, ftalazynylowa, 1,2,3,4- -tetrahydrochinolilowa lub akrydynylowa, które to grupy sa ewentualnie podstawione jednym lub wiek¬ sza liczba takich podstawników, jak rodnik hydro- 10 ksylowy, rodnik alkoksylowy o 1—10 atomach wegla lub rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, lub tez Ar oznacza grupe cykloalkilofenylowa o 9—14 atomach wegla, grup efluorenylowa, grupe tioksan¬ tenylowa lub grupe 2H^chromenylowa, które to gru- 15 py sa ewentualnie podstawione jednym lub wieksza liczba takich podstawników jak rodnik hydroksylowy, rodnik ajkilcwy o 1—10 atomch wegla, rodnik alko¬ ksylowy o 1—10 atoniach wegla lub grupa keto, lub tez Ar oznacza grupe fenylowa podstawiona co naj- «0 mniej jednym podstawnikiem, takim jak rodnik alki¬ lowy, alkoksylowy, chlorowcoalkoksylowy, alkoksy¬ alkoksylowy lub alkoksykarbonyloalkoksylowy o 3— 7 atomach wegla, i ewentualnie podstawiona jeszcze co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak rod- 25 nik metylowy, etylowy, metoksylowy, etoksylowy lub hydroksylowy lub atom chlorowca, a takze far¬ makologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze z podstawionego przy atomie azotu NG amidu N2-arylosulfonylo-L-argininy o 80 ogólnym wzorze 8, w Którym R i Ar maja wyzej podane znaczenie, a R; i R* oznaczaja atomy wodoru lub grupy zabezpieczajace grupe guanidynowa, przy czym co najmniej jeden z podstawników R' i R" oznacza grupe zabezpieczajaca grube guanidynowa, 35 za pomoca acydolizy lub hydrogenolizy odszczepia sie podstawnik przy guanidynowym atomie azotu N<* i otrzymany produkt ewentualnie poddaje hydrolizie. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 8, w którym wszystkie symbole 40 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dzialaniu nadmiaru kwasu w temperaturze od —10°C do 100°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze proces hydrogenolizy prowadzi sie w obojetnym roz- 45 puszczalniku, w atmosferze wodoru, w temperaturze od 0°C do temperaturzy wrzenia uzytego rozpusz¬ czalnika i w obecnosci katalizatora aktywujacego wodór.123 267 /C-N-CHJCHoCHoCHCOR H^T H I mon HNS02 Ar HN HN i R' XC-N-CH2CH,CH,CHCOR / I z z z i R" Wzór 9 HN I R" -N XCH(CH2)nC00R3 Wzór z o -C-0R6 Hzór 4 COOH )—\ -ra p WzOr6 C-N-CH,CH2CH,CHCOR / i i HN R" NH2 R* ArSQ,X Wzór 10 HN \ C-N-CH2CH2CH2CHCOR HN R" HNSO, R* Ar WzórS HN ^.C-N-CH2CH2CH2CHCOR Wzón H2N H YlLór7 Schemat HNS02 Ar fVXH3 /CH3 V^ocachi OCHj CH, -rfCH3 COOH wzór 11 ^Y°CH3 tWh, 0CH3 wzór 13 CH3 wzór 15 •jzot 12. ocf{ CH. 14 CoH 2' 15 rór l6 ^, OCH —N / .CH2CH20CHj W2or /7 0CH$ ' x0CH, wzor 21 -n; CH£00H ivzó/ /£ .^CHtCOOH h/zór 2Z x0^0 wzór 23123 267 Wzór 2k O s Wzór 26 CH2CH20GH3 Wzór 30 Wzór 27 s Wzór 29 -N .CK ^ H \_ CHPQH Wzór 32 [o: OH wzór 33 -N /CH.-JT3 \ CH^H wzdr 36 -N NCH2C02C2HS Wzór 37 [QLSJ01 Wzór 4* C02H v_/XCH3 Wzór 43 C02H Wzór 38 C02H Wzór 40 -N Wzór 42 00,H "O CH3 Wzór 44 (^C2H5 -N~)-CH, Wzór 45 CH3CH2 Wzór 51 CH Wzór 46 CH3 Wzór 48 °l3-N (T^-N-n-C4H9 Wzór 52123 267 -(«= d COOH Wzór 53 [I JH ^N-n-(;H9 Wzór 55 OCr^CHjOH Wzór 57 0CH2CHOH CH, Wzór 59 NH, Wzór 54 f CH2CH20H Wzór 56 0CH2CH20H Wzór 58 CH2CH2CH2OH Wzór &0 -N V9H CH£H0H wzór &1 /CHch2sci-i3 ^CH2C00H wzór 63 -N: £H£H2XH£H3 \. carooH wzór 64 {W) /CH2CHZ w w -N^ wzór 65 CH2C00H h/zór 66 p COOH Wzór 68 ^o(ch2)3ch3 Wzór 75 0(CH2)4CH3 Wzór 76 C2H5 -N Wzór 69 „CH2CH20CH3 \ CHCOOH I CH, Wzór 71 ^^0(CH2)2CH, Wzór 73 ,CH, \.CH-CGOH i ¦ 3 Wzór 70 ^CHjCHjOCHj \ CH2CH2C00H Wzór 72 ^(CHjjjCHj Wzór 74 0CH3 Wzór 77 CH2CH2CH3 rt CH, "^^CHCH.CH, OCH3 Wzór 79 T^T CH, VS 0(CH2)3CH3 Wzór 81 XH.^ \ CH2C00H Wzór 78 CH, C-CH3 °CH3VCH3 Wzór 80 tx CH, OCHjCHjOCH, Wzór" 8Z123 267 0(CH2)3OCH3 Wzór 93 Y^ych3 vV(CH2).CH3 CH3 Wzór 95 -N -CH, COOC2H5 Wzór 97 aa (CH2)3CH3 Cl Wzór i V^CH3 LI VxHCH-),CH- CH3 Wzór 84 CH, OH CHCH,CH3 Wzór 96 OCH, CO(CH2)2CH3 Wzórf 0-(CH2)2CH3 OCH, Wzór 90 ^0-(CH2)3CH3 "0-|CH2)3CH3 Wzór 9/ CH3(CH2)30' OCH, 0-(CH2)3CH3 0-|CH2)3CH3 Wzór 32 0-(CH2)3CH3 Wzór 93 OCH Wzór 94 -N' JCH2)3CH3 Yhcooh CH3 Wzór 96 .(CH2)fcCH3 0-(CH2)2CH3 CH2C00H Wzor 95 CC 0CH3 Wzor 37 (CH2)3CH3 -N /CH2 XCH2C00H W2Ó7 93 -N CH2C00H wzór 95 OCH, 0CH3 Wzór 105 OCH2CH2CH2Br f^Sr0CH3 Vo OC^CHjOCI^CHj OCH_ Wzór 106 -N XCH2CH2C00H wzor 100 -n: /CH*CHfY \ CKC00H WZOT 101 OCH, »(CH)4CH3 0CHs wzor 102 AxCH, T 0-(CH2)5CH3 OCH, (^OCH, Vc wzor /93 OCH, OCHPHPCH, cr OCH, Vii p-o^aym, OCH^ Wzór 107 OCH „CH3 Cl^CH, Wzór 109 CH, och; ,<* Wzór 111 CH, 0CH2CH2CHs CH, Wzór 108 CH3 OCH2CH^ CH, Wzór 110 -(^-OfcHjJjCHj Wzór 112123 267 -CH, NOCH .CH, Wzór 113 CH, CH, OC2H5 Wzoruj v^yCH3 ^V^OC.H, CH3 2 5 Wzor120 ft' ,OCH3 Wzór 121 0(CH2)3CH3 ^Y(ch2)2ch3 ^^0(CH9LCH. vi" (3 Wzór 115 SWOICHJ-CK CH, 2/2v.n3 Wzór 116 ^^0(CH2)4CH3 Wzór 122 O, OCH OCH, och2ch: .CH3 'CH, Wzór '.li a,CH: .CH3 CH, 0CH3 CHCCH3 CH3 Wzór 117 CH3 OCH' ^CH, CH3 ~0(CH2)2CH3 CH.CH3 CH3 WzórllS oCH: V^0(CH .CH, CH, CH3 Wzor119 OCH 0CH,CH2O< CH, Wzór Mk W0CH3 OCHj Wzór 116 oc2h5 0C2H5 Wzór 125 -O0*3 Wzór 127 COOH wzór 128 C2H5 -N ch: /CHS COOH wzor 129 CH3 CHa CH^ 0(CH2)2CH, (CH2)2CH, "0C2H5 Wzor W nzot 131 LDA 2 — zam. 911/83 — 85 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL