JPS63280077A - 抗不整脈剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は心臓不整脈の治療に有用な抗不整脈剤トシての
ある種のフェニル−ピペリジン誘導体に関する。

（従来の技術、発明が解決しようとする課題）本発明化
合物は心筋および伝導組織における活動電位の持続期間
を延長させ、それにより早期刺激（ｐｒｇｍａｔｓｒｅ
　ａｔｉｍｓＬｓａ）に対する不応性を高めるものであ
る。従って、これらの化合物はボーン・ウィリアムスの
分類によれば第■類の抗不整脈剤に属する〔抗不整脈作
用（Ａｎｔｉ　−ＡｙデｈｙｇｋａｉａＡａｔｉｏｎ）
、Ｅ　、Ｍ、Ｖａｓｇｈａｎ　Ｗｉ　ｌ’ｌ　ｉａｍａ
　ｅアカデミツクプレス、１９８０を参照されたい〕。

これらの化合物はｄ％！ｉｔデ０およびｔ％ｖｓｖｏの
両方において心房、心室および伝導組織に対して有効で
あり、それ故に心房細動および心室性細動を含めた多種
多様の心室および上室不整脈の予防ならびに治療に有用
である。それらはインパルスが伝導される速度を変えな
いので、不整脈を促進または悪化させる傾向が最近の新
薬（大部分は第１類に属する）よりも少なく、また神経
学的副作用の発生も少ない。さらに、本発明化合物のい
くつかは陽性の筋変力作用（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　１ｎｏ
ｔｒｏｐｉｃ　ａａｔｉｖｉｔｙ　）を有し、それ故に
心臓のポンプ機能が損なわれた患者において特に有効で
ある。

（課題を解決するための手段） 本発明は式中： 〔式中、ＲはＲ”ＳＯ，ＮＨ−１Ｒ”Ｃ０ＮＨ−または
Ｅ”Ｒ”ＮＳＯ鵞−であり：Ｒ′およびＲ２はそれぞれ
独立にＨまたはＣ１−０４アルキルであり；ＨａはＣ１
−Ｃ４アルキル％　Ｃｓ　　Ｃ？シクロアルキルまたは
−ＮＥ”Ｒ”（ここでｆｆｌ　＄ＰよびＲ２は先に定義
した通りンであり；そしてＨａｔは１８ＩＣＩＣａアル
キルｌたはアミノ基で置換されていてもよい２−１３−
または４−ピリジル基、あるいはＩｂｌ　　１個または
２個のＣ１−ｃ４アルキル基でｔ換されていてもよい２
−イミダゾリル基である〕 で表されるフェニル−ピペリジン誘導体およびそれらの
薬学的に受答される塩を提供する。

好適なアルキル基はメチル基である。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容される塩は、無毒性塩
を形成する酸から誘導された酸付加塩を包含し、例えば
塩酸塩、臭化水素＃ｌ塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩また
は硫酸水素塩、りン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、
マレイン酸塩、７マル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホンｒ１
１塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｊｌ−）ルエンスル
ホン酸塩である。

若干の本発明化合物、例えばＲがＲ”　Ｓ　Ｏ，ＮＨ−
である化合物、は金属塩（％にアルカリ土類金属塩およ
びアルカリ金属塩）を形成することもできる。

例とし文はナトリウム塩やカリウム塩が含まれる。

本発明はまた式（ＩＩ）、Φ）、（Ｖ）および（４）の
化合物のような、本明細書中に記載される新規中間体化
合物を包含する。

特に重要な中間体は式（ｆｉｌ： 〔式中、Ｒは式中において定義した通りである〕で表さ
れるもの、および式ｃ＠： 〔式中、Ｈａｔａは式中でＨａｔについて定義した通り
の基であるが、ただしアミノ−ピリジル基を除く〕で表
されるものである。

式１１）の化合物は次の反応経路により製造できる：（
１）　　”Ｈａｔ”がピリジルまたはｃｌ−ｃ４アルキ
ル置換ピリジルである式（Ｉ）の化合物は、４−フェニ
ル−ピペリジン（Ｉｌｌとハローピリジン０とを次の反
応式： ％式％（ 〔式中、Ｒは式中において定義した通りであり、Ｘはハ
ロ（好ましくはクロロまたはブロモ）であり、そしてＲ
４はＨｌたはｃｌ−ｃ４アルキルである〕に従って反応
させることにより製造できる。上記反応は一般に反応不
活性有機溶媒（例えば５−ブタノールまたはイソアミル
アルコール）中で、好１しくは炭酸水素ナトリウムのよ
うな酸受容体の存在下に、はぼ等モル割合の反応剤を例
えば６０〜１３０℃（好ましくは還流下）に加熱するこ
とにより達成される。実際には、例えば炭酸水素ナトリ
ウムの存在下で酸付加塩の形の化合物（血を使用するこ
とが好適である。

その後、生成物ＣＩＡ）は慣用方法に従って分離・精製
される。

式（ＩＩＩの出発物質は例えば次の方法により製造でき
る： 叫 −閾 〔式中、Ｒ１およびＲ”は式（１）において定義した通
りである〕 および（６） ０Ｐ”はアミノ保護基、例えば−ＣＯＣＨ，、ＣＯＣＪ
’ｓ　またはベンジル基である。これらの基は慣用方法
により、例えば−ＣＯＣＲ３および−ＣＯＣＦｓの場合
は酸加水分解、そしてベンジル基の場合は水素化分解に
より、除去できる。

Ｒｓは式中において定義した通りである。工程ｌａｌの
反応は以下の経路（５１で説明するように実施される。

弐〇の出発物質は既知化合物である。

（２″”Ｈａｔ’″がアミノ置換ピリジルである場合に
、式＋ＩＩの目的化合物は式（■）： ↓ （Ｑ）％ 〔式中、Ｒは式（１１において定義した通りであり、％
ｈｓ　ｏ　ｔたは１である〕の化合物を還元することに
より最良に製造される。ニトロ基および（存在する場合
の）Ｎ−オキシドの還元は慣用方法により、例えば適当
な有機溶媒（例えばエタノール／酢酸）中パラジウム／
Ｒ素触媒上での接触水素添加により達成しうる。

式（ＩＶ）のニトロ基含有中間体は、適当な−・口置換
されたニトロ−ピリジンまたはニトロ−ピリジン−Ｎ−
オキシドから出発して上記の経路（１）の方法に従って
製造できる。

＋３１　　”Ｈａｔ”がアミン置換ピリジルである式（
りの化合物はまた弐菌： 〔式中、Ｒｉはｃ、−ｃ４アルキルであり、Ｒは式ｔｌ
）において定義した通りである〕の化合物を加水分解す
ることにより製造できる。

この反応は水性溶媒中での酸筐たは塩基加水分解により
容易に達成される。例えば、この反応＆本水酸化ナトリ
ウム水溶液中で還流下に式（■の化合物を数時間加熱す
ることにより災流しうろ。七の後、この溶液を中和し、
有機溶媒で抽出して式（００目的生成物を回収する。

式（■の出発物質は次のようにして製造できる：■） 〔式中、Ｘはハロであり、Ｒ１はｃｌ−ｃ４ア／Ｌ／−
？ルであり、Ｒは式（Ｉ）において定義した通りである
〕（４１＠Ｈａｔ”がイミダゾリルまたはｃ、−ｃ４ア
ルキルを換イミダゾリルである式（１）の化合物は、次
の反応式に示すように式（Ｉｌｌの４−置換フェニルー
ビペリジンから製造できる。

〔式中、Ｒ６はＨ筐たはｃｌ−ｃ４アルキルであり、Ｒ
？はＣ，−Ｃ，アルキルであり、Ｈ＆およびＲ９はそれ
ぞれ独立にＨ筐たはｃ、−ｃ４アルキルであり、Ｒ１’
はそれぞれｃ、−ｃ４アルキルであるか又は２個のＲ１
Ｏ基が結合してｃ２−ｃ３アルキレン鎖を形成し、セし
てＱはハロ、好ましくはヨードである：但し式（ＩＢ）
のＲ６、Ｒ・およびＲＱのうち２個以下がＣＩ　　Ｃ４
アルキルである〕 初メの工程では、フェニル−ピペリジン＋１１７を（６
１適当な有機溶媒（例えばメタノール筐たはジグロロメ
タン）中はぼ室温でインチオシアン酸ｃ、−ｃ４アルキ
ルと反応させてｎａがｃｌ−ｃ４アルキルであるカルボ
チオアミドを得るか、あるいは（６１酸性条件下でチオ
シアン酸塩（例えばチオシアン酸のアンモニウム、ナト
リウムまたはカリウム塩）と反応させてＲ６がＨである
カルボチオアミドを得る。

カルボチオアミドは次いでハロゲン化ｃ！−ｃ４アル中
ル（例えばヨワ化物）または硫酸ジアルキルを便用して
Ｓ−アルキル化する。

Ｓ−アルキル誘導体はその後２つの別々の方法により環
化される。

第１の方法では、Ｓ−アルキル誘導体を、例えば過当な
有機溶媒（例えばピリジン）中で６０〜１３０℃（好１
しくは還流下）に加熱することによって、アセタール（
■）と反応させて中間体グアニジンを形成する。その後
、このグアニジンな酸水溶液（例えば塩酸水溶液）中で
好ましくは還流下に加熱して、生成ｗ（ＩＢ）へ環化さ
せる。

ｊｇ２の方法では、Ｓ−アルキル誘導体を過当な有機溶
媒（例えばピリジン）中、一般には６０〜１３０℃の温
度（好ましくは還流下）でプロパルギルアミンと反応さ
せることにより、生成物（ＩＣ）へ環化させる。

（５）ＲがＲ”ＳＯ雪ＮＨ−またはＲ”Ｃ０ＮＨ−（こ
こでＲ１は式（ＩＩにおいて定義した通り）であり、且
つ、Ｈａｔがアミノ−ピリジル以外の式（口で定義した
通りのものである式ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）：〔式
甲、Ｈａｔ’は式（！１で／ｆａｔについて定義した遡
りの基であるが、ただしアミノ−ピリジルを除く〕の化
合物から以下の経路の１つに従って製造できる。

（ａ）　　Ｅが（ＣＩＣ４アルキル）ＳＯＩＮＨ−また
は（Ｃｓ−Ｃ７シクロアルキル）ＳＯＩＮＨ−である式
（Ｉ）の化合物を製造するために、弐Ｒ”ＳＯ，ＣＬま
たはＥ”ＳＯ，Ｂデの塩化または臭化スルホニルもしく
は式（Ｒ”５０２）、０のスルホン酸無水物（ここでＲ
”はｃ、−Ｃ，アルキルまたｔｓｃｓ　　Ｃｙシクロア
ルキル）と反ろさせる。

この反応は一般に適当な有機溶媒中で室温において、場
合によりピリジン、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリ
ウムまたは炭酸カリウムのような塩基（酸受容体）の存
在下に実施される。酸受容体の存在は、アシル化剤とし
て塩化または臭化スルホニルを便用する場合に、特に有
用である。スルホニル化のためには塩化メチレン（Ｉ）
のスルホン酸無水Ｐ＠（Ｅ”ＳＱ、）、Ｏｊたはピリジ
ン（Ｉ）の塩化スルホニルのいずれかを便用することが
好適である。

その後生成物は慣用技術により分離・精製される。

（ＭＩ　　ＥがＥ”Ｒ麗Ｎ５ＯＩＮＨ−（ここでＲ１お
よびＲ２は本方法において定義する通り）である式（口
の化合物を製造するために、式ｓ”ｎｚｙｓｏ、ｃｔ　
（ここでＲ１およびＲ２は式（１）において定義した通
りであるが、Ｒ１およびＲ１の少なくとも１つはＣｌ−
Ｃ４アルキル基である）の塩化スルファモイルと反応さ
せる。

（ａ）　　ＲがＨｘＮＳＯ意ＮＨ−である式ｊｌＪの化
合物を製造するために、例えばジオキサン中で還流する
ことにより、スルファミドと反応させる。

（ｄ）　　Ｅが（ＣｔＣａアルキル）ＣＯＮＨ−または
（Ｃ５−Ｇ？５／−クロアルキル）ＣＯＮＫ−である式
１１ｊの化合物を製造するために、式ｎ”ｃｏｃｔまた
はＥ”Ｃ０Ｂｒのハロゲン化アシルもしくは式（Ｒ”Ｃ
Ｏ）、０の酸無水物（ここでＲ１１は（ａＪにおいて定
義した通り）と反応させる。

電−ｊＥが（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＩＩＣＯＮＨ−で
ある式（Ｉ）の化合物を製造するために、例えばジメチ
ルホルムアミドのような有機溶媒中はぼ室温で、インシ
アンＨＩＣｔ　　Ｃｉアシルルと反応させる。

φ　ＲがＨ！ＮＧＯＮＭ−である式（口の化合物を製造
するために、水性酸性条件下でシアン酸アルカリ金属塩
（好ましくはシアン酸のナトリウムまたはカリウム塩）
と反応・させる。

（ｇ）　Ｉｔが（ＣＩＣ４アルキル）！ＮＣ０ＮＨ−で
ある式（１）の化合物を製造するために、式（Ｃｔ　　
Ｃａアルキル）３ｙｃｏｃｔの化合物と反応させる。

式（ＩＩＫ）の出発物質は経路（υおよび（４１の方法
に従って化合物ｔｉｎの代わりに４−（４−ニトロフェ
ニル）ピペリジ／を便用し、続いて慣用方法（例えばＨ
！／　Ｐ　ｄ／Ｃ’を使用する）によりそのニトロ基を
アミノ基へ還元することにより製造できる。

上記反応はすべて慣例的であり、それらを実施するため
の適当な試薬および反応条件ならびに目的生成物を分離
するための方法は、文献記載の先例に従って又は本実施
例を参照することにより当業者には十分理解されるであ
ろう。

薬学的に受容される塩は、等モル量の遊１Ｉｉｉ塩基を
含む溶液と所望の酸とを混合することにより簡単に製造
できる。塩は一般に溶液から析出するか、あるいは溶媒
の蒸発により回収される。

（作用、発明の効果） 本発明化合物の生物学的活性は心房性不厄に対する化合
物の効果を測定することにより評価される。この試験で
は、モルモットの右片側心房な生理食塩水を含む浴中に
固定し、そして一端な力変換器（ｆｏｒｅｓ　ｔｒａｎ
ａｄ１＆ａｍｒ）に接続する。組＠はフィールド電極（
ｆｉｅｌｄ　ｅｌｇａｔｒｏｄａｓ）を使用してｌＨｇ
で刺激する。有効不応期（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅデげｒａ
ａｔｏｒｙ　ｐｅｒｉｏｄ　：ＥＲＰと略す）は８回目
毎の基礎刺激（Ｓｔ　）の後に早期刺激（Ｓｔ）を導入
することにより測定する。５ＩＳｖｊ＋結間隔ｋ”！−
８ｔが再現可能に伝播応答を銹発する１で次第に増加さ
れる。

これをＥＲＰと定義する。その後試験化合物を浴に加え
％ＥＲＰを２５％筐で高めるのに要する化合物の濃度（
Ａ’ｈ）を測定する。ＥＲＰは筐た生理食塩水中でイン
キュペーショ／したモルモットの右乳頭筋において測定
される。乳頭筋は双極電極を使ってその一端で刺激し、
セして他端で単極表面電極によって伝播電位図を記録す
る。ＥＲＰは部外刺激技術（ｍｓｔｒａｓｔｔｍｓｊｓ
ｓ　ｔｓａＡｓ４９ｓ＊）を用い【上記のように測定す
る。伝導時間は刺激アーチ７アクトと電位図のピークと
の間隔（すなわち、インパルスが筋の長さに沿って移動
するのに要する時間）を測定することにより、デジタル
・ストレージｅオシロスコープ（ｄｉｇｉｔａｌ　ｓｔ
ｏｒａｇｅｔｓｓｏｉにＬ・ａ−リ−）から得られる。

心房および心房ＥＲＰはまた、麻酔をａ−けたイヌある
いは意識のあるイヌを用いて、その心房または右心室が
一定の心拍数で運動している間に部外刺激技術により測
定される。

ヒトに使用する場合、式（Ｉ）の化合物は単独で投与す
ることができるが、一般には意図する投与経路および標
準製剤方法に関して選ばれた製剤上の担体と混合して投
与されるだろう。それらは不整脈を有する患者に投与さ
れ、また不整脈を起こしそうな思考に予防的に投与され
る。例えば、それらは澱粉や乳糖のような賦形剤を含有
する錠剤の形で、または単独もしくは賦形剤と混合した
カプセルの形で、あるいは矯味矯臭剤や着色剤を含有す
るエリキシル剤または懸濁剤の形で、８ロ的に投与しう
る。それらは非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または
皮下に、注射することもできる。非経口投与の場合、そ
れらは他の溶質（例えば、その溶液を血液と等張にする
のに十分な塩類またはブドウ＄ｌｉ）を含みうる滅菌水
溶液の形で最もよく使用される。

心房性細動および心室性細動を含めた、心室および上室
不整脈のような心臓疾患の治療および予防処置において
ヒトに投与する場合、本発明化合物の経口投与量は平均
的な成人患者（７０＃）について１〜７５ｍ９／日の範
囲であり、１日当たり４回までの分割用量で投与される
であろう。こうして、一般的な成人患者の場合、個々の
錠剤またはカプセル剤は適当な製剤上受容されるビヒク
ルまたは担体中に、１〜２５■の活性化合物を含有しう
る。静脈内投与の際の投与量は、必要に応じ′ｃ１回投
与当たり０．５〜１０Ｍ９の範凹内であるだろう。重症
の心臓不整脈は正常なリズムへ速やかにｆ換するために
静脈経路で治療するのが好ましい。これらの投与量は治
療すべき患者の体重および健康状態により変化するので
、医師によって決定されるであろう。

促って、本発明は先に定義した式（Ｉ）の化合物ｌたは
その薬学的に受容される塩を、製剤上受容される希釈剤
または担体と共に含有してなる薬剤組成物を提供する。

本発明はまた、有効量の式（１３の化合物またはその薬
学的に受容される塩、もしくは上記の薬剤組成物をヒト
に投与することから成る、ヒトにおける心臓不整脈を予
防または軽減する方法を提供する。

本発明はさら（、抗不整脈剤として使用するための、式
（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容される塩を提供
する。

本発明はさらに、心臓不整脈の予防または治療用薬剤を
製造するための、犬山の化合物またはその薬学的に受容
される塩の使用を提供する。

４−（４−ニトロフェニル）ピペリジン〔Ｊ。

Ｃｋａｍ、！ｌｏａ、（Ｂ）　、　１２８　、１９７０
を参照）４−１２ｔ、４−グロロピリジン塩酸塩３．０
．．Ｏｆ、炭酸水素ナトリウム５．０４ｔおよび襲−メ
タノール６０Ｖの混合物を還流下に４８時間加熱し、そ
の後蒸発させた。残留物を水と酢酸エチルとに分配した
。

有機相を水で洗浄し、乾燥しくＮ旬！１０４）、蒸発さ
せて固体を得、この固体をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけた。カラムを初めに酢酸エチルで′＃Ｉ離し
、その後溶離剤の極性を酢酸エチル／メタノール（１０
：１）へ次第に高めた。初期分画は不純物を含み、生成
物は後の分画中に含まれていた。生成物含有分画を合わ
せて蒸発させ、その残留物を酢酸エチルから結晶化させ
て表題化合物０．２５ｔを得た。融点１７３−１７４℃
。

元素分析％： 実測値：（ｌｌ”、６７．５６：ｆｆ、５．９７；ＪＶ
、１４．７３計算値（Ｃ１，Ｈｌ、Ｎ５０１）　： Ｃ，６７，８２：ｆ、　６．０５　ニアＶ、　１４．８
３メタノール２０ｄ（Ｉ）のパート１１１からの生成物
０．２４ｆおよび５％パラジウム／炭素２５１１ｇの混
合物を３．５バールおよび２１”Ｃで３時間水素化した
。触媒をＦ去し、Ｐ液を蒸発させて表題化合物０．２１
１を得た。融点１９６−１９７℃（酢酸エテル／ヘキサ
ンから）。

元素分析％： 実測値：Ｃ，７５，６５；ｆｆ、７．３４；Ｎ、１６−
２３計算値（Ｃ，６Ｈ誇Ｎ３）： Ｃ，７５，８５：ｆｆ、　７．５６　：＃、　１６．５
９アミド 塩化メタンスルホニル０．０７６Ｆをピリジン５．０威
（Ｉ）の上記パート（動からの生成物０．１５２Ｆの撹
拌溶液にＯ’Ｃで滴下した。この混合物を室温で３時間
撹拌し、その後蒸発させた。残留物を水に溶解し、過剰
の固体炭酸水素す）　＋７ウムを加えた。固体を戸数し
、水で洗い、乾燥し、メタノール／酢酸エチル力為ら結
晶化させ【表題化合物０．０６５２を得た。融点２６９
−２７１℃（分解）。

元素分析％： 実測値：Ｃ，６１，８６：Ｈ，６，４１：Ｎ、１２．３
６計算値（Ｃ１７Ｈ鵞、Ｎ３０！Ｓ　）　：Ｃ，６１，
６０：Ｈ，６，３９：＃、１２．６８１−アセチルー４
−フェニルピペリジン（Ｃ＆ａｍ。

Ａ６ｇ、、７５．５７２８１（１９７１）を参照：］１
６．３０ｔを撹拌したクロロスルホ／酸５３．３ＭＩＣ
０℃で１時間にわたり少量ずつ加えた。この溶液を０℃
で１時間、次に室温で２時間撹拌し、最後に注意しなが
ら過剰の氷上に注いだ。氷が溶けた後、混合物をジクロ
ロメタンで数回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗
い、乾燥しくＮ旬５ｏ４）、蒸発させて表題化合物２３
．Ｏｆを得た。融点１３３−１３４℃。これは次の工程
に直接使用した。

上記パート（Ｉ；の生成物２１．Ｏｆを濃アンモニア水
１６０ＪＩＪとエタノール１６０１１ｊの撹拌混合物に
少量ずつ加えた。溶解が光子する１でこの混合物を３５
℃に温め、その後蒸発させた。残留物を水でａｈａ−＜
すりつぶし、固体をＦ取し、乾燥して表題化合物１８．
（ｌを得た。融点１９６−１９７℃（エタノールから）
。

元素分析％： 実測値：Ｃ，５５，５９：Ｈ，６，５６：＃、９．８６
計算値（Ｃ１３Ｈ１ＢＮｓＯｓＳ　）　：Ｃ，５５，２
９：Ｈ，６，４２’、Ｎ、９．９２アミド 上記パー）　１１１３の生成物１７．０ｆ訃よび５Ｎ塩
酸水溶液１５０１１ｔの混合物を還流下に３時間加熱し
た。この溶液を蒸発させ、残留物を最少量の水に溶解し
た。得られた溶液を固体の炭酸水素ナトリウムの添加に
より（約ｐＨ８−９に）塩基性とした。固体なｐ取し、
少量の水で洗い、エタノール／メタノール（２：１）力
為ら結晶化させて表題化合物７．７０？を得た。融点２
２９−２３０℃。

元素分析％： 実測値：Ｃ’、５５．２１　ニア７．６．９３ニアＶ、
　１１．５９訂算値（Ｃ１１Ｈ１，Ｎ１０．Ｓ　）　：
Ｃ，５４，９７：ｆｆ、６．７１：＃、１１．６６上記
パー）　（ｌｌｉｌの生成物３．７５ｒ、４−クロロピ
リジン塩酸塩２．３４ｔ、炭酸水素ナトリウム３．９３
２およびイソアミルアルコール５Ｑ＋ａＪの混合物を還
流下に３０時間加熱し、その後蒸発させた。残留物を水
で細かくすりつぶし、その混合物を濾過した。固体を水
で十分に洗い、メタノール／水から結晶化させて表題化
合物０．４３ｆを得た。融点２９５℃（分解）。

元素分析チ： 実測値：（ｌｌ’、　６０．６０　：Ｈ，５，８４ニア
Ｖ、　１３．１０計算値（Ｃ１６ＭＫ、Ｎ、Ｏ，Ｓ　）
　：Ｃ，６０，５４；７７．６．０３：Ｎ、１３．２４
実施例２　（ｉｌ＋の方法に従って、エタノール１００
Ｎ中で４−（ｌ−アセチルピペリジン−４−イル）ベン
ゼンスルホニルクロライド１６．０．Ｐ　（実ｍ例２（
ｌ］の生成物〕と過剰の水性メチルアミン（３０％）１
００１１７とを反応させて、表題化合物１５．Ｏｌを得
、これは直接次の工程で使用した。

実施例２　（ｉｌｌｌの方法に従って、５Ｎ塩酸１００
１１４を使用して上記パート（１１の生成物１５．Ｏｆ
を加水分解して表題化合ｑ７．９ｔを得た。融点１７〇
−１７２℃。

元素分析％： 実測値：Ｃ，５６，１９；Ｈ＊７．１４：Ｎ、１０．２
３計算値（Ｃ１，Ｈ，ｓＮ、Ｑ、Ｓ　）　：Ｃ，５６，
６６：ｆｆ、７−１３：Ｎ、１１．０２上記パー）　（
ｉｔ）の生成物０．５０ｔ、４−クロロピリジ７＠ｅｌ
ｌｆｘＯ，６Ｏｆ、炭酸水素ナトＩＪウム０．５０？お
よび鴨−メタノールの混合物を還流下に３０時間加熱し
、その後蒸発させた。残留物はジクロロメタンと水とに
分配した。水層なジクロロメタンでａ回抽出した。有機
層を合わせ、水で洗い、乾燥しくＮｇＳｏ４）、そして
蒸発させた。残留物をシリカゲルのグロマトグラフイー
にかけた。初めにジクロロメタンで溶離し、溶離剤の極
性をジクロロメタン／メタノール（１９：１）へ次第に
高めることにより、初めに若干の不純物を得、続いて目
的生成物を得た。生成物含有分画を蒸発させ、残留物を
エタノール／酢酸エチルから結晶化卒せて表題化合物３
５ダを得た。融点２２５−２２８℃。

元素分析％： 実測値：Ｃ，６１，４２：ｆｆ、６．４７：７１／、１
２．５９計算値（ＣＢ、Ｈ１１ＮｓＯ雪Ｓ）： Ｃ，６１，６０：ｆｆ、６．３９：Ｎ、１２．６８ヒヘ
リシン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミ　　ド Ｎ０３ ピリジン１０５１７（Ｉ）の４−（４−ピペリジニル）
ベンゼンスルホ／アミド〔実施例２１ｉＤの生成物〕０
．４６ｔおよび２−クロロ−４−ニトロピリジン０．３
０ｒの溶液を還流下に５時間加熱し、その後蒸発させた
。残留物をジクロロメタンと１０％炭酸ナトリウム水溶
液とに分配した。水層をジクロロメタンで数回抽出し、
合わせた有機抽出物は乾燥しく　Ｍ　ｙ　Ｓ　Ｏｔ　）
　、蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけた。ジクロロメタン／メタノール（９９：１
）で溶離して、初めに不純物を除さ、続いて純粋な生成
物を得た。生成物含有分画を合わせ、＃発させて表題化
合物０．１５Ｆを得た。融点２１５−２１７℃。

元素分析チ； 実測値：Ｃ，５２，７５：Ｈ，４，８９：＃、１５．５
５計算値（Ｃ１６Ｈ１，Ｎ４０４Ｓ　）　：Ｃ，５３，
０２：Ｈ，５，００：＃、１５．４６ミ　　ド エタノール２５μおよび酢酸２５Ｉｊ（Ｉ）のハート（
１）からの生成物１００１Ｆ９および５％パラジウム／
炭素２５Ｉｎ９の混合物を３．５バールおよび室温で３
時間水素化した。、厚媒を戸去し、Ｆ液を蒸発させ、残
留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。ジク
ロロメタン／エタノール（１９：ｌ）で溶離して若干の
不純物を除き、続いてジクロロメタン／エタノール／濃
アンモニア水＜９０：　１０：１）で溶離して純粋な生
成物を得た。合わせた生成物含有分画を蒸発させて一水
和物としての表題化合物を得た。融点２９０−２９５℃
（分解）。

元・素分析％： 実測値：Ｃ，５４，８６：Ｈ，６−６２”、Ｎ、１５．
８５計算［（Ｃ１＠ｎ幼Ｎ、０．Ｓ＠Ｈ，Ｏ）：Ｃ，５
４，８５：Ｈ，６，３２：ｊＶ、１５．９９ジクロロメ
タン１５ｊｌｊ（Ｉ）のイソチオシアン酸メチル２．６
０ｔの溶液を、ジクロロメタン６０１１１ｊ（Ｉ）の４
−（４−二トロフェニル）ピペリジン７．２０１の撹拌
溶液に滴下した。この溶液を室温で３時間撹拌し、その
後１８時間放置した。それを蒸発させ、残留物をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにρ為けた。酢酸エチル続い
て酢酸エチル／メタノール（２０：１）で溶離して初め
に不純物を除き、その後純粋生成物を得た。合わせた生
成物含有分画を蒸発させ、固体を酢酸エチルη為ら結晶
化させて表題化合物４．５Ｏｆを得た。融点１４３−１
４４℃。

ｎり日Ｌ１： 実測値：Ｃ，５６，１，Ｏ：Ｈ，６，３４：Ｎ、　１４
．８８計算値（ＣｘｓＨｓｔＮｓｏ雪Ｓ）： Ｃ，５５，８９：ｆｆ、　６．１４　：＃、　１５．０
４メタノール５ａ（Ｉ）のヨードメタ゛ン２．５５ｔの
溶液を、メタノール５０Ｍｔ（Ｉ）のパー）　（１３か
らの生成物４．２Ｏｆの溶液に１０分にわたって滴下し
た。

この溶液を還流下で２時間加熱し、その後蒸発させて表
題化合物６．３０ｔを得た。融点１０６−１０７℃（メ
タノール／酢酸エチルから）。

実測値：Ｃ，３９，６５：Ｈ，４，８１：Ｎ、９．６４
計算値（Ｃ１４Ｈ１，Ｎ３０雪Ｓ−１１１）：Ｃ，３５
１９１：ｆｆ、　４．７９　：ＪＶ、　９．９７アミノ
アセトアルデヒドジエチルアセタール０．８８Ｆをピリ
ジン１５１１４（Ｉ）のパー）　（ＩＩＪ力為らの生成
物２．５３１の撹拌溶液に里温で５分間にわたり滴下し
た。この溶液を還流下で撹拌しながら６時間加熱し、そ
の後蒸発乾固させた。残留物を２Ｎ塩酸３６１に溶解し
、この溶液を還流下で１．５時間加熱し、蒸発させた。

残留物を水に溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液の添加によりｐＨ８〜９の塩基性とした。この
混合物を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機抽出物
を水で洗い、乾燥した（Ｎ旬５０４）。溶媒を蒸発させ
て固体を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけた。初めに酢酸エチルで溶離ｑ１溶離剤の極性を酢
酸エチル／メタノール（５：　１　、）へ次第に高める
ことにより固体を得、これを酢酸エチルから結晶化させ
て表題化合物０．６０Ｆを得た。

融点１５５−１５６℃。

元素分析％： 実測値：Ｃ，６２，８６：Ｈ，６，１０：＃、１９．４
４計算値（Ｃ１ｓＨＩＩＮ４０ｓ）　： Ｃ，６２，９２：ｆｆ、　６＝３４　：ＪＶ、　１９．
５７実施例１（ＩＩ）の方法に従って、メタノール３０
ＴＩＩＪ中で上記パー）　０ｉｉ１からの生成物０．５
０ｆを水素化して表題化合物０．４３Ｆを得た。融点１
８７−１８８℃（酢酸エチルヘキサンから）。

元素分析チ： 実測値：Ｃ，７０，４０’、Ｈ，７，９１”、Ｎ、２１
．８０計算値（ＣＩＩＨ加Ｎ４）： Ｃ，７０，２８：Ｈ，７，８６：ＪＶ、２１．８６実画
例１ｃｉｉＤの方法に従って、上記パー）　（ＩＶ）か
らの生成物０．３１１をピリジ／１０ＩＬｊ中で塩化メ
タンスルホニル０．１５１で処理して表題化合物０．２
９Ｆを得た。融点２０１−２０２℃。

元素分析チ： 実測値：Ｃ，５７，１４；Ｈ，６，６０：＃、１６．５
６計算値（Ｃ１１ＨｕＮａ（ｈｓ　）　”Ｃ，５７，４
６：Ｈ，６，６）：Ｎ、１６．７５ルー２−イル）ピペ
リジン−４−イル〕フェニル）メタンスルホンアミド ジン ピリジン２０ｂ（Ｉ）のＮ−メチル−４−（４−二トロ
フエ二ル）ピペリジン−１−イルカルボキシミドチオ酸
メチルエステルヨウ化水素酸塩〔実施例５（ｌ）の生成
物：１２．９５Ｆの撹拌溶液にグロパルギルアミン１．
９３Ｆを室温で２分間にわたり滴下した。この溶液を還
流下で２時間加熱し、その後蒸発乾固させた。残留物に
水を加え、この混合物を飽和炭酸水素ナト、リウム水溶
液でｐＨ８〜９に塩基性とした。この混合物を酢酸エチ
ルで数回抽出し、合わせた抽出物を水で洗い、乾燥した
（Ｎ旬５ｏ４）。溶媒を蒸発させて固体を得、これをシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけた。

酢酸エチル／メタノール（５：１）で溶離して初めに不
純物を除き、その後純粋な生成物を得た。

生成物含有分画を合わせて蒸発させ、残留物をメタノー
ル／酢酸エチルから結晶化させて表題化合物０．９３Ｐ
を得た。融点１７８−１７９℃。

元素分析％： 実測値＠Ｃ，６４，３６’、Ｈ，６，８０”、Ｎ、１Ｂ
−７２計算値（Ｃ１６Ｈ加Ｎ４０．）： Ｃ，６），９８；Ｈ，６，７１：＃、１８．６５ジン 実施例１　（ｉｔ）の方法に従って、メタノール５０ゴ
中で上記パート中からの生成物を水素化して表題化合物
０．５３Ｆを得た。融点２１９−２２０℃（分解）。

元素分析％： 実測値：Ｃ，７０，６９：ｆｆ、８．２６：＃、２１．
１０計算値（ＣＩ、Ｈｕｅ４）　： Ｃ，７１，０７；Ｈ，８，２０：＃、２０．７３Ｈ３ 実施例１　（ｉｉｌ）の方法に従って、上記パート（Ｉ
ｌ）からの生成物０．４６ｆをピリジン１２１Ｌｔ中で
塩化メタンスルホニル０．２２ｔで処理して表題化合物
０．４０２を得た。融点２２５−２２６℃。

元素分析％： 実測値：Ｃ，５８，２９：Ｈ，７，０２：＃、１５．９
４計算値（Ｃ１，ＨｕＮ４０．Ｓ　）　：Ｃ，５８，５
９；Ｈ，６，９４；＃、１６．０８ンアミド メタノール１０１１ｊ（Ｉ）のインチオシアン酸メチル
０．７３ｆの溶液を、メタノール９０ｊＬＪ（Ｉ）の４
−（４−ｌ：’　ヘ！Ｊ　Ｖニル）ベンゼンスルホンア
ミド〔実力２０１１１の生成物〕２．４０ｔの撹拌溶液
に滴下し、この溶液を室温で３時間撹拌し、その後１８
時間放置した。約Ａ容量にまで蒸発させ、−過し、結晶
化が完了するまで放置した。固体を戸数し、乾燥して表
題化合物２．５５ｔを得た。融点２０８−２０９℃。

元素分析％： 実測値：Ｃ，４９，７５：ｆｆ、６．１３；Ｎ、１３．
４９計算値（Ｃ＋ｓＨ１ｇＮ３０３Ｓ雪）：Ｃ，４９，
８１；ｆｆ、　６．１１　：／ｌ／、　１３．４１ニル
）ピペリジン−１−イルカルボギシミドメタノール１１
０ｄ（Ｉ）の上記パート（１りの生成物２．３８ｆの溶
液にヨードメタン１．１４ｆを滴下し、この溶液を室温
で１時間撹拌した。追加のヨードメタン１．１４ｆを加
え、この溶液を室温で２０時間撹拌し、その後蒸発させ
た。残留物を微量のメタノールを含む酢酸エチルで細か
くすりつぶし、固体を戸数し、乾燥して表題化合物３．
４０ｔを得た。融点２０１−２０２℃（メタノール／酢
酸エチルから）。

元素分析％： 実測値：Ｃ，３７，１６；Ｈ，４，９２；Ｎ、９．３０
計算値（Ｃ，、Ｈ！ｌＮ５Ｏ茸Ｓ雪・Ｈｌ）：Ｃ，３６
，９２；Ｈ１４，８７：＃、　９．２３ピリジン１２１
１ｊ（Ｉ）の上記パート（１力島らの生成物１．８２Ｆ
の撹拌溶液にプロパルギルアミン１．１０ｆ’４ｔｆｆ
４下し、この溶液を還流下で撹拌しながら５時間加熱し
、その後蒸発させた。残留物に水を加え、この混合物を
飽和炭酸水素ナトリタム水溶液でｐＨ８〜９に塩基性と
した。固体をＦ取し、水で洗い、インプロパツール／水
から結晶化させて表題化合物０．６）Ｆ、を得た。融点
２５６−２５７℃（分解）。ＮＭＲスペクトルによりこ
れは０．２５モルのインプロパツールを含むことが分か
った。

元素分析％： 実測値：Ｃ，５７，６９：ｆｆ、６．７１：＃、１５−
８０計算値（Ｃ＠６Ｈ２２Ｎ４０２Ｓ　ｅ　Ｏ，２５Ｃ
３Ｈ１０Ｈ）　：Ｃ，５７，５６：７７．６．９２：Ｎ
、１６．００（外４名ン

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） 〔式中、ＲはＲ＾３ＳＯ＿２ＮＨ−、Ｒ＾３Ｃ＿ＯＮＨ
   −またはＲ＾１Ｒ＾２ＮＳＯ＿２−であり；Ｒ＾１およ
   びＲ＾２はそれぞれ独立にＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アル
   キルであり；Ｒ＾３はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿３
   −Ｃ＿７シクロアルキルまたは−ＮＲ＾１Ｒ＾２（ここ
   でＲ＾１およびＲ＾２は先に定義した通り）であり；そ
   してＨｅｔは（ａ）Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルまたはアミ
   ノ基で置換されていてもよい２−、３−または４−ピリ
   ジル基、あるいは（ｂ）１個または２個のＣ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル基で置換されていてもよい２−イミダゾリル
   基である〕 で表される化合物またはその薬学的に受容される塩。
2. （２）ＲはＣＨ＿３ＳＯ＿２ＮＨ−、ＣＨ＿３ＮＨＳＯ
   ＿２−またはＨ＿２ＮＳＯ＿２−である請求項１記載の
   化合物。
3. （３）Ｈｅｔは４−ピリジル、４−アミノ−２−ピリジ
   ル、１−メチル−２−イミダゾリルまたは１，５−ジメ
   チル−２−イミダゾリルである請求項１または２記載の
   化合物。
4. （４）Ｈｅｔは４−ピリジルであり、ＲはＣＨ＿３ＳＯ
   ＿２ＮＨ−またはＨ＿２ＮＳＯ＿２−である請求項３記
   載の化合物。
5. （５）前記請求項のいずれか１つに記載の式（ I ）の
   化合物またはその薬学的に受容される塩、および製剤上
   受容される希釈剤または担体を含有する心臓不整脈の予
   防または治療用薬剤組成物。
6. （６）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） （式中、Ｒは請求項１で定義した通りである）で表され
   る化合物。
7. （７）式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（IX） （式中、Ｈｅｔ＾ａは請求項１でＨｅｔについて定義し
   た通りの基であるが、ただしアミノ基で置換されたピリ
   ジル基を除く） で表される化合物。