Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-arylopiperydyn a zwlaszcza l,2,4,5-tetraalkilo-4-arylopiperydyn przydatnych ja¬ ko srodki przeciwbólowe.W szczególnosci wynalazek dotyczy pochodnych 4-fenylo-piperydyny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe metoksylowa, R2, R3 i R4 oznaczaja nie¬ zaleznie grupy alkilowe o 1—5 atomach wegla, R5 oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, grupe benzylowa lub grupe o wzorze CH2R8, gdzie Rfl oznacza grupe alkenylowa o 2—7 atomach wegla lub grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, oraz dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami. 4-arylopiperydyny znane sa od dawna jako cenne zwiazki nalezace do grupy zwiazków zdolnych do skutecznego oddzialywania na centralny uklad ner¬ wowy u zwierzat. Znanych jest szereg pochodnych 4-fenylopiperydyny, majacych róznorodne podstaw¬ niki przylaczone do pierscienia piperydynowego.Mc Elvain i inni opisuja w J. Am. Chem. Soc. 80, 3915—3923 (1958) l,3,4-trójmetylo-4-(o-metoksyfeny- lo)piperydyne (patrz strona 3923). Zwiazek ten byl otrzymywany jako produkt wtórny w procesie wy^ twarzania l,4-dwumetylo-4-(a-metoksyfenylo}pipe- rydyny. Ten ostatni zwiazek znajduje sie w klasie zwiazków l,4-dwualkilo-4-arylopiperydyny opisa¬ nych w opisie patentowym St. Zjedn. Amer. nr 2 892 842. 10 15 20 SI 80 Zaugg w opisie St. Zjedn. Amer. nr 3 043 845 opi¬ suje l-metylo-3-benzoilo-4-fenylopiperydyne i 1-me- tylo-3-(a-hydroksy-a-mety}obenzylo)-4-fenylopipe- rydyne.Szereg l,2,3-trójalkilo-3-arylopiperydyn bylo opi¬ sanych w opisie patentowym St. Zjedn. Amer. nr 2 892 842 jako srodki przeciwbólowe.Janssen w opisie patentowym St. Zjedn, Amer. nr 3 080 372 opisal róznorodne l-aroiloalkilo-3,4- -dwualkilo-4-arylopiperydyny przydatne srodki uspakajajace oddzialujace na centralny uklad nerwowy. : Szereg 1-podstawionych 2,3-dwualkilo-3-arylopi- perydyn opisane jest przez Kugite i innych w opi¬ sach patentowych St. Zjedn. Amer. nr nr3 324139, 3 325 502 i 3 574 219. Nie sa tam natomiast opisane pochodne 4-alkilo-4-arylopiperydyn. Co wiecej nie ma tam zadnych sugestii odnosnie tetra-alkiJp-4- -arylopiperydyn.Opis patentowy St. Zjedn. Amer. Zimmermana nr 4 081 450 dotyczy szeregu l,3,4-trójalkilo-4-arylo- piperydyn. Nie ma tam zadnej wzmianki o tetra- -alkilopiperydynach takich jak objete zastrzezenia¬ mi wedlug wynalazku.Szereg l,2,3-trójalkilo-3-arylopiperydyn jest opi¬ sanych,przez Kugite i innych w J. Med. Chem. 8, 313 (1965) i przez Jacobiego i innych w J. Med.Chem. 17, 453 (1974). Nie ma tam zadnej wzmianki o tetra-alkilopiperydynach takich jak objete za- 123 673123 672 strzezeniami wedlug wynalazku. Sadzimy\ ze takie informacje dowodza braku oczywistosci zastrzega¬ nego wynalazku w kazdym aspekcie.Kugita i inni w J.Me& Chem. 7, 298 (1963) opi- sjuje rózne l,3,4-t'rójalkilc-3-arylopiperydyn*y. I zno¬ wu nie ma zadnych sugestii na temat tetra-alkilo-4- -aryjópiperydyn takich jak objete zastrzezeniami.Yamamoto 1 inni. .w opisie patentowym St. Zjedn.Amer. nr 3 936 4B8* opisuje rózne l,4-dwualkilo-4- -arylopiperydyny, które moga posiadac dodatkowy podstawnik alkilowy w pozycji 2 lub 3. Zadnej sugestii odnosnie zwiazków wedlug wynalazku nie bylo w tym opisie.Ostatnio ustalono, ze unikalna aktywnosc biolo¬ giczna zwiazana jest nie tylko z obecnoscia grupy alkilowej w pozycji 3 pierscienia piperydynowego lecz równiez w wyniku rozdzielania izomerów optycznych mozna uzyskac zwiazki przejawiajace dzialanie narkotyczno-agonistyczne lub mieszane dzialanie agonistyczno-ahtagonistyczne, patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 4 031 450.Celem wynalazku jest otrzymanie pochodnych 4-arylopiperydyny, w których przy pierscieniu pi- perydynowym jest wiecej podstawników niz w ja¬ kimkolwiek wczesniej znanym zwiazku.Sposób wytwarzania pochodnych 4-arylopipery- dyn o wzorze ogólnym 1, podstawniki R1—R8 maja wyzej wymienione znaczenie polega na tym, ze sól iminowa o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R3 maja powyzsze znaczenie, a X oznacza anion poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o 1—5 atomach wegla.Stosowana w procesie sól tetrahydropirydyniowa o wzorze 2 otrzymuje sie poddajac reakcji zwiazek o wzorze 3, w którym R1, R2, R8 i R5 maja wyzej podane znaczenie z nadmiarem kwasu o wzorze HX, gdzie X ma wyzej podane znaczenie.W zwiazkach otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku symbolem R2, R8 i R4 odpowiadaja gru¬ py alkilowe ó 1—5 atomach wegla, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, Il-rz.-butylowa, n-penty- lowa, izopentylowa i tym podobne.Korzystna grupa pochodnych piperydyny stano¬ wia te zwiazki, w których symbolem Ra, R8 i R* odpowiadaja I-rz. grupy alkilowe takie jak przykla¬ dowo n-propylowa a zwlaszcza te zwiazki o wzo¬ rze 1, w których symbolowi Rft odpowiada grupa metylowa lub etylowa zas symbolem R2 i R4, nie¬ zaleznie, odpowiadaja grupy alkilowe pierwszorze- dowe, takie jak grupa metylowa, etylowa lub I-rz. grupa propylowa.We wzorze 1 podstawnik R6 oznacza grupe alki¬ lowa o 1—10 atomach wegla, taka jak grupa mety¬ lowa, etylowa, n- grupa propylowa, izopropylowa, h-pentylowa, grupa izoheksylowa, 2,3-dwumetylo- heptylowa, 2-etylo-heksylowa, n-oktylowa, n-decy- lowa i 2,3-dwuetyloheksylowa.Korzystna grupe podstawników objetych okresle¬ niem „grupa alkilowa o 1—10 atomach wegla" sta¬ nowia podstawniki, które okresla termin „grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla", taka jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izobutylowa i n-pentylowa. io 1S *0 » 30 40 30 Symbol R8 oznacza równtóz grtif^p alk^^lowa^ oraz grupe cykloalkilometylowa, okreslona wzorem CH2R6, w którym R6 oznacza gni$eJ alkenyIowa o 2—7 atomach wegla lub grupe cykloalkilowa d 3—6 atomach wegla. : Typowymi grupami alkenylowymi objetymi po¬ wyzszym okresleniem sa grupa alli^owa, 3^uteny- lowa, 2«metylo-2-butenylowa, 3-pen4enylow^3-hep- tenylowa, 5-heksenylowa i tym poclobne. - Do stosowanych zazwyczaj grup cykloalkilomety- lowych zalicza sie: grupe cyklopropylometylowa, cyklobutylometylowa, cyklopentylometylowa i cyk- loheksylometylowa.Do grupy zwiazków o wzorze 1 *palez% równiez dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym sole addycyjne z kwasami. Do soli tf^ch \;zalicztósie sole utworzone przy wykorzystaniu powszechnie stosowanych kwasów nieorganicznych, -jt^kich jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, nadchlorowy, fosforowy i tym podobne kwasy.Kwasy organiczne, moga byc z równym powo¬ dzeniem wykorzystywane w celu otrzymania soli addycyjnych o wzdrze 1, a do powszechnie stoso¬ wanych w tym celu kwasów organicznych zalicza sie kwas octowy, maleinowy, pikrynowy, benzoeso¬ wy, bursztynowy, cytrynowy, askorbinowy i tym podobne. • Pochodne piperydyny o wzorze 1 tworza dodat¬ kowo czwartorzedowe sole amoniowe z szeregiem zwiazków alkilujacych takich jak chlorek metylu, bromek etylu, jodek allilu, siarczan dwumetylowy, lub tym podobne.Tetraalkilowe pochodne piperydyny o wzorze 1 otrzymuje sie z 1,3,4- na drodze reakcji ze srodkiem odwodorniajaco- -utleniajacym, w wyniku której otrzymuje sie l,3,5-trójpodstawiona-l,4,5,6-tetrahydropirydyne, a nastepnie przez wytworzenie soli polaczone z prze¬ sunieciem podwójnego wiazania otrzymuje sie rea¬ ktywny zwiazek posredni podatny na dzialanie alkilujacego zwiazku metalu alkalicznego i w wy¬ niku reakcji z alkilujacym zwiazkiem metalu alka¬ licznego otrzymuje sie tetraalkilowa pochodna pi¬ perydyny wedlug wynalazku.Przedstawiony sposób wytwarzania zwiazków wedlug wynalazku ilustruje zalaczony schemat reakcji. Wystepujace we wzorach na schemacie podstawniki R1, R2, R8, R4 i R8 maja znaczenie po¬ dane wyzej, X oznacza anion zas M oznacza kation taki jak kation metalu alkalicznego.Pozadanymi zwiazkami wyjsciowymi do wytwa¬ rzania czteropodstawionych piperydyn o wzorze 1 sa 1,3,4-trójpodstawione 4-arylopiperydyny o wzo¬ rze 4. Zwiazki tego rodzaju otrzymuje sie zgodnie ze sposobem przedstawionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4 081450. Takie trójpod- stawione piperydyny poddaje sie reakcji ze srod¬ kiem utleniajacym zdolnym równoczesnie do od- wodornienia piperydyny, w wyniku której otrzy¬ muje sie l,4,5-trójpodstawiona-4-arylo-l,4,5,6-tetra- hydropirydyne. Poniewaz zwiazkiem wyjsciowym w tej reakcji jest piperydyna — trzeciorzedowa, cykliczna amina, reakcje utlenienia mozna z lat¬ woscia przeprowadzic tak aby uzyskac enamine, przy uzyciu czterokrotnego nadmiaru molowego123 672 octanu rteciowego w 5% wodnym roztworze kwasu octowego, zgodnie z ogólnym sposobem podanym przez Leonarda i innych w J. Am. Chem. Soc. 77, 439 (1955); 78 3457 (1956) — oraz 78 3463 (1956).Przy prowadzeniu reakcji w temperaturze od okolo • 50 do okolo 150°C, reakcja zachodzi calkowicie w przeciagu okolo 6—10 godzin.Uzyskany produkt, enamina, mianowicie trójpod- stawiona 4-arylo-l,4,5,6-tetrahydropirydyna, oddzie¬ lana jest zazwyczaj na drodze rozkladu nieprzerea- W gowanego srodka utleniajacego i produktów ubocz¬ nych, co w przypadku octanu rteciowego osiaga sie przez dodanie do mieszaniny poreakcyjnej nadmia¬ ru siarkowodoru i przesaczenie uzyskanej miesza¬ niny w ceiu odsaczenia kompleksu octanu rteci — li siarczek rteci. Przesacz alkalizuje sie przez dodanie zasady takiej jak wodorotlenek sodu lub weglan potasu i glówny produkt reakcji ekstrahuje sie odpowiednim rozpuszczalnikiem niemieszajacym sie z woda, takim jak eter dwuetylowy, dwuchlorome- n tan, octan etylu i tym podobne. Uzyskana w ten sposób tetrahydropirydyne oczyszcza sie ewentual¬ nie dalej, jesli jest to pozadane, typowymi metoda¬ mi, takimi jak chromatografia, destylacja. W wy¬ niku omówionej reakcji utleniania otrzymac mozna tl nastepujace 1,4,5,6-tetrahydropirydyn^; l,4-dwumetylo-5-etylo-4-fenylo-l,4,5,6-tetrahydro- pirydyne, , l,4-dwu(n-propylo)-5-metylo-4-(3-metoksyfenylo)- -1,4,5,6-tetrahydropirydyne, M l-benzylo-4,5-dwumetylo-4-fenylo-l,4,5,6-tetrahy- dropirydyne, . l-allilo-4-(n-butylo)-5-(n-propylo)-4-(3-hydroksy- fenylo)-l,4-5,6-tetrahydropirydyne, l-Gyklopropylometylo-4-etylo-5-metylo-4-(3-me- n toksyfenyloM^Sje-tetrahydropirydyne oraz tym po¬ dobne enaminy.Na drodze reakcji otrzymanej w ten sposób trój- podstawionej 4-arylo-l,4,5,6-tetrahydropirydyny z kwasem nastepuje utworzenie -soli z równoczesnym *• przesunieciem podwójnego wiazania, co daje w wy¬ niku sól iminowa, mianowicie sól 1,4,5-trójpodsta- wiona-4-arylo-3,4,5,6-tetrahydropirydyniowa. Wy¬ tworzenie soli z równoczesnym przesunieciem pod¬ wójnego wiazania osiaga sie przy zastosowaniu do- 43 wolnego kwasu nieorganicznego lub organicznego, przy czym do popularnie stosowanych w tym celu kwasów zalicza sie kwas bromowodorowy, chloro¬ wodorowy, nadchlorowy, siarkowy, tetrafluorobo- rowy, fosforowy, p-toluenosulfonowy i tym po- 50 dobne.Wytworzenie soli iminowej o wzorze 2 osiaga sie zazwyczaj przez proste rozpuszczenie odpowiedniej l,4,5-trójpodstawionej-4-arylo-l,4,5,6-tetrahydropiry- dyny o wzorze 3 w nadmiarze odpowiedniego kwa- ¦* su i pozostawienie mieszaniny reakcyjnej w tem¬ peraturze okolo 0—30°C przez kilka minut.Zazwyczaj sól iminowa wykrystalizowuje sie z kwasnego roztworu i mozna ja oddzielic przez odsaczenie. Dla ilustracji podac mozna, ze tetra- hydropirydyne, taka jak 1-cyklopropylornetylo-4- etylo-5-(n-propylo)-4-(3-metoksyfenylo)-lr4,5,6-tetra- hydropirydyna rozpuszcza sie w kwasie takim jak kwas tetrafluoroborowy, stosujac odpowiedni roz- p.ussezaljNk dodatkowy, taki jaH eter dwuetylowy •* 10 lub octan etylu, jesli jest to pozadane. Sól iminiowa powstaje niemal natychmiastowo i wykrystalizo¬ wuje z roztworu w przeciagu okolo jednej godziny.W wyniku przesaczania mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie odpowiednia sól iminiowa, przykla¬ dowo tetrafluoroboran l-cyklopropylometylo-4-ety- lo-5-(n-propylo)-4-(3-metoksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahy- dropirydyniowy. Jezeli zachodzi potrzeba otrzymana sól oczyszcza sie ewentualnie dalej przez rekrysta¬ lizacje z rozpuszczalników takich jak octan etylu, etalon, aceton i tym podobne.Utworzone w omówiony sposób sole iminiowe o wzorze 2 stanowia wazne zwiazki posrednie do wytwarzania aktywnych biologicznie zwiazków o wzorze 1. Tego rodzaju sole iminiowe okresla wzór ogólny 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe metoksylowa, R2 i R3 oznaczaja, niezaleznie, grupy alkilowe o 1—5 atomach wegla, R5 pznacza gnjjpe alkilowa o 1—10 atomach wegla, grupe benzylowa lub grupe o wzo¬ rze CH2R6, gdzie R6 oznacza grupe alkenylowa o 2—7 atomach wegla lub grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, zas X- oznacza odpowiedni anion, taki jak anion chlorkowy, bromkowy, jodko- wy,nadchloranowy, tetrafluoroboranowy fosforano¬ wy, siarczanowy, p-toluenosulfonowy, octanowy, azotanowy i tym podobne.Zwiazki , posrednie, sole iminiowe o wzorze 2, poddaje sie z kolei reakcji alkilowania przy uzyciu srodka alkilidowego o 1—5 atomach wegla.Okreslenie „srodek alkilidowy" stosowane w ni¬ niejszym opisie oznacza reagent zdolny do odszcze- piania nukleofilowych grup alkilokarbanionowych o 1—5 atomach wegla. Typowe zwiazki tego ro¬ dzaju sa alkilowe zwiazki metali alkalicznych o 1—5 atomach wegla w reszcie alkilowej, takie jak butylolit, etylosól, metylolit, n-propylopotas, izobu- tylolit, izopentylosód i tym podobne.Ponadto zwiazki alkilidowe obejmuja odczynniki Grignard o 1—5 atomach wegla w reszcie alkilo¬ wej, takie jak bromek metylowo-magnezowy i bro¬ mek n-butylowo-magnezowy, jak równiez kupry- niany dwualkilowo-litowe o 1—5 atomach wegla w kazdej reszcie alkilowej, takie jak kuprynian dwuetylowo-litowy.Reakcje alkilowania, dajaca w rezultacie cztero- podstawiona pochodria piperydyny wfedlug wyna¬ lazku, prowadzi sie przez zmieszanie odpowiedniego srodka alkilidowego o 1—5 atomach wegla w resz¬ cie alkilowej z sola l,4,5-trójpodstawiona-4-aryló- -3,4,5,6-tetrahydropirydyniowa.Srodek alkilidowy stosuje sie zazwyczaj w nad¬ miarze wiekszym niz: jednomolowy, przykladowo w 1^100 molowym nadmiarze w< stosunku do soli iminiowej.Alkilowanie prowadzi sie w jakimkolwiek z sze¬ regu rozpuszczalników organicznych takich jak eter dwuetylowy, tetrahydrofuran, benzen, dwuchloro^ metan, dioksan i tym podobnb. Reakcja zachodzi w pelni w przeciagu 1—10 godzin jezeli prowadzi sie ja w temperaturze okolo 20—40°. Produkt tej reakcji — czteropodstawiona-4-arylopipexydyna o wzorze 1 — moze byc z latwoscia wyodrebniona na drodze rozlozenia nieprzereagowanego srodka alki¬ lujacego, przykladowo przez przemycie miesjanirry123 672 reakcyjnej wodnym roztworem chlorku amonowego lub tym podobnym zwiazkiem. Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna a odpedzajac z niej roz¬ puszczalnik otrzymuje sie l,2,4,5~tetrapQdstawiona- -4-arylo-piperydyne o wzorze 1. Otrzymany zwia- i zek ewentualnie poddaje sie dalszemu oczyszczaniu, jezeli zachodzi potrzeba, typowa metoda, taka jak chromatografia, destylacja lub krystalizacja i tym podobne, Jak wspomniano powyzej piperydyny o wzorze 1 !• sa zwiazkami zasadowymi i jako takie tworza sole z szeregiem kwasów. Dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym sole utworzone przez te pirydyny z kwasami nieorganicznymi i organicznymi objete sa równiez niniejszym wynalazkiem. Za sole takie M uwaza sie te zwiazki, które sa zasadniczo nietok¬ syczne podobnie jak wolna zasada, która zwiazana z kwasem utworzyla rozpatrywana sól. Sole takie wytwarza sie przez zmieszanie tetrapodstawionej-4- * -arylo-piperydyny z okolo równomolowa iloscia lub * z nadmiarem kwasu takiego jak kwas chlorowodo¬ rowy, bromowodorowy, maleinowy, octowy, cytry¬ nowy i tym podobne. Sole tego rodzaju stanowia zwiazki krystaliczne, co decyduje o latwosci ich oczyszczania na drodze rekrystalizacji z rozpusz- * czalników takich jak etanol, woda, octan etylu i tym podobne. Dzialajac na tak wytworzona sól piperydyniowa zasada taka jak wodorotlenek sodu lub weglan potasu z latwoscia otrzymuje sie po¬ nownie wolna zasade, wedlug wynalazku. •* W zakres wynalazku wchodza równiez czwarto¬ rzedowe sole piperydyniowe otrzymane w wyniku reakcji wolnej zasady piperydynowej ze srodkiem alkilujacym takim jak chlorek metylu, siarczan dwumetylowy, bromek etylu i tym podobne. Sole m tego rodzaju równiez sa zwiazkami krystalicznymi a wiec latwo moga byc dalej oczyszczane na drodze rekrystalizacji z popularnych rozpuszczalników.Nie wszystkie sposród aktywnych biologicznie piperydyn o wzorze 1 wymagaja wytwarzania bez¬ posrednio z l,3,4-trójpodstawionych-4-arylopipery- dyn. Alternatywny sposób wytwarzania tych zwiaz¬ ków polega na prostym alkilowaniu 2,4,5-trójalkilo- -4-arylo-piperydyny. Ten ostatni zwiazek jest po¬ chodna l,2,4,5-tetrapodstawionej-4-arylo-piperydyny 0 wzorze 1 powstala w wyniku oddzielenia pod- stawnika przylaczonego w pozycji 1 pierscienia pi- perydynowego. Taki zwiazek posredni okresla wzór 1A, w którym R*, R2, R3 i R4 maja znaczenie okres¬ lone powyzej. Typowym podstawnikiem latwo od- szczepialnym z pozycji 1 pierscienia piperydynowe- go jest grupa metylowa i grupa benzylowa.. Przykladowo l-benzylo-4,5-dwumetylo-4-fenylo- -piperydyne poddac mozna odwodornieniu na dro^ m dze reakcji z octanem rteciowym w celu otrzyma¬ nia l-benzylo-4,5-dwumetylo-4-fenylo-l,4,5,6-tetra- hydropirydyny. Nastepnie realizuje sie przesuniecie wiazania podwójnego i wytwonzenie soli otrzymu¬ jac przykladowo letrafluoroboran l-benzylo-4,5- io -dwumetylo-4-fenylQ-3,4,5,6-tetrahydrapirydyniowy.W wyniku alkilowania tak otrzymanej soli imi- niowej, przykladowo prowadzonego z zastosowa¬ niem n-propylolitu, otrzymuje sie l-benzylo-2- -(n^propylo)-4,5-dwumetyIo-4-fenyl:o-piperydyne. * Grupe benzylowa, przylaczona dopierscienia pipsery- dynowego w pozycji 1 usuwa sie z latwoscia na drodze uwodornienia w obecnosci katalizatora -.ta¬ kiego jak platyna lub pallad na weglu i tym sa¬ mym otrzymuje sie 1-niepodstawiona pochodna pi¬ perydyny, bedaca zwiazkiem posrednim do wytwa¬ rzania innych pochodnych wedlug wynalazku, mia¬ nowicie 2-(n-propylo)-4,5-dwumetylo-4-fenylópipe- rydyne. Tego rodzaju zwiazek posredni ewentualnie alkiluje sie przy uzyciu srodka alkilujacego wpro¬ wadzajacego podstawnik R5, zdefiniowany powyzej.Do typowych srodków alkilujacych naleza halo¬ genki reszt okreslonych symbolem R5, takie jak bromek metylu, jodek allilu, chlorek cyklopropylo- metylu, jodek Irz. decylu, jodek 3-pentenylu, bro¬ mek izoheptylu i tym podobne.Alkilowanie 2,4,5-trójpodstawionej-4-arylo-pipery- dyny prowadzi sie przez zmieszanie równomolo- wych ilosci piperydyny i srodka alkilujacego w od¬ powiednim rozpuszczalniku niereaktywnym takim jak aceton, eter dwuetylowy, dwumetylosulfotlenek, etanol i tym podobnych. Stosuje sie dodatek zasady takiej jak kwasny weglan sodu lub trójetyloamina, w reakcji alkilowania, w celu wiazania wydzielaja¬ cego sie kwasu. Reakcje w sposób typowy prowa¬ dzi sie w temperaturze okolo 20—100°C i zazwyczaj reakcja dobiega konca w przeciagu okolo 1—4 go¬ dzin.Produkt alkilowania, l,2,4,5-tetra-podstawiona-4- -arylo-piperydyne wedlug wynalazku, wyodrebnia sie z latwoscia przez proste odpedzenie rozpuszczal¬ nika, w którym zachodzila reakcja i przekrystalizo- wanie produktu z rozpuszczalnika takiego jak eter dwuetylowy. Jezeli jest to pozadane otrzymana po¬ chodna piperydyny przeksztalca sie w sól addy¬ cyjna z kwasem w znany sposób.Tetrapodstawione -4-(3-hydroksyfenylo)piperydy¬ ny o wzorze 1, w których symbolowi R1 odpowiada grupa hydroksylowa) wytwarza sie bezposrednio z l,4,5-trójpodstawiónyeh-4-(3-hydroksyfenylo)-pipe- rydyn.Jednakze, korzystnie zwiazki tego rodzaju wy¬ twarza sie bezposrednio z odpowiednich 1,2,4,5-te- trapodstawionych-4-(3-metoksyfenylo)-piperydyn o wzorze 1.Innymi slowy, wygodnie jest najpierw wytworzyc duza ilosc 2,4J5-trójpodstawionych-4-(3^metoksyfe- nylo)-piperydyn a nastepnie wykorzystywac te zwiazki do alkilowania prowadzacego do wprowa¬ dzenia róznorodnych grup okreslonych symbolem RB o znaczeniu podanym wyzej i z kolei przepro¬ wadzic demetylowanie 4-(3^metoksyfenylowej) gru¬ py tak aby otrzymac róznorodne 1,2,4,5-tetrapodsta- wione-4-(3-hydroksyfenylo)-piperydyny.Reakcje demetylowania przeprowadzic mozna przez przereagowanie podstawionej grupa metoksy- fenylowa piperydyny z kwasem bromowodorowym i kwasem octowym.Tego rodzaju reakcje demetylowania sa dosko¬ nale znane ze stanu techniki, patrz w szczególnosci opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 3 324139 i nr 4 081450.Dla zilustrowania powyzszego omówienia przez¬ naczamy nastepujacy przyklad: piperydyne, taka jak l-(n-heksylo)-2-etylo-4-(n-propylo)-5-(n^butylo)«-123 672 -4-(3-metoksyfenylo)piperydyna rozpuszcza sie w nadmiarze 48% wodnego roztworu kwasu bromo- wodorowego i kwasu octowego i otrzymana mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury oko¬ lo 100°C przez okolo 12 gDdzin w celu calkowitego 5 oderwania reszty metyloeterowej. Produkt tej rea¬ kcji, w obecnym przykladzie l^(n-heksylo)-2-etylo- -4-(n-propyio)-5-(n-butylo)-4-<3-hydroksyfenylopipe- rydyne wyodrebnia sie przez proste zobojetnienie kwasowej mieszaniny reakcyjnej i wyekstrahowa- 10 nie produktu do rozpuszczalnika takiego jak octan etylu lub eter dwuetylowy. Pozadany zwiazek uzy¬ skuje sie przez odpedzenie rozpuszczalnika organi¬ cznego i zazwyczaj jest to produkt krystaliczny, Nalezy zwrócic Uwage, ze tetrapodstawione pipe- 15 rydyny wedlug wynalazku moga wystepowac w kilku odmianach izomerycznych. Przykladowo podstawnik R4 moze lezec powyzej plaszczyzny pierscienia piperydonowanego podczas gdy podsta¬ wniki R2 i R3 usytuowane beda ponizej plaszczyzny 20 pierscienia.Alternatywnie podstawniki R3 i R« moga w sto¬ sunku do siebie miec orientacje cis i lezec powyzej plaszczyzny pierscienia piperydynowego podczas gdy podstawnik R3 usytuowany bedzie ponizej tej 25 plaszczyzny. Zakresem wynalazku objete sa wszyst¬ kie odrebne izomery oraz ich mieszaniny race- miczne.* Jak wspomniano powyzej zwiazkami wyjscio¬ wymi do wytwarzania zwiazków wedlug wynalaz- 31 ku sa l,3,4-trójpodstawione-4-arylo^piperydyny, któ¬ re z kolei wytwarza sie zgodnie ze sposobem po¬ danym w opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych nr 4 081450. Takie zwiazki wyjsciowe otrzy¬ muje sie zarówno w postaci cis i w postaci trans, » przy czym odmiane cis definiuje sie w taki spo¬ sób, ze oba podstawniki alkilowe wystepujace w pozycji 3 i 4 usytuowane sa po tej samej stronie w stosunku do plaszczyzny pierscienia piperydy¬ nowego. Izomer trans, ma oczywiscie podstawnik i* w pozycji 3 polozony po przeciwnej stronie plasz¬ czyzny pierscienia piperydynowego niz podstawnik w pozycji 4.Biorac jako zwiazek wyjsciowy czysta postac cis lub czysta postac trans l,3,4-trójalkilo-4-arylo- pi- l* perydyny i postepujac w sposób zgodny z obecnym wynalazkiem otrzymuje sie mieszanine racemicz- nych dwóch. l,2,4,5-tetrapodstawionych-4-arylo-pipe- rydyn. Jezeli jest to pozadane otrzymany racemat mozna rozdzielic znanymi metodami, takimi jak w krystalizacja frakcjonowana lub chromatografia.Do typowych l,2,4,5-tetrapodstawionych-4-arylo- -piperydyn o wzorze 1 naleza: l-etylo-2-metylo-4-(izopropylo)-5-(n-propylo)-4-fe- nylo^piperydyna, 55 l-(2,3-dwumetyloheptylo)-2,3-dwumetylo-5-(n-pro- pylo)-4-(3-hydroksyfenylo)-piperydyna, l-cyklopropylometylo-2,4,5-trójetylo-4-(3-metoksy- fenylo)-piperydyna, l-allilo-2f3-dwu(n-propylp)-5-metylo-4-(3-hydro- ksyfenylo)-piperydyna, l-(5-heksenylo)-2-metylo-4,5-dwuetylo-4-<3-meto- ksyferiylo)-piperydyna, l-(n-decylo)-2,4t5-trój(n-butylo)-4-fenylo-pipery- 10 ea l-cykloheksylometylo-2-etylo-4,5-dwu(n-pentylo)- -4-(3-hydroksyfenylo)-piperydyna, l-cyklopentylometylo-2-(n-pentylo)-4,5-dwumety- lo-4-(3-metoksyfenylo)-piperydyna, l,2-dwumetylo-4,5-dwu(n~propylo)-4-fenylo-pipe- rydyna, l-benzylo-2-metylo-4,5-dwuetylo-4-(3-hydroksyfe- nylo)-piperydyna, bromek l-izooktylo-2,4-dwumetylo-5-(n-butylo)-4- -fenylo-piperydyniowy, chlorek l-(n-pentylo)-2,4,5-trójmetylo-4-(3-meto- ksyfenylo)-piperydyniowy, p-toluenosulfonian l,2,4,5-tetrametylo-4-fenylo-pi- perydyniowy, szczawian l-etylo-2,4-dwu(n-propyIo)-5-metylo-4- -(3-hydroksyfenylo)-piperydyniowy, metanosulfonian l,2-dwumetylo-4,5-dwuetylo-4-fe- nylo^piperydyniowy, bromek l,l,2-trójmetylo-4,5-dwuetylo-4-fenylo-pi- perydyniowy, chlorek l-(2-metylo-4-heksenylo)-l-metylo-2,4,5- -trójetylo-4-fenylo-piperydyniowy, l-benzylo-2l4,5-trój(n-propylo)-4-fenylo-piperydy- na oraz l-(3-oktenylo)-2,4,5-trójmetylo-4-fenylo-piperydy- na. lA^S-tetrapodstawione^-arylo-piperydyny o wzo¬ rze 1 wedlug wynalazku stanowia cenne zwiazki o dzialaniu przeciwbólowym, przydatne w leczeniu zwierzat cierpiacych z powodu bólu. Skutecznosc dzialania tych zwiazków jest porównywalna ze skutecznoscia meperydyny, co wykazano, przykla¬ dowo w standardowej próbie przeprowadzanej na myszach, u których obserwuje sie boi doprowadza¬ jacy do konwulsji (wicia sie).Zwiazki wedlug wynalazku nie sa zwiazkami morfino-podobnymi, jednakze w trakcie badania ich dzialania na myszach stwierdzono wlasnosci po¬ dobne do wlasnosci narkotyczno-antagonistycznych.Dzialanie przeciwbólowe szeregu zwiazków wed¬ lug wynalazku zostalo wykazane w przeprowadzo¬ nych standardowych próbach polegajacych na zwal¬ czaniu bólu powodujacego skurcze ogonów u szczu¬ rów i wicie sie u myszy.W tablicy I przeprowadzono typowe wyniki ba¬ dan uzyskane przy wykorzystywaniu zwiazków wedlug wynalazku. Wyniki próby opartej na wiciu sie myszy przedstawiono w formie ustalonej do¬ swiadczalnie wartosci dawki skutecznej w mg/kg badanego zwiazku wymaganej dla powstrzymania sztucznie wywolanego wicia sie myszy w 50% (ED^). Wyniki te podano w kolumnie II zarówno dla podskórnego jak i doustnego podawania bada¬ nego zwiazku wymienionego w kolumnie l (odpo¬ wiednio S. C. i p. o.).W kolumnie II przedstawiono wyniki dzialania otrzymanych zwiazków na szczury poddawane dzia¬ laniu ciepla. Badanym zwierzetom podawa¬ no podskórnie zwiazki wymienione w kolumnie I.Uzyskane rezultaty wyrazono w formie wartosci minimalnej dawki skutecznej w mg/kg zwiazku badanego, wymaganej dla opóznienia o jedna se¬ kunde na bodziec bólotwórczy w porównaniu ze zwierzetami kontrolnymi. (MEDlse^).11 Tablica 123 672 1» Kolumna I zwiazek badany rneperydyny l,2,4,5-tetrametylo-4-(3- -metoksyfenylo)-pi- perydyna l,2,4,5-tetrametylo-4-(3- -hydroksyfenylo)-pi- perydyna l,2,5-trójmetylo-4-(n- -propyio)-4-(3-meto- ksyfenylo)-piperydy- na 4,2.,5-trójmetylo-4-(n- propylo)-4-(3-hydro- ksyleny^-piperydy¬ na Kolumna II wicie sie myszy ED5I S.C. 2,8 19,0 1,25 4 29,0 p. o. 21 16,0 9,2 11,5 16,0 Kolumna 1 III skurcze ogona u szczurów MEDlsek. 3,0 10 1 2 20 II Wynalazek obejmuje równiez preparaty farma¬ ceutyczne zawierajace l,2,4,5-tetrapodstawiona-4- -arylopiperydyne o dzialaniu przeciwbólowym o wzorze 1. Preparaty takie sa przydatne w lecze¬ niu bólu u zwierzat, w tym równiez u ludzi.Omawiane preparaty zawieraja piperydyny wedlug wynalazku w ilosci wystarczajacej do wy¬ wolania dzialania przeciwbólowego, w polaczeniu z dowolnym Sposród szeregu farmaceutycznych roz¬ cienczalników, substancji dodatkowych i nosników.Do typowych rozcienczalników stosowanych w omawianych preparatach zalicza sie laktoze, sa¬ charoze, skrobie, celuloze mikrokrystaliczna, siar¬ czan wapnia, benzoesan sodu i tym podobne. Zaz¬ wyczaj preparaty takie zawieraja okolo 1—30% wa¬ gowych skladnika aktywnego.Preparaty moga miec postac sprasowanych table¬ tek lub zelatynowych kapsulek dla ulatwienia po¬ dawania doustnego/Alternatywnie, preparaty moga byc równiez rozpuszczane w sterylnej wodzie lub solance i* umieszczane w odpowiednich fiolkach z przeznaczeniem do podawania dozylnego lub sródmiesniowego.Tetrapodstawione-4-arylo-piperydyny wedlug wy¬ nalazku przejawiaja cenne wlasciwosci przeciwbó¬ lowe i dlatego przydatne sa przy zwalczaniu bólu.Wynalazkiem objety jest równiez sposób wywo¬ lywana niewrazliwosci na ból u zwierzat, polegaja¬ cy ,(na podawaniu zwiazku wedlug wynalazku w dawce wystarczajacej dla wywolania dzialania przeciwbólowego. Zazwyczaj podawane dawki za¬ wieraja sie w zakresie od okolo 0,5 do 150 mg na kilogram masy ciala. Korzystnie dawki te zawie¬ raja sie w zakresie od okolo 1,0 do okolo 50 mg zwiazku na kg masy ciala.Wskazany sposób wykorzystywania dzialania te¬ rapeutycznego zwiazków wedlug wynalazku reali- it ii to 13 zuje sie przez podawanie tych zwiazków doustnie lub pozajelitowo.Korzystnie srodki wedlug wynalazku podaje sie doustnie lub domiesniowo. Jezeli jest to pozadane, preparat wedlug wynalazku w odpowiedniej formie podawac mozna równiez podskórnie.Dla zilustrowania omawianego sposobu podaje sie, ze preparat zawierajacy okolo 50 mg chlorku l,2,5-trójmetylo-4-(n-propylo)-4-(3--hydroksyfenylo)- -piperydyniowego rozpuszczonego w 1 ml solanki podaje sie od 1 do 4 razy dziennie osobnikowi cierpiacemu z powodu bólu i potrzebujacemu te¬ rapii przeciwbólowej.Ponizsze szczególowe przyklady podaje sie w celu pelniejszego zilustrowania mozliwosci realizacji wy¬ nalazku. Przyklady te stanowia jedynie ilustracje wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad IA. Wytwarzanie produktów wyjs¬ ciowych. Wytwarzanie l,4,5-trójmetylo-4-(3-meto- ksyfenylo)-l,4,6-tetrahydropirydyny.Roztwór 5,2 g M,5-trójmetylo-4-(3-metQksyfeny-: io)piperydyny w 100 ml 5% wodnego: roztworu kwa¬ su octowego zawierajacych 34,2 g octanu rteciowego ogrzewano w temperaturze 85°C mieszajac przez 3 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna schlodzo¬ no do temperatury pokojowej i przesaczono. Prze¬ sacz mieszano i nasycono nadmiarem siarkowodoru przez 25 minut a nastepnie mieszanine kontynuo¬ wano przez dalszych 30 minut. Po dwukrotnym przesaczeniu mieszaniny reakcyjnej przez pomocni¬ czy material filtracyjny o znakomitej przepuszczal¬ nosci, przesacz zalkalizowano dodajac 50% wodoro¬ tlenku sodu. Roztwór alkaliczny kilkakrotnie eks¬ trahowano eterem dwuetylowym. Ekstrakty etero-: we polaczono, przemyto woda i wysuszono. Roz¬ puszczalnik usunieto przez odparowanie pod obni¬ zonym cisnieniem otrzymujac 4,11 g produktu w postaci oleju. Olej przedystylowano otrzymujac 2,0 g l,4,5-trójmetylo-4-(3-metoksyfenylo)-l,4,5,6-te- trahydropirydyny o temperaturze wrzenia 114— 118°C pod cisnieniem 0,1 tora.Przyklad IB. Tetrafluoroboran 1,4,5-trójmety- lo-4-(3-metoksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydropirydynio- wy.Roztwór 19,6 g l,4,5-trójmetylo-4-(3-metoksyfeny- lo)-l,4,5,6-tetrahydropirydyny w 200 ml octanu ety¬ lu zawierajacy 5 ml etanolu mieszano i nastepnie w jednej porcji dodano 10 g kompleksu kwasu te* trafluoroborowego i eteru dwuetylowego. Wytraca^ jacy sie osad zebrano przez odsaczenie i rekrystali- zowano z 200 ml octanu etylu z dodatkiem 5 ml etanolu otrzymujac 9,43 g tetrafluoroboranu 1,4,5- -trójmetylo-4-(3-metoksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro- pirydyny o temperaturze topnienia 126,5—129°C.Analiza dla ClgH, 0BF4NO: % C % H % N Obliczono: 56,62 6,65 4,40 Znaleziono: 56,90 6,44 4,43 Przyklad IC. Wytwarzanie l,5-dwumetylo-4- -(n-propylo)-4-(3-metoksyfenylo)-l,4,^,6-tetrahydro- pirydyny.Postepujac, zgodnie z procedura omówiona w przykladzie IA 43 g l,5-dwumetylo-4-(r*-propylo)-4- -(3-metoksyfenylo)-piperydyny poddano reakcji z 576 g octanu rteciowego w 717 ml 5%-owego wod-11 123 672 14 nego roztworu kwasu octowego, otrzymujac po oczyszczeniu przez destylacje 30,2 g 1,5-dwumetylo- -Mn-propylo)-4-'(3-metoksyfenylo)-ll4,5,6-tetrahy- dropirydyny.Analiza dla C^H^NO: % C % H % N Obliczono: 78,72 9,71 , 5,40 Znaleziono: 78,51 0,55 5,33 Przyklad ID. Tetrafluoroboran 1,5-dwumety- lo-4-(n-propylo)-4-(3-metoksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahy- dropirydyniowy.Roztwór 14 g l,5-dwumetylo-4-(n-propylo)-4-(3- -metoksyfenylo)-l,4,5,6-tetrahydropirydyny w 50 ml eteru dwuetylowego mieszano a nastepnie do roz¬ tworu tego dodano w jednej porcji 5 g kompleksu kwasu tetrafluoroborowego i eteru dwuetylowego.Mieszanine reakcyjna, mieszano w temperaturze 25°C przez 2 godziny, po czym oddzielono wytra¬ cony osad przez odsaczenie. Tak otrzymany pro¬ dukt rekrystalizowano z 50 ml octanu etylu i 50 ml etanolu otrzymujac 14,31 g tetrafluoroboranu 1,5- -dwumetylo-4-(n-propylo)-4-(3-metoksyfenylo)-3,4,- -5,6-tetrahydropirydyniowego o temperaturze top- nienia 159,5—162°C.Analiza dla C^H^BFgNO: /i Obliczono: 58,80 7,54 4,03 Znaleziono: 59,08 7,37 4,00 Przyklad I. Wytwarzanie produktów kon¬ cowych. l^^S-tetrametylo^-tf-metoksyfenyloJ-pi-. perydyna. . * Roztwór 4,3 g tetrafluoroboranu 1,4,5-trójmety- lp-4-(3-metoksyfenyk-34,5,6-tetrahya^opirydynio- wego w 60 ml 1,6 M roztworu metylolitu w eterze dwuetylowym mieszano przez 2 godziny w tem¬ peraturze 25°C. i Nastepnie mieszanine. reakcyjna rozcienczono 50 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku amonowego. Warstwe organiczna oddzielo¬ no, przemyto kilkakrotnie woda i wysuszono a na¬ stepnie usunieto rozpuszczalnik przez odparowanie pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 3,2 g 1,2,4,5- -tetrametylo-4-(3-metoksyfenylo)-pdperydyny. Tak otrzymany produkt rozpuszczono w 35 ml eteru dwuizopropylowego z dodatkiem 1,5 g kwasu ma¬ leinowego w 75 ml octanu etylu. Stwierdzono, ze staly osad wytracajacy sie w trakcie tej reakcji, który oddzielono i wysuszono " Jest maleinianem l,2,4,5-tetrametylo-4-(3-metoksyfenylo)piiperydynro- wym o temperaturze topnienia 119—121,5°C.Analiza dla C20H20NO5: ;-¦..- % C % H ' % N Obliczono: 66,09 8,04 3,85 Znaleziono: 65,88 7^2 3,72 Przyklad II. l,2,4,5-tetrametylo-4-(3-hydro- ksyfenylo)-piperydyna.Roztwór 900 g l,2,4,5Htetra'metylo-4^3^metoksy£e- nylo)-piperydyny w 10 ml lodowatego kwasu octo¬ wego z dodatkiem 10 ml 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego mieszano w temperaturze 25°C przez 24 godziny.Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna rozcienczono woda, zalkalizowano do pH 10 cjpdajjac wodorotlenku sodu, po czym wodny alka¬ liczny roztwór ekstrahowano eterem dwuetylowym.Ekstrakty eterowe polaczono, przemyto swiezymi porcjami wody i wysuszono. wyniku usuniecia rozpuszczalnika na drodze odparowania pod obni- i zony-m cisnieniem otrzymano olej. Olej ten wykry¬ stalizowal z octanu etylu. Po rekrystalizacji pro¬ duktu z 95 ml octanu etylu otrzymano 640 mg l,2,4,5-tetrametylo-4-(3-hydroksyfenylo)-piperydyny o temperaturze topnienia 207°C (rozklad). 10 Analiza dla C15H23NO: % C % H % N Obliczono: 77,21 9,94 6,0 Znaleziono: 76,94 9,76 5,89 11 Przyklad III. l,3,5-trójmetylo-4-(n-propylo)- -4-(3-metoksyfenylo)-piperydyna.Roztwór 10 g tetrafluoroboranu l,5-dwumetylo-4- -(n-propylo)-4-(3-metoksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro- h -pirydyniowego w 20 ml eteru dwuetylowego mie¬ szano w temperaturze otoczenia z dodatkiem 100 ml 1,6 M roztworu metylolitu w eterze dwuetylowym przez 4 godziny. Mieszanine reakcyjna przemyto chlorkiem amonowym a nastepnie kilkakrotnie ii- woda i wysuszono. Po usunieciu rozpuszczalnika przez odparowanie pod obnizonym cisnieniem otrzymano 9,4 g l,2,5-trójmetylo-4-(n-propylo)-4-(3- -metoksyfenylo)-piperydyny.Roztwór 790 mg tak otrzymanego produktu roz¬ puszczonego w 20 ml octanu etylu, zadano w trak¬ cie mieszania 340 mg kwasu maleinowego. Powsta¬ jacy osad oddzielono przez odsaczenie i wysuszono, stwierdzajac, ze otrzymanym zwiazkiem jest malei- nian l^,5-trójmetylo-4-(n-propylo)-4-(3-rhetoksyfe- * nylo)-piperydyniowy o temperaturze topnienia 114—U6°C.Analiza dla C^H^NOj: % C ** Obliczono: 67,49 Znaleziono: 67,29 %H 8,50 8,24 % N 3,58 3,88 Postepujac zgodnie z przykladem II 1,1 g 1,2,5- -trójme'tylo-4-(n-propylo)-4-(3-metoksyfenylo)-pipe- « rydyny poddano reakcji z 25 ml 48% roz¬ tworu kwasu bromowodorowego i 25 ml lodowa¬ tego kwasu octowego otrzymujac po wyodrebnieniu i oczyszczeniu na drodze rekrystalizacji ze 100 ml octanu etylu — 730 mg l,2,5-trójmetylo-4-(n-propy- M lo)-4-(3-hydroksyfenylo)-piperydyny o temperaturze topnienia 2J4—215;5°C.Analiza dla C17H2§NO: *c Obliczono: 78,11 Znaleziono: 78,07 % H 10,41 10,13 % N 5,36 5,22 Przyklad IV. Rozdzielenie 1,2,4,5-tetrametylo- -4-(3-metoksyfenylo)-piperydyny. •• 3;3 g racemicznej l,2,4,5-tetrametylo-4-(3-metoksy- fenylo)-pi£eVydyny o wzorze 5 i 5,03 g jednowo- dzianu kwasu (—)dwubenzoilo-d-winowego laczy sie i rekrysltalizuje ze zmieniajacych sie ilosci go¬ racego etanolu uzyskujac rózne wydajnosci roz- 18 dzielanych izomerów (tablica II).123 672 Etanol (ml) 90 90 100 70 70 1* Tablica II Wydajnosc (g) 8,64 6,95 6,06 4,42 3,29 1,68 Wolna zasada (stosowano In NaOH) t.t. 80,5—82°C[a]3§5 (-29-82°) 1 Wjtt (+21-74°) 10' Kazda z wyzej wymienionych rekrystalizacji byla przeprowadzana etapami poczawszy od pierwszego wytracenia. Tak wiec kazdy proces kolejnej rekry¬ stalizacji jest nastepstwem kolejnego wytracenia.Ostatni wymieniony produkt o skrecalnosci (+) rckrystalizuje sie dalej, poddajac najpierw reakcji 1,56 g produktu z 2,37 g (+) jednowodzianu kwasu dwubenzoilo-d-winowego, a nastepnie rekrystaliza¬ cji z 50 ml goracego etanolu. Otrzymuje sie 3,23 g róznych izomerów o temperaturze topnienia 79,5— 81°C, które nastepnie poddaje sie reakcji z In NaOH uzyskujac 1,18 g wolnej zasady, charaktery¬ zujacej sie [«]3S5 (+29,42), Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -arylopiperydyn o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe metoksylowa, R2, R3 i R4 oznaczaja niezalez¬ nie kazdy grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, R5 oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, grupe benzylowa lub grupe o wzorze CH2Rfl, gdzie lft 15. 20 25 3t 49 R8 oznacza grupe alkenylowa o 2^7 atomach weg¬ la lub grupe cykloalkilowa o 3°6 atomach wegla, jak równiez dopuszczalnych pod wzgledem farmar ceutycznym soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze sól iminowa o wzo¬ rze 2, w którym R1, Ra, R3 i R5 maja powyzsze zna¬ czenie, a X oznacza anion poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o 1—5 atomach wegla, i ewentualnie nastepnie deeteryfikuje w przypadku gdy R1 oznacza grupe metoksy w celu uzyskania zwiazku, w którym R1 oznacza grupe hydroksylowa i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 prze¬ prowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l,2,4,5-tetrametylo-4-(3- -metoksyfenylo)-piperydyny, poddaje sie reakcji tetrafluoroboran 1,4,5-trójmetylo-4-(3-metoksyfeny- lo)-3)4#5,6-tetrahydropirydyniowy z metylolitem. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l,2,4,5-tetrametylo-4-(3- -hydroksyfenylo)piperydyny poddaje sie reakcji tetrafluoroboran l,4,5-trójmetylo-4-(3-metoksyfeny^ lo)-3,4,5,6-tetrahydropirydyniowy z metylolitem a nastepnie z lodowatym kwasem octowym i wod¬ nym roztworem kwasu bromowodorowego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l,2,5-trójmetylo-4-n-pro- pylo-4-(3-metoksyfenylo)piperydyny, poddaje sie reakcji tetrafluoroboran l,5-dwumetylo-4-n-propy- ló-4-(3-metoksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydropirydyniowy z metylolitem. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l,2,5-trójmetylo-4-n-pro- pylo-4-(3-hydroksyfenylo)piperydyny poddaje sie reakcji tetrafluoroboran l,5-dwumetylo-4-n-propy- lo-4-(3-metoksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydropirydyniowy z metylolitem, a nastepnie z lodowym kwasem octowym i wodnym roztworem kwasu bromowodo¬ rowego.R' r5r2 V~r R2123672 0-OCH; I CH3 CH3 Wzór 5 R R1 3 ^_R2 HgC0Ac)2 R5 Wzór 4 HX utlenianie R3_[ || przesuniecie D3. 1 " podwójnego wiazania Schemat PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL