Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych pirymido[l,2-a]azepin o ogólnym wzorze 1 i 2, ich mieszaniny oraz_ich dopuszczalnych far¬ makologicznie soli addycyjnych z kwasami i soli ..czwartorzedowych.Znane jest tylko kilka: 3-podstawowych pirymido- -[l,2-a]-azepin. 3-karbamoilo-4-keto-4,6,7,8,9,10- -szesciowodoropirymido-[l*2-a]azepine otrzymuje sie z aTkarbamoilo-4-imino-4,6,7,8,9,l0-szesciowodoro- . pirymido[l,2-a]azepiny w roztworze wodnym o pH 10, w ciagu 2 godzin, z wydajnoscia 81%, a zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w wyniku rekacji 7-eto- ksy-3,4,5,6-czterowodoro-2H-azepiny i aminomety- lenocyjanoacetamidu we wrzacym roztworze buta- nolowym w ciagu 48 godzin i po oczyszczeniu chromatograficznie. (Aust. J. Chem. 119, 28 (1975)).Etylo-4-keto-4,6,7,8,9,10-szestiowodoropirymido- -[l,2-a]azepine w najkorzystniejszej wersji prowa¬ dzenia reakcji otrzymuje sie z wydajnoscia jedynie 50%, po zlozonym procesie, z 7-metoksy-3,4,5,6- -czterowodoro-2H-azepirry i estru dwuetylowego kwasu etoksy metylenomalonowego ^w obecnosci octanu amonu (Wegierski opis patentowy nr 167 676 oraz japonski opis patentowy nr 7 334 897). 3-cyja- no-4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoroazepino[l,2-a]- ^pirymidyne otrzymuje sie w obecnosci etanolu so¬ dowego z 7-amino-3,4,5,6-czterowodoro-2H-azepiny i etoksymetylenowyjanooctanu etylu z wydajnoscia 16°/o (wegierski opis patentowy nr 167 676 i japon¬ ski opis patentowy nr 7 334 897). 10 15 20 25 30 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania .miesza¬ niny .4-keto-pirymidpU,2-a]azepiny .o ogólnym wzo¬ rze-!, w którym Ri.R2 oznaczaja niezaleznie atom wodoru _ lub „grupe:.Jiizsza alkilowa, a R1 oznacza grupe nitrylowa, .nizsza alkoksyksarbonylowa, niz¬ sza -.alkilowa,, fenyIowa,, karboksylowa, karbamoilo- wa. lub karbohydrazydowa.. L2Tkete-pirymidp[l,2-a]- -azepiny.o.ogólnym wzorze 2, w którym R, RM R2 maja wyzej okreslone znaczenie, polega na tym, ze,. 7-aminor3l4,5,6-jczterowodoro_-2H-azepine o ogólnym wzorze 3, w -którym R ma wyzej okreslone znacze¬ nie, .zawierajaca .dwa podobne nukleofilowe atomy azotu, poddaje sie. reakcji z pochodna kwasu akry¬ lowego o ogólnym wzorze 4, w którym R2 ma wyzej okreslone . znaczenie, R3 oznacza grupe niz¬ sza alkilowa, fenylowa, nitrylowa lub nizsza alko- ksykarbonylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe... nizsza alkilowa, R5 oznacza grupe nizsza alkilowa, mieszanine te ewentualnie rozdziela sie i otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe - alkoksykarbonylowa, a R i R2 maja wyzej okreslone oznaczenia, ewentualnie hydrblizuje sie do kwasu karboksylowego," w któ¬ rym R1 oznacza grupe "korboksylowa, lub poddaje reakcji z amoniakiem wytwarzajac amid kwasowy, w którym R1 oznacza grupe karbamoilowa, lub poddaje reakcji z hydrazyna wytwarzajac hydra¬ zyd, w .którym R1 oznacza, grupe karbohydrazydo¬ wa, albo zwiazek o ogólnym wzorze 1 lub 2, w któ¬ rym R1 oznacza grupe karboksylowa a R i Ra 123 691123 C 3 maja wyzej okreslone znaczenia, ewentualnie estry¬ fikuje sie wytwarzajac zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe alkosykarbonylowa, a R i R2 maja wyzej okreslone znaczenia, i otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze 1 lub 2 ewentual- 5 nie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa.Jako zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 4 korzystnie stosuje sie etoksymetylenomalonian dwualkilowy, etoksymetylenocyjanooctan alkilu, 10 2-formylo-propionian alkilu, 2-formylo-fenylooctan alkilu, 2-etylo-acetylooctan etylu. Sposród estrów alkilowych korzystnie stosuje sie ester metylowy, .etylowy, izopropylowy i n-propylowy.Okreslenie „grupa nizsza alkilowa" oznacza grupe i alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym I zawierajaca 1—4'atomów wegla, taka jak grupa j metylowa, etylowa, izopropylowa, n-propylowa, - izebutylowa, III-rzed.-butylowa. 20 Reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 3 ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 4 korzystnie prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak alkohole, np. etanol, metanol, estry, np. octan etylu, ketony, np.- aceton,- etylornetyloketon itd., weglowodory aromatyczne, np. benzen, toluen, 25 chlorowcowane weglowodory, np. chloroform, czterochlorek wegla, chlorobenzen, lub ich miesza¬ nina.Reakcje prowadzi sie w temperaturze od — 15°C 30 do 150°C. Wskazane jest dodawanie roztworu zwiazku o ogólnym wzorze 4 do roztworu .zwiazku o ogólnym wzorze 3, ale w niektórych przypad¬ kach kolejnosc moze byc odwrotna.Po oddestylowaniu rozpuszczalnika z mieszaniny 35 reakcyjnej otrzymuje sie mieszanine zwiazków o ogólnych wzorach 1 i 2. Mieszanine te mozna rozdzielic w oparciu o rózna rozpuszczalnosc, lub zasadowosc skladników albo chromatograficznie, korzystnie metoda frakcjonowanej krystalizacji. *o Grupe estrowa R.w zwiazku o ogólnym wzorze 1 lub 2, w którym R i R2 maja wyzej okreslone zna¬ czenia mozna przeksztalcic w grupe karboksylowa, karbamoilowa lub karbohydrazydowa ogólnie zna¬ nymi metodami. W tym celu grupe estrowa hydro- 45 lizuje sie na przyklad rozcienczonym wodnym roz¬ tworem wodorotlenku sodowego, po czym zakwasza kwasem solnym wytracajac uwolniony kwas, a na¬ stepnie kwas ten zadaje wodnym lub alkoholowym roztworem amoniaku lub wodzianu hydrazyny, 50 otrzymujac odpowiedni amid lub hydrazyd.W celu otrzymania zwiazku w ogólnym wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe nitrylowa, a R i R2 maja wyzej okreslone znaczenia, zwiazek g5 o ogólnym wzorze ,1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe karbamoilowa, a R i R2 maja wyzej okreslone znaczenia, poddaje sie dzialaniu srodka odwadnia¬ jacego, takiego jak chlorek fosforylu.Estryfikacje zwiazku o ogólnym wzorze 1 lub 2, M w którym R1 oznacza grupe karboksylowa, a R i R2 maja wyzej okreslone znaczenia, do zwiazku o ogól¬ nym wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe nizsza alkoksykarbonylowa, przeprowadza sie ogól¬ nie znanymi metodami, na przyklad za pomoca f 4 dwuazoalkanu, jak dwuazometan lub dwuzaoetan albo alkoholowego roztworu chlorowodoru.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub 2, w których R, R1 i R2 maja wyzej okreslone znaczenia, w razie potrzeby mozna przeprowadzic w sole addycyjne przez reakcje z kwasami albo w sole czwartorze¬ dowe przez reakcje ze srodkami czwartorzeduja- cymi. Odwrotnie takze mozna uwolnic zasade z soli i ewentualnie przeprowadzic w inna sól.Korzystnie otrzymuje sie sole takich kwasów jak solny, bromowodorowy, nadchlorowy, octowy i salicylowy, a jako czynnik czwartorzedujacy sto¬ suje sie korzystnie halogenek alkilu, np. jodek me¬ tylu, siarczan dwualkilowy, np. siarczan dwume- tylowy, p-toluenosulfonian, benzenosulfonian.Zwiazki o ogólnym wzorze 4 sa dostepne w handlu, natomiast zwiazki o ogólnym wzorze 3 mozna latwo otrzymac z kaprolaktamu, zawieraja¬ cego ewentualnie nizsza grupe alkilowa w polo¬ zeniu 7, poddajac go reakcji srodka alkilujacego, takiego jak siarczan etylu i tak otrzymany O-alkilo-imino-eter przeksztalca sie w zwiazek o ogólnym wzorze 3 poddajac go reakcji ze srod¬ kiem uwalniajacym amoniak, takim jak octan amo¬ nu, chlorek amonu itp.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1 lub 2, w którym R, R1 i R2 maja wyzej okreslone znaczenia, stanowia glównie produkty posrednie do wytwarzania wartosciowych farmakologicznie czynnych zwiazków, ale niektóre z nich moga byc same stosowane jako skladniki czynne. Czesc z tych zwiazków stanowi material wyjsciowy do syntezy zwiazków dzialajacych ko¬ rzystnie na uklad krazenia, natomiast czesc z nich mozna stosowac jako skladniki czynne przeciwan- ginowych srodków formaceutycznych.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub 2, jako sklad¬ niki czynne srodków farmaceutycznych stosuje sie ewentualnie w polaczeniu z obojetnymi, nie toksycznymi, stalymi lub cieklymi rozcienczalnika¬ mi lub nosnikami. Srodki te moga byc formowane w postaci stalej, takiej jak tabletki, kapsulki, dra¬ zetki lub cieklej, jak roztwory, zawiesiny lub emulsje.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub 2, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe nizsza alkilowa, W oznacza grupe nizsza alkilowa, fenylowa, karbo¬ ksylowa, nizsza alkosykarbonylowa, nitrylowa, karbamoilowa, karbohydrazydowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe nizsza alkilowa, z warun¬ kiem, ze jezeli we wzorze 1, R2 oznacza atom wo¬ doru, to wtedy R1 nie moze oznaczac grupy nitry- lowej, alkoksykarbonylowej lub propylowej, oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i sole czwartorzedowe sa nowymi zwiazkami. Nizej podane przyklady ilustruja wy¬ nalazek.Wyniki badan farmakologicznych. Czynnosc prze¬ ciw dusznicy bolesnej zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku okreslono na szczu¬ rach przez hamowanie ostrej niewydolnosci naczyn wiencowych wywolanej podaniem wasopresyny (Arch. Int. Pharmacodyn. 1966, 160, 147). Zwiazki badane podawano w roztworze wodnym dozylnie.123 691 Tabel Zwiazek Hydrazyd kwasu 4-keto- -4,6,7,3,9,10-szesciowodoro- -pirymido[l,2-a]azepino- karboksylowego-3 Ester etylowy kwasu 4- -keto-4,6,7,8,9,10-szescio- wodoro-pirymido[l,2-a]- -azepinokarboksylowego-3 Ester etylowy kwasu 2- -keto-2,6,7,8,9,10-szescio- wodoro-pirymido[l,2-a]- i -azepinokarboksylowego-3 i Papaweryna a Dawka (dozyl¬ nie) 10 mg/kg 10 mg/kg • 10 mgykg 2 mg/kg Dzialanie ochronne % ' (u szczurów) 50,1% 77,6% 85,2% 36,9% Przyklad I. 67i2 g 7-amino-3,4,5,6,-czterowo- doro-2H-azepiny rozpuszcza sie w 600 ml etanolu, roztwór schladza sie do —10°C i wkrapla przy mieszaniu, w ciagu godziny, roztwór 127,8 g etoksy- -metyleno-malenianu dwuetylowego w 600 ml eta¬ nolu. Calosc miesza sie w ciagu godziny w tem¬ peraturze od —10° do — 5°C, po czym utrzymuje we wrzeniu w ciagu 1 godziny. Etanol oddestylo- wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly zólty olej zawierajacy mieszanine okolo 10:1 estru etylowego kwasu 4-keto-4,6,7,8-szesciowodoro-piry- mido[l,2-a]azepinokarboksylowego-3 i estru etylo¬ wego kwasu 2-keto-2,6,7,8,9,10-szesciowodoropiry- mido-[l,2-a]azepinokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 600 ml benzenu i wytrzasa dwukrotnie z 60 ml wody. Roztwór benzenowy suszy sie nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 114 g (80,5%) estru etylowego kwasu 4-keto-4,6,7,8,9,10- -szesciowodoropirymido[l,2-a]azepinokarboksylowe- go-3, o temperaturze topnienia 82—84°C po rekry¬ stalizacji z octanu, etylu.Analiza C12H16N203: obliczono: C 61,00 H 6,82 N 11,85 znaleziono: C 60,82 H 6,91 N 11,79 Polaczone roztwory wodne wytrzasa sie nastepnie ze 120 ml chloroformu i polaczono roztwory chloro¬ formowe suszy bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 2,1 g (8,9%) estru etylowego kwasu 2-keto-2,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido[l,2-a]- -azepinokarboksylowego-3, o temperaturze topnie¬ nia 156—157°C.Analiza C12H16N203: obliczono: C 61,00 H 6,82 N 11,85 znaleziono: C 60,91 H 6,87 N 11,85 Przyklad II. 11,2 g 2-amino-3,4,5,6-czterowo- c}oro-3H-azepiny rozpuszcza sie w 70 ml etanolu 10 15 20 25 30 40 45 59 55 60 65 i wkrapla w temperaturze 0°C, przy mieszaniu, roztwór 16,9 g etoksymetyleno-cyjanooctanu etylu w 120 ml etanolu w ciagu 1 godziny. Calosc miesza sie w ciagu godziny w temperaturze pokojowej i w ciagu godziny utrzymujac wrzenie. Etanol oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostaly czerwony olej zawierajacy mieszanine 3:1 3-cyjano-4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-piry- mido[l,2-a]azepiny i 3-cyjano-2-kefo-2,6,7,8,9,10- -szesciowodoro-pirymido[l,2-a]azepiny rozpuszcza sie w 200 ml benzenu i wytrzasa dwukrotnie z 5% wag/obj. wodnym roztworem kwasu solnego. Po osuszeniu bezwodnym siarczanem sodu roztwór benzenowy odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i pozostalosc krystalizuje z etanolu/Otrzy¬ muje sie 4,6 g (24,2%) 3-cyjano-4-keto-4,6,7,8,9,10- szesciowodoro-pirymido[l,2-a]azepiny, o tempera¬ turze topnienia 125°C.Analiza C10HuNsO: obliczono: C 63,51 znaleziono:. C 63,95 H 5,86 H 5,89 N 22,22 N 22,08 Polaczone roztwory wodne zobojetnia sie stalym wodoroweglanem sodu i wytrzasa z chloroforem.Polaczone roztwory chloroformowe suszy sie bez¬ wodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 1,7 g (8,9%) 3-cyjano-2-keto-2,6,7,8,9,10-szesciowodoropirymido- -[l,2-a]azepiny, o temperaturze topnienia 250— 206°C.Analiza C16HuN30: obliczono: C 63,51 znaleziono: C 63,92 H 5,86 H 5,90 N 22,22 N 21,97 Przyklad III. Do roztworu 11,2 g 7-amino- -3,4,5,6-czterowodoro-2H-azepiny w 100 ml etanolu dodaje sie 13,1 g 2-formylopropionianu etylu, calosc" miesza w ciagu 24 godzin i utrzymuje we wrzeniu w ciagu 3 godzin. Etanol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc zadaje sie mieszanina acetonu i eteru naftowego. Wytracone krysztaly odsacza sie otrzymujac 6,6 g (37%) 3-me- tylo-2-keto-2,6,7,8,9,10-szesciowodo -[l,2-a]-azepiny, o temperaturze topnienia 202°C, po ogrzewaniu we wrzacym acetonie.Analiza C10H14N2O: obliczono: C 67,39 H 7,91 N 15,71 znaleziono: C 67,18 H 8,00 N 15,72 Lugi macierzyste zawierajace aceton i eter naf¬ towy odparowuje sie. Otrzymany olej pomaran- czowo-czerwony rozpuszcza sie w 50 ml benzenu, zadaje weglan aktywowanym i suchym, gazowym chlorowodorem. Otrzymane krysztaly odsacza sie otrzymujac 5,75 g (26,7%) chlorowodorku 3-metylo- -4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido[l,2-a]- -azepiny, o temperaturze topnienia 207°C. A.Analiza ClpH15N2OCl: H 7,04 N 13,04 H 7,01 N 12,98 obliczono: znaleziono Cl 16,51 Cl 16,70 C 55,94 C 56,05 Przyklad IV. 11,8 g estru etylowego kwasu 4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido[l,2-a -azepinokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 40 ml 30% wagowa roztworu wodorotlenku amonu i po¬ zostawia na dwie godziny. Wytracone krysztaly od-123 691 sacza sie i przemywa woda. Otrzymuje sie 10,1 g (97,5%) 3-karbamoilo-4-keto-4,«,7-£,9,10-szesciowo- doropirymid<[l,2-aJazepiny o temperaturze topnie¬ nia 234—235°C.Analiza C10H13N3O2:. \ obliczono: C 57,96 H 6,32 N 20,27 znaleziono: C 57,88 H 6,30 N 20,34 Przyklad V. Postepuje sie jak w przykladzie IV z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 2-keto-2,6,7,8,9,10-szescio- wodoro-pirymidoIl,2-a]azepinokarboksylowego-3 i otrzymuje 3-karbamoilo-2-keto-2,6,7,8,9,10-szesciQ- wodoropirymido[l,2-a]azepine o temperaturze top¬ nienia 219°C. Wydajnosc 69%.Analiza C10H13N3O2: obliczono: znaleziono: C 57,96 C 58,07 H 6,32 C 6,30 N 20,27 N 20,30 Przyklad VI. 11,8 g estru etylowego kwasu 4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido[l,2-a]-aze- pinokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 50 ml wag/ obj. roztworu wodorotlenku sodowego i roztwór ten pozostawia w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Wartosc pH roztworu doprowadza sie do 3 dodajac 36% wag/obj. roztwór kwasu solnego.Wytracone krysztaly sacza sie i przemywa woda.Otrzymuje sie 9,25 g <9I%) kwasu 4-keto-4,6j7,8,9,10- rszesciowodoro-pirymido[l,2-a]azepinokarbotsylo- wego-3, o temperaturze topnienia 117—119°C, po rekrystalizacji z metanolu (rozklad).Analiza C^HjgNjOg: obliczono: C 57,69 H 5,81 N 13,45 znaleziono: C 57,27 H 5,84 N 13,23 Przyklad VII. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie VI z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 2-keto-2,6,7,8,9,10- -szesciowodoro-pirymido[l,2-a]azepinokarboksylo- wego-3 i otrzymuje sie kwas 2-keto-2,6,7,8,9,10- -szesciowodoro-pirymidojl,2-a]azepinokarboksylo- wy-3, z wydajnoscia 67,4%, o temperaturze topnie¬ nia 198°C z rozkladem.Analiza C10H12N2O3: obliczono: C 57,69 znaleziono: C 57,31 H 5,81 H 5,88 N 13,45 N 13,21 Przyklad VIII. Roztwór 2,36 g estru etylowe¬ go kwasu 4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido- -[l,2-a]azepinokarboksylowego-3 w 10 ml 93% wag/ obj. wodzianu hydrazyny pozostawia sie w tempe<- raturze pokojowej na dwie godziny. Wytracone kryszaly odsacza sie i przemywa woda i etanolem.Otrzymuje sie 1,8 g (81%) hydrazydu kwasu 4-keto- -4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido[l^-a]azepino- , karboksylowego-3, o temperaturze topnienia 134— 186°C.Analiza C10H14N2O2: obliczono: znaleziono: C 54,04 C 53,93 H 6,35 H 6,41 N 25,21 N 25,48 Przyklad IX. Postepuje sie jak w przykladzie VIII, ale z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie ester etylowy kwasu 2-keto-2,6,7,8,9,10- -szesciowodoro-pirymido[l,2-a]azepinokarboksylo- wego-3, otrzymujac hydrazyd kwasu 2-ketó-2,6,7le,- 25 9,10-szesciowodoro-pirymido[l,2-a]azepinokarboksy- lowego-3, z wydajnoscia 74,3%, o temperaturze topnienia 201°C.Analiza C10H14N4O2: obliczono: _ C 54,04 H 6,32 N 25,21 znaleziono: C 53,84 H 6,42 N 25,36 Przyklad X. 1,18 g estru etylowego kwasu 4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoropirymido[l,2-a]aze- 10 pinokarboksylowego-3-rozpuszcza sie w 12 ml ace¬ tonu i pozostawia na 24 godziny w temperaturze pokojowej z dodatkiem 1,25 ml jodku metylu. Mie¬ szanine poreakcyjna rozciencza sie eterem etylo¬ wym. Wytracone krysztaly odsacza sie, otrzymujac 15 0,8 g (43%) jodku 3-etoksykarbonylo-l-metylo-4- -keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido[l,2ra]aze- pinowego, o temperaturze topnienia 202—204°C.Analiza C13H19N203J: obliczono: C 41,28 H 5,06 N 7,40 J 33,55 20 znaleziono: C 41,46 H 5J8 N 7,30 3 33,55 Przyklad XI. 2,36 g estru etylowego kwasu 2-keto-2,6,7^^9,10-szesciowodoro-pirymido{l52-a]aze- pinokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 5 ml eta¬ nolu z dodatkiem 5 ml, jodku metylu i roztwór po¬ zostawia w temepraturze pokojowej w ciagu 72 go¬ dzin. Alkohol odparowuje sie. Pozostaly olej zadaje sie 20 ml octanu etylu. Octan etylu dekantuje sie.Otrzymany higroskopijny olej osusza sie. 30 Analiza C13HigN203J: obliczono: C 41,28 H 5,06 N 7,49 J 33,55 znaleziono: C 41,52 H 5,12 N 7^14 J 32,97 Przyklad XII. 4,14 g 3-karbamoilo-4-keto-4,6,- 7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido[l,2-a]azepiny utrzy- 35 muje sie we wrzeniu w 50 ml metanolu z 1,3 ml siarczanu metylu, w ciagu 1 godziny, po czym mie¬ szanine rekacyjna zateza sie do polowy objetosci i pozostawia do krystalizacji po schlodzeniu ponizej temperatury 0°C. Wytracone krysztaly odsacza sie, 40 otrzymujac 5,5 g siarczanu N-metyIó-3-karbamoilo- -l-metylo-4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymi- do[l,2-a]azepinowy, o temperaturze topnienia 191— 193°C.Analiza Cj^gNjO^S: obliczono: C 43,23 H 5,74 N 12,60 S 9£2 znaleziono: C 43,05 H 5,61 N 12,58 S 9,53 Przyklad XIII. 11,2 g 7-ammo-3,4,5,6-cztero- wodoro-2H-azepiny i 19,2 g 2-formyle-fenylooctanu so etylu utrzymuje sie we wrzeniu w 100 ml absolut* nego alkoholu w ciagu 5 godzin, po czym miesza^ nine reakcyjna odparowuje sie. Pozostalosc trak¬ tuje sie mieszanine acetonu i eteru naftowego.Otrzymany osad odsacza sie, otrzymujac 22 g (91%) 55 mieszaniny 3-fenylo-2-keto-2J6,7A9,iO-szesciowo- doro-pirymido{l,2-a]azepiny i 3-fenylo-4-keto-4,6J7,- 8,9,10-szestiowodo^o-piryIm^[I,2^]£zepiny, o tem¬ peraturze topnienia w zakresie od 126 do 130°C. 45 W Analiza Cl5H16N20: obliczono: C 74,97 H 6,71 N 11,66 znaleziono: C 74,21 H 6,58 N 11,44 Przyklad XIV. 1 g mieszaniny 3-fenylo-2<- -keto-2,6,7^,9,10-szesciowodoro-pirymido[l^-a]aze- 85 piny i 3-fenyloT4-kelo-4,6,7^9,lQ-sztóci9WodoTO-9 123 691 10 -piryrnido[1.2-a]azepmy, otrzymanej wedlug przy¬ kladu XIII, nanosi sie na kolumne, o srednicy 1 cm, zawierajaca zel krzemionkowy o wielkosci ziaren 0,063—0,12o mm i eluuje octanem etylu. Po odparowaniu eluatu octanowego otrzymuje sie 5 czysta 3-fenylo-4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro- -pirymico[l,2-a]azepine, o temperaturze topnienia 156—153°C.Analiza C15H16N20: obliczono: C 74,97 H 6,71 N 11,66 znaleziono: C 74,93 H 6,70 N 11,58 Po usunieciu 3-fenylo-4-keto-4,6,7,8,9,10-szescio- wodoro-pirymido[l,2-a]azepiny wymywanie pro¬ wadzi sie dalej metanolem. Po odparowaniu eluatu 15 metanolowego otrzymuje sie 3-fenylo-2-keto-2,6,7,- 8,9,10-szesciowodoro-pirymido[l,2-a]azepine, ,o tem¬ peraturze topnienia 215—216°C.Analiza C15Hl6N20: obliczono: C 74,97 H 6,71 N 11,66 20 znaleziono: C 74,85 H 6,68 N 11,42 Przyklad XV. 5,6 g 7-amino-3,4,5,6-czterowo- doro-2H-azepiny i 7,5 g 2-etylo-acetyloctanu etylu w 50 ml etanolu utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu 3 godzin. Nastepnie odparowuje sie etanol pod a zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly olej wytrzasa sie dwukrotnie z 10 ml octanu etylu. Warstwe wodna neutralizuje sie wodoroweglanem sodu i wytrzasa z 3X10 ml chloroformu. Polaczone warstwy chloroformowe osusza sie bezwodnym 80 siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostaly bez¬ barwny olej poddaje sie destylacji frakcjonowanej pod zmniejszonym cisnieiiem. Otrzymuje sie 6,3 g (61%) 3-etylo-2-metylo-4-keto-4,6,7,8,9,10-szescio- wodoropirymido[l,2-a]azepiny, o temperaturze 35 wrzenia 156—160°C przy 2 mmHg.Analiza C^H^HgO: obliczono: C 69,87 H 8,79 N 13,53 znaleziono: C 69,98 H 8,85 N 13,22 4Q Przyklad XVI. 12,6 g 2-amino-7-metylo-3,4,5,- 6-czterowodoro-2H-azepiny rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i roztwór ten wkrapla sie w temperaturze —5° do 0°C roztworu 22,6 g etoksymetyleno-malo- nianu dwuetylowego w 100 ml etanolu. Po wkrop- 45 leniu roztworu mieszanine pozostawia sie do osiag¬ niecia temperatury pokojowej i pozostawia na 24 godziny. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczal¬ nik. Pozostaly olej rozpuszcza sie w 100 ml 10% wag/obj. kwasu solnego i wytrzasa dwukrotnie 50 z 10 ml eteru etylowego. Warstwe wodna zobojetnia sie wodoroweglanem sodu i wytrzasa czterokrotnie z 15 ml octanu etylu.Ekstrakty octanowe odparowuje sie po osuszeniu bezwodnym siarczanem sodowym i przesaczeniu. 55 Pozostaly olej przenosi sie do acetonu i zadaje suchym gazowym chlorowodorem, przy czym wy¬ pada krystaliczny osad. Otrzymuje sie 15,5 g chlorowodorku estru etylowego kwasu 6-metylo- -4-keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido-[l,2-a]- 60 -azepinokarboksylowego-3. Wydajnosc 56%. Tempe¬ ratura topnienia 168—172°.Analiza C13H19N203C1: obliczono: C 54,64 H 6,70 N 9,80 znaleziono: C 54,31 H 5,72 N J/76 «5 Przyklad XVII. 2,52 2-amino-7-metylo-3,4,5,6- -czterowodoro-2H-azepiny rozpuszcza sie w 25 ml etanolu i roztwór ten wkrapla do roztworu 3,88 g etoksy-metyleno-cyjanooctanu w 25 ml etanolu, w temperaturze — 5°C. Calosc miesza sie w tempe¬ raturze —5°C w ciagu godziny i pozostawia do osiagniecia temperatury pokojowej, a nastepnie utrzymuje we wrzeniu w ciagu godziny. Rozpusz¬ czalnik odparowuje sie, pozostaly olej rozpuszcza sie w 40 ml benzenu i roztwór ten wytrzasa raz z 10 ml 5% wag/obj. roztworu weglanu sodowego i dwukrotnie z 10 ml wody. Warstwe benzenowa osusza sie bezwodnym siarczanem sodu, saczy i od¬ parowuje. Pozostaly olej krystalizuje sie z acetonu.Otrzymuje sie 1,26 g (31%) 3-cyjano-6-metylo-4- -keto-4,6,7,8,9,10-szesciowodoro-pirymido[l,2-a]aze- piny o temperaturze topnienia 154°C.Analiza CuH13N30: obliczono: C 65,00 znaleziono: C 64,32 H 6,42 H 6,48 N 20,67 N 20,77 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych pirymido- -[l,2-a]azepin o ogólnym wzorze 1 i 2, w których R oznacza atom wodoru lub grupe nizsza alkilowa, R1 oznacza grupe nizsza alkilowa, fenylowa, kar¬ boksylowa, nizsza alkoksykarbonylowa, nitrylowa, karbamoilowa, karbohydrazydowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe nizsza alkilowa, ich mieszaniny oraz ich dopuszczalnych farmakologicznie soli addycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze pochodna 2-amino-piroliny o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej okreslone znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna kwasu akrylowego o ogólnym wzorze 4, w którym R2 ma wyzej okreslone znaczenie, R3 oznacza grupe nizsza alkilowa, fenylowa, nizsza alkoksykarbony¬ lowa i nitrylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe nizsza alkilowa, a R5 oznacza grupe nizsza alkilowa, otrzymana mieszanine 4-keto-pirymido- -[l,2-a]azepiny o ogólnym wzorze 1 oraz 2-keto- -pirymido[l,2-a]azepiny o ogólnym wzorze 2 ewen¬ tualnie rozdziela sie na skladniki i zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1 albo 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa a R i R2 maja wyzej podane znaczenie ewentualnie hydrolizuje sie do kwasu karboksylowego, w którym R1 oznacza grupe karboksylowa lub poddaje reakcji z amoniakiem wytwarzajac amid kwasowy, w którym R1 oznacza grupe karbamoilowa, lub poddaje sie reakcji z hydrazyna wytwarzajac hydrazyd, w którym R1 oznacza grupe karbohydrazydowa i ewentualnie zwiazek o ogólnym wzorze 1 lub 2, w którym R i R2 maja wyzej okreslone znaczenia a R1 oznacza grupe karboksylowa estryfikuje sie wytwarzajac zwiazek o ogólnym wzorze 1 lub 2, w którym R1 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, a R i R2 maja wyzej okreslone znaczenia, i otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1 lub 2 ewentualnie prze¬ prowadza sie w dopuszczalna farmakologicznie sól addycyjna z kwasem lub sól czwartorzedowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 4 sto¬ suje sie etoksymetylenomalonian dwuetylowy,11 123 691 etoksymetyleno-cyjanooctan etylu, 2-formylo-pro- pionian - etylu, 2-formylo-fenylo-octan etylu lub 2-etylo-acetylopctan etylu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku obojetnym, korzystnie alkoholu. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze 12 reakcje prowadzi sie w temperaturze od —15° do 150°C. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozdzialu zwiazków o ogólnych wzorach"1 i 2, w których R, R1 i R2 maja wyzej okreslone zna¬ czenie, dokonuje sie metoda krystalizacji frakcjono¬ wanej.R 0 WZÓR 1 /-W° ¦VNfTRl R R WZÓR 2 ^/NH2 \_M 1 R • WZÓR 3 R40 COOR^ WZÓR 4 LZGraf. Z-d Nr 2 — 12&1/84 80 egz. A-4 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL