PL125636B1 - Process for preparing substituted 6-aryl-4h-s-triazol/3,4-c/-thien-/2,3-e/-1,4-diazepines - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 1986 01 31 125636 Int. Cl.' C07D 495/14 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Repu¬ blika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania podstawionych 6-arylo-4H-s-triazolo-[3,4-c]- -tieno-[2,3]-el,4-dwuazepin Przedmiotem- wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia podstawionych 6-arylo-4H-s-triazolo-i[3,4-c]-tie- no-i[2,3-e]-l,4-dwuazepin, odpowiadajacych wzorowi oglónemu 1.Zwiazki o wzorze 1 i ich wytwarzanie, wycho¬ dzac ze zwaizków o wzorze 2, sa znane z liebigs Annalen der Chemie 1978, str. 1257—1265. Jest tam opisane przeprowadzenie produktów wyjsciowych o wzorze 2 w produkty koncowe o wzorze 1, przed¬ stawione na schemacie 1.Okazalo sie jednak, ze droga ta odznacza sie pewnymi wadaimi: Dla osiagniecia dobrych wydajnosci w odniesie¬ niu do zwiazku o wzorze 2a musi sie wprowadzac bardzo duzy nadmiar cieklego amoniaku (I: ciekly NH8 = 1 : 180). Wskutek agresywnosci (podraznienie blony sluzowej) i toksycznosci latwolotnego amo¬ niaku (temperatura wrzenia: —33,4°C, wartosc MAK: 35 mg/im8) wszystkie operacje musi sie pro¬ wadzic w warunkach gazoszczelnych. To znaczy stosujac autoklaw i gazoszczelne przewody. Po reakcji z amoniakiem musi sie mieszanine reak¬ cyjna ze wzgledu na troske o zdrowie i ochrone srodowiska, napowietrzac w szczególnie do tego zainstalowanej pluczce. Przy obróbce wreszcie, za¬ chodzacej w urzadzeniu .mieszajacym równiez pra¬ cuje sie stosujac szczególnie do tego celu zainsta¬ lowana pluczke.Opisane tu operacje sa z podanych wyzej wzgle- to 20 2* to dów bardzo czasochlonne i wymagajace duzych nakladów.U podstaw wynalazku lezalo przeto zadanie uproszczenia sposobu, zmniejszenia kosztów i ze wzgledu na coraz bardziej zaostrzajace sie warun¬ ki ochrony srodowiska wyeliminowania elementów szkodliwych dla srodowiska.Zadanie to rozwiazano opracowujac nowy, lep¬ szy sposób wytwarzania produktów koncowych o wzorze 1, w którym Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, nizsze grupy alkilowe o 1—2 atomach wegla lub razem oznaczaja zwiazany przez lancuch alkileno- wy, 5- lub 6-czlonowy pierscien, Rt oznacza atom wodoru, chloru lub bromu lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe w-hydroksy- alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe w-hydroksy- lowa o 3—6 atomach wegla lub 5- albo 6-czlorio- wy, zawierajacy atom tlenu, siarki lub azotu, na¬ sycony pierscien, przy czym zawierajacy azot pierscien ewentualnie moze byc przy atomie azotu podstawiony nizsza grupa alkilowa lub oznacza grupe o wzorze 6, w którym R'8 i R"3 sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla lub grupy hydro- ksyalkilowe o 2^3 atomach wegla lub oba sym¬ bole razem tworza 4- lub 5-czlonowy lancuch al- kilenowy, który moze byc ewentualnie podstawio¬ ny jedno- lub dwukrotnie grupa metylowa i przy¬ czyni 6-czlonowy pierscien moze zawierac ewen- 125 636125 636 3 tualnie jako dalszy heteroatom atom tlenu, i R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, • Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje dwuhalogenku o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym Ri, Ri, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, z hydroksyloamina, fak otrzymany zwiazek hydroksyloaminowy o wzo rze ogólnym 3, w którym Ri, R2, R3, R4 i R« maja wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie w pro¬ dukt koncowy za pomoca srodka odszczepiajacego wode, ewentualnie otrzymany zwiazek koncowy nastepnie przeprowadza sie w fizjologicznie do¬ puszczalna sól addycyjna z kwasem. Sposób prze¬ biega wedlug zalaczonego schematu reakcyjnego 2.Reakcje dwuhalogenku o wzorze 2 z hydroksy¬ loamina prowadzi sie w temperaturach miedzy 20 i 150°C w organicznych rozpuszczalnikach, np. w nizszych alkoholach, jak metanol, etanol lub izo- propanol, przy dodatku jodku potasowego i trudno alkilujacej sie zasady, jak np. N,N-dwuizopropy- loetyloaminy, dwucykloheksyloetyloaminy lub 4- -hydroksy-2,2,6,6-cz^eroetylopiperydyny jako akcep¬ tora chlorowcowodoru. Otrzymuje sie przy tym zwiftaek hydroksyloaiminowy o wzorze ogólnym 3, który przez odszczepienie wody przeprowadza sie w produkt koncowy o wzorze ogólnym 1.W tym celu rozpuszcza sie hydroksyloamine w organicznym rozpuszczalniku, np. chlorku metyle¬ nu, w chloroformie, w chlorku etylenu lub chlo.ro- benzenie i w temperaturach miedzy 20 i 15Ó°C traktuje sie srodkiem odszczepiajacym wode, np. chlorkiem tionylu, chlorkiem kwasu metanosulfo- nowego, jodkiem 2-bromo-(lub 2-chloro-)-N-mety- lopirydyniowego lub dwucykloheksylokarbodwu- imidem. Szczególnie ostrozne odszczepienie wody osiaga sie za pomoca chlorku tionylu, poniewaz w tym przypadku reakcja przebiega juz w tempera¬ turze pokojowej.Produkty koncowe o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzic w ich fizjloogicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi do two¬ rzenia soli kwasami sa, na przyklad kwasy chlo- Towcowodorowe, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas cykloheksylosulfaminowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas malei¬ nowy, kwas mrówkowy, kwas salicylowy, kwas metano- lub toluenosulfonowy rtp.Wytwarzanie stosowanych jako produkty wyj¬ sciowe zwiazków o wzorze ogólnym 2 jest znane, nastepuje ono, np. wedlug belgijskiego opisu pa¬ tentowego nr 844170 lub opisu patentowego RFN nr 2830782. Z opisanego tam sposobu wynika, ze w triazolo-tieno-oksazepinie o wzorze ogólnym 4, w którym Ri, R», R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, odszczepia sie pierscien oksazepinowy przy atomie tlenu i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym Ri, Ra, R8? R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie. halogenkiem fosforu lub siarki.Niezbedny dla nowego sposobu czas pracy wy¬ nosi tylko polowe czasu pracy wymaganego dla znanego juz sposobu, uwarunkowanego operacjami w autoklawach i absorpcja duzych ilosci amonia¬ ku. Poniewaz równiez inwestycje w znanych spo- sabach sa znacznie wyzsze, nowy sposób przynosi oszczednosci kosztów wytwarzania wynoszace do okolo 35°/o.Produkty koncowe o wzorze ogólnym 1 oraz ¦ ich sole addycyjne z kwasami posiadaja doskonale wlasciwosci przeciwkonwulsyjne, uspokajajace, przeciwlekowe i obnizajace agresywnosc w daw¬ kach wynoszacych 0,1—3 mg/kg przy bardzo malej toksycznosci. Nastepujace przyklady wyjasniaja 10 blizej wynalazek, nieograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 8-bromo-6- tylo-4H-s-triazolo - [3,4-c]-tieno-{2,3-e]-l,4-dwuaze- pina. a) 8-bromo-6-(o-chlorofenylo) - 5-hydroksy-l-me- l« tylo-4H,6H-s-triazolo - [3,4-c]-tieno-(2:,3-e] - 1,4-dwu- azepina. 30 g (0,06 mola) 3-metylo-4-i[3-(o-chlorofenylo*bro- mometylo/-5-bromo-tienylo/2)]-5-chlorometylo - 1,2, 4-triazolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna *° z 10,1 g (0,06 mola) jodku potasowego, 116 g (0,89 mola) N,N-dwuizopropyloetyloaminy i 32,4 g (0,47 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy w 1000 ml metanolu, przez 2,5 godziny. Nastepnie odciaga sie oddzielajac produkty nierozpuszczalne, oddestylo- ** wuje rozpuszczalnik, pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, przemywa woda, faze chlorku metylenu osusza sie, odparowuje i pozostalosc prze- krystalizowuje z etanolu. Wydajnosc 8^bromo-6- -(o-chlorofenylo-) - 5 - hydroksy-l-metylo-4H,6H-s- * -triazolo-[3,4-c]-tieno-[2,3-e]-l,4 - dwuazepiny: 22,3 g»90,3*/o co odpowiada 90,3#/o wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia: 215 — 217°C. b) Zwiazek tytulowy 7,5 g (0,018 mola) 8-bromo-Mo-chlO!rofenylo)-5- 15 -hydroksy - 1 - metylo-4H,6H-s-triazolo[3,4-c]-tieno- -[2,3-e]-l,4-dwuazepiny z 10,2 g (0,086 mola) chlor¬ ku tionylu w 240 ml chlorku metylenu miesza sie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Na¬ stepnie chlodzac dodaje sie wode, oddziela faze *• chlorku metylenu, przemywa rozcienczonym amo¬ niakiem, osusza faze organiczna, odparowuje i po¬ zostalosc przekrystalizowuje z etanolu. Wydajnosc 8-bromo-6-(o-chlorofenylo) - l-metylo-4H-s-triazolo- -[3,4-c]-tieno-[2,3-e]-1,4-dwuazepiny: *¦ 6,55 g = 92,6°/« wydajnosci teoretycznej, temperatu¬ ra topnienia 208—210°C.Dalsze wsady daly wydajnosci wynoszace 89— 95°/§ wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. l,8-dwubromo-6-(o-chlorofeny- w lo)-4H-s-triazolq-[3,4-c]-tieno - [2,3-e] - 1,4-dwuaze- pina. a) l,8-dwubromo-6-(o-chlorofenylo)-5-hydroksy- -4H,6H-s-triazolo - i[3,4-c]-tieno-[2,3-e]-l,4-dwuaze- pina. 55 16 g (0,026 mola) 3-bromo-4-[3-(o-chlorofenylo- 4)romometylo/-5-,broino-tienylo/2)] - 5-bromomety- 10^1,2,4-triazolu {temperatura topnienia: 146— 148°C) z 4,3 g (0,026 mola) jodku potasowego, 51,2 g <0,40 mola) N,N-dwuizopropyloetyloaminy i 14,3 g (0,21 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy ogrzewa sie w 530 ml metanolu przez 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odciaga sie nieroz- puszczona substancje, oddestylowuje w prózni roz¬ puszczalnik w temperaturze 40°C, pozostalosc roz- 65 puszcza sie w chlorku metylenu, przemywa woda eo5 i pozostalosc przefcryistalizowuje z estru etylowego , kwasu octowego. Wydajnosc zwiazku tytulowego: 10$ g = 87,Wi wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia: 188^190°C. b) Zwiazek tytulowy. 5 g (0,011 mola) l,8-dwubromo-6-(o-chlorofenylo)- -5-hydroksy-4H,6H-s-triazolo - [3,4-c]-tieno-[2,3-e]-l, 4-dwuazepiny miesza sie z 3,5 g (0,012 mola) jodku 2-bromo-l-metylopirydyniowego i 2,8 g (0,023 mo¬ la) l,5-dwuazabicykloi[4,3,0]-non-5-orau (DBN) w 370 ml chlorku metylenu przez 1 godzine w tempera¬ turze pokojowej. Nastepnie faze organiczna prze¬ mywa sie wodnym roztworem tiosiarczanu sodo¬ wego i woda, osusza, odparowuje i pozostalosc przekrystalizowuje z metanolu. Wydajnosc 1,8-dwu- bromo-6-(o-chlorofenylo) - 4H-s-^riazolo-i[3,4-c]-tie- no-[2,3-e]-l,4-dwuazepiny: 4,3 g = 85,l*/# wydajno¬ sci teoretycznej temperatura topnienia: 209—210"C.Analogicznie do podanych przykladów wytwa¬ rza sie przez wymienione produkty posrednie na¬ stepujace produkty koncowe: Ri Br 1 C1 1 Br QH5 1 Br Br Br Br Br Br Br Br Br Ri H H H H H H H H H H H H H R, CH8 CH3 CH3 CH8 wzór 7 wzór 8 wzór 9 H Cl Br wzór 10 wzór 11 wzór 12 R* Cl Cl F Cl Cl a Cl Cl ~C1 Cl Cl Cl Cl R5 H H H H H H H H H H H H H Produkt posredni o wzorze 3 tempera¬ tura topnienia °C 215—217 194^196 188—191 158—161 261—263 249—251 224r-226 195—198 186—188 188—190 "162^163 208—210 215—217 produkt koncowy o wzorze 1 tempera¬ tura topnienia °C 208—210 204—206 208—210 144—146 | 190—192 257—258 | 212—214 1 216—218 1 161—162 | 209—210 | 166—168 | 143—145 | 224—226 6 PL PL PL PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania podstawionych 6-arylo- -4H-s-triazolo - [3,4-c]tieno-l[2,3-e]l,4-dwuazepin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i Rf sa jednako¬ we lub rózne i oznaczaja atomy wodomi lub chlo¬ rowca, nizsze grupy alkilowe o 1—2 atomach weg¬ la lub razem, zwiazane przez lancuch alkilenowy, tworza 5- lub 6-czlonowy pierscien, R3 oznacza atoim wodoru, chloru lub bromu, prosta lub roz¬ galeziona grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe co-hydroksyalkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub 5- albo 6-czlonowy, zawierajacy atom tlenu, siarki lub azotu nasycony pierscien, przy czym pierscien zawierajacy azot ewentualnie moze byc podsta¬ wiony przy atomie azotu nizsza grupa alkilowa lub grupe o wzorze 6, w którym R'3 i R"i sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe hydro- ksyalkilowa o 2—3 atomach wegla lub oba te sym¬ bole razem tworza 4- lub 5^rzlonowy lancuch al¬ kilenowy, który moze byc ewentualnie podsta¬ wiony raz lub dwukrotnie grupa metylowa, przy czym 6-czlonowy pierscien ewentualnie moze za¬ wierac atom -tlenu jako dalszy heteroatom i R4 i Re sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chloru lub bromu, oraz ich fizjo¬ logicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze dwuhalogenek o wzorze ogólnym 2, w kitórym Rlf R,, R,, R4 i R6 maja wyzej podane znaczenie, podaje sie reakcji z hy- droksylamina i otrzymany zwiazek hydroksylo- aminowy o wzorze ogólnym 3, w którym Ri, Rt, 'R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, prze¬ prowadza sie za pomoca srodka odszczepiajacego wode w produkt koncowy, który ewentualnie prze¬ prowadza dalej w znany sposób w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2 z hydroksy¬ loamina prowadzi sie z dodatkiem jodku potaso¬ wego i trudno alkilujacej sie zasady.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako trudno alkilujaca sie zasade stasuje sie N,N- -dwuizopropyloetyloamine, dwucykloheksyloetylo- amine lub 4-hydroksy^2,2,6,6-czterometylopipery- dyne.

4. Sfposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek odszczepiajacy wode stosuje sie chlo¬ rek tion^lu, chlorek kwasu metanosulfonowego, jo¬ dek 2-bromo-N-metylo-porydyniowy, jodek 2-chlo- ro-N-metylopirydyniowy lub dwucykloheksylokar- bodwuimid.125 636 R D N M I^S^N-^cHo-HaU R2 R iH"^ia;i c*M'' NH3 i5trR' rnetcnoL R- R. 1 N^S^i- R0 ^ ^CH-NH - 2 R5nA^R4 WZÓR 2 N R-. i i Rc C-N R/ WZÓR SCHEMAT 1 KMnO, WZÓR 2 a RlV!jrN^CH2-Hal2 R2 CH-HgIi nh- WZCiR 2 OH R3—f NN R5Y;kY^Rz' WZCfR 3 y^ a/ odszczepieme v\/ody N R3^ -w R2'J L" ¦¦ *C=N Rc WZÓR 1 SCHEMAT 2125 636 R-3-C* XN S.^N-CN Ri., Ro^' ^CH-U CH~ «4 WZCfR 4 R^ -N / VR WZÓR 6 N* ! R3 TT oH2" OH WZÓR 7 WZCJR 5 CH, O ;n- CH, WZÓR 8 »VZ0R 9 WZÓR 10 C2n5 r. H :n- C2H5 WZÓR 12 PL PL PL PL PL PL