DD153373A5

DD153373A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-thieno-(2,3-e)-1,4-diazepinen

Info

Publication number: DD153373A5
Application number: DD80224375A
Authority: DD
Inventors: Walther Sirrenberg; Ottheinz Spohn
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1979-10-08
Filing date: 1980-10-06
Publication date: 1982-01-06
Also published as: JPS5661383A; DK154505C; JPH0219118B2; NO802987L; FI68837C; NO156652B; DE2940737A1; PT71884B; AT371820B; SE8007021L; CS215141B2; GR70773B; YU257180A; SU1056904A3; PL125636B1; ES8200892A1; FI68837B; DK154505B; DK423280A; LU82825A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4-c)-thieno-(2,3-e)-1,4-diazepinen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere antikonvulsiver, sedativer, anxiolytischer und antiaggressiver Wirkung. Ziel der Erfindung ist, das Verfahren zu vereinfachen, zu verbilligen und umweltfreundlicher zu gestalten. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R tief 1 und R tief 2 gleich oder verschieden Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylgruppen u.a.; R tief 3 Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe (1 bis 3 Kohlenstoffatome), Cycloalkylgruppe (3 bis 6 Kohlenstoffatome) u.a.; R tief 4 und R tief 5 gleich oder verschieden Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-Aryl~4H~s~triazolo-r3_#4-c]~thieno-/2_f3~ej~ 1,4-diazepinen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere ausgeprägter antikonvulsiver_e sedativer, anxiolytischer und antiaggressivor Wirkung* Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden als Arzneimittel angewandt·?

de.r bei<annten_i technischen Lösungen

Verbindungen der Formel I und ihre Herstellung, ausgehend von Verbindungen der Formel II_f sind bekannt aus Liebigs Annalen der Chemie 1978, Seiten 1257 bis 1255, Dort wird die Überführung von Ausgangsstoffen der Formel II in Endprodukte der Formel I nach folgendem Schema beschrieben;

14.4*1.981

AP .C 07 D/224 375

58 105/18

Xl

S^ ^ N

CH-HaI,

R₁.

II

:N

Ll

CH-NH

fl

Methanol

Ha

14,4rl981· £ AP C 07 D/224

22 4 3 75 " ^" ^{58 105}Z¹⁸

Es hat sich jedoch herausgestellt, daß dieser Weg mit ge·* wissen Nachteilen behaftet ist:

Um gute Ausbeuten an Ha zu erzielen, muß ein sehr hoher Oberschuß an flüssigem Ammoniak eingesetzt werden (I:NH fl = Ij 180) * Wegen der Aggressivität (Schleimhautroizung) und Toxizität des leicht flüchtigen Ammoniaks (Siedepunkt -33»4 ⁰C MAK-Wert 35 mg/m ) müssen alle Arbeiten gaodicht ausgeführt werden* Dies bedeutet den Einsatz eines Autoklaven und gasdichter Leitungen« Nach der Umsetzung mit Ammoniak muß das Reaktionsgemisch aus Gründen der Gesundheit svorsorge und des Umweltschutzes über einen besonders hierfür installierten Wäscher belüftet werden* Bei der Aufarbeitung schließlich, die in einer Rührwerks« apparatur erfolgt, muß ebenfalls unter Einsatz eines be-* sonders hierfür installierten Wäschers gearbeitet werden*

Alle vorstehend beschriebenen Arbeitsgänge sind aus den angegebenen Gründen sehr zeit- und kostenaufwendig«

Ziel der Erfindung

Es ist das Ziel der Erfindung_f das Vorfahren zu vereinfachen, zu verbilligen und - mit Rücksicht auf die zunehmend strengeren Umweltschutzbestimmungen - umweltfreundlicher zu gestalten,

Darlegung, des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, leicht zugängige Ausgangskomponenten und umweltfreundliche Reaktionskomponenten aufzufinden*

AP C 07 D/224 375 58 105/18

Die Aufgabe wird erfinduncjsgomäß gelöst durch ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Endprodukte der Formel

(X)

224 3 75

R₁ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylgruppen mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder zusammen, über eine Alkylenkette verbunden, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring,

R, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Uu -Hydroxyalkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen» eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder einen 5- oder 6-gliedrigen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden gesättigten Ring, wobei der stickstoffhaltige Ring gegebenenfalls am Stickstoff-'atom durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann oder den Rest R*

r . -^NC >

IW

wobei R·, und R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide Reste zusammen eine 4- oder 5-gliedrige Alkylenkette bilden, die gegebenenfalls ein- bis zweifach durch Methyl substituiert sein kann und wobei der 6-Ring gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoffatom enthalten kann und

und Rc, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- _} Fluor-,- Chlor- oder Bromatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dihalogenid der allgemeinen Formel

2243 7

CH₂-HaI₂

(H)

worin "

die Reste R₁, R₂, R^, R^ und R₅ die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit Hydroxylamin umsetzt und eine so erhaltene Hydroxylaminverbindung der allgemeinen Formel

(III)

224 3 75

- 335 -

worin

die Reste R^, Rg» R-** Ra und Rc die oben angeführte Bedeutung

besitzen,

a) mit, einem wasserabspaltenden Mittel.. in' das Endprodukt überführt oder

b) mit einem Oxydations- beziehungsweise Dehydrierungsmittel zum entsprechenden N-Oxyd der allgemeinen Formel

R.

(HIa)

worin .

die Reste R₁, Rg, R·* > R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung besitzen, umwandelt und dieses in eine entsprechende 5,6-Dehydroverbindung I und gegebenenfalls anschließend in üblicher Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.

4 3 7

Das Verfahren verläuft gemäß folgendem Reaktionsschema:

CH₉-HaI₉

(II)

KH₂OH

XT^

(lila)

(D

22

Die Reaktion eines Dihalogenids der Formel II mit Hydroxylamin wird bei Temperaturen zwischen 20 und 15O⁰C in organi-. sehen Lösungsmitteln, z. B. in niederen Alkoholen wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol unter Zusatz von Kaliumiodid und einer schwer alkylierbaren Base, wie z.B. Ν,Ν-Diisopropyläthylamin, Dicyclohexyläthylamin oder 4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin als Halogenwasserstoff-Acceptor durchgeführt. Man erhält hierbei eine Hydroxylaminverbindung der allgemeinen Formel II, die entweder durch Wasserabspaltung (Weg a) oder durch Oxydation des Moleküls unter Bildung des entsprechenden N-Oxyds und anschließender Reduktion (Weg b) in ein Endprodukt der Formel I überführt wird.

Im ersten Fall wird das Hydroxylamin in einem organischen Lösungsmittel, beispielweise Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid oder Chlorbenzol gelöst und bei Temperaturen zwischen 20 und 150⁰C mit einem wasserabspaltenden Mittel, z.B. Thionylchlorid, Methansulfonsäurechlorid, 2-Brom-(bzw. 2-Chlor-)-N-methylpyridiniumoodid oder Dicyclohexylcarbodiimid behandelt. Eine besonders schonende Wasserabspaltung wird mit Thionylchlorid erreicht, da hier die Reaktion schon bei Raumtemperatur abläuft.

Man kann eine wie oben beschrieben erhaltene Hydroxylaminverbindung der Formel III ferner in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid oder Aceton lösen und nach an sich bekannten Verfahren mit Dehydrierungsmitteln wie gelbem Quecksilberoxyd oder Kaliumpermanganat bei Temperaturen von - 25 bis + 100⁰C zu einer Verbindung IHa dehydrieren, die anschließend bei Temperaturen zwischen 20 und 150⁰C mit geeigneten Reduktionsmitteln wie Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Triphenylphosphin, Triäthylphosphit, Di-n-propylsulfoxylat oder Eisenpentacarbonyl zu einem Endprodukt der Formel I reduziert wird.

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58 105/18

Die Endprodukte der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden^ Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel« säure* Phosphorsäure, Salpetersäure, Cyclohexylsulfaminsäure* Zitronensäure Weinsäure_f Ascorbinsäure^ Maleinsäure, Ameisen sä ure ₉ Salicylsäure¹, Methan« oder Toluolsulfonsäure und dergleichen^

Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II ist bekannt; sie erfolgt z* B*' nach dom in der BE-PS Nr* 844 170 bzw« dem DE-PS «»* (DE«Patentanmeldung Nr« 28 30 782) beschriebenen Verfahren, ausgehend von einem Triazolo-thieno-oxazopin der allgemeinen Formel

(IV)

(Die Reste R»,» R₂* ¹^* ^a ^unc^ ^|£^ς haben die oben angeführte Bedeutung)

durch Aufspaltung des Oxazepinringes am Sauerstoffatom und Behandlung einer entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel

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CH₂-OH' (V)

(Die Reste R*, R₂, R_, R, und R_ haben die oben angegebene Bedeutung)

mit einem Phosphor« oder Schwefelhalogenid^,

Die für das neue Verfahren erforderliche Arbeitszeit beträgt nur die Hälfte der Arbeitszeit, die - bedingt durch das Arbeiten im Autoklaven und die aufwendige Absorption der großen Ammoniakmengen — für das vorbekannte Verfahren auf« gewendet werden muß, Da auch die Investitionen bei dem bekanntenVerfahren wesentlich höher liegen, bringt das neue Verfahren eine Ersparnis der Herstellkosten um rund 35 %*

Die Endprodukte der allgemeinen Formel I sowie ihre Säure-» additionssalze besitzen eine ausgeprägte antikonvulsive, sedative, anxiolytische und antiaggressive Wirkung im Dosisbereich von 0,1 bis 3 rag/kg bei sehr geringer Toxizität«

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung·

4%

Beisp^iel^l,

a) 8^j3jrj^m;^6^J^^

30 g (0*06 MoI) 3™Methyl-»4-[3"-(o~chlorphenyl-broininethyl)-5-brom-thienyl(2)]-5~chlormethyl~l,2»4-triazol werden mit 10,1 g (0_s06 Mol) Kaliumiodid, 11.6 g (0,89 MoI) N,N-Diisopropyläthylamin und 32,4 g (O,47 Mol) Hydroxyl- amin-hydrochlorid in 1000 ml Methanol 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird vom Unlöslichen abgesaugt, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die Methylenchloridphase getrocknet, eingedampft.und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute an 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-5-hydroxy~l-methyl-4H,6H-s-triazolo-[3,4-c^:]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin: 22,3 g = 90,3 %. d. Th. vom Fp. 215 - 217°C.

b) Titelverbindung nach Weg a .

7,5 g (0,018 Mol) 8-Brom"6-(o-chlorphenyl)-5-hydroxyl~methyl»4H,6H»s-triaEolo[3_i4"-c]»thieno-[2,3»e]-l,4-diazepin werden mit 10,2 g (0,086 Mol) Thionylchlorid in 240 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührte Anschließend wird unter Kühlung V/asser zugegeben, die Methylenchloridphase abgetrennt, mit verdünntem Ammoniak gewaschen, die organische Phase getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute an 8~Brom-6-(o=chloiTphenyl)-l-methyl=4H~s-=triazolo-[3,4»c]-thieno~[2,3~e]~l,4-diazepin; 6,55 g = 92,6 % d.Th. vom Fp. 208 - 210⁰C.

Bei weiteren Ansätzen wurden Ausbeuten zwischen 89 - 95 % d.Th. erhalten.

22 A 3 75

°) Titelverbindung nach Weg b _

α) 2,0 g (0,0048 Mol) 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-5-hydroxy-l-methyl~4H,6H-s-triazolo*-[3»4-c]-thieno--[2,3~e]-l,4-diazepin werden in 240 ml Aceton bei Raumtemperatur gelöst, 1,5 g Kaiiumpermanganat hinzugefügt und die Mischung 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird mit Chloroform verdünnt. Es wird vom Braunstein abgesaugt _t die rosa gefärbte Lösung über Aktivkohle/Kieselgur filtriert, eingedampft und der Rückstand mit Äther kristallisiert.

Ausbeute an 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-5-N-oxyd-lmethyl-4H«s-triazolo~[3»4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin: 1,8 g = 91,7 % d.Th. vom Fp. 272 - 273°C

ß) 4,5 g (0,01 Mol) des obigen N-Oxyds werden mit 10,7 g (0,078 Mol) PhosphortriChlorid in 300 ml Chloroform 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit Eiswasser versetzt und mit Natronlauge und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Methyläthylketon umkristallisiert.

Ausbeute an 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-4H-striazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin: 3,5 g = 88_?9 % d„Th. vom Fp. 208 - 210°C.

Das nach Beispiel 1 c), α) erhaltene N-Oxyd kann auch wie folgt hergestellt werden:

1,0 g (0,0024 Mol) 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-5-hydroxy-lmethyl-4H,6H~s-triazolö-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin werden bei Raumtemperatur in 70 ml Aceton und ml Chloroform gelöst. Unter Rühren gibt man 1,1 g (0,005 Mol) gelbes Quecksilberoxyd innerhalb von 5 Minuten in Portionen zu, ·

Anschließend tropft man insgesamt 10 ml Wasser zu und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird vom Unlöslichen abgesaugt, mit Chloroform gewaschen, die Phasen getrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 30 ml Äther versetzt und unter Rühren auskristallisieren lassen. Die Ausbeute an 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-5-N-oxyd=lmethyl-4H-s-triazolo-[3»4-c]-thIeno-[2,3-e]-l,4-diazepin beträgt 0,9 g = 90,4 % d. Th. vom Fp, 272 - 273⁰C

l_t8°'Dibroni°6--(o-~chlorphenvl)--4H-s°»triazolo~r3t4~c1-thieno·

^a) i±8z£^ibroni"'6-(o"ChlorDhenyl)-»5~hYdroxy-»4Hy6H= s~

16 g (0,026 Mol) 3-Brom-4-C3-(o-chlorphenyl-broinmethyl)-5-brom-thienyl(2)3-5-brommethyl-l,2,4-triazol (Fp.146-148⁰C) werden mit 4,3 g (0,026 Mol) Kaliumiodid, 51,2 g (0,40 Mol) N,N»Diisopropyläthylamin und 14,3 g (0,21 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 530 ml Methanol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird vom Unlöslichen abgesaugt, das Lösungsmittel im Vakuum bei 40⁰C abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die Methylenchloridphase getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristal'lisiert, Ausbeute an Titelverbindung? 10,9· g = 87,8 % d. Th. vom Fp. 188 - 190⁰C.

224375 -

b) Titelverbindung nach Weg a

5 g (0,011 Mol) !,e 4H,£>H-s-triazolo-[3,4-c]»thieno-[2,3-e]-l»4-diazepin werden mit 3»5 g (0,012 MoI) 2-Brom-l-methylpyridiniumjodid und 2,8 g (0,023 MoI) 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en (DBN) in 370 ml Methylenchlorid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die organische Phase mit wässriger Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute an l,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[3,4_c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin: 4,3 g = 85,1 % d.Th. vom Fp. 209 - 210⁰C.

Analog den aufgeführten Beispielen wurden folgende Endprodukte über die angegebenen Zwischenprodukte hergestellt:	^Rl	R₂	V	V	^R5	Zwischen produkt III Fp.⁰C	Zwischen produkt IHa Fp.⁰C	Endprodukt I Fp.⁰C	ω
	Br	H	CH₃	Cl	H	215 - 217	272 - 273	208 - 210
	Cl	H- ·	CH, 3	Cl	H	194 - 196		204 - 206
	Br.	H	CH,	F	H	188 - 191	-	208 - 210	1
	C₂H₅	H	CH₃	Cl	H	158 - 161		144 - 146	I
	Br	H	\^H 7	Cl	H	261 - 263	268 - 270	190 - 192
	Br	H	-o	Cl	H	249 - 251	270 - 272	257 - 258
	Br	H		Cl	H	224 - 226 .	244 - 246	212 - 214
	Br	H.	H	Cl	H	195 - 198	228 - 230	216 - 218
	Br	• H	Cl	Cl	H	186 - 188	158 - 160	161 - 162
	Br	H	Br	Cl	H	188 - 190	227 - 228	209 - 210

	R₂	^R5	CH₃	«4	H	Zwischen produkt III Fp.°C	Zwischen produkt Ilia Fp.⁰C	Endprodukt I Fp. ⁰C
Br	H	N-	^C2^H5\ N-	Cl	H	162 - 163	245 - 246	166 - 168
		C₂H/
Br	H	Cl	H	208 - 210	-	143 - 145
Br	H	Cl	H	215 - 217	202 - 204	224 - 226

Claims

Berlin/ den 14β4.1981 AP C 07 D/224 Erfindungsanspruch

1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen 5- oder 6-gliedrigen, ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthaltenden gesättigten Ring* wobei der stickstoffhaltige Ring gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann

' oder den Rest -N ,

^R3

wobei R* und R", die gleich oder verschieden sein können, i¥asserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit

1# Verfahren zur Herstellung von substituierten 6«Aryl-4H-s«triazolo~-r3_s4»c]«»thieno«r2_i3«-el~l_/4-diaz6pinen der allgemeinen Formel

(I)

worin

R,. und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Hslogenatorne, niedere Alkylgruppan mit J. bis 2 Kohlenstoffatomen oder zusammen, über ein© Alkylenkette verbunden, einen 5- oder 6-gliedri* gen Ring,

R„ ein Wasserstoffe, Chlor~ oder Bromatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine w«-Hydroxyalkylgruppe mit

14,4,1981 *> AP C 07 D/224

224375-2- 58 los/18

2« Verfahren nach Punkt l_e gekennzeichnet dadurch« daß die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Hydroxylamin unter Zusatz von Kaliumiodid und einer schwer alkylierbaren Base erfolgt*

2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide Reste zusammen eine 4- oder 5-gliedrige Alkylenketto bilden, die gegebenenfalls ein- bis zweifach durch Methyl substituiert-sein kann und wobei der 6-Ring gegebenen·*» falls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoffatom enthalten kann und

R. und R , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff«, Fluor—* Chlor— oder Bromatom bedeuten»

gekennzeichnet dadurch, daß man ein Dihalogenid der allgemeinen Formel

14,4*1981 g$ AP C 07 D/224 375

224 375 ~ g ** 58 los/18

worin

dio Reste R^* Rg, R₃ f. R* und R₅ die oben angeführte Be~ deutung besitzen, mit Hydroxylamin umsetzt und eine so erhaltene Hydroxylaminverbindung der allgemeinen Formel

3« Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, d&& als schwer alkylierbar© Base N^N~Düsop.ropyläthylaniin_i Dicyclohexyläthylamin oder 4~Hydroxy«2_/2_Sf6_?6~tet ra~ raethylpiperidin verwendet werden»

4«, Verfahren nach Punkt la)_r gekennzeichnet dadurch* daß als wasserabspaltendes Mittel Thionylchlorid, Methansulfonsäurechloridjf 2-Brom^F-J-tnethylpyridiniufnjodid, 2«Chlor-N-methylpyridiniumjodid oder Dicyclohexyl« carbodiimid verwendet !«vird«

4 3 7

(in)

die Reste R₁, Rp» R3» Ra und R^ die oben angeführte Bedeutung besitzen,

a) mit einem wasserabspaltenden Mittel in das Endprodukt · überführt oder

(lila)

. 14*4,1981

. . AP C 07 D/224 375 3'75-I- . 58 105/18

worin die Reste R^ R^, R₃, R₄ und R₅ die oben ange«· führte Bedeutung besitzen* umwandelt und dieses in eine entsprechende 5,6-Dehydroverbindung I und gegebenenfalls anschließend in üblicher Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt*

5* Verfahren nach Punkt 1 b), gekennzeichnet dadurch^ daß als Dehydrierungsfnittel gelbes Quecksilberoxid oder Kaliurnpermanganat verwendet werden *

6_Φ Verfahren nach Punkt 1 b), gekennzeichnet dadurch, daß als Reduktionsmittel Phosphortrichlorid^ Phosphortribromid, Triphenylphosphin, Triäthylphosphit_y Di-n« propylsulfoxylat oder Eisenpentacarbonyl verwendet werden,,