LU82825A1 - Verfahren zur herstellung von substituierten 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-thieno-(2,3-e)-1,4-diazepinen - Google Patents
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Description
* · - 6 -
Verbindungen der Formel I und ihre Herstellung, ausgehend von Verbindungen der Formel II, sind bekannt aus Liebigs Annalen der Chemie 1978. Seiten 1257 - 1265. Dort wird die Überführung von Ausgangsstoffen der Formel II in Endprodukte der Formel I nach folgendem Schema beschrieben: "3_ySi *5^"'',;
• 'YyC'w ' VvH
^CH-Hal, „ / \CH-NH
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R / ^C=-N
R2 I
Γ| / i « ! - 7 - \ '
Es hat sich Jedoch herausgestellt, daß dieser Weg mit gewissen Nachteilen behaftet ist:
Um gute Ausbeuten an Ha zu erzielen, muß ein sehr hoher Uberschuß an flüssigem Ammoniak eingesetzt werden , (iîNHjfl « 1:180). Wegen der Aggressivität (Schleimhautreizung) | und Toxizität des leicht flüchtigen Ammoniaks (Siedepunkt | ' - 33,4°C MAK-Wert 35 mg/m^) müssen alle Arbeiten gasdicht ausgeführt werden. Dies bedeutet den Einsatz eines Autoklaven I » ! und gasdichter Leitungen. Nach der Umsetzung mit Ammoniak muß ! 1 das Reaktionsgemisch aus Gründen der Gesundheitsvorsorge und I des Umweltschutzes Über einen besonders hierfür installierten Wäscher belüftet werden. Bei der Aufarbeitung schließlich, die in einer Rührwerksapparatur erfolgt, muß ebenfalls unter Einsatz eines besonders hierfür installierten Wäschers gearbeitet werden.
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Alle vorstehend beschriebenen Arbeitsgänge sind aus den angegebenen Gründen sehr zeit- und kostenaufwendig.
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! : I
i i I
! Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, das Verfahren j zu vereinfachen, zu verbilligen und - mit Rücksicht auf die j ! zunehmend strengeren Umweltschutzbestimmungen - umweit- j ’ freundlicher zu gestalten.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Endprodukte der Formel I» I !
! ! N
! : T T > (i) i r/- \ T i - 8 - worin R^ und R2* die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylgruppen mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder zusammen, über eine Alkylenkette verbunden, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring,
Rj ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine U/-Hydroxyalkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, f eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder einen 5-Oder β-gliedrigen, ein Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatom enthaltenden gesättigten Ring, wobei der stickstoffhaltige Ring gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann oder den Rest R, *3
t II
wobei Rj und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide Reste zusammen eine 4- oder 3-glledrige Alkylenkette bilden, die gegebenenfalls ein- bis zweifach durch Methyl substituiert sein kann und wobei der 6-Ring gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoffatom enthalten kann und und R^, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-;* Chlor- oder Bromatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dihalogenid der allgemeinen Formel / ß ____ I----—--—----------- ------ -Γ~ I - 9 - ? -.., ί 113—ΧΝ ! R, ,S H-ί | τι V ^CH2-HaI2 J-< (H) o / XCH—Hal, i *2 I 1 ! ' j worin die Reste R^, R£, Rj, R^ und R^ die oben angeführte Bedeutung I besitzen, mit Hydroxylamin umsetzt und eine so erhaltene
Hydroxylaminverbindung der allgemeinen Formel :
Nv
R3—XN
(111)
X \CH—J
K2 ^OH
- 10 - worin die Reste R^, Rg» R^, R^ und R^ die oben angeführte Bedeutung besitzen» a) mit einem wasserabspaltenden Mittel in das Endprodukt überführt oder b) mit einem Oxydations- beziehungsweise Dehydrierungsmittel zum entsprechenden N-Oxyd der allgemeinen Formel jj |J \ (lila) R / R2 ^l0
TT
worin die Reste R·^, Rg, Rj, R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung besitzen, umwandelt und dieses in eine entsprechende 5,6-Dehydroverbindung I und gegebenenfalls anschließend in üblicher Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
/1 · f / _____ ____ __ * r-.....- --- .................. —- ....... ........ " 1 - 11 -
Das Verfahren verläuft gemäß folgendem Reaktionsschema:
I N N
| 3_X \ R3~(f \ ! ( R/ X®-Hal, Ry' NCH-l/ Ογ* -a- ; γΓ,«Γ Γ ^ i (II) #/ (III) ftiä X> / «0 P< o? / ra ra
°y V
j y “ v , / v"\ I *Υγ \ I. R2 |=i40 y ^c=h ! RîL / R4 Reduktion R5 / R4 : γ V -> γ γ ΐ W* ^ ] | (lila) (I) , ·
A
// _ --- - 12 -
Die Reaktion eines Dihalogenids der Formel II mit Hydroxylamin wird bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C in organischen Lösungsmitteln, z. B. in niederen Alkoholen wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol unter Zusatz von Kaliumiodid und einer schwer alkylierbaren Base, wie z.B. Ν,Ν-Diisopropyläthylamin, Dicyclohexyläthylamin oder 4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin als Halogenwasserstoff-Acceptor durchgeführt. Man erhält hierbei eine Hydroxylamin-, Verbindung der allgemeinen Formel II, die entweder durch Wasserabspaltung (Weg a) oder durch Oxydation des Moleküls unter Bildung des entsprechenden N-Oxyds und anschließender Reduktion (Weg b) in ein Endprodukt der Formel I überführt wird.
Im ersten Fall wird das Hydroxylamin in einem organischen Lösungsmittel, beispielweise Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid oder Chlorbenzol gelöst und bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C mit einem wasserabspaltenden Mittel, z.B. ThionylChlorid, Methansulfonsäurechlorid, 2-Brom-(bzw. 2-Chlor-)-N-methylpyridiniumdodid oder Dicyclohexyl-carbodiimid behandelt. Eine besonders schonende Wasserabspaltung wird mit Thionyl Chlorid erreicht, da hier die Reaktion schon bei Raumtemperatur abläuft·
Man kann eine wie oben beschrieben erhaltene Hydroxylaminverbindung der Formel III ferner in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid oder Aceton lösen und nach an sich bekannten Verfahren mit Dehydrierungsmitteln wie gelbem Quecksilberoxyd oder Kaliumpermanganat bei Temperaturen von - 25 bis + 100°C zu einer Verbindung lila dehydrieren, die anschließend bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C mit geeigneten Reduktionsmitteln wie Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Triphenylphosphin, Triäthylphosphit, Di-n-propylsulfoxylat oder Eisen-pentacarbonyl zu einem Endprodukt der Formel I reduziert wird.
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Die Endprodukte der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditions-! salze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren · sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, i; Phosphorsäure, Salpetersäure, Cyclohexylsulfaminsäure, • Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure, Methan- oder ToluolSulfonsäure und dergleichen.
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Die Herstellung der als AusgangsStoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II ist bekannt; sie erfolgt z.B. nach dem in der belgischen Patentschrift Nr. 844 170 tizw. dem DBP ... (deutsche Patentanmeldung Nr. 28 30 782) •beschriebenen Verfahren, ausgehend von einem Triazolo-thieno-oxazepin der allgemeinen Formel
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I; ij (Die Reste R^, R2» Rj,.R^ und R^ haben die oben angeführte h Bedeutungy) !‘ j, durch Aufspaltung des Oxazepinringes am Sauerstoffatom und
Behandlung einer entstandenen Verbindung der allgemeinen j Formel ij ; 1
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vv-^-oh J_If 2 CV) r/ ^ÇH-Hal1 ^"ΤιΓ*4 (Die Reste » R2’ R3» Rç> haben die oben angegebene
Bedeutung) mit einem Phosphor- oder Schwefelhalogenid.
Die für das neue Verfahren erforderliche Arbeitszeit. . beträgt nur die Hälfte der Arbeitszeit, die - bedingt durch das Arbeiten im Autoklaven und die aufwendige Absorption der großen Ammoniakmengen - für das vorbekannte Verfahren auf gewendet werden muß. Da auch die Investitionen bei dem bekannten Verfahren wesentlich höher liegen, bringt das neue Verfahren eine Ersparnis der Herstellkosten um rund 35 %·
Die Endprodukte der allgemeinen Formel I sowie ihre Säureadditionssalze besitzen eine ausgeprägte antikonvulsive, sedative, anxiolytische und antiaggressive Wirkung im Dosisbereich von 0,1 bis 3 mg/kg bei sehr geringer Toxizität.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
/1 -15 - 0
Beispiel 1 8-Brom-6- ( o- chlorphenvl ) -l-methvl-4H- s-triazolο-Γ 5,4-cl- thieno-f2.5-el-l« 4-diazepin a) 8-Brom-6- (o-chlorphenvl )-5-hvdroxv-l-methvl-4H. 6H-s-triazolo-Γ 3.4-cl-thieno-f 2 « 5-el-l.4-diazepin 30 g (0,06 Mol) 3-Methyl-4-[3-(o-chlorphenyl-brommethyl)- 5-brom-thienyl ( 2 ) ]-5-chlormethyl~l, 2,4-triazol werden mit 10,1 g (0,06 Mol) Kaliumjodid, 116 g (0,89 Mol) Ν,Ν-Diisopropyläthylamin und 32,4 g (0,47 Mol) Hydroxyl-amin-hydroChlorid in 1000 ml Methanol 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird vom Unlöslichen abgesaugt, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die Methylenchloridphase getrocknet, eingedampft .und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute an 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-5-hydroxy-l-methyl-4H, 6H-s-triazolo-[ 3 » 4-c ]-thieno-[ 2,3-e]-l, 4-diazepin: 22,3 g - 90,3 % d. 1h. vom Fp. 215 - 217°C.
b) Titel Verbindung nach Weg a . 7»5 g (0,018 Mol) 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-5-hydroxy-l-methyl-4H,6H-s-triazolo[3 » 4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin werden mit 10,2 g (0,086 Mol) Thionylchlorid in 240 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Anschließend wird unter Kühlung Wasser zugegeben, die Methylenchloridphase abgetrennt, mit verdünntem Ammoniak gewaschen, die organische Phase getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute an 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin: 6,55 g = 92,6 % d.Th. vom Fp. 208 - 210°C.
Bei weiteren Ansätzen wurden Ausbeuten zwischen 89 - 95 % d.Th. erhalten.
/__ • ' - 16 - c) Titelverbindung nach Weg b a) 2,0 g (0,0048 Mol) 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-5-hydroxy-l-methyl-4H,6H-s-triazolo*-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin werden in 240 ml Aceton bei Raumtemperatur gelöst, 1,3 g Kaliumpermanganat hinzugefügt und die Mischung 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird mit Chloroform verdünnt. Es wird vom Braunstein abgesaugt, die rosa gefärbte Lösung über Aktivkohle/Kieselgur filtriert, eingedampft und der Rückstand mit Äther kristallisiert.
Ausbeute an 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-5-N-oxyd-l-methyl-4H-s-triazolo-[3 » 4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin: 1,8 g = 91»7 % d.Th. vom Fp. 272 - 273°C.
ß) 4,5 g (0,01 Mol) des obigen N-Oxyds werden mit 10,7 g (0,078 Mol) Phosphortrichlorid in 300 ml Chloroform 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit Eiswasser versetzt und mit Natronlauge und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Methyläthylketon umkristallisiert.
Ausbeute an 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin: 3,5 g « 88,9 % d.Th. vom Fp. 208 - 210°C.
Das nach Beispiel 1 c), a) erhaltene N-Oxyd kann auch wie folgt hergestellt werden: 1,0 g (0,0024 Mol) 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-5-hydroxy-l-methyl-4H,6H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin werden bei Raumtemperatur in 70 ml Aceton und 30 ml Chloroform gelöst. Unter Rühren gibt man 1,1 g (0,005 Mol) gelbes Quecksilberoxyd innerhalb von 5 Minuten in Portionen zu.
/? ___ _______— _______ I* * [______ - 17 - j I Anschließend tropft man insgesamt 10 ml Wasser zu und rührt 4 Stunden hei Raumtemperatur. Danach wird vom Unlöslichen abgesaugt, mit Chloroform gewaschen, die Phasen getrennt und die organische Phase über Natrium-- sulfat getrocknet. Anschließend wird die Lösung im ! Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 30 ml Äther versetzt ! und unter Rühren auskristallisieren lassen.
Die Ausbeute an 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-5-N-oxyd-l-methyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin beträgt 0,9 g * 90,4 % d. Th. vom Fp. 272 - 273°C.
! Beispiel 2 1.8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-r 5.4-cl-thieno-f2.5-e1-1.4-diazepin a) 1.8- Dibrom-6- (o- chlorphenyl )-5-hydroxv-4H. 6H-s-triazolo-Γ 3.4-c]"thieno»r2.5-el-1.4-diazepin 16 g (0,026 Mol) 3-Brom-4-[3-(o-chlorphenyl-brommethyl)-5-brom-thienyl(2)]-5-brommethyl-l,2,4-triazol (Fp,146-l48°C) werden mit 4,3 g (0,026 Mol) Kaliumjodid, 51>2 g (0,40 Mol) Ν,Ν-Diisopropyläthylamin und 14,3 g (0,21 Mol) Hydroxyl-amin-hydrochlorid in 530 ml Methanol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird vom Unlöslichen abgesaugt, das Lösungsmittel im Vakuum bei 40°C abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die Methylenchloridphase getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthyl ester umkristallisiert. Ausbeute an Titel Verbindung î 10,9 g = 87,8 % d. Th. vom Fp. 188 - 190°C.
ί ί / _ ê 9 —______ i. .. - ..— - , - 18 - b) Titelverbindung nach Weg a 5 g (0,011 Mol) 1,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-5-hydroxy-4H,6H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-ë]-l,4-diazepin werden mit 3,5 g (0,012 Mol) 2-Brom-l-methylpyridinium-jodid und 2,8 g (0,023 Mol) 1,5-Diazabicyclo[4,3»0]non-5-en (DBN) in 370 ml Methylenchlorid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die organische Phase mit wässriger Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute an l,8-Dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepinî 4,3 g * 85,1 % d.Th. vom Pp. 209 - 210°C.
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Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-Aryl-4H-s-triazolo-[3>4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepinen der allgemeinen Formel i ! * N i R3—<f*3* R, /S. N- Ä1 i R2 I ; . I worin R1 und R2» die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylgruppen i mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder zusammen, über eine | Alkylenkette verbunden, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine ^-Hy droxyalkyl gruppe mit 1-3 Kohlenstof fatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3— 6 Kohlenstof fatomen oder einen 5- oder 6-gliedrigen, ein Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatom enthaltenden gesättigten Ring, wobei der stickstoffhaltige Ring gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann oder den Rest -N l , „ R3 A .. . . { ____ ___^ Λ - 3 - wobei und R^t die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstof fatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide Reste zusammen eine 4-oder 5-gliedrige Alkylenkette bilden, die gegebenenfalls ein- bis zweifach durch Methyl substituiert sein kann und wobei der 6-Ring gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Sauerstoffatom enthalten kann und R^ und R^, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dihalogenid der allgemeinen^ Formel %ΥΥ“^Η2-Ηβ12 (II) B / ^CH-Hal, 1¾ ! 1 _......... XX I.··"'·' .'.‘t· '· ' .:··, ' - JŸ Λ»*».'·*· *·_* - - iv . ·-- -- *- · ----- worin die Reste R^, R2» R^» R^ und R^ die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit Hydroxylamin umsetzt und eine so erhaltene Hydroxylaminverbindung der allgemeinen Formel Λ 4 · F ______,___—____—--η j. - u - R3-/\ (III) xçh-n^h ! · ; ' \ (worin die Reste R2> Rj» R^ und R^ die oben angeführte Bedeutung besitzen, a) mit einem wasserabspaltenden Mittel in das Endprodukt überführt oder b) mit einem Oxydations- beziehungsweise Dehydrierungs-I mittel zum entsprechenden N-Oxyd der allgemeinen Formel ! „ i , R3—\ R1 >-*/ ' [Γ (IIIa) ! i T * · .· •'-r·- *'T. 4 * J .- -5-. worin die Reste R^, R2» ^y R^ und R^ die oben angeführte Bedeutung besitzen, umwandelt und dieses in eine entsprechende 5 » 6-Dehydroverbindung I und gegebenenfalls anschließend in üblicher Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit * Hydroxylamin unter Zusatz von Kaliumiodid und einer schwer alkylierbaren Base erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 2» dadurch gekennzeichnet, daß als schwer alkylierbare Base N,N-Diisopropyläthylamin, Dicyclohexyläthylamin oder 4-Hydroxy-2,2,6,6-tetra-methylpiperidin verwendet werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, daß als wasserabspaltendes Mittel Thionylchlorid, Methan-sulfonsäurechlörid, 2-Brom-N-methylpyridiniumiodid, t 2-Chlor-N-methylpyridiniumiodid oder Dicyclohexylcarbo- diimid verwendet wird. 3* Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, daß als Dehydrierungsmittel gelbes Quecksilberoxyd oder Kaliumpermanganat verwendet werden.
6. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmittel Fhosphortrichlorid, Phosphor-tribromid, Triphenylphosphin, Triäthylphosphit, Di-n-propylsulfoxylat oder Eisenpentacarbonyl verwendet werden. .Yil I i \
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