PL130030B1 - Process for preparing 2-amino-3-carboethoxyamine-6-/p-fluorobenzylamine/-pyridine maleate - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia maleinianiu 2-aiminio-3-karboe1xksyamirLO-6-(p- -¦fruorobenzyloamino)-pirydyny.Chlorowodorek 2-amino-3-kaa:boetoksyamino-6- -(p-fluorobenzyloamino)-pirydyny opisany jest w opisie patentowym. RFN nr 1 795 358. Zwiazek teii dziala przecwzapaleniowo i usmierzajaco bóle.Wytwarzanie tego chlorowodorku zachodzi przez uwodornienie 2-amino-3-nitro-6-(p-fluorobenzylo- amino)rpirydyny w obecnosci niklu Raneya pod cisnieniem 30-1,01325-105 Pa i nastepnie reakcji, od¬ saczonego od. katalizatora roztworu z uwodornienia z estrem etylowym kwasu chloromrówkowego. Przy wytwarzaniu chlorowodorku w skali technicznej powstaja, jednak intensywnie zabarwione na nie¬ biesko- produkty uboczne, które bardzo trudno usunac calkowicie: lub naogól nie mozna usunac.Maleinian 2-amino-3-karboetokByamino-6-(p-flu- orobenzyloaimino)rpirydyny wytwarza sie latwiej i prosciej o czystosci wymaganej dla substancji czynnej, leku.Poza tym otrzymywany sposobem wedlug wyna¬ lazku maleinian nadaje sie szczególnie dobrze do wytwarzania, farmaceutycznych, preparatów i jest bardzo dobrze tolerowany przez organizm, posiada przy tym takie same farmakologiczne dzialanie, jak odpowiedni chlorowodorek.Maleinian 2-amino-3-karboetoksyamino-6-(p-flu- orabkenizyloamino)-pirydyny wyodrebnia sie w ii 15 20 zwyklych warunkach jako mieszanine 2 odmian krystalicznych A i B, przy czym taka mieszanina wykazuje zmieniajace sie zawartosci obu odmian Ai B. Na ogól zawartosc odmiany A waha- sie, na przyklad miedzy 0 i 50% (reszte stanowi kazdora¬ zowo odmiana B). Tego rodzaju mieszaniny wyste¬ puja na ogól przy wytwarzaniu w postaci w rodzaju waty wzglednie filou* Stwierdzono dalej, ze w otrzymanej przy wytwa¬ rzaniu maleinianiu mieszaninie obu odmian krysta¬ licznych- A i B- o zawartosci odmiany A od' 0 do 50% (reszte stanowi kazdorazowo odmiana B), mozna za pomoca okreslonych srodków zmienic zestawienie sikladniików A i B, tak, ze bedzie mozna otrzymac4 odtwarzalne mieszaniny, na przyklad o zawartosci 60—90%, korzystnie 65--«6% odmia¬ ny A, przy czym reszte stanowi odmiana B*: Taka mieszanina o zawartosci krystalicznej od1 miany A od 60 do 90% wytraca sie w postaci nie sfilcowanych krótszych igiel, które technicznie mozna lepiej wyodrebnic (na przyklad lepiej i szybciej odsaczaja sie).Odmiana krystaliczna A itialeiniajmi' 2-amino-3- ^karboetótksyamino - M^-flUorofoenzylóamifto)- piry¬ dyny wzglednie mieszaniny malemianów, które sa wzbogacone w odmiane A (zawartosc odmiany A wynosi, na przyklad 60—90%) sa nieoczekiwanie korzystne w stosunku do odmiany B wzglednie w stosunku do mieszanin, w których zawartosc od- 1W0J0miany B jest wyzsza od 40*/o, wynosi na przyklad 50% i wiecej, w dalszej obróbce, w szczególnosci pod wzgledem galenowej przeróbki na lek.Korzysci te wynikaja z nastepujacych wzgledów: 1. Krysztaly w stamiie suchym posiadaja lepsza zdolnosc, saczenia. 2.\ Przy napelnianiu* maszyna potrzebna jest znacz¬ nie mniejsza ilosc srodka nadajacego poslizg (stearynianu magnezu). 3. Krysztaly posiadaja lepsza zwilzalnosc.Korzystnymi, wzbogaconymi w odmiane A miesza¬ ninami maleinianów sa, na przyklad takie, które zawieraja odmiany A od 70 do 85%, zwlaszcza 75 do 85D/o, w szczególnosci 78 do 82°/o.Wytwarzanie maleinianiu 2-amino-3-karboetoksy- aniino-6-(p-fliuorobenzyloamino)-pirydyny sposobem wedlug wynalazku polega na tym, ze 1 mol 2-ami- no-3-karboetoksyaniino - 6-(p - fliuorobenzyloamino)- -pdrydyny wprowadza sie w reakcje z 1,1—1,5, zwlaszcza 1,1 mola kwasu maleinowego (korzystnie w atmosferze azotu), mieszajac w zwyklym tu roz¬ puszczalniku, w temperaturze miedzy 20°C i tem¬ perature wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.To wytwarzanie maleinianiu zachodzi skutecznie w temperaturze 20—60°C, na przyklad 25—55° J, zwlaszcza 20—50°C, przy czym maleinian wykrysta- lizowuje w temperaturach ponizej 50°C. Powstaje przy tym mieszanina obu odmian krystalicznych A i B o zmiennej zawartosci, na przyklad zawar¬ tosc odmiany A wynosi 0—50°/o (reszte stanowi od¬ miana B).Przez ogrzewanie tak otrzymanej zawiesiny do temperatury 30°C do temperatury wrzenia stoso¬ wanego do wytwarzania maleinianu rozpuszczalnika organicznego (na przyklad do 40—130°C wzglednie 40—100°C) w szczególnosci do 50—80°C, zwlaszcza do 60—70°C, w ciagu 5—180 minut (na przyklad 20—120 miniut) otrzymuje sie mieszanine maleinia¬ nów, w której prizewaza odmiana krystaliczna A i wynosi co najmniej wiecej niz 60°/o. Na ogól otrzy¬ muje sie w ten sposób mieszanine maleinianów za¬ wierajaca w czesci dotyczacej odmiany krystalicz¬ nej A 60—90°/o odmiany A. Pozostala czesc miesza¬ niny maleinianów sklada sie z odmiany krystalicz¬ nej B.Azeby otrzymac korzystny dla dalszej przeróbki maleinian (to znaczy maleinian zawierajacy odmia¬ ne A w ilosci wynoszacej wiecej niz 60%), nalezy stezenia 2-aim!ino-3-ikarboetoks,yarniino-6-(p-fluoro- beriizyloamino)-pirydyny i kwasu maleinowego w stosowanym rozpuszczalniku tak dobrac, zeby bez¬ posrednio po dodaniu razem zasady i kwasu ma¬ leinowego zaczela sie krystalizacja maleinianu. Na przyklad wychodzi sie z rotworu zasady pirydyny w izopropanolu lub etanolu, zawierajacego, na przyklad 1 kg zasady pirydyny w 35—38 litrach izopropanolu lub etanolu. Dodaje sie odpowiednia ilosc kwasu maleinowego (1,1—1,5 mola w przeli¬ czeniu na 1 mol zasady) korzystnie w postaci roz¬ tworu w takim samym rozpuszczalniku, przy czym korzystnie stosuje sie roztwory w izopropanolu lub etanolu, zawierajacym 1 kg 'kwasu maleinowego w 7—9 litrach alkoholu. 30 030 4 Jezeli reakcja 2-amino-3^karboetoksyamino-6-(p- -fluorobeinzyloamino)-pirydyny z kwasem maleino- wym zachodzi w temperaturze wyzszej od 60°C, wówczas otrzymuje sie na ogól maleinian, który 5 sklada sie z czystej odmiany B wzglednie jest wzbogacony w odmiane B i nie mozna go lub tylko z duzymi trudnosciami mozna go przeksztalcic w odmiane A wzglednie w mieszanine o przewa¬ zajacej zawartosci odmiany A. io Jako rozpuszczalniki do wytwarzania maleinia¬ nów bierze sie pod uwage, na przyklad: nizsze ali¬ fatyczne Ci—Ce-alkohole (zwlaszcza o co najmniej 2 atomach wegla, jak etanol, izopropanol), nasycone cykliczne etery (dioksan, tetrahydrofurain), dipolar- ii ne aprotyczne srodki, jak amidy, Ci—C4-alkiloami- dy wzglednie Ci—C4-dialkiloamidy alifatycznych kwasów karboksylowych o 1—4 atomach wegla (idimetylofoirmarnid, dimetyloacetamid), tetramety- lomocznik, sulfolan lub dimetylosulfotlenek. Roz- u puszozalniki te mozna stosowac równiez w postaci mieszanin ze soba. Mozliwe sa równiez mieszaniny z woda.W celu usuniecia ewentualnie wystepujacego za¬ barwienia niebieskiego uwalnia sie z tak otrzyma- 25 nego surowca maleinianu w zwykly sposób zasade, przy czym korzystnie pracuje sie w atmosferze azotu. Zasade te nastepnie rozpuszcza sie w zwykle stosowanym rozpuszczalniku (izopropanol, etanol, metanol), zadaje 3—12, zwlaszcza 5—10% wagowy- so md wegla aktywnego (w odniesieniu do zasady) i ogrzewa przez krótki czas (5—20 minut, zwlaszcza 10 minut) do temperatury 50—80°C, zwlaszcza 65— 70°C. Nastepnie wegiel odsacza sie. Poprzednio po¬ dane traktowanie weglem mozna polaczyc równiez 15 z przekrystalizowaniem .To znaczy 2-amino-3-kar- boetoksyamino - 6-(p - fluorobenzyloamino)- pitydyne przekrystalizowuje sie w obecnosci takiej samej ilosci wegla aktywnego z jednego z wyzej podanych rozpuszczalników, ewentualnie z dodatkiem wody 43 (korzystnie w atmosferze azotu), przy czym roztwór przed saczeniem powinien byc maksymalnie przez 10 miniut w kontakcie z weglem. Korzystnie takie przekrystalizDwainie zachodzi w izopropanolu. Jako 45 wegle aktywne bierze sie pod uwage, na przyklad aktywowane roslinne wegle drzewne, które wytwo¬ rzone przez aktywowanie czysta para wodna i nas¬ tepnie ewentualnie traktowane kwasem mineral¬ nym i odjonazowana woda, doprowadza sie do bar- 50 dzo niskiej zawartosci popiolu, to znaczy roslinne wegle aktywne, które przy niskiej lacznej zawar¬ tosci popiolu odznaczaja sie niska zawartoscia me¬ tali ciezkich. Takie sproszkowane wegle spelniaja wymagania, na przyklad DAB 8 (DAB = Deutsches w Arzneibuch, wydanie 8, 1978). Policykliczne weglo¬ wodory sa w opisanych poprzednio granacaeh nie wykrywalne.Odpowiednimi sa, na przyklad sproszkowane wegle lecznicze wedlug DAB 8 (West) o nastepu- M jacym rozlozeniu porów: miikropory (srednica 0—20 angstremów): 0,6 ml/g mezopory (srednica 20—300 angstremów): 0,15 ml/g makropory (srednica wieksza od 300 angstremów): 0,5 ml/g. Nastepnie bierze sie pod uwage przemyte (to znaczy trakto- w wane z kolei kwasem mineralnym i odjonazowana5 130 «S0 6 woda) i sproszkowane odbarwiajace wegle aktywne, które pod wzgledem zawartosci popiolu, zawartosei metali ciezkich i substancji fluoryzujacych spel¬ niaja wymaganda DAB 8 i nie sa tak drobnoporo- waite jak wegle lecznicze. Tego rodzaju odbarwia¬ jace wegle aktywne posiadaja, na przyklad naste¬ pujace rozdzielenie porów: miikropory = 0,2— —0,4 ml/g, w szczególnosci 0,4 ml/g, mezopory: 0,2— —0,5 ml/g, w szczególnosci 0,2 ml/g, makropory: okolo 0,5 ml/g, w szczególnosci 0,5 ml/g. Takie od¬ barwiajace wegle aktywne wytwarza na przyklad Dagrussa Aktiengesellschatft i znajduja sie one w handlu pod zastrzezonymi znakami Eponit (na przyklad Eponit 114 Spezial, Eponit 113 Spezial, zobojetnione kwasem fosforowym wegle, jak Epo¬ nit 113 Np, Eponit 114 Np) i Cairbopurari.Jezeli maleiriaan zostanie wytworzony z trakto¬ wanej weglem zasady w uprzednio opisany sposób, to nie wykazuje juz niebieskiego zabarwienia.Uwolnienie zasady z surowego malelnianu za¬ chodzi znanym jako taki sposobem, na przyklad przez traktowanie maleanianu w jednym z poda¬ nych wyzej rozpuszczalników stosowanych w wy¬ twarzaniu maleinianu (zwlaszcza w izopropanoki, etanolu) substancja zasadowa, jak amoniak, trze¬ ciorzedowe aminy (ruizeze trialkaloaiimny, jik triety- loamina), weglany metali alkalicznych, wodoassólen- ki metali alkalicznych w temperaturach lO—40QC, zwlaszcza 20^30°C, w szczególnosci 20—25°C Mieszanine o zawartosci odmiany krystalicznej A w ilosci 60—90*/o mozna równiez otrzymac, na przy- klad przez reakcje 2-amino-3*karboetoiksyamino-6- -(p-flnioirobenzyloamir^-pirydyny z kwasem ma- leinowym w obecnosci nde rozpuszczonych kryszta¬ lów zaiszcze^iajacych. Korzystnie stosuje sie przy tym jako krysztaly zaszczepiajace takie, które sa krysztalami odmiany A wzglednie krysztaly wzbo¬ gaconej w odmiane A mieszaniny. Tak otrzymana mieszanina moze juz zawierac, na przyklad 60— —&Pk, na przyklad 70—65l3/o odmiany A. Dla prze¬ prowadzenia tego procesu utrzymywany w tempe¬ raturze, na przyklad 20—80°C 70°C, w szczególnosci 25—60°C, roztwór 1 mola 2-amino -3-karboetoksyamino - 6 - (p - fluorobenzylo- amino)-pirydyny w jednym z wyzej podanych roz¬ puszczalników, zwlaszcza w etanolu lub izopropa- nolu, zadaje sie mieszajac mieszanine 1,1—1,5 mola, zwlaszcza 1,1 mola kwasu maleinewego w takim samym rozpuszczalniku z nierozpuszczonymi krysz¬ talami zaszczepiajacymi, zwlaiszcza odmiany A wzglednie krysztalami zaszczepiajacymi wyzej po¬ danej mieszaniny wzbogaconej w odmiane A <60— —90°/o A). Temperatura mieszaniny wyruosie moze 20—80°C, na przyklad 25—70°C, zwlaszcza 25—60°C, po czym natychmiast schladza sie do temperatury 0—25°C, zwlaszcza 5—15°C, w szczególnosci 8QC i odwirowuje wykrystalizowana substancje.Dalej, mozna dowolna mieszanine maleinianów, na przyklad otrzymana w zwykly sposób miesza¬ nine maleinianów z przewazajaca iloscia odmiany B (na przyklad 90—55% B) lub mieszanine maleinia¬ nów o wysokiej zawartosci odmiany A klad fJO—U0°/o A) przeksztalcic przez ogrzewanie bez rozpuszczalnika do temperatury 40—1S0°C, zwlasz¬ cza id—150CQ, w «aczag#no*ci «0—l*0*O w maza¬ nina o wieksaej zawartosci: odmiany B (11^140% Q).Calowe Jeat utrzymywanie przy tym mfetrariny w stalym mechanicznym ruchu (na przyklad przen i wytrzasanie). Czas trwania takiego przeksztalcania moze wynosic, na prayklad od 10 minut do 14 dni.Stosowana jako prodiukt wyjsciowy miesaanine ma* leinianow otrzymuje afo na przyk&4 przaz, jus opi¬ sana reakcje 2-amino~3^karbo*totoya or PL PL PL PL