Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej ll-hydroksy-13-oksa-pirostaglandyny, o stru¬ kturze zblizonej do struktury kwasu prostanowe- go, przedstawionej wzorem 1. Uproszczona postac tego wzoru przedstawia wzór 2.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku 13- -oksaprostaglandyny przedstawia wzór 3, w któ¬ rym X oznacza atom wodoru lub grupe wodoro¬ tlenowa, Xi oznacza atom wodoru lub X i X2 lacznie z atomem wegla, do którego sa przylaczo¬ ne, oznaczaja grupe (karbonylowa, a Z oznacza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa.Wynalazek dotyczy równiez wytwarzania farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli zwiazków o wzorze 3, takich jak np. sole powstajace w wyniku dzia¬ lania na zwiazek o wzorze 3 wodorotlenkiem me¬ talu alkalicznego, jak wodorotlenek sodu.Wynalazek dotyczy równiez wytwarzania farma- rze 3, takich jak np. sole powstajace w wyniku dzialania na zwiazek o wzorze 3 wodorotlenkiem metalu alkalicznego, jak wodorotlenek sodu.W ciagu okolo 15 ostatnich lat prostaglandyny stanowily pole róznorodnych i aktywnych badan.Prowadzone w tej dziedzinie prace chemiczne do¬ prowadzily do totalnej syntezy licznych prosta- glandyn i ich pochodnych i analogów.W zwiazku z odkryciem przeciwstawnej wzajem¬ nie czynnosci fizjologicznej tromboksanu (TXA2) i prostacykliny (PGI2), wiele pracy badawczej po¬ swiecono zwiazkom tego typu. 10 15 Obie substancje sa syntetyzowane biologicznie w zywych organizmach z kwasu arachidonowego, po¬ przez endonadtlenek (PGH2). Tromboksarty powsta¬ ja w ludzkich plytkach krwi i wywoluja ich agre¬ gacje, natomiast prostacyklina, wydzielana ze scian naczyniowych, inhibituje taka agregacje. Tak wiec* teoretycznie, oba te zwiazki wzajemnie reguluja swoja synteze, a zaburzenia w tym procesie regu¬ lacji powoduja zachwianie równowagi TXA2—PGIi, co z kolei prowadzi do chorób sercowo^naczynio- wych, takich jak zakrzepicy, zawalu serca, itp.Pochodne kwasu prostanowego majace w polo¬ zeniu 13 heteroatom i wykazujace czynnosc in- hibitowania agregacji plytek krwi opisano w bry¬ tyjskim opisie patentowym nr (zgloszenie nr 2 028805A) i w J. Med. Chem. vol. 22, No. 11, stro¬ ny 1402—1408 (1979).W pierwszym z powyzszych odnosników hetero¬ atomem jest atom azotu, natomiast w drugim he¬ teroatomem jest atom tlenu. Miedzy polozeniami 9 i 11 znajduje sie mostek z dwóch atomów azotu, co daje pochodna 9,11-azo.Obecnie stwierdzono, ze nowa seria pochodnych kwasu prostanowego, mianowicie pochodne kwasu ll-|ydroksyprostanowego, w których atom wegla w polozeniu 13 zostal zastapiony atomem tlenu, wy¬ kazuje wlasciwosci farmakologiczne znajdowane zwykle w serii prostaglandyn, mianowicie wlasci¬ wosci inhibitowania agregacji plytek krwi i/lub czynnosc bronchodylatacyjne. 133 879i 133 879 4 W swietle ich wlasciwosci farmakologicznych, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku 13-oksa- -proRtaglanciyny moga byc stosowane do leczenia stanów chorobowych ukladu oddechowego, a zwla¬ szcza dusznicy. Ponadto, powyzsze zwiazki mozna stosowac jako czynniki przeciwzakrzepowe oraz w leczeniu chorób sercowo-riaczyniowych lub stanów chorobowych, takich jak zawal miesnia sercowego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie do rozszerzania naczyn oskrzeli lub inhibitowania agregacji plytek krwi u pacjenta wymagajacego takiego leczenia. W tym celu pa¬ cjentowi podaje sie, w efektywnej ilosci, co naj¬ mniej jedna lS^oksa^prostaglandyne o wzorze 3.W leczeniu ludzi zwiazki o wzorze 1 stosowac sie bedzie w doustnej dawce 0,1 do 40 mg/kg lub w aerozolu, w dawce 0,3 do 120 mg.Wszystkie zwiazki o wzorze 3 mozna otrzymac z nowych pochodnych o wzorze 4, w którym R oznacza grupe ochronna grupy wodorotlenowej o- wzorze —CH9R1, gdzie Ri oznacza grupe arylowa lub aralkilowa; B oznacza grupe —C(=0)H lub grupe o wzorze 5, a A oznacza grupe =CHf lub grupe o wzorze 6, w przypadku, gdy B oznacza grupe —C{=0)H lub A oznacza grupe o wzorze 6, grupe =CHi, grupe =C=0 lub grupe o wzorze 7.Odpowiednia grupa arylowa Ra jest przyklado¬ wo grupa fenylowa, wolna lub podstawiona grupa metylowa, a odpowiednia grupa aralkilowa jest przykladowo grupa benzylowa, ewentualnie podsta¬ wiona w czesci aromatycznej grupa metylowa. Ko¬ rzystna grupa R jest grupa benzylowa.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 4 sa naste¬ pujace: 2-farmylo-4-/R/-benzyloksy-2-cyklopentenonu- etylenoditioacetal, zwany dalej „syntonem A" 2/-fonnylopropylenoacetal-4-/R/^benzyloksy-2- -eyWopentenonu-etylenoditioiacetal, zwany dalej „syntonem B" 2-formylopropylenoacetal-4/R/-benzyloksy-2- -cyklopentenonu, zwany dalej „syntonem C" 2-formylopropylenoacetal-4/R/-benzyloksy-2- -cyklopentenol, zwany dalej „syntonem D" l-formylo-3/R/-*enzyloksy-l-cyklopenton, zwany dalej ^syntonem E".Otrzymywanie pochodnych cyklopentanu o wzo¬ rze 22 zostalo opisane w polskim zgloszeniu paten¬ towym nr P 238065.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie nastepujaco: Na synton E synton F dziala sie najpierw wo¬ dorkiem sodu w czteroWodorofuranie, w zakresie temperatury od 0°C do pokojowej, a otrzymany boran utlenia nadtlenkiem wodoru w obecnosci wodorotlenku sodu, w zakresie temperatury od 0°C do pokojowej, otrzymujac pochodna cyklopentanu o wzorze 8, w którym D oznacza grupe o wzorze 9 lub grupe —CH* a^ma wyzej podane znaczenie.Dalsze reakcje, jakim poddaje sie zwiazki o wzo¬ rze 8, zaleza od struktury chemicznej zamierzonej 13-oksa-prostaglandyny o wzorze 3.I. Gdy X i Xj lacznie z atomem wegla, do któ¬ rego sa przylaczone oznaczaja grupe karbonylowa, a Z oznacza atom wodoru lub grupe wodorotleno¬ wa. a) Dzialajac na zwiazek o wzorze 8, w którynk D oznacza grupe o wzorze 6, w obecnosci wodorku metalu alkalicznego, np. wodorku sodu, w tempe¬ raturze pokojowej i w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, np. w N.N-dwumetyloformamidizde, 1-chlorow- co-n-heptaneim o wzorze 10, w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a Tl oznacza atom wodoru lub chroniona grupe wodorotlenowa o wzo¬ rze OR, w którym R ma wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie 2/S/-formylopropylenoacetal-3/R/hep- tyloksy pochodna o wzorze 11, w którym Tl i R4 maja wyzej podane znaczenia. b) Zwiazek o wzorze 11 poddaje sie hydrolizie w obecnosci kwasu trójfliuorooctowego w chloro¬ formie lub kwasu solnego w acetonie lub chloro¬ wodoru w bezwodnym chloroformie/izopropanolu, w obojetnej atmosferze, otrzymujac pochodna 2/S/-formylo-3/R/-heptyloksy o wzorze 12, w któ¬ rym Z' i Rj maja wyzej podane znaczenia, c) Na zwiazek o wzorze 12 dziala sie, w obo¬ jetnej atmosferze, dwuanionem bromku /5-karbo- ksypentylo/-trójfenylofosfoniowego, w temperaturze pokojowej i w odpowiednim bezwodnym rozpusz¬ czalniku, jak np. eter etylowy, w warunkach reak¬ cji Wittiga, otrzymujac pochodna 2/S/-/6-katfboksy- -l-heksenylo/-3/R-heptyloksy o wzorze 13* w któ¬ rym Z' i Rx maja wyzej podane znaczenia. d) W drodze wodorodizy na platynowanym lub palladowanym weglu, w temperaturze pokojowej i w odpowiednim srodowisku, np. w kwasie octo¬ wym/etanolu, odszczepia sie ze zwiazku 13 grupe ochronna grupy wodorotlenowej, otrzymujac po¬ chodna 2/S/-/6-karboksyheksylo/-3/R/jheptyloksy o wzorze 14, w którym Z ma takie znaczenie, jak we wzorze 3. e) Zwiazek o wzorze 14 podaje sie detioacetaliza- cji za pomoca chlorku, rteciowego w odpowiednim rozpuszczalniku, jak aceton i w obecnosci eteratu trójfluorku boru, otrzymujac pochodna 2/S/6-kar- boksyheksylo/-3/R/-hepty^loksy o wzorze 15, w któ¬ rym Z ma znaczenie jak we wzorze 3. Zwiazek ten jest zadana 13-oksa-prostanglandyna o wzorze 3.II. Gdy X i Xi oznaczaja atomy wodoru, a Z oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa na zwiazek o wzorze 8 dziala sie pochodna n-chlorow- coheptanowa, jak opisano w I a) otrzymujac, w przypadku gdy D oznacza grupe =CH», pochodna 2/R/-heptyloksy~cyklopentanu o wzorze 16, w któ¬ rym Tl i Ri maja wyzej podane znaczenia, a w przypadku, gdy D oznacza grupe o wzorze 6» zwia¬ zek o wzorze 11, który poddaje sie redukcji we wrzeniu pod chlodnica zwrotna nad niklem Ra- ney'a, do mieszaniny nie wyodrebnionych produk¬ tów o wzorach 17 i 18, w których Tl i R2 maja wyzej podane znaczenia, która to mieszanine dalej uwodornia sie pod cisnieniem atmosferycznym nad katalizatorem Adamsa (tlenek platyny sporzadzony z kwasu chloropiatynowego), otrzymujac zwiazek o wzorze 16. b) Zwiazek o wzorze 16 poddaje sie hydrolizie w obecnosci odpowiedniego kwasu, np. kwasu trójflu- orooctowego lub mrówkowego, otrzymujac po¬ chodna 2/R/-heptyloksy o wzorze 19, w którym Tl i Rt imaja znaczenia jak wyzej podane. c) Na zwiazek o wzorze 19 dziala 6ie, w obojet- 10 15 20 25 30 35 40 45 60 B5133 879 5 C nej atmosferze dwuanionem bromku /5-karboksy- pentylo/-trójfenylofosfoniowego<, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w bezwodnym eterze etylowym lub dwumeitylosulfotlenku, w warunkach reakcji Wittaga, otrzymujac pochodna l/S/-6-karboksy-1- -heksenylo/-2/R/^heptyil0ksy o wzorze 20, w którym Tl i Rx maja wyzej podane znaczenia. d) W drodze wodorolizy na platynowanym lub palladowanym weglu, w temperaturze pokojowej i w odpowiednim srodowisku* np. w kwasie octo- wyin/atanolu, odszczepia sie ze zwiazku o wzorze 20 grupe ochronna grupy wodorotlenowej, otrzy¬ mujac pochodna l/S/nkarboksyheksylo/-2/R/-hepty- loksy o wzorze 21, w którym Z ma znaczenie jak we wzorze 3, i która jest zadana 13-oksa-prosta- glandyna o wzorze 3.III. Gdy X oznacza grupe wodorotlenowa, X2 oznacza atom wodioru, a Z oznacza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa.Takie zwiazki mozna otrzymac wychodzac z 2/S/-formylopropylenoacetal-3/R/-heptyloksy-cyklo- pentanu o wzorze 22, w którym Z' i Rx maja wy¬ zej podane znaczenia. Te z kolei zwiazki mozna otrzymac nastepujacymi sposobami: a) Dzialajac na zwiazek o wzorze 8, w którym D oznacza grupe o wzorze 6, n-chlorowcoheptanem jak opasano w I a) powyzej, otrzymujac zwiazek o wzorze 11. b) Detioacetalizujac zwiazek o wzorze 11 za po¬ moca chlorku rteciowego, w odpowiednim rozpusz¬ czalniku, jak aceton, w obecnosci eteratu trójflu- orku boru, do pochodnej l-keto-3/R/-heptyloksy o wzorze 23, w którym Tl i Rx maja wyzej podane znaczenia, c) Redukujac funkcje ketonowa za pomoca trój- ^secbuitylowodorku litu do pochodnej 3/R/-heptylo- ksy-cyklopentanolu o wzorze 24, w którym Tl i Rx maja wyzej podane znaczenia. d) Ochraniajac wolna grupe wodorotlenowa zwiazku o wzorze 24 za pomoca bromku o wzorze RBr» w którym R ma wyzej podane znaczenie, ko¬ rzystnie oznacza grupe benzylowa, w obecnosci wo¬ dorku sodu i w odpowiednim bezprotonowym roz¬ puszczalniku, z'wytworzeniem pochodnej 3/R/-hep- tyloksy-ceklopentanu, odpowiadajacej zwiazkom o wzorze 22.Lub a) Ochraniajac wolna grupe wodorotlenowa syn- tonu D za pomoca bromku o wzorze RBr, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, korzystnie oznacza grupe benzylowa, w obecnosci wodorku metalu alkalicznego, np. wodorku sodu, korzystnie w 0°C w bezprotonowym rozpuszczalniku, jak np.N,N-dwumetyloformaindd, dwumetylosulfotlenek lub szesciometylofosforoamid, otrzymujac 2-formylopro- pylenoacetal-1-cyklopentan o wzorze 25, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie. b) Dzialajac na zwiazek o wzorze 25 wodorkiem boru, jak opisano powyzej w odniesieniu do syn- tonów B lub F, otrzymujac 2/S/Hformylopropyleno- acetal-3/R/-hyóYoksy^yklopentan o wzorze 26, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie. c) Dzialajac na zwiazek o wzorze 26 pochodna n-cMorowcoheptanu..jak opisano w I a), otrzymu¬ jac pochodna 2/S/-formyiopropylenoacetal-cyklo- pentanowa, odpowiadajaca zwiazkowi o wzorze 22.Zwiazki o wzorze 22 poddaje sie nastepnie reak¬ cjom: a) Hydrolizy w obecnosci od|powiedniego kwasu, np. kwasu trójfluorooctowego, d/o pochodnej 2/S/- -formylo^cyklopentanu o wzorze 27, w którym Tl i Ri maja wyzej podane znaczenia. b) Dzialaniu na zwiazek o wzorze 27, w obojet¬ nej atmosferze dwuanionem bromku /5Hkarboksy- pentylo/trójfenylofosfoniowego w temperaturze po¬ kojowej i w odpowiednim bezwodnym rozpuszczal¬ niku, jak np. eter etylowy, w warunkach reakcji Wittdga prowadzacemu do pochodnej 2/S/-/6-kar- boksy-l-heksenylo/-cyklopentanu o wzorze 28, w którym Z' i Rx maja wyzej podane znaczenia. c) Odszczepieniu, w drodze wodorolizy na platy¬ nowanym lub palladowanym weglu, w temperatu¬ rze pokojowej i w odpowiednim srodowisku, np. w kwasie octowym/etanolu grupy ochronnej grupy wodorotlenowej zwiazku o wzorze 26, z uzyska¬ niem pochodnej 2/S/-6-karboksyheksylo-3/R/-hepty- loksy o wzorze 29, w którym Z oznacza atom wo¬ doru lub grupe wodorotlenowa, a który jest zada¬ na 13-oksa-p^ostaglandiyna o wzorze 3.Dopuszczalne w farmacji sole heteroprostaglan- dyn o wzorze 3 otrzymuje sie klasycznym sposo¬ bem, dzialajac na kwas o wzorze 3 odpowiednim wodorotlenkiem metalu alkalicznego* np. wodoro¬ tlenkiem sodu.CMorowcoheptany o wzorze 10, w którym Tl oznacza grupe —OR, mozna otrzymac z /S/-/-/hep- tano-l^-diolu, opisanego przez K. Mori w Agr.Biol. Chem. 40, 1617 (1976).Powyzszy diol trityluje sie, otrzymujac pochodna 1^0-tritylowa, a nastepnie ochrania grupe 2-hydrp- ksy, za pomoca bromku o wzorze RBr, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a korzystnie ozna¬ cza grupe benzylowa. Z kolei odszczepia sie ochron¬ na grupe 1-0-tritylowa, a zregenerowana wolna grupe wodorotlenowa podstawia atomem chlorow¬ ca, otrzymujac zwiazek o wzorze 10, w którym Tl oznacza grupe —OR.Wlasciwosci farmakologiczne 13^oksa-prostaglan- dyn wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sprawdzono w nastepujacych badaniach.Czynnosc bronchodylatacyjna Czynnosc te okreslano weryfikujac czynnosc roz¬ luzniajaca na izolowanej tchawicy swinki morskiej poddanej skurczowi wywolanemu carbacholem, tj. chlorowodorkiem kanbamylocholiny.W tym celu» spiralne pasma o szerokosci okolo 3 mm z tkanki tchawicy utrzymywano w pozywce utrzymujacej je przy zyciu. W sposób ciagly reje¬ strowano cisnienie izometryczne preparatów tchawi¬ cy swinki morskiej. Na kazdy preparat przykladano poczatkowe cisnienie 8 g. Po 60 minutowym okresie spoczynku, dodajac do kapieli karbachoki wywola¬ no submaksymalny skurcz. Gdy reakcja skurczowa preparatu stala sie powtarzalna, do kapieli dodano kwasu ll/R/-hydroksy-13-oksaprostanowego o wzo¬ rze 3, gdy wywolany kairbacholem skurcz byl ma¬ ksymalny, w celu okreslenia czynnosci rozkurczaja¬ cej lub gdy preparat byl calkowicie rozluzniony, w celu oceny wplywu kwasu na ten podstawowy.W tych warunkach kwas ll/R/-hydroksy-13-oksa- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6013? 879 -iprostanowy wywolywal umiarkowane obnizenie tonu podstawowego preparatów tchawicy swinki morskiej. Amplituda obnizenia byla zalezna od za¬ stosowanej dawki pochodnej kwasu prostanowego.Ponadto stwierdzono, ze równiez umiarkowana § byla czynnosc rozkurczajaca kwasu ll/R/-hydro- ksy^l3-oksa-prostanowego, w stezeniu okolo 10—* i okolo 4-10—5, na preparaty poddane skurczowi pod wplywem karbacholu, uzytym w stezeniu 8*10—8 mol. Stwierdzono równiez, ze efekt rozkur- 10 czajacy jest podobny do stymulacji (k^adrenorecep- torów, poniewaz w zadnej z prób efekt ten nie byl modyfikowany w obecnosci 10—5 mola propra- nololu.Czynnosc inhibitowania agregacji plytek krwi 15 Próbe przeprowadzono in vitro na osoczu ludz¬ kim poddanym dzialaniu cytrynianu, stosujac jako czynnik agregacyjny trombine.Agregacje przeprowadzono, po inkubacji bogatej w plytki frakcji plazmy ludzkiej, w ciagu 20 minut M w temperaturze pokojowej, w obecnosci 5 \d wy¬ twarzanego sposobeim wedlug wynalazku kwasu ll/R/-hydroksy-13-oksa-prostanowego w dwumety- losulfotlenku w stezeniu 1 mg/ml. Kontrole imku- bowano w podotoy sposób z 5 ^1 dwumetylosul- ^ fotlenku.Próbki do miareczkowania tromboksanu B2 po¬ bierano po 3 minutach agregacji za pomoca 0,4 jednostek/ml trombiny i w obecnosci 100 ^ig/ml in- dometacyny i 100 ng/ml imidazolu (100 yX na 30 400 jil frakcji bogatej w plytki). Nastepne oznaczo¬ no tromboksan B$.W powyzej próbie ilosc tromboksanu B2 wyno¬ sila 857 (ig/ml, gdy obecny byl badany zwiazek.Wykazuje to, ze uzycie wytwarzanej sposobem we- ^ dlug wynalazku oksapirostaglandyny powoduje 77% spadek zawartosci tromboksanu B2 i 47% nnhibito- wanie agregacji plytek.Terapeutyczne kompozycje wedlug wynalazku mozna wytwarzac w jakiejkolwiek postaci odpo- 40 wiedniej do stosowania w medycynie i weterynarii.Dla latwosci stosowania, kompozycje wytwarza sie zwykle w jednostce dawkowej dostosowanej do za¬ danego sposobu podawania, np. w postaci spraso¬ wanej tabletki do stosowania podjezykowego, w 45 postaci pigulki, proszku, kapsulki, syropu lub emul¬ sji do stosowania doustnego, w postaci zawiesiny do stosowania doustnego lub aerozolowego', w po¬ staci czopka do stosowania doodibytmiczego luib w postaci sterylnego roztworu lub zawiesiny do sto- 50 sowania pozajelitowego.Terapeutyczne kompozycje sporzadza sie znany¬ mi sposobami, mieszajac co najmniej jeden zwia¬ zek o wzorze 3 z odpowiednim rozcienczalnikiem, a nastepnie, jezeli to jest wymagane, formujac K mieszanine w zadana jednostke dawkowa.Przykladami odpowiednich rozcienczalników i nosników sa woda destylowana, etanol, talk. stea¬ rynian magnezu^ skrobia, cukry i maslo kakaowe.Wynalazek jest ilustrowany Donizszymi przykla- 60 darni.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu ll/R/-hydroksy- -13-oksajprostanowego (X = Xx = Z = H) a) l/^-formylopropylenoacetal-2/R/-hydroksy- -3/R/-benzyloksycykloipentan (zwiazek o wzorze 8, 65 w którym D oznacza grupe =CH2, a Rj oznacza grupe fenylowa).W trójszyjnej kolbie, utrzymywanej w atmos¬ ferze azotu lub argonu, rozpuszczono 1,5 g syntonu F otrzymanego w 20 ml swiezo przedestylowanego czterowodórofuranu. Po. oziebieniu do 0°C dodano 2 równowazniki IN handlowego roztworu borowo¬ doru w czterowodorofuranie. Mieszanine pozosta¬ wiono pewien czas w 0°C, a nastepnie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej. Po uplywie tego czasu mieszanina reakcyjna zostala utleniona.W tym celu w 0°C zniszczono nadmiar dwuboranu, przez wkroplenie kolejno 1 ml wody, 1,5 ml 3N roztworu wodorotlenku sodu i 3 ml nadtlenku wo¬ doru. Po uplywie 4 godzin dodano weglanu potasu.Mieszanine rozcienczono eterem etylowym, po czym zdekantowano faze eterowa, przemyto ja woda, wysuszono nad siarczanem sodu i odtparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Po rozdzieleniu chromatografia cienkowarstwowa w ukladzie 1/2 octan etylu/eter naftowy otrzyma¬ no 0.950 g zadanego alkoholu, (jeden izomer) i 0,190 g produktu wyjsciowego.W powyzszy sposób otrzymano zadany zwiazek o wzorze 8.Analiza elementarna CiflHasC^ Ciezar czasteczkowy: 278,348 obliczono (%) C:69,04 H:7,96 znaleziono (%) C:68,85 H:7,94 cid = +5° (7,5 mg/ml). b) l/S/^formylopropylenoacetal-2/R/-heptyloksy- 3/R/ibenzyloksycyklopentan (zwiazek o wzorze 16, w którym Z' oznacza H, a Ri oznacza grupe feny¬ lowa).W atmosferze azotu i w 0°C, 0,390 g wyzej otrzy¬ manego zwiazku o wzorze 8 w 10 ml N,N-dwume- tyloformamidu dodano do olejowej zawiesiny wo¬ dorku sodu. Po zakonczenia wydzielania wodoru dodano 0,7 ml n-jodoheptanu i doprowadzono tem¬ perature mieszaniny do pokojowej. Po uplywie dwóch godzin reakcja zostala zakonczona, a mie¬ szanine oziebiono do 0°C i rozcienczono dwuchloro- metanem. Nadmiar wodorku zniszczono dodatkiem metanolu, po czym wylano roztwór do lodowatej wody nasyconej chlorkiem sodu.Po ekstrakcji dwuchlorometanem faze organiczna wysuszono nad siarczanem sodu* a nastepnie od¬ parowano pod zmniejszonym, cisnieniem. Po roz¬ dzieleniu chromatografia cienkowarstwowa otrzy¬ mano 0,350 g zadanego eteru,.W powyzszy sposób uzyskano zadany zwiazek o wzorze 16. aD = +5° (chloroform, c = l% waga w objetosci) Analiza elementarna, C^HasOL Ciezar czasteczkowy: 376,537 obliczono (% C:73,26 H:0,63 znaleziono (%) C:73,18 1^:9,62 Takim samym sposobem otrzymano l/SZ-iortaylo- propyleno^acetiaM/R/-/0/^ -3/R/-benzylo^sy-cyklopentan^ Analiza elemeriAanwt CaH^ ^ Ciezar C2^teczfewy: 470,650 obliczono (%) ( r C:74,00 H:8,90 znaleziono (%t ; C:73,96 B&&5 c\ l/S/-formj^-2/It/-^133 879 9 10 cyklopentan (zwiazek o wzorze 19, w któryim Z' oznacza H, a Rx oznacza grupe fenylowa).W atmosferze azotu» 0,740 g wyzej otrzymanego zwiazku o wzorce 16 rozpuszczono w 5 nil bezwod¬ nego chloroformu. Dodano 20 ml 80% kwasu mrów¬ kowego i za pomoca chromatografii cienkowarstwo¬ wej (w chloroformie) sledzono przeibieg reakcji. Po uplywie 24 godzin dodano dalsze 10 ml kwasu mrówkowego i w ciagu 24 godzin utrzymywano mieszanine w atmosferze azotu.Mieszanine reakcyjna oziebiono i dodano wodoro¬ weglanu sodu. Po doprowadzeniu mieszaniny do pH 4 roztwór wylano do lodowatej wody nasyco¬ nej chlorkiem sodu, po czym faze wodna ekstra¬ howano dwuchlorometanem. Faze organiczna prze¬ myto wodnym roztworem wodoroweglanu sodu do odczynu obojetnego, a nastepnie woda. Po wysu¬ szeniu nad siarczanem sodu i odparowaniu roz¬ puszczalników z ciemnego naczynia otrzymano 0,630 g klarownego, zóltej barwy oleju.W powyzszy sposób otrzymano zadany zwiazek o wzorze 19.Widmo w podczerwieni: Pasmo przy 1705 cm—1 Widmo masowe: M+# = 318 Takimsamym sposobem otrzymano l/S/-formylo- -2/R/-/2/S/-benzyloksy-heptyioksy/-3/R/-benzyloksy Kiykloheptan.Widmo masowe: M+- = 424. v d) l/S/-/6-karboksy-l-hefcsenylo/-2/R/-heptyloksy ^3/R/-benzyloksy-cyklopentan (zwaizek o wzorze 20, w którym Z' oznacza H, a R2 = grupa fenylowa).Do 0,940 g wodorku sodu dodano 19,6 ml swiezo przedestylowanego dwuimetylosulfotlenku, a mie¬ szanine w ciagu godziny ogrzewano w 70°C. Roz¬ twór metylosulfinylometylanu sodu, który przyjal szarawozielone zabarwienie, przendesiono do trój- szyjnej kolby zawierajacej 4,48 g bromku /5-karbo- ksypentylo/-trójfenylofosfoniowego, utrzymywanej w atmosferze azotu. Mieszanine, która natychmiast przyjela czerwone zabarwienie, pozostawiono w ciagu godziny w temperaturze pokojowej.Z kolei do roztworu ylidu wkroplono 0,624 g uprzednio otrzymanego zwiazku o wzorze 19, roz¬ puszczonego w atmosferze argonu w 19 ml dwu- metyiosulfotlenku. Mieszanine reakcyjna pozosta¬ wiono w ciagu okolo 8 godzin w temperaturze po¬ kojowej, po czym wylano do lodowatej wody za¬ wierajacej mala ilosc wodoroweglanu sodu, a na¬ czynie przemyto mieszanina 1/1 eter etylowy/eter naftowy. Zebrano faze wodna i zakwaszano do pH = 3, dodajac kwasu szczawiowego. Faze wodna czterokrotnie przemyto eterem etylowym, zebrano faze eterowa, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Tak otrzymana mieszanine oczyszczono chromatrografia kolumnowa (eluent: 1/1 octan etylu/eter naftowy).W powyzszy sposób uzyskano zadany zwiazek o wzorze 20.Wydajnosc: 33%, waga w objetosci) Analiza elementarna C26H40O4 obliczono (%) znaleziono (%) Ciezar czasteczkowy: 416,606 C:74,95 H:9,68 C:75,17 H:9,70 Spektrografia masowa: M+* = 416.Takim samym sposobem otrzymano l/S/-/6-kar- boksy-l-heksenyio/-2-/IVV2/^HDe,^yi,0lksy-nePtylo- ksy/-3/R/-foenzyloksy-cykllopentan , Analiza elementarna CaaH4|Oe Ciezar czasteczkowy: 510,715 obliczono (%) C:75,25 H:9,07 znaleziono PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL