PL135383B1 - Method of obtaining disubstituted and trisubstitute xantine compounds - Google Patents

Method of obtaining disubstituted and trisubstitute xantine compounds

Info

Publication number
PL135383B1
PL135383B1 PL1981230936A PL23093681A PL135383B1 PL 135383 B1 PL135383 B1 PL 135383B1 PL 1981230936 A PL1981230936 A PL 1981230936A PL 23093681 A PL23093681 A PL 23093681A PL 135383 B1 PL135383 B1 PL 135383B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
allyl
butyl
methyl
Prior art date
Application number
PL1981230936A
Other languages
English (en)
Other versions
PL230936A1 (pl
Original Assignee
Nestle Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nestle Sa filed Critical Nestle Sa
Publication of PL230936A1 publication Critical patent/PL230936A1/xx
Publication of PL135383B1 publication Critical patent/PL135383B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia dwu- i trójpodstawionych zwiazków ksanty¬ nowych. Zwiazki te przejawiaja dzialanie neuro- leptyczne i moga byc stosowane do wytwarzania leków.Ksantyny znane sa ze swego dzialania pobu¬ dzajacego centralny system nerwowy. Jako przy¬ klad mozna tu podac kofeine i teofiline.Niektóre ksantyny byly juz opisywane ze wzgledu na ich dzialanie rozkurczowe, na przyklad w nie¬ mieckim opisie patentowym nr 2 713 389 lub w europejskim opisie patentowym nr 1 735.Obecnie stwierdzono, ze ksantyny podstawione w pozycji 1, 3 i 1, 3, 8, w przeciwienstwie do sto¬ sowanych w lecznictwie ksantyn o dzialaniu po¬ budzajacym, przejawiaja silne dzialanie uspakaja¬ jace i przedwiekowe, przy braku dzialania ubocz¬ nego przy dawkach skutecznych (ED50) dla ich dzialania neuroleptycznego.Niektóre sposród tych zwiazków wykazuja uboczne dzialanie diuretyczne, przeciwalergiczne, b.ronchodylatacyjne lub przeciwhistaminowe w mi¬ nimalnych dawkach skutecznych, to jest takich, które daja znaczacy efekt maskujacy ich dzialanie podstawowe, dopiero w dawkach znacznie wyzszych od dawek skutecznych (ED50) dla uzyskania efektu neuroleptycznego, co oznacza, ze ich dzialanie uboczne nie umniejsza w zaden sposób wartosci ich wlasnosci neuroleptycznych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa to ksantyny o ogólnym wzorze 1, i ich farmakologicznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze 1 Ri oznacza grupe alkilowa C2-C4, izoalki- lowa C4, CH2-(alkenylowa C2-C3) lub HC2-(izoalke- nylowa C3), R3 oznacza grupe alkilowa C3-C5, izo- alkilowa C4-C5, CH2-(alkenylowa C2-C4) lub CH2- -(izoalkenylowa C3-C4), Rs oznacza atom wodoru lub grupe etylowa, z tym, ze gdy R8 oznacza atom wodoru, wtedy Ri oznacza grupe allilowa, a Ri i R3 nie oznaczaja jednoczesnie grupy butylowej lub allilowej.Posród zwiazków o ogólnym wzorze 1 wyróz¬ niaja sie te, w których Ri oznacza grupe allilowa, propylowa lub izobutylowa, R3 oznacza grupe pro¬ pylowa, butylowa lub izobutylowa zas R8 oznacza grupe metylowa, przy czym szczególnie wyrózniaja sie takie zwiazki, jak l-allilo-3-butyk)-8-metylo- -ksantyna, l-propylo-3-butylo-8^metylo-ksantyna, l-allido-3-izobutylo-8-metyloksantyna, 1,3-dwuizo- butylo-8-metylo-ksantyna, l,3-dwupropylo-8-me- tylo-ksantyna, l-propylo-3-izobutylo-8-metylo- -ksantyna i l-allilo-3-propylo-8-metylonksantyna.Zwiazki, w których Ri oznacza grupe allilowa, R3 oznacza grupe butylowa lub izobutylowa zas Rs oznacza atom wodoru stanowia równiez grupe wyrózniajaca sie.Jako sole fizjologicznie dopusczalne zwiazków o ogólnym wzorze 1 rozumie sie sole, które te zwiazki tworza z farmaceutycznie dopuszczalny- 135 383135 383 mi zasadami, a wiec sole, których kationy sa nie¬ szkodliwe dla organizmów zwierzecych i nie wy¬ woluja efektów ubocznych w dawkach terapeu- tucznych. Mozna tu wymienic sole metali alkalicz¬ nych, to jest sodu, i potasu, sole amonu i amin farmaceutycznie dopuszczalnych, znanych specja¬ listom.Sole te mozna wytworzyc przez ogrzewanie zwiazku o ogólnym wzorze 1 z odpowiednia zasada w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika, korzy¬ stnie z nastepna ich rekrystalizacja.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze na uracyl o wzorze 2 dziala sie srodkiem alkilujacym o wzorze Ri-X, w których to wzorach Ri, R3 i Rs maja znaczenie jak w ogólnym wzorze 1, a X ozna¬ cza atom chlorowca, korzystnie bromu lub grupe plwusiarczanowa lub p-toluenosulfonowa, w roz¬ puszczalniku obojetnym wzgledem skladników reakcji, takim jak dwumetyloformamid (DMF), dwumetylosulfoksyd (DMSO) lub szesciometylo- fosforotrójamid (HMPT), w temperaturze od 20 do 40°C i w obecnosci wodorotlenku metalu alkalicz¬ nego, na przyklad stalego wodorotlenku sodowego.Reakcje prowadzi sie korzystnie w DMF w tem¬ peraturze 20°C, wedlug schematu 1. Otrzymany produkt cyklizuje sie we wrzacym roztworze wodorotlenku metalu alkalicznego wedlug sche¬ matu 2.Chociaz mozliwe jest wyodrebnienie produktu reakcji wedlug schematu 1, korzystniej jest doko¬ nac cyklizacji bez wyodrebniania go i oczyszczania.W tym celu zobojetnia sie mieszanine reakcyjna i odpedza rozpuszczalnik, po czym rozpuszcza sie pozostalosc w roztworze wodorotlenku metalu alkalicznego i ogrzewa do wrzenia.Produkty otrzymane wedlug schematu 1 i 2, w którym co najmniej jeden z podstawników Ri i R8 oznacza grupe alkenylowa lub izoalkenylowa, ewentualnie poddaje sie uwodornieniu tak, by otrzymac odpowiednie zwiazki nasycone, w których powyzsze podstawniki oznaczaja grupe alkilowa lub izoalkilowa. Etap uwodornienia stosuje sie korzystnie w przypadku, gdy chce sie otrzymac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe propylowa, tautylowa lub izobutylowa a R3 oznacza grupe alkilowa inna niz Ri, w szczegól¬ nosci dlatego, ze etap alkilowania prowadzacy do otrzymania produktu reakcji wedlug powyzszego schematu 1 przebiega z lepsza wydajnoscia przy ! uzyciu srodka alkilujacego typu =C-C-CH2-X, gdzie X ma wyzej podane znaczenie.Reakcje katalitycznego uwodorniania jednej lub dwóch grup alkenylowych lub izoalkenylowych prowadzi sie w dobrym rozpuszczalniku ksantyn, takim jak metanol, etanol, lub octan etylu w obec¬ nosci katalizatora uwodorniania, takiegc jak nikiel Raneya, pallad na weglu aktywnym (Pd/C) lub tlenek platyny. Na ogól korzystnie jest stosowac etanol i katalizator Pd/C. Aczkolwiek mozna reak¬ cje uwodorniania prowadzic pod zwiekszonym cisnieniem i w wyzszych temperaturach, korzystnie jest prowadzic ja w warunkach normalnych, to jest w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym.Etapy poprzedzajace powyzsze reakcje i prowa¬ dzace do wytworzenia wyjsciowego uracylu o ogól¬ nym wzorze 2 opieraja sie na metodach tradycyj¬ nych, jak na przyklad na metodzie Taubego opisa- 5 nej w Chem. Ber. 33, 1371, 3055 (1900), wedlug której przez reakcje mocznika o wzorze R3-NH- •CO-NH2 z kwasem cyjanooctowym, w bezwodniku octowym odparowanie bezwodnika octowego i po¬ traktowanie pozostalosci weglanem sodowym otrzy- 10 muje sie l-alkilo-6-amino-uracyl, który prze¬ ksztalca sie w zwiazek o ogólnym wzorze 2 wedlug schematu 3.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do wytwarzania srodków farmaceutycz- 15 nych zawierajacych dostateczna dla wywolania efektu neuroleptycznego ilosc zwiazku o ogólnym wzorze 1, w polaczeniu z obojetnym, farmaceutycz¬ nie dopuszczalnym nosnikiem.Powyzsze farmaceutyczne srodki, zaleznie od uzytych w nich konwencjonalnych srodków pomoc¬ niczych i nosników, moga miec rózna postac, na przyklad pastylek, kapsulek, czopków, roztworów, zawiesin, przy czym mozna je aplikowac doustnie, podjezykowo, doodbytniczo, podskórnie, domies¬ niowo, dozylnie, lub przez inhalacje, w dawkach dziennych od 0,0004 do 0,04 g.Przyklad A. Zwiazki ksantynowe wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku, poddano bada- 30 niom w aspekcie ich wplywu na zachowanie sie szczurów w stanach lekowych, wywolanych sytua¬ cja znalezienia sie w nowym otoczeniu. W przy¬ padku szczurów stany lekowe objawiaja sie od¬ ruchem obracania sie wokól siebie na tylnych Q5 lapkach, podczas gdy zmiany miejsca sa objawem aktywnosci ruchowej.Metoda badan. Wprowadzenia w stan lekowy dokonuje sie przez umieszczenie szczurów plci meskiej, tak zwanych „naiwnych", odmiany Spra- 40 gue-Dawley (Iffa-Credo, Francja), o wadze 260 do 300 g, w nowym otoczeniu w postaci klatki z two¬ rzywa sztucznego „MacrolonR" o wymiarach 30X25 cm, umieszczonej w pomieszczeniu dzwieko¬ wo izolowanym i klimatyzowanym (temperatura 45 22°C, wilgotnosc wzgledna powietrza 50%). Ozna¬ czenie liczby ruchów obrotowych i ruchów prze¬ mieszczajacych odbywa sie automatycznie za pomoca komórek fotoelektrycznych dzialajacych w pod¬ czerwieni, które to komórki rejestruja jedynie 50 ruchy swobodne zwierzat, nie rejestruja natomiast ruchów zwierzecia spoczywajacego, jak ruchów ogona i glowy, z uwagi na odtwarzalnosc wyników.Komórki fotoelektryczne dziela klatke na kratki w dwóch róznych plaszczyznach, co pozwala roz- 55 róznic ruchy obrotowe od ruchów przemieszczania.Liczbe obrotów i przemieszczen zliczaja dwa ukla¬ dy pamieciowe komórek fotoelektrycznych, przed¬ stawiajace wyniki zliczen **r postaci uprzednio zaprogramowanego wydruku. Badany zwiazek 60 aplikuje sie zwierzetom przez intubacje dotcha- wicowa w postaci roztworu soli sodowej, zaszwie- rzetom kontrolnym aplikuje sie 6 ml/kg wody destylowanej. Aplikacji obu srodków dokonuje sie na 30 minut przed umieszczeniem zwierzat w klat- 65 kach. Liczbe obrotów i przemieszczen zwierzat135 383 oznacza sie po uplywie 15 minut po umieszczeniu ich w klatkach i porównuje z odpowiednimi wy¬ nikami oznaczen u zwierzat kontrolnych.Opracowanie wyników. Okresla sie wplyw ba¬ danej substancji na liczbe ruchów obrotowych i przemieszczajacych zwierzat w funkcji wzrasta¬ jacych wielkosci dawek, wyrazony procentowo w stosunku do liczby ruchów obrotowych i prze¬ mieszczajacych zwierzat kontrolnych, przy czym jako dawke EDW (wyrazona w mg/kg) uwaza sie dawke wywolujaca zmiane aktywnosci ruchowej o 50% w porównaniu z aktywnoscia zwierzat kon¬ trolnych. Na podstawie powyzszych oznaczen wy¬ znacza sie linie proste regresji dla ruchów prze¬ mieszczajacych i obrotowych, metoda opisana przez Saubrie P.J., Pharmacol (Paris) 2, 457—472 (1971), przy czym równania linii prostych regresji odpowiadaja procentowym wartosciom srednim tych wyników w odniesieniu do wyników dla zwierzat kontrolnych, w funkcji iloczynu 10X logarytm wielkosci dawki, z tym, ze nie bierze sie pod uwage dawek nie zmniejszajacych aktywnosci ruchowej powyzej 75%; Porównania nachylenia linii prostych regresji, odpowiadajacych ruchom przemieszczajacym i obrotowym, dokonuje sie przez wykreslenie ich w ukladzie ortogonalnym, przy czym na osi odcietych (d) odklada sie wartosc na¬ chylenia prostej dla ruchów przemieszczajacych 10 15 20 25 zas na osi rzednych (r) wartosc nachylenia prostej dla ruchów obrotowycii. Wartosci te obrazuja za¬ leznosc efektu neuroleptycznego od dawki badanej substancji. Okresla sie równiez stosunek nachy¬ lenia prostych regresji dla ruchów przemieszcza¬ jacych do nachylenia dla ruchów obrotowych co pozwala ocenic specyficznosc dzialania badanej substancji na stany lekowe.Otrzymane wyniki zestawiono w tablicy 1.Objasnienia: — Porównania nachylen prostych regresji doko¬ nuje sie za pomoca testu „t" dla prawdopodo¬ bienstw P<0,05, P<0,01, P<0,001. — n.s. oznacza, ze nachylenie prostej regresji nie rózni sie znacznie od wartosci 0 lub, ze sto¬ sunek nachylen prostych regresji dla ruchów przemieszczajacych i obrotowych nie rózni sie znacznie od wartosci 1.— S.N. oznacza, ze zwiazek ma niespecyficzne dzialanie uspokajajace.— S.A. oznacza, ze dzialanie uspokajajace ma cechy dzialania przedwiekowego. — p oznacza, iz zwiazek ma dzialanie psychosty- mulujace.Wnioski. Okreslenie charakteru dzialania bada¬ nej substancji dokonuje sie przez ustalenie jej pozycji w stosunku do linii prostej regresji d~* Zwiazek z przykladu 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 | 10 11 1 12 | 13 chlorproma- zyna haloperidol chlorodwuazo- epoksyd teofilina 1 ED50 mg/kg 0,14 1,60 0,98 0,25 6,24 0,27 1,03 1,02 2,38 3,95 0„35 0,25 1,05 21 1 12 — Tablica 1 Nachylenie prostej regresji dla ruchów przemieszczajacych =h 0 (d) P<0,001 p P<0,001 P<0,001 P<0,01 P<0,001 p P<0,05 P<0,001 P<0,01 P<0,001 P<0,01 P<0,01 P<0,05 p P<0,01 P<0,001 Nachylenie prostej regresji dla ruchów obrotowych ¥= 0 (r) P<0,01 P<0,001 P<0,001 P<0,01 P<0,001 P<0,001 P<0.01 P<0,01 P<0,001 P<0,01 P<0,001 P<0,01 P<0,01 P<0,05 P<0,01 P<0,01 n.s.Stosunek nachylen d/r n.s. <1;P<0,001 <1;P<0,001 n.s. <1;P<0,001 <1;P<0,01 l;P<0,01 <1;P<0,05 <1;P<0,001 n.s. <1;P<0,001 <1;P<0,01 <1;P<0,001 n.s. n.s. <1;P<0,01 1;P<0,001 Efekt S.N.S.A.S.A. | S.N. | S.A. | S.A. | S.A. 1 S.A. | S.A.. S.N. 1 S.A. | S.A.S.A~ S.N.S.N.S.A.P135 383 przy nachyleniu = 1. Substancje lezace pod ta prosta wplywaja podobnie tak na ruchy obrotowe jak i przemieszczajace, maja wiec charakter nie¬ specyficznych srodków uspokajajacych (S.N.). Wy¬ znaczona dla tych srodków wartosc ED50 odpo¬ wiada sredniej obliczonej z obu prostych regresji.Substancje, dla których wartosc bezwzgledna nachylenia prostej regresji dla ruchów obroto¬ wych jest znacznie wyzsza od tejze wartosci dla ruchów przemieszczajacych, charakteryzuja sie specyficznym dzialaniem na stany lekowe. Sa to wiec srodki uspokajajace o dzialaniu przedwieko¬ wym. W tym przypadku wartosc ED50 oblicza sie z prostej regresji dla ruchów obrotowych.Na podstawie danych zestawionych w tablicy 1 mozna stwierdzic ze: — zwiazki z przykladów I, IV i X wykazuja dzia¬ lanie podobne jak znane srodki neuroleptyczne, chloropromazyna i haloperidol, — zwiazki z przykladów II, III, V—IX i XI—XIII przypominaja w dzialaniu chlorodwuazoepoksyd, — teofilina ma dzialanie psychostymulujace i nie oddzialuje na stany lekowe.Przyklad B. Zwiazki z przykladów I, II, IV, XI i XII poddano nastepujacym badaniom toksy¬ kologicznym: a) .Oznaczenie toksycznosci ostrej dla myszy plci meskiej i zenskiej, w roztworze w DMSO, przy czym jako substancje wzorcowa przyjeto sam DMSO, wedlug J. T. Litchfield i F. Wilcoxon, „Simplified method of evaluating dose-effect experiments", Journal of Pharmacology and experimental therapy 96, 99-^113 (1949). b) Oznaczenie toksycznosci ostrej LD50 dla szczu¬ rów plci meskiej i zenskiej, w roztworze w DMSO (wzorzec sam DMSO), wedlug CS.Veil, G. J. Wright, „Intra- and inter laboiratory comparative evaluation of single oral test", 8 applied pharmacology 11, 10 15 20 25 30 35 Toxicology and 378—388 (1967).Zwiazki z przykladów I, II, III, IV, V, IX i XI poddano badaniom rozpoznawczym, wykazujac: a) Dzialanie diuretyczne u szczurów plci meskiej, wedlug W.L. Lipschitz, Z. Hadidian, A. Kerpc- sar, JPET, 79, 97—110 (1943). d) dzialanie przeciwalergiczne u szczorów plci meskiej i zenskiej, wedlug J. Goose, A. M. J. N.Blair, Immunol. 16, 749—760 (1969). e) dzialanie rozszerzajace na oskrzela in vitro, wedlug F.P. Luduena i inni, Arch. int. pharma- codyn. 111, 392—400 (1957). f) dzialanie antyhistaminowe in vitro, wedlug R. Magnus, Arch. f.d. ges. physiol. 102, 123—151 (1904).Wyniki tych badan przedstawiono w tablicy 2.Zwiazki z przykladów I, IV, XI, XII poddano badaniom ich wplywu na zachowanie sie zwierzat wedlug „Predictability and specificity of behaviour screening tests for neuroleptic", P. Worms, K. G. Lloyd, Pharmacology, Teratology, 5, 445—450 (1979), które to badania obejmuja: — Wplyw na stany kataleptyczne wywolane halo- peridolem u szczurów: synergia przy dawce 1 mg/kg p.o.— Wplyw na stan znieczulenia wywolany pento- barbitolem u myszy: Synergia przy dawce 0,5 mg/kg p.o.— Wplyw na t.zw. „climbing behaviour" wywo¬ lany apomorfina u myszy: inhibicja przy dawce 1 mg/kg p.o.— Wplyw na zachowanie sie stereotypowe wywo¬ lane apomorfina u szczurów: brak antagonizmu az do dawki 8 mg/kg p.o.— Wplyw na temperature w odbytnicy u szczu¬ rów: dzialanie obnizajace temperature przy dawce 2 mg/kg p.o.Zwiazek z przy¬ kladu | 1 1 2 1 3 1 4 | 5 9 n 12 a LDso mg/kg p.o. myszy samce 72 — — 79 — — 91 — samice 62 — — 49 — — 151 — T b LD50 mg/kg p.o. szczury samce 35 i200 — 23 — — 25 28 samice 24 !200 — 17 — —- 15 19 ablica 2 c d minimalna dawka sku¬ teczna w mg/kg wyka¬ zujaca wyrazny efekt 5 10 5 20 2,5 5 0,25 — 2,5 10 bez efektu 50 bez efektu bez efektu bez efektu — e £ minimalne stezenie sku¬ teczne w g/ml wykazujace wyrazny efekt 100 25 bez efektu bez efektu 5 25 10 — 100 100 200 bez efektu 1 100 50 50 — | Objasnienie: - oznacza, ze badania nie przeprowadzono.135 383 9 10 — Wplyw na nadruchliwosc wywolana amfetamina u szczurów: antagonizm przy dawce 0,5 mg/kg p.o.Efekty te sa typowe dla neuroleptyków z tym wyjatkiem, ze w przeciwienstwie do takich neuro¬ leptyków jak haloperidol i chloropromazyna zwiazki powyzsze nie maja wplywu na zachowanie stereotypowe u szczurów, wywolane apomorfina.Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek.Przyklad I. Wytwarzanie l-allilo-3-butylo-8- -metylo-ksantyny. 1) Wytwarzanie l-butylo-6-amino-uracylu. 115 g (1 mol) butylomocznika i 94 g (1,1 mola) kwasu cyjanooctowego w 200 ml bezwodnika octo¬ wego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do tempera¬ tury 75—80°C. Mieszanine ochladza sie i dodaje 600 ml eteru. Wytracony osad oddziela sie, prze¬ mywa eterem i suszy.Produkt ten dysperguje sie w mieszaninie 300 ml wody i 150 ml etanolu,, ogrzewa do temperatury B5°C i dodaje powoli 75 ml 10% roztworu wodnego NaOH. Staly produkt rozpuszcza sie, po czym po pewnym czasie zaczyna sie Wytracac uracyl. Po dodaniu roztworu NaOH mieszanine pozostawia sie do przereagowania w ciagu 30 minut. Miesza¬ nine zakwasza sie HO do pH 5, pozostawia do ostygniecia, po czym odsacza sie wytracony osad i przemywa woda z lodem. Otrzymuje sie 100 g bezbarwnego, krystalicznego proszku. 2) Wytwarzanie l-butylo-5-nitrozo-6-arninoura- cylu. W reaktorze wyposazonym w mieszadlo magne¬ tyczne dysperguje sie 91,5 g (0,5 mola) l-butylo-6- -amino-uracylu w 1 litrze wody. Do zawiesiny dodaje sie 35 g roztworu azotynu sodowego w 250 ml wody. Nastepnie wkrapla sie powoli mieszajac, 65 ml kwasu octowego i miesza w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine oziebia sie na lazni z lodem, po czym odsacza wytracony osad. Otrzymuje sie 90 g krystalicznego produktu o barwie fioletowej. 3) Wytwarzanie l-butylo-5,6-dwuamino-uracylu. 84,4 g (0,4 mola) l-butylo-5-nitrozo-6-amino-ura- cylu dysperguje sie w 440 ml 50% roztworu wod¬ nego wodorotlenku amonowego i ogrzewa zawie¬ sine do temperatury 80°C. Nastepnie dodaje sie porcjami, w ciagu 30 minut, mieszajac, 88 g (0,48 mola) Na2S204 i miesza dalej w ciagu 30 mi¬ nut w temperaturze 80°C, a nastepnie przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine oziebia sie na lazni z lodem, odsacza osad i przemywa go niewielka iloscia wody z lodem. Otrzymuje sie 62 g bardzo drobnego proszku krystalicznego. 4) Wytwarzanie l-butylo-5-acetyloamino-6-ami- no-uracylu. W reaktorze wyposazonym w chlodnice zwrotna ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu 2 godzin 59,4 g (0,3 mola) l-butylo-5,6-dwuamino-uracylu z 240 ml kwasu octowego. Kwas octowy odparo¬ wuje sie, pozostalosc zadaje niewielka iloscia eta¬ nolu, który .odparowuje sie. Operacje te powtarza sie tyle razy, az otrzyma sie na poly krystaliczna pozostalosc, która rozciera sie w eterze az calko¬ wicie skrystalizuje. Krysztaly te odsacza sie i prze¬ mywa eterem. Otrzymuje sie 72 g jasnozóltego, drobnokrystalicznego produktu. 10 15 5) Wytwarzanie l-allilo-3-butylo-8-metyloksanty- ny. 13,2 g (0,055) l-butylo-6-amino-5-acetyloamino-; -uracylu rozpuszcza sie w 110 ml dwumetyloforma- midu. Do roztworu tego dodaje sie mieszajac 5 2,4 g (0,06 mola) NaOH i 7,3 g (0,06 mola) bromku allilu. Reakcja przebiega w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 30 do 60 minut.Mieszanine reakcyjna zobojetnia sie stezonym HCLi do pH 5, po czym odparowuje sie dwumetylo- formamid. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 40 ml 10% roztworu NaOH, ogrzewa w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym ochladza do temperatury pokojowej, prze¬ mywa dwukrotnie 10 ml dwuchlorometanu i na¬ stawia na pH stezonym HCl-(pH = 5). Wytracony osad ekstrahuje sie trzykrotnie 20 ml dwuchloro¬ metanu, polaczone ekstrakty odwadnia i odparo¬ wuje. Otrzymuje sie 6,5 g zabarwionych krysz- _ talów. 20 Produkt ten odbarwia sie przez ogrzewanie do wrzenia jego roztworu etanolowego z weglem aktywnym w ciagu 1 godziny. Produkt przekry- stalizowuje sie z mieszaniny etanol/woda 1:1. 25 Otrzymuje sie produkt w postaci bezbarwnych, higroslkopijnych ikryszitalciw o temperaturze topnie¬ nia 170°—171°C. Jego widmo otrzymane metoda rezonansu magnetycznego (18C-RMN) przedstawiono w tablicy 4. 30 Przyklad II—X. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie 1 wytwarza sie nastepne zwiazki stosujac odpowiednie skladniki reakcji za¬ wierajace grupy Ri, R3 i Ra, a wiec jednopodsta- ,35 wiony mocznik w etapie 1, kwas karboksylowy w etapie 4 i srodek alkilujacy w etapie 5, jak to przedstawiono w tablicy 3. W tablicy 4 podano rozpuszczalniki uzyte do rekrystalizacji, tempera¬ tury topnienia i wartosci przesuniecia chemicznego 40 w widmach C-NMR.Przyklad XI. Wytwarzanie lnpropoylo-3-bu- tylo-8-metylo-ksantyny.W aparacie do uwodornienia rozpuszcza sie 5 g 45 l-allilo-3-butylo-8-metylo-ksantyny z przykladu I w 100 ml etanolu i dodaje 500 mg 10% Pd/C.Uwodornianie prowadzi sie w temperaturze poko¬ jowej az do ustania absorbcji wodoru, co trwa okolo 1 godziny. Mieszanine rekacyjna przesacza 50 sie na goraco, przemywa osad na saczku etanolem, po czym odparowuje sie z przesaczu rozpuszczal¬ nik. Otrzymuje sie 5 g bezbarwnych krysztalów, które rprzekrystalizowuje sie z metanolu. Tempera¬ tura topnienia 174°—175°C. Widmo C-NMR 55 w tablicy 4.Przyklad XII i XIII. Postepujac jak w przy¬ kladzie XI otrzymuje sie: l-propylo-3-izobutylo-8- -metylo-ksantyne, wychodzac z l-allilo-3-izobutylo- cn -8-metylo-ksantyny z przykladu IV, oraz 1-butylo- OU -3-propylo-8-metylo-ksantyne, wychodzac z 1-bu- ; tylo-3-allilo-8-metylo-ksantyny z przykladu X.Temperatury topnienia, rozpuszczalniki uzyte do \ rekrystalizacji oraz wartosci widma C-NMR tych ; 85 zwiazków podano w tablicy 4.135 383 U 12 Tablica 3 Przyklad II {III IV V VI VII VIII iix- X Zwiazek 1-allilo-3-butylo-ksantyna l-allilo-3-izobutylo-ksantyna 1-allilo-3-izobutylo-8-metylo- -ksantyna l-allilo-3-butylo-8-etylo- -ksantyna l-allilo-3-propylo-8-metyIo- -ksantyna l-allilo-3-izopentylo-8-me- tylo-ksantyna l-etylo-3-butylo-8-metylo- -ksantyna l,8-dwumetylo-3-butylo- -ksantyna l-butylo-3-allilo-8-metylo- -ksantyna Mocznik (etap 1) butylomocz- nik izobutylo- mocznik izobutylo- mocznik butylomocz- nik propylomocz- nik izopentylo- mocznik butylomocz- nik butylomocz- nik alliomocznik Kwas mrówkowy mrówkowy octowy propionowy octowy octowy octowy propionowy octowy Srodek alkilujacy bromek allilu bromek allilu bromek allilu bromek allilu bromek allilu bromek allilu siarczan dwupentylowy siarczan, dwupentylowy 1 p-toluenosulfonian butylu Tablica 4 Przy¬ klad I 1 U III fV W VI VII VIII IX fX XI XII XIII 1 Tempera¬ tura top¬ nienia, C I 170—171 149—150 194—195 226—227 153—154 186—187 171—172 214—215 153—154 196—197 174—175 230—231 189—190 Rozpuszczal¬ nik do rekry¬ stalizacji v EtOH/H20 1:1 MeOH EtOH/H20 1:1 EtOH/H20 1:1 EtOH/H20 1:1 MeOH MeOH EtOH/H20 1:1 EtOH/H20 1:1 MeOH MeOH MeOH EtOH/H20 .1:1 Wartosci przesuniecia chemicznego widma C-NMR (CDC18; 8 ppm) Wzorzec zewnetrzny: TMS (czterometylosilan) 13,8; 14,8; 20,0; 30,2; 43,8; 43,8; 106,7; 117,3; 132,4; 149,7; 150,7; 152,4; , 155,6 13,8; 20,0; 30,2; 43,7; 43,9; 107,0; 117,5; 132,2; 140,6; 149,0; 157,7; 155,9 1 20,0; 20,0; 27,4; 43,8; 51,0; 106,9; 117,5; 132,2; 140,5; 149,4; 151,0; 156,1 | 14,8; 19,9; 19,9; 27,2; 43,7; 50,8; 106,5; 117,2; 132,4; 150,1; 15,1,0; 152,3; f 155,6 | 12,6; 13,8; 20,0; 22,7; 30,2; 43,7; 43,7; 106,7; 117,2; 132,5; 149,6; 150,8; 155,5; 157,4 | 11,1; 14,8; 21,4; 43,7; 45,4; 106,6; 117,3; 132,4; 149,7; 150,7; 152,3; 155,6 14,8; 22,4; 22,5; 26,1; 36,8; 42,6; 43,7; 106,7; 117,3; 132,4; 149,7; 150,6; 152,4; 165,6 | 13,3; 13,8; 14,7; 20,0; 30,2; 36,9; 43,7; 106,8; 149,5; 150,7; 152,1; 155,7 12,5; 13,3; 13,8; 20,0; 22,7; 30,3; 36,9; 43,7; 106,9; 149,4; 150,9; 155,7; 157,1 13,8; 14,7; 20,3; 30,2; 41,7; 45,7; 106,8; 117,8; 131,6; 149,2; 150,7; 152,2; 155,8 11,4; 13,8; 14,7; 20,0; 21,5; 30,2; 43,3; 43,8; 106,8; 149,5; 151,0; 152,1; 155,? 11,4; 14,7; 19,9; 19,9; 21,4; 27,3; 43,3; 50,8; 106,7; 149,9; 151,2; 152,0; 155,9 11,1; 13,8; 14,7; 20,3; 21,4; 30,2; 41,6; 45,4; 106,8; 149,6; 150,9; 152,1; 1 115,9 |135 383 13 Zastrzezenia patentowe 14 1. Sposób wytwarzania dwu- i trójpodstawionych zwiazków ksantynowych o wzorze 1 lub ich fizjo¬ logicznie dopuszczalnych soli, w którym to wzorze Ri oznacza grupe alkilowa C2-C4, izoalkilowa Ci, CH2-(alkenylowa C2-C3) lub CH2-(izoalkenylowa C8), R3 oznacza grupe alkilowa C3-C5, izoalkilowa C4-C5, CH2-(alkenylowa C2-C4) lub CH2-(izoalkeny- lowa C3-C4), Rs oznacza atom wodoru lub grupe metylowa lub etylowa, z zastrzezeniem, ze gdy R8 oznacza atom wodoru, wtedy Ri oznacza grupe allilowa oraz Ri i R3 nie oznaczaja jednoczesnie grupy butylowej lub allilowej, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o wzorze Ri-X, w których to wzorach Ri, R3 i Rs maja wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca, grupe jedno- lub dwu- siarczanowa lub p-toluenosulfonowa, po czym otrzymany zwiazek cyklizuje sie, a otrzymany pro¬ dukt, w którym co najmniej jeden z podstawni¬ ków Ri i R3 oznacza wyzej okreslona grupe alke- nylowa lub izoalkenylowa ewentualnie poddaje sie uwodornianiu, po czym otrzymane produkty ewen¬ tualnie przeksztalca sie w ich fizjologicznie do¬ puszczalne sole. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R3 ozna¬ cza grupe propylowa, butylowa lub izobutylowa a Rs oznacza grupe metylowa oraz zwiazek o wzo- 15 25 30 rze RiX, w którym Ri oznacza grupe allilowa, propylowa lub izobutylowa a X ma znaczenie po¬ dane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie l-butylo-6- -amino-5-acetyloamino-uracyl a jako zwiazek o wzorze RiX stosuje sie bormek allilu uzyskujac po cyklizacji l-allilo-3-butylo-8-metylo-ksantyne. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie l-butylo-6- -amino-5-acetyloamino-uracyl a jako zwiazek o wzorze RjX stosuje sie bromek allilu uzyskujac po cyklizacji i uwodornieniu l-propylo-3-butylo-8- -metylo-ksantyne. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie l-izobytylo-6- -amino-5-acetyloamino-uracyl a jako zwiazek o wzorze RiX stosuje sie bromek allilu uzyskujac po cyklizacji l-allilo-3-izobutylo-8-metylo-ksantyne. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie l-izobutylo-6- -amino-5-acetyloamino-uracyl a jako zwiazek o wzorze RiX sosuje sie bromek allilu uzyskujac po cyklizacji i uwodornieniu l-propylo-3-izobutylo- -8-metylo-ksantyne. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie l-propylo-6- -amino-5-acetyloamino-uracyl a jako zwiazek o wzorze RiX stosuje sie bromek allilu uzyskujac po cyklizacji l-allilo-3-propylo-8-metylo-ksa O H N-^S— N R3 WZÓR 1 O %v NH Re A 1 O^N^NH2 o R- WZÓR 2135 383 ^ H ' rt H u O i R O . | XnY^/R8 R,X 1vN-YNvC^R8 o^^2o o^n\h2^ R3 R3 SCHEMAT O H ^N^VN"^C^R8 OH-, rozpuszczalnik A 0^ N^NH O 2 R3 R O H v\— N 0^rN^R8 R3 SCHEMAT NaN02/CH3COOH O 2)Na2S20,/NH3 %XmCx.R8 3)RQC00H,A , F || 8 ^ N ^mh. O Cr 'J "NH2 R 3 SCHEMAT 3 Zakl. Graf. Radom — 61/88 85 egz. A4 Cena 130 zl PL

Claims (7)

  1. Zastrzezenia patentowe 14 1. Sposób wytwarzania dwu- i trójpodstawionych zwiazków ksantynowych o wzorze 1 lub ich fizjo¬ logicznie dopuszczalnych soli, w którym to wzorze Ri oznacza grupe alkilowa C2-C4, izoalkilowa Ci, CH2-(alkenylowa C2-C3) lub CH2-(izoalkenylowa C8), R3 oznacza grupe alkilowa C3-C5, izoalkilowa C4-C5, CH2-(alkenylowa C2-C4) lub CH2-(izoalkeny- lowa C3-C4), Rs oznacza atom wodoru lub grupe metylowa lub etylowa, z zastrzezeniem, ze gdy R8 oznacza atom wodoru, wtedy Ri oznacza grupe allilowa oraz Ri i R3 nie oznaczaja jednoczesnie grupy butylowej lub allilowej, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o wzorze Ri-X, w których to wzorach Ri, R3 i Rs maja wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca, grupe jedno- lub dwu- siarczanowa lub p-toluenosulfonowa, po czym otrzymany zwiazek cyklizuje sie, a otrzymany pro¬ dukt, w którym co najmniej jeden z podstawni¬ ków Ri i R3 oznacza wyzej okreslona grupe alke- nylowa lub izoalkenylowa ewentualnie poddaje sie uwodornianiu, po czym otrzymane produkty ewen¬ tualnie przeksztalca sie w ich fizjologicznie do¬ puszczalne sole.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R3 ozna¬ cza grupe propylowa, butylowa lub izobutylowa a Rs oznacza grupe metylowa oraz zwiazek o wzo- 15 25 30 rze RiX, w którym Ri oznacza grupe allilowa, propylowa lub izobutylowa a X ma znaczenie po¬ dane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie l-butylo-6- -amino-5-acetyloamino-uracyl a jako zwiazek o wzorze RiX stosuje sie bormek allilu uzyskujac po cyklizacji l-allilo-3-butylo-8-metylo-ksantyne.
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie l-butylo-6- -amino-5-acetyloamino-uracyl a jako zwiazek o wzorze RjX stosuje sie bromek allilu uzyskujac po cyklizacji i uwodornieniu l-propylo-3-butylo-8- -metylo-ksantyne.
  5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie l-izobytylo-6- -amino-5-acetyloamino-uracyl a jako zwiazek o wzorze RiX stosuje sie bromek allilu uzyskujac po cyklizacji l-allilo-3-izobutylo-8-metylo-ksantyne.
  6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie l-izobutylo-6- -amino-5-acetyloamino-uracyl a jako zwiazek o wzorze RiX sosuje sie bromek allilu uzyskujac po cyklizacji i uwodornieniu l-propylo-3-izobutylo- -8-metylo-ksantyne.
  7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie l-propylo-6- -amino-5-acetyloamino-uracyl a jako zwiazek o wzorze RiX stosuje sie bromek allilu uzyskujac po cyklizacji l-allilo-3-propylo-8-metylo-ksa O H N-^S— N R3 WZÓR 1 O %v NH Re A 1 O^N^NH2 o R- WZÓR 2135 383 ^ H ' rt H u O i R O . | XnY^/R8 R,X 1vN-YNvC^R8 o^^2o o^n\h2^ R3 R3 SCHEMAT O H ^N^VN"^C^R8 OH-, rozpuszczalnik A 0^ N^NH O 2 R3 R O H v\— N 0^rN^R8 R3 SCHEMAT NaN02/CH3COOH O 2)Na2S20,/NH3 %XmCx.R8 3)RQC00H,A , F || 8 ^ N ^mh. O Cr 'J "NH2 R 3 SCHEMAT 3 Zakl. Graf. Radom — 61/88 85 egz. A4 Cena 130 zl PL
PL1981230936A 1980-05-02 1981-04-30 Method of obtaining disubstituted and trisubstitute xantine compounds PL135383B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH343180A CH643260A5 (fr) 1980-05-02 1980-05-02 1-allyl-3-butyl-8-methylxanthine, procede de preparation et utilisation dans un medicament.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL230936A1 PL230936A1 (pl) 1982-06-07
PL135383B1 true PL135383B1 (en) 1985-10-31

Family

ID=4255824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981230936A PL135383B1 (en) 1980-05-02 1981-04-30 Method of obtaining disubstituted and trisubstitute xantine compounds

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4469698A (pl)
EP (1) EP0039780B1 (pl)
JP (1) JPS56169690A (pl)
AU (1) AU539258B2 (pl)
CA (1) CA1155841A (pl)
CH (1) CH643260A5 (pl)
CS (1) CS221829B2 (pl)
DD (1) DD158776A5 (pl)
DE (1) DE3169784D1 (pl)
DK (1) DK149856C (pl)
ES (1) ES502414A0 (pl)
FI (1) FI68831C (pl)
GB (1) GB2075505B (pl)
HK (1) HK49985A (pl)
HU (1) HU185256B (pl)
IL (1) IL62641A (pl)
MX (1) MX5974E (pl)
MY (1) MY8500517A (pl)
PH (2) PH17137A (pl)
PL (1) PL135383B1 (pl)
SG (1) SG20884G (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4772607A (en) * 1986-05-20 1988-09-20 Warner-Lambert Company Dialkenyl derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
US4755517A (en) * 1986-07-31 1988-07-05 Warner-Lambert Company Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
US5338741A (en) * 1986-10-27 1994-08-16 Nestec S.A. 1-hydroxyalkylxanthines and medicaments containing them
US5298508A (en) * 1988-07-19 1994-03-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Irreversible inhibitors of adenosine receptors
GB8826595D0 (en) * 1988-11-14 1988-12-21 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Active compounds
EP0407651A3 (en) * 1989-07-10 1991-08-07 J. Uriach & Cia. S.A. Use of 1,3-diisobutyl-8-methylxanthine as a bronchodilator and antiallergy agent
EP0686157A1 (en) * 1993-02-26 1995-12-13 Schering Corporation 2-benzyl-polycyclic guanine derivatives and process for preparing them
GB9312853D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
EP0799040B1 (en) * 1994-12-13 2003-08-20 Euroceltique S.A. Trisubstituted thioxanthines
JPH10508032A (ja) * 1994-12-13 1998-08-04 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． アリールチオキサンチン類
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
FR2741455B1 (fr) * 1995-11-21 1997-12-26 Alcatel Optronics Procede de formation d'une nappe de fibres optiques inclinees a dioptres de couplage
US6075016A (en) * 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
US5864037A (en) 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
DE10018834A1 (de) * 2000-04-15 2001-10-25 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermale oder transmucosale Darreichungsformen mit einer nicotinhaltigen Wirkstoffkombination zur Raucherentwöhnung
US9221821B2 (en) 2012-06-05 2015-12-29 Forest Laboratories Holdings, Limited Methods for the synthesis of 1,3-substituted aminouracils and other xanthine-related compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB701242A (en) * 1950-11-28 1953-12-23 Searle & Co Improvements in or relating to disubstituted 6-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-pyrimidinediones and methods of preparing the same
US2673848A (en) * 1951-12-29 1954-03-30 Searle & Co 3-alkenylxanthines and their lower 1-alkyl derivatives
GB759174A (en) * 1952-11-07 1956-10-17 Geigy Ag J R Improvements in diuretic acting xanthine derivatives
GB766754A (en) * 1954-01-27 1957-01-23 Geigy Ag J R New derivatives of 1.3-disubstituted and 1.3.8-trisubstituted xanthines and processes for their production
DE1091570B (de) * 1958-10-23 1960-10-27 Albert Ag Chem Werke Verfahren zur Herstellung von in 8-Stellung substituierten 1, 3-Dialkylxanthinen
GB982079A (en) * 1962-05-01 1965-02-03 Dresden Arzneimittel Process for the production of xanthine derivatives
US3740433A (en) * 1971-10-01 1973-06-19 Squibb & Sons Inc Anti-anxiety composition and method of use
CA1077932A (en) * 1976-03-31 1980-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases
US4089959A (en) * 1976-03-31 1978-05-16 Cooper Laboratories, Inc. Long-acting xanthine bronchodilators and antiallergy agents
SE7810947L (sv) * 1978-10-20 1980-04-21 Draco Ab 3-alkylxanthines
CH654008A5 (fr) * 1979-05-22 1986-01-31 Nestle Sa Procede de preparation de 1,3,7-trialkylxanthines.

Also Published As

Publication number Publication date
DE3169784D1 (en) 1985-05-15
EP0039780B1 (fr) 1985-04-10
CS221829B2 (en) 1983-04-29
EP0039780A1 (fr) 1981-11-18
GB2075505B (en) 1984-01-11
HK49985A (en) 1985-07-05
DK149856B (da) 1986-10-13
CA1155841A (en) 1983-10-25
FI68831B (fi) 1985-07-31
DK158481A (da) 1981-11-03
SG20884G (en) 1985-01-04
FI68831C (fi) 1985-11-11
MX5974E (es) 1984-09-11
JPS56169690A (en) 1981-12-26
DD158776A5 (de) 1983-02-02
DK149856C (da) 1987-05-25
PH17660A (en) 1984-10-25
PH17137A (en) 1984-06-04
GB2075505A (en) 1981-11-18
ES8207532A1 (es) 1982-10-01
MY8500517A (en) 1985-12-31
US4469698A (en) 1984-09-04
HU185256B (en) 1984-12-28
CH643260A5 (fr) 1984-05-30
IL62641A0 (en) 1981-06-29
AU539258B2 (en) 1984-09-20
PL230936A1 (pl) 1982-06-07
AU6961781A (en) 1981-11-05
FI811067L (fi) 1981-11-03
US4581451A (en) 1986-04-08
IL62641A (en) 1985-01-31
ES502414A0 (es) 1982-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI70891B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl) butyl/-1-piperazinyl)-pyrimidiner
EP0159566B1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
AU757290B2 (en) Imidazolone anorectic agents: II. phenyl derivatives
EP0674627A1 (en) Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
JPH0647586B2 (ja) １−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体
CA2031328A1 (en) Xanthine derivatives, their production and use
FI68831B (fi) Foerfarande foer framstaellandet av farmakologiskt aktiva di- och trisubstituerade xantiner
GB2140412A (en) Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5721259A (en) Method of using 2-formylpyridine thiosemicarbazone compounds
EP0081923B1 (en) 2-(trisubstituted phenylimino)-imidazolines
CH618980A5 (pl)
Sakai et al. Effects of alkyl substitutions of xanthine skeleton on bronchodilation
NZ229144A (en) Substituted pyrimidinedione derivatives and pharmaceutical compositions, and 1-(1-piperazinyl) isoquinoline as an intermediate reagent
Vaughan et al. Triazolo and imidiazopyridines
FI75337C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-karbamoylfluoren, samt ny mellanprodukt.
PL153455B1 (en) Method for manufacturing new benzazepine sulphoamids
SU1169538A3 (ru) Способ получени трициклических соединений
Welch et al. Analgesic and tranquilizing activity of 5, 8-disubstituted 1-tetralone Mannich bases
SU1340585A3 (ru) Способ получени производных тетразола
PL141127B1 (en) Method of obtaining bis-/piperazinylo or homopiperazinylo/-alkanes
DE2264374C3 (de) 4-Hydroxy-5-phenoxy-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat
Colbry et al. Folate antagonists. 21. Synthesis and antimalarial properties of 2, 4-diamino-6-(benzylamino) pyrido [3, 2-d] pyrimidines
IE53653B1 (en) Derivatives of 4-phenyl quinazoline active on the central nervous system
PL138474B1 (en) Method of obtaining 2-hydromethyl-6-methyl-4-p-tolilo-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)-pyridine
PL143070B1 (en) Method of obtaining novel hidantoine derivatives