PL136539B1 - Process for preparing novel /pyridiniothiomethyl/cephalosporins - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyn o szczególnie interesujacych wlasnosciach leczniczych.Bardziej szczególowo wynalazek dotyczy wytwarzania nowych cefalosporyn podstawio¬ nych w,pozycji 3- grupa pirydyniotiometylowa.W belgijskim opisie patentowym nr 866 038 opisano szereg sulfotlenków i sulfonów cefalosporyn o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe SO lub SOo. Sposród rodników ozna¬ czonych jako A, w opisie tym wymieniono w szczególnosci grupy o wzorze CHpSRcf w którym Re moze byc grupa pirydylowa, ewentualnie podstawiona.Cefalosporyny o wzorze 1 posiadaja bardzo silne dzialanie bakteriobójcze przeciwko bakteriom Grara-dodatnim i Gram-ujemnym i sa niezwykle skuteczne przeciwko gronkowcom wytwa¬ rzajacym penicylinazy. k fbnadto w opisie patentowym RFTJ nr 2 921 332 opisano rodzine cefalosporyn o wzorze ogólnym 2, w którym Y moze oznaczac zwlaszcza grupe N-metylopirydyniowa. Zwiazki te sa przedstawione jako antybiotyki o szerokim spektrum dzialania.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe cefalosporyny posiadajace zupelnie od¬ mienny profil bakteryjny od podanego dla zwiazków z opisów patentowych przytoczonych wyzej.Zwiazki posiadaja znaczna aktywnosc w stosunku do bakterii jelitowych, w tym do bakterii pro¬ dukujacych fb -laktamazyt dobra aktywnosc w stosunku do Rseudomonas oraz slaba aktywnosc w stosunku do gronkowców.Nowe cefalosporyny odpowiadaja wzorowi ogólnemu 3# w którym R- i Rp oddzielnie ozna¬ czaja grupy metylowe, lub tez R| i Rg razem oznaczaja grupe 1,3-propylenowa, R, oznacza grupe metylowa, allilowa, karbonyloetoksyetylowa lub grupe -CJ^CeCH, R^ oznacza atom wodoru lub2 136 539 grupe hydroksylowa przy czym atom siarki grupy tiometylowej przylaczony jest w pozycji orto lub para w stosunku do azotu pierscienia pirydyny, n Jest równe 0 lub 1 a Re oznacza grupe C00** lub COOA, w której A oznacza atom wodoru,^oznacza anion pochodzacy z kwasu mineralnego lub organicznego,farmaceutycznie dopuszczalny , taki Jak chlorekf~trójflubrooctan~ i podobne* W pewnych warunkach mozliwe jest równiez przeprowadzenie czwartorzedowego zwiazku amoniowego w sól z pomoca funkcji karboksylowej przy pierscieniu cefamu. W tym przypadku X^ nie wystepuje. Takie wewnetrzne sole stanowia integralna czesc wynalazku* Wynalazek dotyczy zwlaszcza wytwarzania zwiazków o wzorze 3 wybranych sposród czwar¬ torzedowej, mineralnej lub organicznej, farmaceutycznie dopuszczalnej soli izomeru syn 1-S- -tlenku kwasu 7-Z2-/2-aminotiazolilo-^/-2-/2-karboksy-2-propylo-oksyimino/-acetamid27-3-/l^- -allilo-2-pirydyniotiometylo/-3-cefemo-karboksylowego-4 o wzorze 3a i produktów otrzymanych przez przeprowadzenie w sól przynajmniej jednej grupy karboksylowej wymienionej soli i ewen¬ tualnie przeprowadzenie w sól funkcji aminowej wymienionej soli lub tez czwartorzedowej soli wewnetrznej izomeru syn kwasu wymienionego powyzej, o wzorze 3b oraz produktów otrzymanych przez przeprowadzenie w sól lub estryfikacje lub hemiacetalizacje funkcji kwasowej wymienionej wyzej soli wewnetrznej 1 ewentualnie przeprowadzenie w sól funkcji aminowej tej soli* Wynalazek dotyczy zwlaszcza wytwarzania trójfluorooetanu izomeru syn 1-S-tlenku kwa¬ su 7-Z2-/2-aminotiazolilo-4/-2-/2-karboksy-2-propylooksyimino/-acetamido7-3-/N-allilo-2-pi- rydyniotiometylo/-3-cefemo-karboksylowego-4 lub tez bromku chlorowodorku wymienionego kwasu lub wreszcie chlorku chlorowodorku tego kwasu.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 3 przedstawia cykl reakcji opisanych schematem 1.Pierwszy etap polega na zablokowaniu znanym sposobem funkcji aminowej pierwszorzedowej w ce- falosporynie C o wzorze 4 grupa zabezpieczajaca A.Sposród stosowanych grup zabezpieczajacych mozna przytoczyc grupe ftalidyIowa lub grupe etoksykarbonylowa. Ze zwiazku o wzorze 5 otrzymuje sie zwiazek amoniowy czwartorzedowy o wzorze 7 dzialaniem pirydynotionu o wzorze 6. Reakcje prowadzi sie w roztworze wodnym w obec¬ nosci jodku sodu i kwasnego weglanu sodu przeznaczonego do przeprowadzenia w sól funkcji karboksylowych w wyjsciowym produkcie.Nastepnie odrywa sie lancuch acylowy od zwiazku o wzorze 7. R zablokowaniu funkcji karboksylowych w zwiazku 7# na przyklad przez utworzenie estru trójmetylosililowego, odrywa sie lancuch acylowy dzialaniem pieciochlorku fosforu, alkoholu takiego jak metanol lub diolu takiego jak butanodiol-2,3. Zwiazek o wzorze 8 wydziela sie w postaci chlorowodorku aminy • pierwszorzedowej i chlorku pirydyniowego (X~ » CO.").Zwiazek o wzorze 8 przeksztalca sie w odpowiednia pochodna sulfotlenku o wzorze 16 dzialaniem organicznego kwasu nadtlenowego takiego Jak kwas m-chloronadbenzoesowy w srodo¬ wisku kwasnym.Kwas o wzorze 9, tj. zwiazek o wzorze 16 w postaci chloroodworku estryfikuje sie grupa labilna taka, jak grupa dwufenylometylowa lub t-butylowaf w celu uzyskania estru o wzo¬ rze 10, lub zabezpiecza grupa trójmetylositilowa. Ze zwiazku o wzorze 10 dochodzi sie do zwiazków o wzorze 3 w dwóch etapach.Najpierw zwiazek 7-aminowy o wzorze 10 w postaci chlorowodorku izoluje sie, po czym acyluje w atmosferze azotu za pomoca chlorku kwasowego o wzorze 12f w którym Tr oznacza grupe tritylowa, a R, i f^ maja podane znaczenie. Reakcje acylowania prowadzi sie w rozpuszczalniku takim, jak chlorek metylenu w obecnosci dwumetyloaniliny. Otrzymuje sie za¬ bezpieczona cefalosporyne o wzorze 11, z której przez traktowanie w srodowisku mocnego kwasu otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3.Zwiazki o wzorach 9 i 10 sa zwiazkami nowymi i stanowia kluczowe pólprodukty w spo¬ sobie wedlug wynalazku. Moga one byc ujete razem wzorem ogólnym 13, w którym R~, R^ i Z sa takie Jak zdefiniowane powyzej. U oznacza atom wodoru lub grupe latwa do usuniecia przez hy¬ drolize lub hydrogenolize, a W oznacza atom wodoru lub grupe formyIowa* Zwiazki o wzorze 13 oraz ich sole addycyjne z kwasami organicznymi lub mineralnymi równiez wchodza w zakres wynalazku.136 539 3 Zwiazek o wzorze 13, w którym U, R^ i W oznaczaja atom wodoru, R* oznacza grupe allilowa, a Z atom chloru, jak równiez jego chlorowodorek, oraz zwiazek o wzorze 13, w którym U i Ri oznaczaja atom wodoru, W oznacza grupe formyIowa, R, - allilowa, a Z oznacza atom chloru, sa korzystnymi pólproduktami. Pirymidotiony o wzorze 6 mozna sporzadzic wychodzac z odpowiadajacych bromopirydyn wedlug schematu 2.Na schemacie tym przedstawiono wytwarzanie pirydynotionów-2, ale równiez pirydyno- tiony-4 sporzadza sie wedlug takiego samego schematu reakcji wychodzac z 4-bromopirydyn.Pierwszy etap obejmuje czwartorzedowanie ewentualnie podstawionej bromopirydyny dzialaniem bromku R,Br. Najczesciej przeprowadza sie go przez ogrzewanie reagentów w tempera¬ turze wrzenia. Na tak otrzymana pochodna czwartorzedowa dziala sie nastepnie wodorosiarczkiem potasu w roztworze wodnym. W rezultacie otrzymuje sie pirydynotion o wzorze 6« Zwiazki o wzorze 3 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w którym A oznacza atom wodoru mozna przeprowadzic w sole farmaceutycznie dopuszczalne za pomoca znanych reakcji.I tak, sole mineralne otrzymuje sie dzialaniem na zwiazki o wzorze 3$ w których A=H, zasady mineralnej takiej, jak wodorotlenek sodu lub kwasny weglan sodu, w Ilosci równomolowej.Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku takim, jak woda lub etanol, a otrzymana sól wydziela sie przez odparowanie roztworu. Sole zasad organicznych otrzymuje sie przez dzialanie na roztwór kwasu o wzorze 3 (A=H) w rozpuszczalniku lub w mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników, równomolowej ilosci zasady organicznej. Sól oddziela sie przez wytracanie eterem.Izomery syn i anti otrzymuje sie przez odpowiedni dobór reagentów* Frodukty o wzorze ogólnym 3 zostaly poddane badaniu wlasnosci farmakologicznych, a zwlaszcza ich dzialaniu bakteriostatycznego• Dzialanie bakteriostatyczne in vitro oznaczono w srodowisku stalym metoda rozcien¬ czeni Uzyskane rezultaty okreslono w minimalnych stezeniach inhibitujacych (MlC^ug/ml), doty¬ czacych róznych szczepów bakterii jelitowych i Rseudomonas.Ela porównania przedstawiono rezultaty otrzymane dla dwóch pokrewnych produktów, znanych z literatury, a mianowicie: 1-S-tlenku kwasu 7-Z2-/2-aminotiazolilo-4/-2-karboksyme- toksyimino-acetamido7-3-/2-pirydylotiometylo/-3-cefemo-karboksylowego-4, izomer syn (zwiazek A, wzór 14), wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 886 038, oraz -trójfluorooetanu kwasu 7-Z2-/2-aminotiazolilo-4/-2-/2-karboksy-2-propylo-oksyimino/-acetamido7-3-/N-metylo-2-pirydy- niotiometylo/-3-ceferaokarboksylowego-4, izomer syn (zwiazek B, wzór 15)f wedlug opisu paten¬ towego RFN nr 2 921 332.Rezultaty zestawione w tablicy 1 wskazuja na szczególnie interesujace dzialanie produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w stosunku do szczepów zazwyczaj malowrazli- wych na antybiotyki z rodziny cefalosporyn, a mianowicie bakterii Jelitowych i Rseudomonas.W porównaniu ze zwiazkiem odniesienia A produkty o wzorze 3 wykazuja nieoczekiwane dzialanie w stosunku do nastepujacych szczepów: Citrobacter, Enterobacter, Serratia i Rseu¬ domonas, przy jednoczesnym zachowaniu pelnej aktywnosci, co najmniej równej aktywnosci pro¬ duktu odniesienia w stosunku do Klebsiella i Proteus.W porównaniu z produktem odniesienia B produkty o wzorze 3 wykazuja znacznie wyzsza aktywnosc w stosunku do Citrobacter, Froteus i Enterobacter, przy zachowaniu w stosunku do innych szczepów aktywnosci tego samego rzedu, a niekiedy nawet wyzszej.Z drugiej strony, próby prowadzone na zwierzetach nie wykazaly toksycznego dzialania produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku. Ich toksycznosc Jest porównywalna z toksycz¬ noscia zwiazków z rodziny cefalosporyn. ft*odukty wedlug wynalazku moga byc wiec uzyte Jako antybiotyki w medycynie ludzkiej lub weterynaryjnej, przy wszelkich infekcjach bakteryjnych wywolanych wrazliwymi zarazkami.4 136 539 Kompozycje farmaceutyczne sporzadza sie ze zwiazków o wzorze 3 w ich postaci kwaso¬ wej, lub - jesli ich rozpuszczalnosc jest niewystarczajaca - w postaci soli* Kompozycje farma¬ ceutyczne moga byc stale lub ciekle i moga miec postac, na przyklad, tabletek, kapsulek ze¬ latynowych, granulek, past, kremów, zeli lub preparatów do iniekcji.Dawkowanie moze zmieniac sie w bardzo szerokich granicach, zwlaszcza w zaleznosci od rodzaju i stanu infekcji do wyleczenia i w zaleznosci od sposobu podawania. Dawka dla dorosle¬ go droga iniekcji wynosi zazwyczaj 0,250-4 g na dzien.Rmizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, Ibdobnie Jak zwykle w tej ro¬ dzinie zwiazków, produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku nie posiadaja wyraznej tempe¬ ratury topnienia, lecz tylko temperatury rozkladu nie pozwalajace na ich charakterystyke.Frodukty beba wiec charakteryzowane za pomoca ich widm magnetycznego rezonansu Jadrowego, re¬ jestrowanych przy 60 MHz i wobec heksametylodisiloksanu, Jako wzorca wewnetrznego.Stosowane beda nastepujace skróty: S: singlet, D: dublet, T:tryplet*Q: kwadruplet, DD: dublet dubletu, S.e.: singlet rozszerzony, Mz multiplet, AB: uklad AB| J: stala sprze¬ zenia. , Rmadto, dla kazdego przypadku prowadzono mikroanalizy elementarne, zgodne z przed¬ stawionymi wzorami.Przyklad I. Trójfluorooctah 1-S-tlenku kwasu 7-/2-/2-aminotiazolilo-4-/2- -/2-karboksy-2-propylooksyimino/-acetamido7-3-/N-allilo-2-pirydyniotiometylo/-3-cefemokarbo- ksylowego-4, izomer syn (CM 40874). a) Jodek kwasu 7-/5-ftalamino-5-karboksywaleramido/-3-/l^allilo-2-pirydyniotiome- tylo/-3-cefemokarboksylowego-4. Xp roztworu 213 g jodku sodu w 90 ml wody dodano mieszanine 71 g N-ftalilocefalosporyny C i 23,2 g kwasnego weglanu sodu i N-allilo-pirydynotion-2# Ogrzano do temperatury 6o°C i utrzymywano w tej temperaturze przy mieszaniu w ciagu 1 godziny 45 minut. R oziebieniu do temperatury 10°C mieszanine wlano do 5 1 acetonu przy intensywnym mieszaniu, odcisnieto osad i przemyto go acetonem a nastepnie eterem. Produkt wysuszono i roz¬ puszczono w 500 ml wody. Roztwór oziebiono do temperatury 5 C i zakwaszono przy mieszaniu 2 n kwasem solnym do pH 2,5. Odcisnieto osad, przemyto niewielka iloscia lodowatej wody i wy¬ suszono pod próznia nad Pp^5# b) Chlorek chlorowodorku kwasu 7-amino-3-/N-allilo-2-pirydyniotiometylo/-3-cefemo- karboksylowego-4. W atmosferze azotu sporzadzono zawiesine 15 g produktu otrzymanego w punkcie a) powyzej w 150 ml chlorku metylenu. Dodano 13 ml dwumetyloaniliny i 12 ml chlorotrójmetylo- silanu. Temperatura wzrosla do 32°C. W tej temperaturze mieszano calosc w ciagu 1 godziny.Roztwór oziebiono do temperatury -50° C i dodano 10 ml dwumetyloaniliny, a nastepnie 16 g pie- ciochlorku fosforu. Mieszano w temperaturze -50°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie w tempera¬ turze -30°C w ciagu 2 godzin 30 minut. Mieszanine wlano do roztworu 30 ml butanodiolu-2,5, w 200 ml chlorku metylenu, oziebionego do temperatury -20 C. Mieszano az temperatura wzrosla do okolo 2o°C, po czym odcisnieto osad, przemyto chlorkiem metylenu, a nastepnie eterem i wysuszono nad P^Oc. Widmo NMR: 3H przy 9,70* ppm (ChJ , s.e.) - 1H przy 9*10 ppm (Hg pirydyny, D, J* 5Hz)-1H przy 8,50 ppm (h£ pirydyny, D, J» 7 Hz) - 1H przy 8,10 ppm (H^ pirydyny, D, Ja 7 Hz) - 1H przy 7,35 ppm (H^ pirydyny, T) - 1H przy 6,05 ppm (CJfc, M) - 6H pomiedzy 5 i 5,5 ppm (1^, H7, CI^N+, Cl^ , M) - 2H przy 4,50 ppm (CT^S w 3, AB, J^ - 13 Hz) - 2H przy 3,80 ppm (CH2S pierscien, S). c) Chlorek chlorowodorku 1-S-tlenku kwasu 7-amino-3-/N-alilo-2-pirydyniotiometylo/- -3-cefemokarboksylowego-4. 4 g produktu otrzymanego powyzej rozpuszczono w 15 ml kwasu mrów¬ kowego, po czym dodano 20 ml metanolu. Roztwór oziebiono do temperatury 0°C i dodano w ciagu 10 minut do 1,85 g kwasu m-chloronadbenzoesowego. Nastepnie mieszano w ciagu 10 minut w tem¬ peraturze 10°C. Roztwór wylano do 800 ml eteru. Odcisnieto osad, przemyto eterem i wysuszono pod próznia nad P^Oc. Widmo NMR: 1H przy 9,05 ppm (l^ pirydyny, D, J« 6 Ife) - 1H przy 8,40 ppm (H^ pirydyny, M) - 1H przy 8,10 ppm (H^ pirydyny, M) - 1H przy 7,90 ppm (h£ pirydyny, M) -136 539 5 - 1H przy 6,00 ppm (= CH, M) - 6H pomiedzy 4f7t i 5,50 ppm (Hg, Hy, CHgH*, -CHg, M) - 2H przy 4,40 ppm (CHgS, AB, JAB = 13 Hz) - 2H przy 3,90 ppm (Cl^S -- 0, AB, JAB » 17 Hz), d) Chlorowodorek chlorku 1-S-tlenku 3-/N-allilo-2-pirydyniotiometylo/-7-amino-3- cefemokarboksylanu-4 dwufenylometylu. Do roztworu 3,5 g produktu otrzymanego w punkcie c) w 30 ml metanolu dodano w temperaturze 20 C 30 ml roztworu dwufenolodwuazometanu. Utrzymywano w tej temperaturze w ciagu 30 minut, po czym dodano 40 ml roztworu dwufenylodwuazometanu i utrzymywano w ciagu 1 godziny w temperaturze 20 °C, Odparowano do sucha, rozprowadzono nie¬ wielka iloscia chlorku metylenu i wprowadzono roztwór do eteru. Odcisnieto osad, przemyto eterem i wysuszono pod próznia, e) Chlorek 1-s-tlenku 7-Z2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2-/2-t-butoksykarbonylo-2- propylo-oksyimino/-acetamidQ7-3-/N-allilo-2-pirydyniotiometylo/-3-cefemokarboksylanu-4-dwu- fenylometylu, izomer syn. Chlorek kwasu 2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2-/2-t-butoksykarbony- lo-2-propylo-oksyimino/-octowego, izomer syn: 3,4 g kwasu 2-/2-trityloaminotiazolilo-4/-2- -/2-t-butoksykarbonylo-2-propylo-oksyimino/-octowego, izomer syn, zawieszono w atmosferze azotu w 20 ml chlorku metylenu,' Dodano 1,4 g pieciochlorku fosforu i mieszano w ciagu 30 minut utrzymujac temperature ponizej 0°C. Roztwór wlano do 200 ml heksanu, odcisnieto osad i wysu¬ szono pod próznia nad P^Oc* Otrzymany chlorek kwasowy uzyto w tej postaci do nastepnej syntezy.Sporzadzono zawiesine w atmosferze azotu: 3*3 g - pochodnej otrzymanej w punkcie d) w 30 ml chlorku metylenu, oziebiono do temperatury 5°C i dodano 1,7 ml dwumetyloaniliny, a nastepnie chlorek kwasowy otrzymany powyzej, pozwalajac na wzrost temperatury do 20°C« ft 1 godzinie mieszania roztwór przemyto 30 ml 0,5 n roztworu kwasu solnego. Roztwór organiczny wysuszono i zatezono pod próznia o^ objetosci 10-15 ml. Otrzymany roztwór wlano do 150 ml eteru izopropylowego, odcisnieto osad, przemyto eterem izopropylowym i wysuszono pod próznia.Tak otrzymany produkt surowy chromatografowano na kolumnie z silikazelem (120 g), W wyniku eluowania mieszanina chlorek metylenu - metanol 85-15 (obj./obj,) otrzymano produkt oczekiwany. Widmo NMR: 1H przy 9,05 (H^ pirydyny, D, J = 6 Hz) - 1K przy 8,85 ppm (NH, Trit, s.e.) - 2H przy 8,25 ppm (H^ pirydyny, NHCO, M) - 1H przy 8,0 ppm (H* pirydyny, D, J = 7 Hz) - 1H przy 7,80 ppm (h/ pirydyny, TD) - 25H przy 7,27 ppm (H aromatyczne, M) - 1H przy 6,85 ppm (H tiazolu, S) - 1H przy 6,75 ppm (COOCH + , S) - 2H przy 5,95 ppm (R-, + C£ , M) - 5H pomiedzy 5,0 i 5,5 ppm (OlgN*, CH^ , CHg, M) - 2H przy 4,45 ppm (CT^S, AB, JAfi« 13 Hz) - 2H przy 4,0 ppm (CH2S —0, AB, J^ == 17 Hz) - 6H przy 1f4o ppm (/CH3/2-C-, S), 9H przy 1,30 ppm (-C-/CH3/3, S). g) CM 40874. 1 g produktu zabezpieczonego otrzymanego w punkcie f) rozpuszczono w 2 ml anizolu i oziebiono do temperatury 5°C, po czym dodano 10 ml kwasu trójfluorooctowego.Fbzwolono na wzrost temperatury do 20 C i pozostawiono w tej temperaturze w ciagu 2 godzin.Odparowano pod próznia kwas trójfluorooctowy i wytracono produkt przez dodanie eteru,' Frodukt odcisnieto, przemyto eterem i wysuszono. Widmo NMR: 1H przy 9,05 ppm (Hg pirydyny, D, J = 5 Hz) - 1H przy 8,50 ppm (NHCO, D, J= 9 Hz) - 1H przy 8,35 ppm (H^ pirydyny, M) - 1H przy 8,20 ppm (H^ pirydyny, D, J= 7 Hz) - 1H przy 7,95 ppm (H^ pirydyny, M) - 4H pomiedzy 7 i 10 ppm (2 COOH, NH2) - 1H przy 6,82 ppm (H tiazolu, S) - 2H przy 6,0 ppm (H^ i Ot i M) - 5H pomiedzy 5,0 i 5,6 ppm (a^N"1", C^ « i Hg, M) - 1H przy 4,5 ppm (CHgS, A od AB, JAB - 13 HZ) - 1H przy 4,32 ppm (CHgS, B od AB, J^ = 13 Hz) - 1H przy 4,0 ppm (CJ^S —0, A od AB, JAB - 17 Hz) - 1H przy 3,8 ppm (Cl^S — 0, B od AB, JAB = 17 Hz) - 6H przy 1,45 ppm (wzór 17f s), R)stepujac w taki sposób sam, jak opisano w przykladzie I, ale wychodzac z róznych reagentów otrzymano pochodne o wzorze 3 zestawione w tablicach 2 i 3#6 136 539 Tablica 1 frodukt Szczep Citrobacter 49 | 40874 j 40876 } 40882 j i i i ^ y 1 14 —^—g—-v 40954 j 41087 j A | B 0,5 16 | 8 i i i H Froteus 1510 J. | 0,031 | i- <0,125 0,25 0,25 Serratia RL 72 -1 0,5 KLebsiella RO30 j 0,25 Brterobacter RO 46 | 0,5 —— _„ .i_„—., Biterobacter P99 \ 0,5 fóeudomonas A 22 IP J 6 ^0,125J^ 0,125 Pseudomonas RL 112 8 S Kij II«£ .»¦ O i 0,25 0,25 i-- 0,25 32 <0,125 0,5 0,5 0,25 0,25 J 0,25 -.—~i . 0,5 j 0,5 2 ] 2 i r~r~ ^0,125 64 0,5_ 2' T 2 i i *~256~ +-r 16 256"j e~" 256 | 16 Tablica wzór 3c Nr przykla¬ du | Nr ko- | i dowy pro¬ duktu -i ..i— ii ni ! R3 i **! i:?::: 40763 1 1H przy 9,00 ppm (Hg pirydyny, Pozycja j Warunki: podsta- j tempera- wienia j tura pirydy- { ( C)-czas ny i CH, +- 40876 ai3j 20-24 h Widmo NMR 20-3 h J- D, J» 6 Hz) - 4H pomiedzy 7,60 i 8,60 ppm (NHCO, H3, H^, H5 pi¬ rydyny, M) - 1H przy 6,83 ppm (H tiazolui S) - 1H przy 5,97 ppm ty, M) - 1H przy 5,00 ppm (t^, D, Jp 4 Hz) - 2H przy 4,40 ppm (Ct^S, S#e.) - 3H przy 4,20 ppm (c& S), - 2H przy 3,80 ppm (CHgS —0, S.e.) - 6H przy 1,46 ppm (-C/CHj/2» s)# 2H przy 8,64 ppm (l^, Hg pirymidyny D, J* 7 Hz) - 1H przy 8,40 ppm (NH CO D, J« 9 Hz) - 2H przy 7,95 ppm (H3, Hg pirymidyny, D, J- 7 Hz) - 4H przy 7,50 ppm (N^, 2 COCH, S*e. ) - 1H przy 6,80 ppm (H tiazolu, S), - 1H przy 5,95 ppm (Bjr, DD, ^ •- 9 Hz, J2 » 4 Hz) - 1H przy 5,05 ppm (l^, D, J« 4 Hz)-| 1H przy 4,40 ppm (O^S, A, od AB, JA^13 Hz) - 1H przy 4,35 ppm OfeS B od AB J^. 13 te) - 3H przy 4,16| PI» (C^N*7 S) - 1H przy 3,89 ppm (O^S — 0, A od AB, J^ « 17 Hz)-| 1H przy 3,76 ppm (Ct^S — 0, B od AB, JA?- 17 Hz) - 6H przy 1,43 ppm] (C/CH3/2, 2D).136 539 Cd. tablicy 2 IV | 40912 i ZEUS 20-4 h =CH 40972 i i i i i CH, 3-0 20-24 h 5H 7,5 — 9,1 ppm (H3, H4, ^ i H6 pirydyny i NHCC, M) - 1H przy 6,85 ppm (H tlazolu), S) - 1H przy 6,0 ppm (Hy, M) - 2H przy 5,65 ppm (CHgN*, M) - 3H przy 5,0 ppm (}% i O^S, M) - 2H przy 3,95 ppm (O^S ~^0, S.e.) - 6H przy 1,43 ppm (C/CHj/2, S) ( =CH zamaskowane dwumetylosulfotlenkiem) 5H pomiedzy 6,5 i 10 ppm (ij^N, 2 COCH, OH, M) - 1H przy 8,60 ppm (*% pirydyny, M) - 1H przy 8,45 ppm (NHCO, D, J- 9 Hz) - 2H przy 7,9 ppm (fy i He pirydyny, M) - 1H przy 6,80 ppm (H tiazolu), S), - 1H przy 6,0 ppm (Hy, M) - 1H przy 4,96 ppm (H6, D, J. 5 te) - 5H przy 4,30 ppm (CHjN* i CHgS, M) - 2H przy 3,85 ppm (CHgS ~0, M), 6H przy 1,47 ppm (-C/CH3/2, S) VI 1 41087 ! CHgCOOC^ rozpusz¬ czalnik tetra- hydro- furan 1H przy 9,2 ppm (NHOO, D, J. 9 Hz) - 4H pomiedzy 7,5 i 8,8 ppm (H^, ty, H5 i H6 P^dyny, M) - 1H przy 6,90 j ppm (H tiazolu, S) - 1H przy 6,0 ppm! (Bj, M) - 2H przy 5,67 ppm (CHgN*, S.e) - 1H przy 5/) ppm (Hg, D, J. 5 Hz) - 2H przy 4,30 ppm (C00C£-, Q, J» 7 Hz) - 2H przy 3,90 ppm (q^S —»0, S.e.) - 6H przy 1,45 (-C/q^/2, S) - 3H przy 1,20 ppm (COOO^CHj, T, J* 7 »)• VII 1 41607 -CHg-CH.CH2 20°C- 2h 2H przy 8,70 ppm (H^ pirydyny, D, J* 6 Hz) - 1H przy 8,45 ppm (NH - 00, D, J« 6te)- 2Hprzy 8,0 ppm { (H/lpirydyny, D, J» 6 Hz) - 1H przyj 6,80 ppm (H tlazolu, S) - 2H przy j 6,0 ppm (Hp ? OU, M) - 2H przy 5,40 | (. CH,, M) - 3H przy 5,05 ppm (Hg ? | CHgN*, M) - 2H przy 4,45 ppm (CHgS, j M) - 2H przy 3,80 ppm (q^S — 0, j ABt J*u» 16 Hz) - 6H przy 1,45 ppm (C 1 /c%/2 2 S).8 136 539 T a b 1 wzór i c a 3d Nr przy¬ kladu Nr ko¬ dowy pro¬ duktu —x— -*~ —2 j y- 40882 j «4 i 4-n- fbzycja podsta¬ wienia J pirydy¬ ny :§: Warunki :| tempe¬ ratura (*c)- czas Widmo NMR :~:3i VIII CH, DC 40954 CH, ""i H 20-5 h 41647 —^« 9 H pomiedzy 7,5 i 9,5 ppm (NI^, 2 COOH, NHCO, H?, H^ ^ i Hg pi¬ rydyny, M) - 1H przy 6f88 ppm (H tiazolu, S) - 1H przy 690 ppm (H-, M) - 1H przy 5,07 ppm 0%, D, J. 4 Hz) - 2H przy 4,45 ppm (C^S-M) - 3H przy 4,25 ppm (O^N*, S) - 2H przy 3,93 ppa (CHgS — 0, M) - 6H pomiedzy 1, 5 i 2,7 ppm (wzór 17, M)# 20-16 h i 7H pomiedzy 8,3 i 9,0 ppm (NHCO, NI^, 2 C00H, 1% i Hg pirydyny, M) - j 2H przy 7,90 ppm (H3 i 1^ pirydyny, j D, J« 6 Hz) - 1H przy 6,82 ppm (H tiazolu, S) - 1H przy 6,00 ppm i (Hj, DD, ^ - 9 Hz, J2 . 5 Hz) - 1H | przy 5,0 PP« (Hg, D, J« 5 Hz) - 2H ^ przy 4,40 ppm (Ct^S, S.e.) - 3H przy! j 4,20 ppm (CH^-N*, S) - 2H przy 3,80 ' i ppm (CHgS —^ 0, S.e.) - 6H pomiedzy! " 1,5 i 3 ppm (wzór 17, M). ! -CHg-CH «CHo --•- i i L 20°O 1 h 1H przy 8,90 ppm (NH - CO, D, i9Hz)j - 2H przy 8,70 ppm (H»c pirydyny, D, i 16 Hz) - 2H przy 8,00 ppm (H0plry-j dyny, D, «L6 Hz) - 1H przy 6,80 ppm ! (H tiazolu, S) - 2H przy 6,00 ppm ! (Hj + OL, M) - 2H przy 5,40 ppm (q^M) - 3H przy 5,05 ppm (Hg + C^N*, M) - 2H przy 4,45 ppm (CI^S, M) - 2H przy 3,80 ppm (O^S — 0, i **• JAB* 16 te) " 4H przy 2p45 ppm'1 \ (wzór 18, M) - 2H przy 1,90 (wzór j j17). j Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych (pirydyniotiometylo)cefalosporyn o wzorze ogólnym 3, w którym R1 i Rg oddzielnie oznaczaja grupy metylowe lub tez R, i Rg wziete razem oznaczaja grupe 1,3-propylenowa, R, oznacza grupe metylowa, allilowa, karbonyloetoksymetylowa lub grupe136 539 9 -CHgCECH, fyf oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, przy czym atom siarki grupy tiomety- lowej przylaczony Jest w pozycji orto lub para w stosunku do atomu azotu pierscienia pirydyny, n Jest równe 0 lub 1 a R- oznacza grupe 00(T lub grupe COOA, w której A oznacza atom wodoru, X® oznacza anion kwasu mineralnego lub organicznego farmaceutycznie dopuszczalny, korzystnie chlorek, lub trójfluoroctan, w postaci syn, anti lub w postaci mieszaniny tych izomerów, ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, te na cefalosporyne C, w której grupa aminowa zostala zabezpieczona, dziala sie plrydynotionem-2 lub pirydynotionem-A o wzorze 6 w wodnym roztworze buforowym lub w obecnosci stabilizujacej soli alkalicznej, w temperaturze 40-80°C, odrywa sie lancuch acylowy od tak otrzymanego zwiazku w postaci soli czwartorzedowej, na otrzymany produkt dziala sie woda utleniona lub kwasem nadtlenowym takim Jak kwas m-chlo- ronadbenzoesowy dla uzyskania sulfotlenku o wzorze 16, w którym R, i R^ maja znaczenie podane powyzej, a Z oznacza anion mineralny, otrzymany sulfotlenek estryfikuje sie za pomoca grupy labilnej, otrzymany ester acyluje sie chlorkiem kwasu o wzorze 12, w którym Tr oznacza grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, po czym usuwa sie grupy zabezpieczajace grup aminowej i karboksy- lowych dzialaniem silnego kwasy mineralnego lub organicznego 1 ewentualnie przeprowadza w sól# & R,-HNV N 0^V^ Xj-C-CO-NH-r-^, r^ wzón N 0 I *?* 0 «" CH, tjj-irC-co-NH—ra*!^,^ CHft-cooH ch CH, CH2 hMTw^ ^C-COOH C00H Wzór 3a Ib Wzór 2 0-C-COOH *5 R^ * H2NyS. 9 i coe i P CH2 CHfC-C00H CH CH CHi Rz Wzór 3b Wzór 3136 539 N-^-C-CO-NH-r-J-S^ j£- f« COOH "^ O-C-COOH Ri CH, Wzór 3c N—LC-CONHT-r-S^ v^ N COOH |CRC0C COOH Wzór 3d Schemat 1 H2N-CH-(CH2)yCO-NHj-f^ "CHzO-CO-CH H-i-CON| C00H ° COOH * ? Wzór4 ^lUb0^R4 A-N-CH-ICH^-CO-NH-r-r^ SUnJOi COOH 0J-N^CH20-CO-CH3 ^ek0VTOf? (H) c Rt rN-eH-ICHiKO-NH-r-nr5"! ^A COOH 0^CH'S^Z COOH V Wzór7 "3136 539 dc. schematu 1 Tr-NH^ Q N—LC-CO-NH t-TSn v C-C-COOC-CH3 LUUY r Rz CH3 Wzór 11 O s ^3* N—rC-CO-NH-r-T^ ^ Ó-C:C00H ^0fK fe R* Wzór 3 dc. schematu1 * COOH V« L COOH T# z Wzór8 ^3 Wzór 9 R3 0 I HCL.H2N-r-rS-, J?' COOY *l*Z9 Rb Wzór 10 O Tr_NHVS ' R i R CH 0^N^CH'SA|\e ki CH, »z W13 Wzór 13 Wzór 12 Schemot 2 Rw R<. Ru § BrV Br^Br6 SlV V Ri R» Rj Wzór 6136 539 WoOH C00H Wzór 14 H (Mccoll+T-c5 N COOH |CF,COOe | CHb rH 0-C-COOH unj Wzór 15 cooh r^ Wzór 16 Wzór 17 OH "" CHE Wzór 18 Pracownia Poligraficzni UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych (pirydyniotiometylo)cefalosporyn o wzorze ogólnym 3, w którym R1 i Rg oddzielnie oznaczaja grupy metylowe lub tez R, i Rg wziete razem oznaczaja grupe 1,3-propylenowa, R, oznacza grupe metylowa, allilowa, karbonyloetoksymetylowa lub grupe136 539 9 -CHgCECH, fyf oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, przy czym atom siarki grupy tiomety- lowej przylaczony Jest w pozycji orto lub para w stosunku do atomu azotu pierscienia pirydyny, n Jest równe 0 lub 1 a R- oznacza grupe 00(T lub grupe COOA, w której A oznacza atom wodoru, X® oznacza anion kwasu mineralnego lub organicznego farmaceutycznie dopuszczalny, korzystnie chlorek, lub trójfluoroctan, w postaci syn, anti lub w postaci mieszaniny tych izomerów, ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, te na cefalosporyne C, w której grupa aminowa zostala zabezpieczona, dziala sie plrydynotionem-2 lub pirydynotionem-A o wzorze 6 w wodnym roztworze buforowym lub w obecnosci stabilizujacej soli alkalicznej, w temperaturze 40-80°C, odrywa sie lancuch acylowy od tak otrzymanego zwiazku w postaci soli czwartorzedowej, na otrzymany produkt dziala sie woda utleniona lub kwasem nadtlenowym takim Jak kwas m-chlo- ronadbenzoesowy dla uzyskania sulfotlenku o wzorze 16, w którym R, i R^ maja znaczenie podane powyzej, a Z oznacza anion mineralny, otrzymany sulfotlenek estryfikuje sie za pomoca grupy labilnej, otrzymany ester acyluje sie chlorkiem kwasu o wzorze 12, w którym Tr oznacza grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, po czym usuwa sie grupy zabezpieczajace grup aminowej i karboksy- lowych dzialaniem silnego kwasy mineralnego lub organicznego 1 ewentualnie przeprowadza w sól# & R,-HNV N 0^V^ Xj-C-CO-NH-r-^, r^ wzón N 0 I *?* 0 «" CH, tjj-irC-co-NH—ra*!^,^ CHft-cooH ch CH, CH2 hMTw^ ^C-COOH C00H Wzór 3a Ib Wzór 2 0-C-COOH *5 R^ * H2NyS. 9 i coe i P CH2 CHfC-C00H CH CH CHi Rz Wzór 3b Wzór 3136 539 N-^-C-CO-NH-r-J-S^ j£- f« COOH "^ O-C-COOH Ri CH, Wzór 3c N—LC-CONHT-r-S^ v^ N COOH |CRC0C COOH Wzór 3d Schemat 1 H2N-CH-(CH2)yCO-NHj-f^ "CHzO-CO-CH H-i-CON| C00H ° COOH * ? Wzór4 ^lUb0^R4 A-N-CH-ICH^-CO-NH-r-r^ SUnJOi COOH 0J-N^CH20-CO-CH3 ^ek0VTOf? (H) c Rt rN-eH-ICHiKO-NH-r-nr5"! ^A COOH 0^CH'S^Z COOH V Wzór7 "3136 539 dc. schematu 1 Tr-NH^ Q N—LC-CO-NH t-TSn v C-C-COOC-CH3 LUUY r Rz CH3 Wzór 11 O s ^3* N—rC-CO-NH-r-T^ ^ Ó-C:C00H ^0fK fe R* Wzór 3 dc. schematu1 * COOH V« L COOH T# z Wzór8 ^3 Wzór 9 R3 0 I HCL.H2N-r-rS-, J?' COOY *l*Z9 Rb Wzór 10 O Tr_NHVS ' R i R CH 0^N^CH'SA|\e ki CH, »z W13 Wzór 13 Wzór 12 Schemot 2 Rw R<. Ru § BrV Br^Br6 SlV V Ri R» Rj Wzór 6136 539 WoOH C00H Wzór 14 H (Mccoll+T-c5 N COOH |CF,COOe | CHb rH 0-C-COOH unj Wzór 15 cooh r^ Wzór 16 Wzór 17 OH "" CHE Wzór 18 Pracownia Poligraficzni UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL