Opis patentowy opublikowano: 1987 10 31 CZYTELNIA Urzedy Pa^™o*i»nn hlikir **¦ '' '¦ '-^i mmi mu- - n ir—lTHf—'"''*" ' InL Ct C07D 401/12 C07D 409/12 C07D 213/74 Twórca wynalazku; ——-—— Uprawniony z patentu: A.H. Robina Conpany Inc, Richnond /Stany Zjednoczone Aneryki/ SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH [2- p^^INO^RYOYNYLO/AMINd FENYLOI ARYLOMETANONtiw Przednioten wynalazku jest sposób wytwarzania nowych [2-j/anlnopirydynylo/aninó] fenyle] aryloaetanonów o wzorze 2, w któryn Ar oznacza grupe 2-, 3- lub 4-pirydynylowe, 2- lub 3-tienylowa, fenylowe lub fenylowa podstawione 1 do 3 rodników wybranych tak, ze oznaczaja, chlorowiec, nizsze grupe alkilowe# nizsze grupe alkoksylowe, grupe trój- fluoronetylowa lub nitrowe i noge byc takie same lub rózne, Z oznacza eton wodoru, aton chlorowca, nizsze grupe alkilowe, nizsze grupe alkoksylowe, grupe hydroksylowe lub nitrowe, zas Y oznacza aton wodoru lub 1-2 rodniki oznaczajace nizsze grupe alki¬ lowe, nizsze grupe alkoksylowe lub hydroksylowe 1 które noge byc takie sane lub rózne.Zwiezki o wzorze 2 znajduje zastosowanie Jako srodki przeciw depresji lub jako zwiezki posrednie do wytwarzania wykazujacych równiez dzialanie przeciw depresji od¬ stawionych fenylen pirydo/l,47benzodiazepin o wzorze 1, w którys R oznacza aton wodo¬ ru, nizeza grupe alkilowa, grupe -alkil^-NR1*2 lub -elki^-N-CH-OC^, R1 i R2 ozna¬ czaja aton wodoru, nizeza grupe alkilowa, grupe -C/O/O-nizsze alkilowa, wzglednie R1 1 R razea z sasiadujacym atomem azotu noga tworzyc heterocykliczna reszte taka jak grupa 1-ftalinidowa, 1-pirolidypylowa, 4-norfolinowa, 1-piperazynowa, oraz podstawiona w pozycji 4 piperazynyl-1-owa. Ar oznacza grupe 2-, 3- i 4-pirydynylowa, 2- lub 3-tie- nylowa, -FenyIowa lub fenylowe podstawiona 1-3 rodnikani, które oznaczaja chlorowiec, nizeza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowe, grupe trójfluoronetylowa lub nitrowa i noga byc takie sane lub rózne, alkil1 oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglo¬ wodorowy o 1-8 atomach wegla, Z oznacza aton wodoru, aton chlorowca, nizsza grupe alki¬ lowa., nizsza grupe alkoksylowe, grupe hydroksylowa lub nitrowa, Y oznacza aton wodoru lub 1-2 rodniki oznaczajace nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowe lub hydro¬ ksylowa i które noga byc takie sane lub rózne, n oznacza O lub 1, a kiedy n oznacza zero, wówczas linia przerywana oznacza wiazanie podwójne, lub ich soli addycyjnych z kwasami.2 137 068 W dalszej definicji symboli wystepujecych w opisie oraz zastrzezeniach, poszczegól¬ ne okreslenia maje nastepujace znaczenie.Okreslenie "alkil oznacza prosty lub rozgaleziony leczecy lancuch weglowodorowy zawierajecy 1-8 atomów wegla, na przyklad metylen, etylen, propylen, etyliden, 1,2- propylen, izopropyli.den lub 1,3-butylen i podobne.Okreslenie "nizsza grupa alkilowa" oznacza rodniki weglowodorowe o prostym i roz¬ galezionym lancuchu, zawierajeca do osmiu atomów wegla, na przyklad takie grupy jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowe, butylowa, izobutylowa, trzeciorzedowa bu¬ tyIowa, amylowa, izoamylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa i podobne.Okreslenie "chlorowiec" obejmuje chlor, brom, fluor oraz jod, korzystnie chlor, brom i fluor* Okreslenie "podstawiona w pozycji 4 grupa piperazynyl-l-owaM odnosi sie do pipera¬ zyny podstawionej w pozycji 4 nizsze grupe alkilowe lub grupe alkilokarbonylowe sluze- ce jako grupa blokujaca, które mozna nastepnie usunec otrzymujec niepodstawione pipe¬ razyne .Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami se te sole utworzone przez arylometanony, wytworzone sposobem wedlug wynalazku, z dowolnym kwasem, który jest fizjologicznie tolerowany przez zwierzeta cieplokrwiste, które to sole tworzone se tak przez mocne jak i slabe kwasy* Przykladami mocnych kwasów se kwas solny, siar¬ kowy i fosforowy. Przykladami slabych kwasów se kwas fumarowy, maleinowy, bursztynowy, szczawiowy, cykloheksaminowy 1 podobne* Ola zbadania dzialania zwiezków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, jako le¬ ków przeciw depresji* zastosowano opisane ponizej metode, jake podali Englehardt, E.L. i in., O.Med.Chem. 11/2/, s. 325 /1968/, jako sprawdzone w przeszlosci do wskazywania przydatnosci zwiezków do leczenia depresji u ludzi. Badany zwiezek podawano w dawce 20 mg/kg pieciu doroslym myszom-samicora /szczep ICR-DUB/ dootrzewnowo na 30 minut przed podaniem ptotycznej dawki /32 mgAg dootrzewnowo/ tetrabenazyny /w postaci soli, jako metanosulfonian/. W trzydziesci minut pózniej u kazdego zwierzecia oceniano wy¬ stepowanie lub brak calkowitego zamkniecia powiek /ptoza/. Dla kazdego badanego zwia¬ zku mozna ustalic ED__ /dawke skuteczne dla 50 % przypadków/ dla blokowania wywolywa¬ nej przez tetrabenazyne depresji u myszy, wykorzystujec metode podane przez Litchfiel- da i in., O.Pharmacol.Exp.Therap. 96, 99-113/1949/. / Tablica aktywnosci wzór 5 Przyklad nr 1 X 1 IX 1 XXVIII [ XII 1 XI i XIV XVI I VIII | XIII I XV Z H H H H H H 8-C1 8-C1 9-C1 H | Ar ' 'C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 \C6H5 4-ClC6H4 alk1 -/CH2/2- VCH2/3- -/CH2/3- -/CH2/3- -/CH2/3- -/CH2/3- -Wr -/CH2/3- -/CH2/3- -/CH2/3- i R1R2 CH3; CH3 CH3; CH3 CH3; H C2H5; C2H5 wzór 6 wzór 7 CH3; CH3 CH3; CH3 CH3; CH3 CH3; CH3 j Imlpramine Clomlpramine Oesipraoine 1 Amitriptyline 1 TTBZa1 ED50 0,3 1 0.02-0,07 1 ! 0#07 | 6,4 1 10,0 | 10,0 | 1.9 | 0,7 j 7,1 1 4,8 1 0,02-0,4 1 0.4 0,2 0,9 Obrona przeciw ptozie wywolanej terabenazyne, mgAg, podanym dootrzewnowo, zwiazkiem Jako aktywnym czynnikiem liczonym na wolne zasade137068 3 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych arylometanonów o wzorze 2, w którym pod¬ stawniki maja wyzej podane znaczenie, polega na tym* ze ogrzewa sie mieszanina chloro- wcoaminopirydyny o wzorze 4, w którym Y ma wyzej podane znaczenie i /aminofenylo/arylo- metanonu o wzorze 3, w którym Z i Ar maje wyzej podane znaczenie, przez czas krótszy niz wyraagsny do cyklizacji do pirydobenzodiazepiny, wskazywany metode spektralnej ana¬ lizy masowej z jonizacje chemiczne. W odniesieniu do [2-ry3-amino-2-pirydynylo/amin<^ fenyloj-metanonów wymaga to ogrzewania przez okolo 1-1,5 godziny w temperaturze 170- 200 C. Metanony mozna wyodrebniac jako dominujacy produkt przez ochlodzenie i dodanie odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak na przyklad chlorek metylenu, który rozpusci nieprzereagowane materialy wyjsciowe i czesciowo wytworzony cykliczny zwiezek o wzorze la, po czym stosuje sie zwykle sposoby wyodrebniania takie, jak po¬ dzial pomiedzy rozpuszczalnik a baze wodne lub baze metanolowo-wodne; otrzymane war¬ stwe rozpuszczalnika przemywa sie, suszy, odparowuje do sucha i pozostalosc rekrysta- lizuje z odpowiedniego rozpuszczalnika* Niepodstawione pirydobenzodiazepiny o wzorze la wytwarza sie przez ogrzewanie w dalszym ciegu oczyszczonych lub nieoczyszczonych zwiezków o wzorze 2 w aprotonowym rozpuszczalniku celem doprowadzenia cyklizacji do zwiezków o wzorze la, z usuwaniem wody z mieszaniny reakcyjnej, a nastepnie otrzymane zwiezki o wzorze la przeksztalca w inne zwiezki o wzorze 1.Skutecznie dzialajece ilosci farmakologicznie czynnych zwiezków o wzorze 2, moge byc podawane ludziom w celach leczniczych wykorzystujac zwykle sposoby podawania i w zwyklych postaciach, to znaczy doustnie w roztworach, emulsjach, zawiesinach, pigul¬ kach, tabletkach 1 kapsulkach, w farmaceutycznie dcp-w-^Lozalnych nosnikach oraz poza- jelitowo w postaci sterylnych roztworów* Przykladami stalych nosników do podawania doustnego se laktoza, stearynian magnezu, glinka biala, sacharoza, talk, kwas stearynowy, zelatyna, agar, pektyna lub guma ara¬ bska* Przykladami cieklych nosników do podawania doustnego se oleje roslinne i woda.Oo podawania domiesniowego nosnikiem lub zaróbke moze byc sterylna, dopuszczalna do podawania pozajelitowe ciecz, np • woda, wzglednie olej, np. olej arachidów)'-, zawar¬ te w ampulkach, Jakkolwiek w przypadkach przeprowadzania mniej powaznego leczenia lub w przypadkach podawania leków przy wzglednie niskiej wadze ciala wystarczaja bardzo male ilosci czyn¬ nych materialów wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, to jednostkowe dawki wynosze zwykle od 5 mg lub powyzej i korzystnie 10, 25, 50 lub 100 mg lub nawet jeszcze wiecej, korzystnie podawane trzy lub cztery razy dziennie, oczywiscie w zaleznosci od powagi sytuacji, stosowanego zwiezku, oraz konkretnego pozedanego wyniku* Wydaje sie, ze opty¬ malna jednostkowa dawka wynosi 25 - 200 mg, zas zwykle szersze zakresy dawek jednostko¬ wych wynosze od okolo 10-500 mg. Zwykle wymagane dzienne dawki powinny wynosic okolo 0,3 - 20 mg/kg/dzien, korzystnie 0,3 - 10 mg/kg dla bardziej aktywnych zwiezków. Akty¬ wne skladniki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna leczyc z innymi zgodnymi, far¬ makologicznie czynnymi srodkauii. Oest tylko rzecze niezbedne, aby ten aktywny skladnik stanowil skuteczne ilosc, to jest take, ze zostanie osiegnleta odpowiednia skuteczna dawka stosownie do zastosowanej postaci dawkowania• Oczywiscie w tym samym czasie moz¬ na podawac szoreg postaci dawek jednostkowych. Dokladne wielkosci dawek indywidualnych, jak równiez dawek dziennych oczywiscie okresla sie zgodnie z przyjetymi zasadami medy¬ cznymi pod kontrole lekarza* Wytwarzanie nowych [/aminopirydynylo/aninofenyloarylojmetanonów, które se zwiezkami posrednimi przy wytwarzaniu podstawionych fenylea pirydo [i,4]hertzodiazepin zilustrowano bardziej szczególowo w podanych ponizej przykladach I-XVI* Budowe tych zwiezków posre¬ dnich zilustrowano w tablicy 1.Przyklad I. Wytwarzanie [2-(/3-amino-2-pirydynylo/aminoj fenyloj fenylosja- tanonu •4 137 068 Mieszanine 39,4 g /0,20 mola/ 2-arainobenzofenonu i 28,3 g /0,22 mola/ 3-arnino-2- chloropirydyny ogrzewa sie w temperaturze 180°C przy stalym mieszaniu w atmosferze azotu przez 1,5 godz. Mieszanine odstawia sie, aby nieco ostygla i powoli dodaje sie 200 ml chlorku metylenu. Po mieszaniu przez 3 godz. i pozostawieniu w spokoju na noc w temperaturze pokojowej cdsecza sie 40,1 g substancji stalej, z której po dwukrotnej rekrystalizacji z mieszaniny metanol-ester izopropylowy otrzymuje sie 4,3 g chlorowo¬ dorku o temperaturze topnienia 187-90°C. Otrzymana substancje rozpuszcza sie w miesza¬ ninie woda-metanol, alkalizuje sie 3N roztworem wodorotlenku sodowego 1 ekstrahuje chlorkiem metylenu* Poleczone estrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem ma¬ gnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rekrystalizuje sie z eteru izopropylowego /roztwór oczyszcza sie weglem drzewnym/, otrzymujac 2,1 g produktu o temperaturze topnienia 91-3°C. Przed przeprowadzeniem analizy elementarnej produkt suszy sie przez noc w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 0,02 mm Hg.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CiftH1(-N,0- C 74'72' H 5*23 N 14'52 wartosci znalezione i0 " C 74,94, H 5,23 N 14,69 Przyklad II. Wytwarzanie [2- f/3-amino-2-pirydynylo/aminoj-4-chlorofenyloJ fenylometanonu• Mieszanine 23,2 g /0,1 mola/ 2-amino-4-chlorobenzofenonu i 14,2 g /O,11 mola/ 3-amino-2-chloropirydyny ogrzewa sie w temperaturze 180°C przy stalym mieszaniu w atmo¬ sferze azotu przez 2,5 godz. Przy chlodzeniu do temperatury pokojowej mieszanina ze¬ stala sie 1 rozdrabnia sie Ja lopatke laboratoryjne. Cialo stale zawiesza sie w 100 ml chlorku metylenu i oddziela przez filtracje. Placek filtracyjny rozpuszcza sie w mie¬ szaninie woda-metanol, alkalizuje 3N roztworem wodorotlenku sodowego i dwukrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu* Poleczone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Wykrystalizowane pozosta¬ losc rozciera sie w eterze izopropylowym i cialo stale /16,7 g/ oddziela przez filtra¬ cje. Próbke 3 g rekrystalizuje sie z eteru izopropylowego otrzymujac 1,6 g produktu o temperaturze topnienia 153-155°C* Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C18H14C1N30- C 66.77 H 4,36 N 12,98 wartosci znalezione C 67,06 H 4,36 N 13,17 Przyklad III. Wytwarzanie (2- J/3-amino-2-/pirydynylo/aminq7-fenylo"1 /4-me- tylofenylo/metanonu• Mieszanine 20,0 g /O,095 mola/ 2-amino-4#-metylobenzofenoiiu i 13,95 g /O,104 mola/ 3-amino-2-chloropirydyny /96 %/ ogrzewa sie w temperaturze 180°C przy stalym mieszaniu w atmosferze azotu przez 2,0 godz. Mieszanine ochladza sie do uzyskania szklistego ciala stalego, które rozdrabnia sie, rozciera w chlorku metylenu i pozostawia pod mie¬ szadlem na cale noc. Cialo stale oddziela sie przez filtracje i rozpuszcza w cieplym metanolu. Roztwór alkalizuje sie 3N roztworem wodorotlenku sodowego, rozciencza sie 500 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje 250 ml chlorku metylenu. Poleczone ekstrakty chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc, która wykrystalizowala podczas stania, rekrystalizuje sie dwu¬ krotnie z mieszaniny b@nz«n-lzooktan«, otrzymuje© 4,2 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 126-127.5°C, Analiza elementarna: wartosci obliczone dla ci9Hi7N3°~ C 75,23 H 5,65 N 13,85 wartosci znalezione C 75,81 H 5,69 N 13,96 Przyklad IV* Wytwarzanie [2-[/3-aBino-2-pirydynylo/amino] -5-chlorofeny- loJ -2/-chlorofenylo/metanonu.Mieszanine 20,0 g /0,156 mola/ 3-amino-2-chloropirydyny i 37,3 g /O,14 mola/ 2-amino-2#, 5-dwuchlorobensofenonu ogrzewa sie w temperaturze 190°C przy stalym mie¬ szaniu w atmosferze azotu przez 5,5 godz. Badanie metode chromatografii cienkowarstwo¬ wej /5 % metanol-benzen na zelu krzemionkowym/ wykazalo, ze reakcja nie przebiegla do137 068 5 konca* Mieszanie kontynuowano jeszcze przez noc w temperaturze 190°C, nastepnie ochlo¬ dzono nieco i ostroznie dodano 100 ml chlorku metylenu. Otrzymane zawiesine miesza sie przez 2 godz. i utworzone czarne cialo stale po oddzieleniu przez filtracje zawiesza sie w 500 ml chlorku metylenu i dodaje 300 ml rozcienczonego wodorotlenku sodowego. ' Tworzy sie emulsja i mieszanine filtruje sie, co pozwala na rozdzielenie warstw. War¬ stwe chlorku metylenu przemywa sie dwoma porcjami po 250 ml wody przez ekstrakcje, su¬ szy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w benzenie i filtruje przez kolumne zawierajece 300 g flori6ilu, celem usu¬ niecia materialu o niskiej wartosci R-. Wszystkie frakcje leczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Chromatografia cienkowarstwowa wykazala obecnosc dwóch glów¬ nych skladników, przy czym dominujeca byla plamka odpowiadajaca nizszej wartosci R*.Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie 1 chromatogrefuje na kolumnie/ zawierajecej 600 g florisilu, upakowanego w benzenie. Material o wyzszej wartosci R~ eluuje sie 1^ aceton- -benzen. Po odparowaniu pozostalosc rozciera sie w benzenie i rekrastylizuje z mie¬ szaniny benzen-izooktan, otrzymujac 2,7g produktu o temperaturze topnienia 162-4°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C18H13C12N30- c 60»35 H 3.66 N 11,73 wartosci znalezione C 60,67 H 3,67 N 11,77 Przyklad Va-Vu.Postepujec w sposób opisany w przykladzie III 1 wprowadzajec na miejsce 2-amino-4- metylobenzofenonu w równowaznych molowe ilosciach nastepujece zwiezki: 2-amino-4*-ety- lobenzofenon, 2-araino-4*-izopropylobenzofenon, 2-amlno-4*-bromobenzofenon, 2-eraino-3*- fluorobenzofenon, 2-amino-4*-etoksybenzofenon, 2~amlno-4 -nitrobenzofenon, 2-amino-4*- trójfluorometylobenzofenon, 2-amino-3'-metylobenzof©non, 2-araino-3'-etylobenzofenon, 2-amino-3'-metoksybenzofenon, 2-amino-3#-etoksybenzofenon, 2-amino-2'-nitrobenzofenon, 2-amino-3*-trójfluorometylobenzofenon, 2-.%j?nino-2'-metylobenzofenon, 2-amino-2#-etylo- benzofenon, 2-amino-2*-metoksybenzofenen» 2-emino-2*-dwuchlorobenzofenon, 2-atnino-3*, 4*,5*-trójmetoksybenzofenon, 2-amino-2,"-fluorobenzofenon, 2-amino-2*-chlorobenzofenon oraz 2-amino-2*-bromobenzofenon, otrzymuje sie: a/ (2-[/3-*araino-2-pirydylo/amino[ feny¬ loj-/4-etylofenylo/-metanon; b/ f2-[/3-amino-2-pirydynylo/amincy fenyloj-/4-izopropylo- fenylo/metanon; c/ [2-£/3-amino-2-pirydynylo/amino| fenyloj -/4-bromofenylo/metanon; d/ j2-[/3-araino-2-pirydynylo/aminoJ -fenyloj-/3-fluorofenylo/metanon; e/ [2-^/3-amino-2- pirydynylo/-amino| fenyloj-/4-etoksyfenylo/metanon; f/ f2-r/3-amino«2-pirydynylo/aminoJ fenyloj-/4-nitrofenylo/metanon; g/ r2-r/3-amino-2-pirydynylo/arain^ fenyloj-/4-trójflu- ororaetylofenylo/oietanon; h/ [2-£/3-dmino-2-pirydynylo/amino] fenyloj-3/raetylofenylo/- metanon; 1/ [2-[/3-amino-2-pirydynylo/aminoJ fenyloj-/3-etylofenylo/metanon; j/ [2-[/3- amino**2-pirydynylo/aminoJfenyloj-/3-metoksyfenylo/raetanon; k/ [2-r/3-amino-2-pirydy- nylo/aminoj-fenyloj-/3-etoksyfenylo/metanon; 1/ [2-[/3-amino-2«pirydynylo/-aminoJfeny¬ loj-2-nitrofenylo/metanon; m/ (2-[/3-amino-2-pirydynylo/amino7 fenyloj-3-trójfluorome- tylofenylo/metanon; n/ [2-pr3-araino-2-pirydynylo/amlnoJ fenylcj-2-metylofenylo/-meta- non; o/ ^-[/3-amino-2-pirydynylo/arainoJfenyl^ -/2-etylofenylo/metanon; p/ [2-[/3- amino-2-pirydynylo/amincJ fenyloj-/2-*etoksyfenylo/raetanon; q/ [2-«£/3-amino-2-pirydy- nylo/-arainó] fenyloj-2,4-dwuchlororenylo/raetanon; r/ [2-[/3-amino-2-pirydynylo/arainoJ fenylo7-3#4#5-trójraetoksyfenylo/metanon; s/ j2-r/3-amino-2-pirydynylo/aminoJ fenyloj - /2-fluorofenylo/-metenon; t/ |2-(/3-aroino-2-pirydynylo/aminoJ fenyloJ-2-chlorofenylo/ metanon oraz u/ fe-[V3-amino-2-pirydynylo/arainoj fenyloj -/2-bromofenylo/metanon.Przyklad* VIa-VIo.Postepujec w sposób opisany w przykladzie II i wprowadzajec na miejsce 2-amino-4- chlorobenzofenonu w równowaznych molowo ilosciach nastepujece zwiezki: 2-amino-5- chlorobenzofenon, 2-amino-6-chlorobenzofenon, 2-amlno-4-fluorobenzofenon, 2-aralno-4- bromobenzofencn, 2-amino«4-trójfluorometylobenzofenon, 2-amlno-4-raetylobenzofenon, 2-arolno-5~metylobenzofenon, 2-amino-6-metylobenzofenon, 2~amino-4-etylobenzofenon, 2-aralno«4-wetok8ybenzofenon, 2~amino-4-etoksybenzofenon, 2-amino-4~nitrobonzofenon, 2-araino-5-nitrobenzofenon, 2-amino~3~metylobenzofenon, oraz 2-araino«3-chlorobenzofenon,6 137 068 otrzymuje sie: a/ [2-f/3-amino-2-pirydynylojamino]-5-chlorofenylo/-fenylometanon; b/ r2-[/3-amino-2-pirydynylo/amino] -6-chlorof enylo"]-fenylometanon; c/ [2-[/3-aniino-2-pi<- rydynylo/aminoj-4-fluorofenylo] fenylometanon; d/ [2-[/3-anino-2-pirydynylo/aq»ino] -4- broaofenylo]fenylometanon; e/ [2-[/3-a«ino-2-pirydynylo/a«ino| -4-trójfluorometylofeny- lojfenylometanon; f/ Jj2-[/3-amino-2-pirydynylo/aminoJ -4-raetylofenylo] fenylometanon; g/ T~2- J/3-amino-2-pirydynylo/aminqf -5-metylofenylo] fenylometanon; h/ J2- [/3-amino-2-piry- dynylo/anincTj -6-aetylofenylo]fenylometanon; 1/ [2-f/3-amino-2-pirydynylo/amino] -4-ety- lofenylo] fenylometanon; j/ r2-^/3-amino-2-pirydynylo/amino| -4-metokayfenylo]-fenylometa¬ non; k/ fe-|/3«atnino-2-pirydynylo/arnino] -4-etoksyfenyloJ -fenylometanon; 1/ [2-[/3-ami- no-2-pirydynylo/araino] -4-nitrofenylo] fenylometanon; m/ [2-J/3-amino-2-pirydynylo/amino] -5-nitrofenylo|-fenylometanon; n/ [2-ry3-amino-2-pirydynylo/amino] -3-metylofenylo]fe¬ nylometanon; oraz o/ [2- f/3-amino-2-piVydynylo/a[nino] -3-chlorofenylo] fenylometanon .Przyklad VIIa-VIIc.Postepujac w spo9Ób opisany w przykladzie I i wprowadzajac na miejsce 3-amino-2- chloropirydyny w równowaznych molowo ilosciach nastepujace zwiezki: 4-amino-3-chloro- plrydyne, 3-amino-4-chloropirydyne, oraz 2-amino-3-chloropirydyne, otrzymuje sie: a/ [2 [/4-amino-3-pirydynylo/amino[ fenylo] fenylometanon; b/ [2-[/3-amino-4-pirydynylo/ami- noj fenylo] fenylometanon; oraz c/ \Z- [/2-amino-3-pirydynylo/am i no] fenylol fenylometanon.Przyklad VIII. Wytwarzanie [2-[/3-amino-2-pirydynylo/aminoJ f enylo] /3- chlorofenylo/metanonu.Mieszanine 35 g /0,152 mola/ 2-amino-3*-chlorobenzofenonu i 23,4 g /0,182 mola/ 3-amino-2-chloropirydyny ogrzewa sie w temperaturze 180°C przy stalym mieszaniu przez 2 godz. Gorecy stop pozostawia sie do ochlodzenia do 110°C, po czym przy energicznym mieszaniu dodaje kroplami 100 ml gorecego toluenu. Mieszanine pozostawia sie przy cie- glym mieszaniu do ochlodzenia do 30°C i dodaje 50 ml chlorku metylenu. Po mieszaniu przez dalsze 1/2 godz. mieszanine odsacza sie 1 placek filtracyjny zawiesza w chlorku metylenu, mieszajac przez 1/2 godz., po czym chlorek metylenu oddziela sie przez fil¬ tracje. Placek filtracyjny zawierajecy produkt /25,4 g/ rozpuszcza sie czesciowo w go¬ racym metanolu /ogólna objetosc 150 ml/ i dodaje 50 ^ wodny roztwór wodorotlenku sodo¬ wego az do zalkalizowania mieszaniny. Nastepnie dodaje sie wode z lodem i ekstrahuje roztwór chlorkiem metylenu. Ekstrakt w chlorku metylenu przemywa sie wode, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w alkoholu izo- propylowym i doprowadza do wrzenia z weglem drzewnym. Mieszanine filtruje sie, a na¬ stepnie zateza otrzymujac pierwszy rzut krysztalów wazecy 16 g /33 %/• Czesc kryszta¬ lów poddano rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego, otrzymujac ceglasto-czerwona substancje stale o temperaturze topnienia 119-120°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone C 66,77 H 4f36 N 12,98 wartosci znalezione C 66,78 H 4/42 N 12,94 Przyklad IX. Wytwarzanie [2- [/3-amino-2-pirydynylo/amino| fenylo]/4-flu- orofenylo/metanonu• Mieszanine 35 g /O,163 mola/ 2-amino-4#-fluorobenzofenonu i 27 g /O,21 mola/ 3-amino-2-chloropirydyny ogrzewa sie w temperaturze 175-180°C przy stalym mieszaniu przez 2,5 godz. Mieszanine pozostawia sie do ochlodzenia do 110°C, po czym dodaje "100 ml gorecego toluenu. Po ochlodzeniu do 50°C dodaje sie 50 ml chlorku metylenu.Warstwe rozpuszczalnika dekantuje sie pozostawiajac czarna stala masef która rozpuszcza sie w goracym metanolu. Objetosc roztworu zmniejsza sie do polowy i pozostawia na noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine odsecza sie i placek filtracyjny przemywa dwu¬ krotnie zawieszajac w chlorku metylenu. Ciezar wytworzonej surowej substancji stalej wynosi 22,5 g. Substancje stala rozpuszcza sie w metanolu i alkalizuje 50 % wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu a otrzy¬ many ekstrakt suszy i zateza. Pozostalosc krystalizuje sie dwukrotnie z alkoholu izo¬ propylowego, odbarwia przez gotowanie z weglem drzewnym, otrzymujac 14 g /28 %/ poma- ranczowo-czerwonej substancji stalej o temperaturze topnienia 121,5-122,5°C.137 068 7 Analiza elementarna: wartosci obliczone dla c18Hi4N30F" C 70*35 H 4'59 N 13,67 wartosci znalezione C 70,23 H 4,59 N 13,64 Przyklad X. Wytwarzanie [2-[/3-araino-2-pirydynylo/amino] fenyloj /2-tie- nylo/metanonu.Postepujec zgodnie z opi6em z przykladu IX, /2-aminofenylo/-/2-tienylo/metanon otrzymany sposobem jaki opisali Steinkopf i Gunther, Ann. 522, 28-34 /1936/, poddaje eie reakcji z 3-araino-2-chloropirydyne otrzymujec tytulowy zwiezek • Przyklad XI. Wytwarzanie ^2-[/3-amino-2-pirydynylo/aminoJ fenylo]/3-tie- nylo/raetanonu.Postepujec zgodnie z opisem z przykladu IX, /2-aminofenylo/-/3-tienylo/metanon pod¬ daje sie reakcji z 3-amino-2-chloropirydyne otrzymujec tytulowy zwiezek.Przyklad XII. Wytwarzanie [2-[/3-amino-2-pirydynylo/aminoJ fenyloj /2-piry- dynylo/metanonu• Tytulowy zwiezek wytwarza sie przez poddanie reakcji /2-aminofenylo/ /2-pirydynylo/ metanónu otrzymanego sposobem, jaki opisal Schofield K., J.Chem »Soc .1949, 2408-12, z 3-amino-2-chloropirydyne.Przyklad XIII. Wytwarzani® j"2-[/3-amino-2-pirydynylo/aminoJ fenyloj /3-pi- rydynylo/aetanonu.Tytulowy zwiezek wytwarza ele przez poddani® reakcji /2»amino-fenylo/ /3-pirydyny- lo/metanonu otrzymanego sposobem, jaki opisali Abr€*iovitch R»A. 1 Tertzakian G., Tetrachedron Letters, 1963, 1511-15 oraz Abraaovitch R«A. i in., Can.O.Chem. 43/4/, 725^31 /1965/, z 3-amlno-2-chloroplrydyne.Przyklad XIV. Wytwarzanie J2- [/3-amino-2-pirydynylo/amino]fenyloj /4-pi- rydynylo/metanonu• Tytulowy zwiezek wytwarza sie przez poddanie reakcji /2-aminofenylo/ /4-pirydynylo/ roetanonu otrzymanego sposobem, jaki opisali Nann A.J. i Schofield K., O.Chem.Soc. 1952, 583-9, z 3-amino-2-chloropirydyne• Przyklad XVa-XVg.Postepujec w sposób opisany w przykladzie I i wprowadzajec na miejsce 3-amino-2- chloropirydyny w równowaznych molowo ilosciach nastepujece zwiezki: 3-amino-2-chloro- 4-metylopirydyne, 3-amino-2-chloro-5-setylopirydyne, 3-amino-2-chloro-6-metylopirydyne, 3-amino-2-chloro-5,6-dwumetylopirydyne, 3-amlno-2-chloro-6~metok8ypirydyn?, 3-amino- 4-chloro-2-metylopirydyne, oraz 3-amino-2-chloro-5-mGtoksypirydyne, otrzymuje sie: a/ [2-[/3-amino-4-metylo-2-plrydynylo/£83inoJ -fenylo] fenylometanon; b/ [2[/3-amino-5-mety- lo»2-plrydynylo/aminoJ fenyloj fenylometanon; c/ (2-[/3-aminG-6-metylo-2-pirydynylo/ami- noj fenylojfenylometanon; d/ [2-[/3-amino-5,6-dwumetylo-2-pirydynylo/amino] fenylo] feny¬ lometanon; e/ [2-f/3-amino-6»aetoksy-2-pirydynylo/aminoJ fenylo] fenylometanon; f/ [2- &3-amlno-2-metylo-4~pirydynylo/a»lno1-fenylo'l fenylometanon, oraz g/ |2- |/3-»aaino-5-me- tokey-2-pirydynylo/aminof fenyloj fenylometanon.Przyklad XVIa-XVIf.Postepujec w sposób opisany w przykladzie I 1 wprowadzajec na miejsce 3-amlno-2- chloropirydyny w równowaznych molowo ilosciach nastepujece zwiezki: 2-amino~3-chloro- 5-fuetyloplrydyne, 2-amlno-3-chloro-4,6-dwuaetylopirydyne, 2-anlno-3-chloro-5-etylopi- rydyne, 4-amlno-3-chloro»5-»metylopirydyne, 4-amino-3-chloro-2,6-dwumetyloplrydyne, oraz 4-amlno-3-chloro-2-netylopirydyne, otrzymuje sie: a/ [2- [/2-»amlno-5~metylo-3-pirydyny- 1o/aainq] fenyloj fenylometanon; b/ [2- [/2-amino-4,6~dwumetylo-3-pirydynylo/amino7 fenyloj fenylometanon; c/ J2- [/2-amino-5-©tylo-3-pirydynylo/aoino[ fenyloj-fenylometanon; d/ [2- f/4-amlno-"5-mdtylo-3-pirydynylo/amino] fenyloj fenylometanon; e/ [2- j/4-araino-6-35 ety¬ lo-3«pirydynylo/-amino] fenylo] fenylometanon, oraz f/ [2-l/4-amino-2-metylo-3«-pirydynylo amino]fenylo]fenylometanon.137 068 Tablica 1 Przyklad 1 I II III IV | V a/ j b/ e/ d/ S/ f/ 9/ h/ 1/ J/ k/ 1/ m/ n/ 0/ P/ q/ r/ S/ t/ U/ VI a/ b/ c/ d/ 6/ f/ 9/ h/ V J/ k/ Ar | „^—_^_„ , , , — j Zwiazki o wzorze 2a C6H5" C6H5- 4-CH3-C6H4" 2-Cl-C6H4- 4-C2H5-C6H4" | 4-i-C3H7-C6H4 4-Br-C6H4- 3-F-C6H4- 4-0C2H5-C6H4~ 4-N02-C6H4- 4-CF3-C6H4- 3-CH3«-CgH4- 3"C2H5"C6H4" 3-0CH3-C6H4~ 3-0C2H5^C6H4- 3-no2-c6h4- ^••CF mzmGfi a^ 2-CHj- 2-C2H5-C6H4- 2-0CH3-C6H4- 2#4-Cla-C6Hr 3 #4#5 V0CH3/3-C6H2« 2-F-C6H4~ 2-»Cl*»Cr-H^~ 2-Br-C6H4- C6H5~ C6*V C6H5- C6H5~ C6H5- C6H5~ | C6H5~ | C6H5~ C6*V C6H5- C6H5- Y ~3 H H H H H H H H H H H H H H H H H i H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Z I 4 ~ H 1 4-C1 H 5-C1 H H H H H 1 H H H H H H H H H H H H H H H H 5-C1 6-Cl 4-F 4-Br 1 j 4^F3 4-Ma 4-Me 6"CH3 4^2H5 4-0CH3 4«0C2H5 1 1137068 9 1 1/ m/ n/ 0/ VIII IX X XI XII XIII XIV XVa I xvb XVc XVd XVe XVg viia XVId e f VIIb XVf VIIc XVI8 b c [ 2 C6H5- C6H5- C6H5- C6H5~ 3-Cl-C6H4- 4-F-C6H4- 2-tienyl 3-tienyl 2-pirydynyl 3-pirydynyl 4-pirydynyl C6H5" C6H5- C6H5- C6H5- C6H5- C6H5- Zwiezki o wzorze 2b C6H5- C6H5~ C6H5- C6H5- Zwiazki o wzorze Sc C6H5~ C6H5- Zwiezki o wzorze 2d C6H5- C6H5- C6H5~ C6H5~ 3 H H H H H H H | H H H H 4-CH3 5-°H3 1 6-CH3 5f6-/CH3/2 6-0CH3 5-0CH3 H 5-CH3 6.CH3 2^H3 H 2.CH3 H 5-CH3 4t6VCH3/2 5-C2H5 4 4-N02 5-N02 ¦ 3^H3 3-C1 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H10 137 068 ^ Przyklad XVII* Wytwarzanie fumaranu N-metylo-6-/2-fluorofenylo/-lH-pi- rydo|]2#3-bl ri,4Jbenzodiazepiro-ll-propanoarniny.Oo roztworu 7,5 g /0,020 mola/ 6-/2-fluorofenylo-N,N-dimetylo-HH-pirydo 2,3-b 1,4 benzodiazepino-11-propanoaminy w 100 ml suchego benzenu dodaje sie jednorazowo przy mieszaniu w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej 3,6 g /O,023 mola/ chloro- mrówczanu fenylu. Mieszanine reakcyjne utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnice zwrotne w czasie 5 godzin, schladza do temperatury pokojowej i saczy. Przesacz przemywa sie roztworem wodoroweglanu sodu /2 x 50 ml/, 50 ml wody, IN roztworem kwasu solnego /2 x 50 ml/ i znów 50 ml wody. Roztwór benzenowy suszy nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc /10,6 g/ rozpuszcza sie w 300 ml alkoholu izo¬ propylowego i do tego dodaje sie :15 g wodorotlenku potasu /peletki/ i 50 ml wody. Mie¬ szanine reakcyjne utrzymuje sie we wrzeniu, pod chlodnice zwrotne w czasie 48 godz. przy mieszaniu, nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej i oddestylowuje alkohol izo¬ propylowy pod zmniejszonym cisnieniem. Uo pozostalosci dodaje sie 200 ml wody 1 250 ml eteru dietylowego. Warstwy rozdziela sie i warstwe eterowe przemywa 50 ml wody* Kwasny ekstrakt 1 drug* wode z przemycia leczy sie i przemywa 75 ni eteru. Kwasne warstwe chlodzi sie do temperatury 5-10°C, alkalizuje sie 30 g wodorotlenku sodu w peletkach i ekstrahuje chlorkiem metylenu /3 x 50 rai/. Poleczone ekstrakty chlorku metylenu su¬ szy sie nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przepro¬ wadza sie w fumaran 1 krystalizuje z ukladu alkohol izopropylowy-octan etylu, otrzymu¬ jac 6,4 g /67 %/ produktu. Rekrystalizacja z ukladu alkohol izopropylowy-woda daje 5,3 g jasnozóltego osadu o temperaturze topnienia 171-174°C, z rozkladem po przemianie fazowej 160-165°C.Analiza: wartosci obliczone dla C26H25N4C4F" C 65'54; H 5'29'' N H»76 wartosci znalezione C 65,68; H 5,34; N 12,00* Przyklad XVIII. Wytwarzanie N,N-beta-trimetylo-6-fenylo-llH-pirydo 2,3-b 1,4 benzodiazepino-li-propanoarainy.Postepujec w sposób opisany w przykladzie IX,ale zastepujec chlorek N,N-beta-trime- tyloaminopropylu chlorkiem 3-dlmetyloaminopropylu, otrzymuje sie zwiezek tytulowy w po¬ staci zóltego proszku, o temperaturze topnienia 141-143°C. Wzór C24H26N4* Przyklad XIX. Wytwarzanie 6-/2-fluorofenylo-N,N-bete-trimetylo-llH-piry- do[2,3-b] [l,4]benzodiazeplno-ll-propanoa»iny.Postepujac w sposób opisany w przykladzie IX ale zastepujac 6-/2-fluorofenylo/-llH- plrydo [2,3-b] !l,4jbenzodiazepine 6-fenylo-llH-pirydo [2,3-b| [l,4jbenzodiazepin^, a chlo¬ rek N,N-beta<-trimetyloaminopropylu chlorkiem dimetyloaminopropylu, otrzymuje sie zwie¬ zek tytulowy, który po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego daje zólty osad o tem¬ peraturze topnienia 121-123°C. Wzór: C24H25N4* Przyklad XX. Wytwarzanie chlorowodorku N,N-dim©tylo-6-/2-fluorofenylo/ -llH-pirydo [2,3-bJ (1,4] benzodiazepino-il-propanoaminy.Postepujec w sposób opisany w przykladzie IX, ale zastepujec 6-/3-fluorofenylo/- HH-pirydo [2,3-bJ fl,4[ benzodiaz©pine 6-fenylo-llH»pirydo[2,3-bf [l,3 benzodiazepine, otrzymuje sie zwiezek tytulowy, który przeprowadza sie w chlorowodorek, eterowym chlo¬ rowodorem w ukladzie alkohol izopropylowy-eter izopropylowy, w postaci zóltego osadu o temperaturze topnienia 214-215°C. Wzór: C23H24FC1* Przyklad XXI. Wytwarza sie raonochlorowodorek z 6-/4-etylofenylo/-N,N- dimetylo-HH-pirydo [2,3-bJ (i#4| benzodiazepino-11-propanoaminy, reki ystalizuje sie z alkoholu izopropylowego otrzymujec zólty osad o temperaturze topnienia 239-240°C.Wzór: C23H24N5°2C1* Przyklad XXII. Wytwarza sie monoszczawian z N,N-dimetylo-6-/2-pirydyny- lo/-ilH-pirydor2,3-bj [\,4j benzodiazepino»ll-propanoaiainy i eterowego roztworu chloro¬ wodoru w mieszaninie alkohol izopropylowy-eter izopropylowy, oddziela i rekrystalizu- je z ukladu alkohol izopropylowy-octan etylu 1 suszy w temperaturze 98°C pod zmniej¬ szonym cisnieniem, w czasie 36 godzin. Otrzymuje sie produkt w postaci zóltego ciala stalego o temperaturze topnienia 176,5«178°C /z rozkladem/* Wzór: co4H25Ns°4*137 068 11 Przyklad XXIII. Wytwarza sie monochlorowodorek hemlwodzianu N#N-dimetylo- 6-/2-fenylo/-llH-pirydo (2^3-b] [l,4| benzodlazepino-11-propanoaminy z eterowego roztworu chlorowodoru w mieszaninie alkohol izopropylowy-eter izopropylowy i rekrystalizuje z ukladu alkohol izopropylowy-octan etylu, otrzymujec zólte granulki o temperaturze to¬ pnienia 176-178°C. Wzór: C01N O CS, r 21 24 4 0,5 Przyklad XXIV. Wytwarza sie monoszczawian z N,N-dimetylo-6-/3-tienylo/- llH-pirydoJ2t3-b[ [l»4J benzodiazepino-11-propanoaminy i rekrystalizuje z ukladu alko¬ hol izopropylowy-woda, otrzymujec zólte platki o temperaturze topnienia 203-204°C.Wz6r: C23H24N404S.Przyklad XXV. Wytwarza sie monofumaran z NfN-dimetylo-6-[4-/trifluorome- tylo/-fenylo]-llH-pirydo |2,3-bJ [1,4]-benzodiazepino-11-propanoaminy i rekrystalizuje sie z mieszaniny alkohol izopropylowy-eter izopropylowy, otrzymujec lf48 g zóltego osadu, o temperaturze topnienia 160-162°C» Wzór: C28H27N4°4F3* PL PL PL PL