Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych fenylem pirydo [1,4] benzodiazepin.W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 907 646 ujawniono sposób wytwarzania pewnych dwubenzodiazepin podstawionych rodnikami fenylowymi na weglu oraz rodnikami alkilowymi lub aminoalkilowymi na mostkowym atomie azotu pomiedzy pierscieniami fenylowymi. Freig M.E. i un., J. Med.Chem. 14, nr 2, s. 153/1971/ opisuja dwubenzodiazepiny podobne do ujawnio¬ nych w powyzszym opisie patentowym, przydatne jako srodki przeciw wstrzasowi anafilakty- cznemu. Opis patentowy Japonii nr 73/43520/CA 80, 13350in/ ujawnia 6-fenylo-2,3,4,4a- czterowodoro-1 lH-pirydo [2,3-b] [l,4]-benzodiazepiny, wykazujace dzialanieprzeciwdrgawkowe, które przykladowo wytwarza sie z 2-aminobenzofenonów i ornityny.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pirydo[l,4] benzodiazepiny o wzorze 1, w którym R oznacza grupe -alkil1 -NHCH3, alkil1 oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowo¬ dorowy o 1-8 atomach wegla, Ar oznacza grupe 2-, 3- i 4- pirydynylowa, 2- lub 3- tienylowa, fenylowa lub fenylowa podstawiona 1-3 rodnikami, takimi jak chlorowiec, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa trójfluorometylowa lub nitrowa i moga byc takie same lub rózne, Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa lub nitrowa, Y oznacza atom wodoru lub 1-2 rodniki oznaczajace nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub hydroksylowa i które moga byc takie same lub rózne, n oznacza 0 lub 1, przy czym gdy n oznacza zero, wówczas linia przerywana oznacza wiazanie podwójne, oraz ich sole addycyjne z kwasami.Zwiazki o wzorze 1 znajduja zastosowanie jako srodki do leczenia depresji.W dalszej definicji symboli wystepujacych w opisie oraz zastrzezeniach, poszczególne okresle¬ nia maja nastepujace znaczenie.Okreslenie "alkil1" oznacza prosty lub rozgaleziony laczacy lancuch weglowodorowy zawiera¬ jacy 1-8 atomów wegla, na przyklad metylen, etylen, propylen, etyliden, 1,2-propylen, izopropyli- den lub 1,3-butylen i podobne.143 597 2 Okreslenie "nizsza grupa alkilowa"oznacza rodniki weglowodorowe o prostym i rozgalezio¬ nym lancuchu, zawierajaca do osmiu atomów wegla, na przyklad takie grupy jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, trzeciorzedowa butylowa, amylowa, izoamylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa i podobne.Okreslenie "chlorowiec" obejmuje chlor, brom, fluor oraz jod, korzystnie chlor, brom i fluor.Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami sa sole utworzone przez pirydobenzodiazepiny, wytworzone sposobem wedlug wynalazku, z dowolnym kwasem, zarówno mocnym jak i slabym, który jest fizjologicznie tolerowany przez zwierzeta cieplokrwiste. Przykla¬ dami mocnych kwasów sa kwas solny, siarkowy i fosforowy. Przykladami slabych kwasów sa kwas fumarowy, maleinowy, bursztynowy, szczawiowy, cykloheksaminowy i podobne. 6-arylo-l lH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny oraz ich 5,6-dwuwodoropochodne objete wzorem 1 posiadaja wzór Iw. 6-arylo-llH-pirydo [ 3,4-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny oraz ich 5,6- dwuwodoropochodne objete wzorem 1 posiadaja wzór lx. 10-arylo-5H-pirydo [ 4,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny oraz ich 10,11-dwuwodoropochodne objete wzorem 1 posiadaja wzór ly. 10-arylo- 5H -pirydo [ 3,2-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny oraz ich 10,11-dwuwodoropochodne objete wzorem 1 posiadaja wzór Iz. We wszystkich tych wzorach Iw do Iz symbole R, Ar, Z i Y maja wyzej podane znaczenie.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze przeprowadza sie reakcje cyklizacji ogrzewajac mieszanine chlorowco-aminopirydyny o wzorze 4 i /aminofenylo/arylometanonu o wzorze 3, wzglednie produkt ich reakcji o wzorze 2, w którym Y, Z i Ar maja wyzej podane znaczenie i usuwajac powstajaca wode, nastepnie wytworzony zwiazek o wzorze la, w którym Ar, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie redukuje sie borocyjanohydryna sodu do zwiazku o wzorze la-1, po czym produkt o wzorze la lub la-1 poddaje sie reakcji z reagentem o wzorze chlorowiec- alkil Q, w którym Q oznacza grupe ftalimidowa i kiedy w otrzymanym zwiazku o wzorze Ib n oznacza O ewentualnie redukuje sie borocyjanohydryna sodu do zwiazku o wzorze lb-1, nastepnie zwiazek o wzorze Ib lub lb-1 poddaje sie reakcji z alkoholowym roztworem wodzianu hydrazyny i kwasem, a otrzymany zwiazek o wzorze lc poddaje sie reakcji z chloromrówczanem etylu i trójetyloamina i wytworzony zwiazek w wzorze lc-2 redukuje sie wodorkiem litowo-glinowym, otrzymujac zwiazek o wzorze le-1, który ewentualnie poddaje sie reakcji z kwasem.Zwiazek o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze 3 lub produkt ich reakcji o wzorze 2 ogrzewa sie korzystnie w temperaturze 170-200°C. Wode powstajaca w reakcji usuwa sie korzystnie w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w rozpuszczalniku aprotonowym.Ciag reakcji, objety równaniem przedstawiajacym wytwarzanie zwiazków sposobem wedlug wynalazku ilustruje schemat przedstawiony na rysunku, w którym podstawniki maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe 1-ftalimidowa.Metanony o wzorze 2, w którym podstawniki maja wyzej podane znaczenie, zgodnie ze schematem ,wytwarza sie przez ogrzewanie mieszaniny chlorowcoaminopirydyny i aminobenzofe- nonu przez czas krótszy niz wymagany do cyklizacji do pirydobenzodiazepiny, wskazywany metoda spektralnej analizy masowej z jonizacja chemiczna. Przyklady ich wytwarzania podano w zgloszeniu patentowym nr P 234 426.Niepodstawione pirydobenzodiazepiny o wzorach la i la-1 / R = H /, w których podstawniki maja wyzej podane znaczenie zgodnie ze schematem, wytwarza sie przez ogrzewanie w dalszym ciagu oczyszczonych lub nieoczyszczonych zwiazków o wzorze 2 w aprotonowym rozpuszczalniku celem przeprowadzenia cyklizacji do zwiazków o wzorze la, z usuwaniem wody z mieszaniny reakcyjnej konwencjonalnymi sposobami, na przyklad przez ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z zastosowaniem nasadki destylacyjnej do usuwania wody typu Dean-Stark. Nie ma potrzeby przerywania ogrzewania na etapie posrednim, zwykle wystarcza kontynuowac ogrzewa¬ nie oryginalnej mieszaniny reakcyjnej, tzn. mieszaniny zwiazków o wzorze 3 i 4 przez dluzszy okres, w trakcie którego zajdzie cyklizacja do zwiazku o wzorze la. Na etapie cyklizacji, bez wzgledu na to, która alternatywe sie stosuje, zaleznosc temperatury od czasu bedzie w pewnym stopniu ulegala zmianie, w zaleznosci od zastosowanych reagentów, konieczne jest tylko ogrzewa¬ nie przez czas dostateczny do wytworzenia pozadanego produktu, co jest wskazywane metoda spektralnej analizy masowej z jonizacja chemiczna. Niepodstawione pirydobenzodiazepiny oczy-143 597 3 szcza sie przez podzial pomiedzy odpowiedni rozpuszczalnik a faze wodna, przemycie i wysuszenie warstwy rozpuszczalnika, odparowanie do sucha i chromatografowanie w odpowiednim ukladzie rozpuszczalników takim jak aceton-benzen. Odpowiadajace dwuwodorodiazepiny otrzymuje sie przez redukcje borocyjanohydryna sodu.Podstawione pirydobenzodiazepiny o wzorach Ib i lb-l/R = nizszy alkil/, zgodnie ze schema¬ tem, w których podstawniki maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie wychodzac ze zwiazków o wzorze la /lub la-1/, w którym R oznacza atom wodoru, które sie alkiloaminuje lub do których wprowadza sie rodniki, które prowadza do alkiloaminowania , przez poddanie najpierw reakcji z wodorkiem sodu, a nastepnie z odpowiednim reagentem o wzorze chlorowiec-alkil1Q, w którym symbole alkil1 oraz Q maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki zawieszone w odpowiednim rozpu¬ szczalniku, takim jak dwumetyloformamid, dodaje sie do mieszanej zawiesiny wodorku sodu w tym samym rozpuszczalniku. Reagent o wzorze chlorowiec-alkil1Q /srodek alkiloaminujacy lub srodek prowadzacy do alkiloaminowania/ dodaje sie w temperaturze zblizonej do temperatury pokojowej i mieszanine reakcyjna miesza sie przez czas potrzebny do zakonczenia reakcji, co okresla sie na przyklad metoda chromatografii cienkowarstwowej. Nieprzereagowany wodorek sodu rozklada sie wprowadzajac do wody i produkt ekstrahuje sie odpowiednim rozpuszczalni¬ kiem takim jak chlorek metylenu, po czym warstwe rozpuszczalnika ekstrahuje sie wodnym roztworem kwasu i wyodrebnia sie produkt z tej wodnej warstwy przez zobojetnienie i powtórna ekstrakcje chlorkiem metylenu, a nastepnie odparowanie i stracenie, korzystnie jako soli addycyj¬ nej takiej jak fumaran, chlorowodorek, szczawian, maleinian itp. Ogólnie biorac, po otrzymaniu i oczyszczeniu soli addycyjnej z kwasem, mozna zregenerowac swobodna zasade przez podzielenie soli miedzy wodna baze a odpowiedni rozpuszczalnik taki jak chlorek metylenu i odparowanie warstwy chlorku metylenu. Odpowiadajace dwuwodorodiazepiny otrzymuje sie przez redukcje borocyjanohydryna sodu. * Pierwszorzedowe aminy o wzorze lc, tzn. takie, w których zarówno R1 jak i R2 oznaczaja atom wodoru, otrzymuje sie z -alkil1-6-/l-ftalimido/pochodnych, jak to przedstawia schemat 1, przez poddanie reakcji z wodzianem hydrazyny, z wykorzystaniem sposobu podanego w Org.Syn.Coll.Vol.III.s.151-153. Zwykle wystarcza ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 do 3 godzin, po czym dodaje sie wodny roztwór kwasu i mieszanine odsacza sie. Pierwszo¬ rzedowe -alkil1-aminy wyodrebnia sie z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol izopropylowy.Na etapie wyodrebniania korzystnymi solami sa chlorowodorki i wodziany chloro¬ wodorków. Odpowiadajace dwuwodorodiazepiny otrzymuje sie przez redukcje boracyjanohyd- rynasodu.-Alkil1 -6)-jednoalkiloaminy otrzymuje sie w wyniku reakcji pierwszorzedowej aminy z chlo- romrówczanem etylu jak przedstawiono w przykladzie XLV i nastepnie redukcje wodorkiem glinowo-litowym, jak to ilustruje schemat (3).Wszystkie wzory la, la-1, Ib, lb-1, lb-2, lb-3, lb-4, lc, lc-1, lc-2, le, le-1, objete sa wzorem 1.Dla zbadania dzialania zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, jako leków przeciw depresji, zastosowano opisana ponizej metode, jaka podali Englehardt E.L. i in., J. Med.Chem. 11(2), s, 325 /1968/, jako sprawdzona w przeszlosci do wskazywania przydatnosci zwiaz¬ ków do leczenia depresji u ludzi. Badany zwiazek podawano w dawce 20 mg/kg pieciu doroslym myszom-samicom /szczep ICR—DUB/ dootrzewnowo na 30 minut przed podaniem ptotycznej dawki /32 mg/kg dootrzewnowo/ tetrabenzyny/ w postaci soli, jako metanosulfonian/. W trzy¬ dziesci minut pózniej u kazdego zwierzecia oceniano wystepowanie lub brak calkowitego zamknie¬ ciapowiek /ptoza/. Dla kazdego badanego zwiazku mozna ustalic EDso/dawke skuteczna dla 50% przypadków/ dla blokowania wywolywanej przez tetrabenazyne depresji u myszy, wykorzystujac metode podana przez Litchfielda i in., J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99-113 /1949/.W wyniku badan na zwierzetach stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza grupe -alkil1-NHCH3, wykazuja niewielka czestosc wystepowania efektów ubocznych w postaci dzialania antyhistaminowego, antycholinergicznego i kariotoksycznego.Skutecznie dzialajace ilosci powyzszych farmakologicznie czynnych zwiazków o wzorze 1 mozna podawac ludziom wykorzystujac zwykle sposoby podawania i w zwyklych postaciach, to znaczy doustnie w roztworach, emulsjach, zawiesinach, pigulkach, tabletkach i kapsulkach, w farmaceutycznie dopuszczalnych nosnikach oraz pozajelitowo w postaci sterylnych roztworów.4 143 597 Przykladami stalych nosników do podawania doustnego sa laktoza, stearynian magnezu, glinka biala, sacharoza, talk, kwas stearynowy, zelatyna, agar, pektyna lub guma arabska.Przykladami cieklych nosników do podawania doustnego sa oleje roslinne i woda.Do podawania domiesniowego nosnikiem lub zaróbka moze byc sterylna, dopuszczalny do podawania pozajelitowego ciecz, np. woda, wzglednie dopuszczalny do podawania pozajelitowo olej, np. olej arachidowy, zawarte w ampulkach.Jakkolwiek w przypadkach przeprowadzania mniej powaznego leczenia lub w przypadkach podawania leków przy wzglednie niskiej wadze ciala wystarczaja bardzo male ilosci czynnych materialów wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, tojednostkowe dawki wynosza zwykle od 5 mg lub powyzej i korzystnie 10,25,50, lub 100 mg lub nawet jeszcze wiecej, korzystnie podawane trzy lub cztery razy dziennie, oczywiscie w zaleznosci od powagi sytuacji, stosowanego zwiazku, oraz konkretnegopozadanego wyniku. Wydaje sie, ze optymalnajednostkowa dawka wynosi 25 do 200 mg, zas zwykle szersze zakresy dawekjednostkowych wynosza od okolo 10 do 500 mg. Zwykle wymagane dziennie dawki powinny wynosic od okolo 0,3 do okolo 20 mg/kg/dzien, korzystnie 0,3 do 10 mg/kg dla bardziej aktywnych zwiazków. Aktywne skladniki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna laczyc z innymi zgodnymi, farmakologicznie czynnymi srodkami. Jest tylko rzecza niezbedna, aby ten aktywny skladnik stanowil skuteczna ilosc, tzn. taka, ze zostanie osiagnieta skuteczna dawka odpowiednio do zastosowanej postaci dawkowania. Oczywiscie w tym samym czasie mozna podawac szereg postaci dawek jednostkowych. Dokladne wielkosci dawek indywidualnych jak równiez dawek dziennych oczywiscie okresla sie zgodnie z przyjetymi zasa¬ dami medycznymi pod kontrola lekarza.Przebieg reakcji otrzymywania zwiazków o wzorach 2, laja-l, Ib, lb-1, lc-2, le-iprzedstawiono na schemacie.Ponizsze przyklady ilustruja blizej wynalazek.Przyklad I. Wytwarzanie 6-fenylo-llH-pirydo[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny.Mieszanine 19,7 g/0,1 mola/2-aminobenzofenonu i 15,0 g /0,12 mola/3-amino-2-chloro- pirydyny ogrzewa sie w atmosferze azotu w temperaturze 190°C przez 1,75 godz. Mieszanine ochladza sie do temperaturypokojowej i dzieli miedzy 3N wodny roztwór wodorotlenku sodowego a chlorek metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w ilosci 32,7g rozpuszczasie w benzenie i chromatografuje sie na kolumnie z florisilem upakowanym w benzenie, eluujesie benzenem i mieszaninami 1-2% aceton-benzen. Po odparowaniu stala substancje krysta¬ lizuje sie z benzenu, otrzymujac 7,3 g produktu o temperaturze topnienia 106-108°C.Analiza elementarna dla CisHi3N3. wartosci obliczone C 79,68 H 4,83 N 15,49 wartosci znalezione C 79,70 H 4,81 N 15,42 Przykladu. Wytwarzanie 8-chloro-6-fenylo-llH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny.Mieszanine 15,0g/0,0647mola/2-amino-5-chlorobenzofenonui9,l g/0,068mola/3-amino- 2-chloropirydyny ogrzewa sie w temperaturze 200°C /na lazni olejowej/ przez 0,75 godz. w atmosferze azotu. Mieszanine ochladza sie i dodaje sie chlorek metylenu. Mieszanine miesza sie przez 1 godz. i pozostawia w spokoju przez noc. Brazowy osad o wadze 8,7 g oddziela sie przez filtracje. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc laczy sie z tym brazowym osadem i dzieli sie miedzy wodny roztwór wodorotlenkusodowego a chlorek metylenu, wyodrebniajac surowy produkt jak w przykladzie XVII, z tym wyjatkiem, ze rozpuszczalnikiem uzytym do krystalizacji byl etanol. Rekrystalizacja z etanolu i suszenie przez noc w temperaturze 82°C pod cisnieniem 13,33 Pa dalo 3,0 g produktu o temperaturze topnienia 156,5-158,5°C.Analiza elementarna dla C18H12CIN3 wartosci obliczone C 70,71 H 3,96 N 13,74 wartosci znalezione C 70,24 H 4,01 N 13,76 Przyklad III. Wytwarzanie 9-chloro-6-fenylo-11 H-pirydo [2,3-b ] [ 1,4] benzodiazepiny.Zawiesine 6,6 g /0,02 mola/ [ 2- [ /3-amino-2-pirydylo/amino] -4-chlorofenylo ] -fenylome- tanonu/ z przykladu II/w 200 ml toluenu ogrzewa sie przez noc w temperaturze wrzenia pod143597 5 chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Mieszanine reakcyjna odsacza sie na goraco i przesacz ponownie ogrzewa do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna. Osad utworzony podczas chlodzenia do temperatury pokojowej oddziela sie przez filtracje, rekrystalizuje sie z benzenu i suszy sie 4 godz. w temperaturze 97-98°C pod cisnieniem 13,33 Pa^a nastepnie przez noc w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 13,33Pa otrzymujac 3,7 g produktu o temperaturze topnienia 250,5 do 252°C. Wyniki analizy elementarnej byly zawyzone w odniesieniu do wegla i produkt suszono ponownie w temperaturze 139°C /ksyleny w zestawie do suszenia pod zmniejszo¬ nym cisnieniem / przez 8 godz. Jakkolwiek wyniki oznaczenia zawartosci wegla pozostawaly zawyzone, to wyniki badania widma protonowego jadrowego rezonansu magnetycznego i widma masowego byly zgodne z proponowana budowa zwiazku.Analiza elementarna dla C16H12CIN3 wartosci obliczone C 70,71 H 3,96 N 13,74 wartosci znalezione C 71,46 H 4,06 N 13,46 Przyklad IV.Wytwarzanie8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-5,6-dwuwodoro-llH-pirydo[2,3- b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny.Dalsza elucja wypelnionej florisilem kolumny przy uzyciu 10-15% acetonu w benzenie i 5-25% metanolu w benzenie dala dwie frakcje tytulowego produktu z niniejszego przykladu, 6,4 g i 5,7 g, przy czym ten drugi jest mocno zanieczyszczony. Frakcja stanowiaca 6,4g produktu po rekrystali¬ zacji z mieszaniny benzen-izooktan dala 3,7g substancji stalej o temperaturze topnienia 203-6°C /z rozkladem/, która metoda spektralnej analizy masowej zjonizacja chemiczna oraz przez badanie widma NMR1H i 13C zostala zidentyfikowanajako 8-chloro-6V2-chlorofenylo/-5,6-dwuwodoro- 1 lH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepina.PrzykladV. Wytwarzanie 6-/4-chlorofenylo/-llH-pirydo [ 2,3-b] [ 1,4] benzodiazepiny.Mieszanine 23,3 g /0,10 mola/ 2-amino-4'-chlorobenzofenonu i 14,7 g (0,11 mola) 3-amino-2- chloropirydyny /96%/ ogrzewa sie przez 1,5 godz. w temperaturze 180°C w atmosferze azotu.Mieszanine ochladza sie do temperatury pokojowej i dodaje sie chlorek metylenu. Po mieszaniu przez 30 minut oddziela sie przez filtracje substancje stale i rozciera sie je w goracym 95% etanolu.Pozostaly nierozpuszczalny material oddziela sie przez filtracje i rekrystalizuje sie z mieszaniny benzen-izooktan, otrzymujac 2,7 g produktu o temperaturze topnienia 203-204,5°C. Przed przy¬ stapieniem do analizy produkt suszy sie przez noc w temperaturze 97-98°C pod cisnieniem 13,33Pa.Analiza elementarna dla C18H12CIN3 wartosci obliczone C 70,71 H 3,96 N 13,74 wartosci znalezione C 70,78 H 3,92 N 13,95 Przyklad VI. Wytwarzanie6-/4-metylofenylo/-11H-pirydo[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepiny.Roztwór 3,6 g /0,012 mola/ [ 2-[/3-amino-2-pirydylo/amino ] fenylo]/4-metylofenylo/me- tanonu w 100 ml bezwodnego toluenu traktuje sie katalitycznie dzialajaca iloscia kwasu p- toluenosulfonowego i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez noc, usuwajac wode przy uzyciu nasadki destylacyjnej typu Dean-Stark. Mieszanine reakcyjna filtruje sie na goraco. Produkt wytraca sie podczas ochladzania przesaczu do temperatury pokojowej i oddziela sie go przez filtracje. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 2,5 g stalego• produktu o temperaturze topnienia 203,5-205°C /z rozkladem/.Analiza elementarna dla C19H15N3 wartosci obliczone C 79,98 H 5,30 N 14,73 wartosci znalezione C 79,95 H 5,27 N 14,76 Przyklad VII. Wytwarzanie 6-/4-metoksyfenylo/-llH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiaze¬ piny.Mieszanine 20,0 g /0,088 mola/ 2-amino-4'-metoksybenzofenonu i 13,0 g /0,097 mola / 3-amino-2-chloropirydyny /96%/ ogrzewa sie w temperaturze 180°C przy stalym mieszaniu w atmosferze azotu przez 2,0 godz. Mieszanine reakcyjna ochladza sie w przyblizeniu do 70°C i powoli dodaje sie 100 ml chlorku metylenu. Po ochlodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej dodaje sie jeszcze 50 ml chlorku metylenu i mieszanine miesza sie przez noc. Zawieszone cialo stale6 143 597 oddziela sie przez filtracje, suszy sie na powietrzu, rozpuszcza sie w metanolu i alkalizuje 3N roztworem wodorotlenku sodu. Zawiesine rozciencza sie 500 ml wody i ekstrahuje trzema porcjami po 250 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Analiza metoda badania widma maso¬ wego/El i CI/ wykazala, ze pozostalosc stanowila mieszanine [2-[/3-amino-2-pirydylo/amino] fenylo] /4-metoksyfenylo/ metanonu i tytulowego zwiazku. Pozostalosc - mieszanine rozpuszcza sie w 250 ml toluenu z katalitycznie dzialajaca iloscia kwasu p-toluenosulfonowego i roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez noc w atmosferze azotu, usuwajac wode przy uzyciu nasadki destylacyjnej typu Dean-Stark. Mieszanine reakcyjna filtruje sie na goraco. Produkt wytraca sie podczas ochladzania przesaczu do temperatury pokojowej i oddziela sie przez filtracje. Po rekrystalizacji z benzenu otrzymuje sie 1,8 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 198,5-200,5°C /z rozkladem/.Analiza elementarna dla C19H15N3O wartosci obliczone C 75,73 H 5,02 N 13,94 wartosci znalezione C 75,65 H 4,98 N 14,03 Przyklad VIII. Wytwarzanie szczawianu 8-chloro-N,N-dwumetylo-6-fenylo-llH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzenodiazepino-11-propanaminy [ 1:1 ].Do mieszanej zawiesiny 1,05 g /0,044 mola/ wodorku sodu / w oleju mineralnym / w 50 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodaje sie porcjami 6,1 g / 0,02 mola/ 8-chloro-6-fenylo-l lH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 1,5 godz., i w tym czasie zaprzestaje wydzielac sie wodór. Do mieszaniny dodaje sie porcjami 3,5 g (0,022 mola), chlorowodorku 3-dwumetyloaminopropylo- chlorku. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, mieszanine reakcyjna wylewa sie do 1600 ml wody i ekstrahuje trzema porcjami po 250 ml metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu przemywa sie dwoma porcjami po 260 ml wody, suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i chromato- grafuje mieszanine aceton-benzen na kolumnie zawierajacej 300 g florisilu upakowanego w benze¬ nie. 1,6 g materialu wyjsciowego odzyskano po elucji benzenem, a 3,6 g produktu w postaci wolnej zasady otrzymano z elucji mieszanina aceton-benzen, po odparowaniu rozpuszczalnika. Czesc suro¬ wej wolnej zasady, 2,5 g, rozpuszcza sie w goracym alkoholu izopropylowym i poddaje reakcji z 0,8 g /0,0064 mola/ dwuwodzianu kwasu szczawiowego. Wytracajacy sie przy chlodzeniu szcza¬ wian oddzielono przez filtracje i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 2,2 g produktu o tempera¬ turze topnienia 206-208°C. Przed przeprowadzeniem analizy produkt suszono 5 godz. w tempera¬ turze 97-98°C pod cisnieniem 2,66Pa, a nastepnie przez noc w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 2,66Pa.Analiza elementarna dla C25H25CIN4O4 wartosci obliczone C 62,43 H 5,24 Nil ,65 wartosci znalezione C 62,52 H 5,23 N 11,76 Przyklad IX. WytwarzaniefumaranuN,N-dwumetylo-6-fenylo-llH-pirydo[2,3-b][ 1,4] benzodiazepino-11 -propanaminy [1:1].Do mieszanej zawiesiny 1,68 g /0,070 mola/ wodorku sodu /w oleju mineralnym / w 25 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodaje sie porcjami zawiesine 8,0 g /0,029 mola/ 6-fenylo-l lH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny w 20 ml bezwodnego dwumetylo¬ formamidu. Mieszanine miesza sie jeszcze przez 30 minut po zakonczeniu dodawania, ogrzewa sie do 65°C na 15 minut i ponownie ochladza do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodaje sie 5,6 g /0,035 mola/ chlorowodorku 3-dwumetyloaminopropylochlorku. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej chromatografia cienkowarstwowa wykazywala, ze reakcja zaszla prawie do konca. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 1500 ml wody i ekstrahuje 250 ml chlorku metylenu.Ekstrakt w chlorku metylenu przemywa sie trzema porcjami po 250 ml wody, suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i ekstrahuje sie porcjami 100 ml i 150 ml 3N roztworu kwasu solnego. Nieprze- reagowany material wyjsciowy w postaci 6-fenylo-l lH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny wytraca sie z wodnego zakwaszonego roztworu i oddziela sie go przez ostrozne zdekantowanie143 597 7 cieczy znad osadu. Wodny roztwór alkalizuje sie 3N wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje sie go trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 7,7g pozosta¬ losci, która jest wolna zasada tytulowego zwiazku. Roztwór 6,6 g tej pozostalosci w goracym alkoholu izopropylowym poddaje sie reakcji z 2,15 g kwasu fumarowego i mieszanine te ogrzewa sie az do calkowitego rozpuszczenia. Po staniu przez 48 godz. straca sie sól, która oddziela sie przez filtracje. Po rekrystalizacji z mieszaniny alkohol izopropylowy-eter izopropylowy, otrzymuje sie 5,9 g produktu o temperaturze 171-173°C. Przed przeprowadzeniem analizy produkt suszono 4 godz. w temperaturze 90°C pod cisnieniem 13,33Pa, a nastepnie przez noc w temperaturze pokojo¬ wej pod cisnieniem 13,33Pa.Analiza elementarna dla C27H28N4O4 wartosci obliczone C 68,63 H 5,97 Nil,86 wartosci znalezione C 68,37 H 6,05 N 11,73 Przyklad X. Wytwarzanie fumaranu N,N-dwumetylo-6-fenylo-11 H-pirydo [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepino-11-etanaminy [ 1:1 ].Do mieszanej zawiesiny 1,48 g /0,062 mola/ wodorku sodu /w oleju mineralnym/ w 35 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodaje sie porcjami 7,0 g /0,026 mola/ 6-fenylo-11H-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, dodaje sie porcjami 4,46 g /0,031 mola/ chlorowodorku chlorku 3- dwumetyloaminoetylu i mieszanie kontynuuje sie przez noc. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 1500 ml wody i otrzymana mieszanine ekstrahuje sie 250 ml chlorku metylenu. Ekstrakt w chlorku metylenu przemywa sie trzema porcjami po 500 ml wody, suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 8,6 g oleju, którym jest wolna zasada tytulowego zwiazku. Czesc tego oleju, 6,9 g, poddano reakcji z równowazna iloscia kwasu fumaro¬ wego w alkoholu izopropylowym. Dodanie eteru izopropylowego dalo oleisty osad. Mieszanine te odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc krystalizuje podczas stania. Krysztaly te rozciera sie z acetonem i rekrystalizuje sie z mieszaniny aceton-eter izopropylowy, otrzymujac 4,3 g fumaranu, o temperaturze topnienia 175-177,5°C.Analiza elementarna dla C26H26N4O4 wartosci obliczone C 68,11 H 5,72 N 12,22 wartosci znalezione C 67,88 H 5,72 N 12,17 Przyklad XI. Wytwarzanie fumaranu ll-[ 3-/4-morfolinylo/-propylo] -6-fenylo-11H- pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny [ 1:1 ].Do mieszanej zawiesiny 1,10 g / 0,046 mola/ wodorku sodu /w oleju mineralnym/ w 25 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodaje sie porcjami 5,0 g /0,0184 mola/ -6-fenylo-l lH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tempera¬ turze pokojowej przez 15 minut, ogrzewa sie do 65-70°C na 10 minut i pozostawia do ochlodzenia, do temperatury pokojowej. Do mieszaniny tej dodaje sie porcjami 4,1 g /0,02 mola/ chlorowo¬ dorku 4-/3-chloropropylo/morfolmy.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 16 godz. i nastepnie wlewa sie do 800 ml wody. Mieszanine te dwukrotnie ekstrahuje sie porcjami po 200 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu ekstrahuje sie porcjami 150 ml i 75 ml 3N roztworu kwasu solnego, i polaczone wodne ekstrakty alkalizuje sie 3N roztworem wodorotlenku sodu. Otrzymana zawiesine ekstrahuje sie dwoma porcjami po 150 ml chlorku metylenu i te dwa ekstrakty laczy sie, suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, bedaca wolna zasada tytulowa zwiazku, poddano reakcji z równowazna molowo iloscia kwasu fumarowego w cieplym alkoholu izopropylowym i mieszanine te traktuje sie eterem izopropylowym. Fumaran oddziela sie przez filtracje i rekrystalizuje sie z mieszaniny etanol-octan etylu, otrzymujac 5,6 g produktu o temperaturze topnienia 154-7°C. Przed przeprowadzeniem analizy produkt suszono 4 godz. w temperaturze 97-98°C pod cisnieniem 13,33 Pa, a nastepnie przez noc w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 13,33 Pa.8 143 597 Analiza elementarna dla C29H30N4O5 wartosci obliczone C 67,69 H 5,88 N 10,90 wartosci znalezione C 67,52 H 5,84 N 10,90 Przyklad XII, Wytwarzanie szczawianu N,N-dwuetylo-6-fenylo-11H -pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepino-11-propanaminy [ 1:1 ].Do mieszanej zawiesiny 1,10 g/ 0,0461 mola/ wodorku sodu /w oleju mineralnym/ w 25 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodaje sie porcjami 5,0 g/ 0,0184 mola/ 6-fenylo-l lH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4] benzodiazepiny.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej przez 0,5 godz., ogrzewa sie do 65-70°C i powoli ochladza sie do temperatury pokojowej. Do mieszaniny tej dodaje sie porcjami 3,77 g /0,020 mola/ chlorowodorku 3- dwuetyloaminopropylochlorkui mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 16 godz. Mieszanine wlewa sie do 750 ml wody i ekstrahuje sie trzema porcjami po 150 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu ekstrahuje sie porcjami 150 ml i 75 ml 3N roztworu kwasu solnego. Polaczone wodne ekstrakty alkalizuje sie 3N roztworem wodorotlenku sodowego i nastepnie ekstrahuje sie trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 7,5 g wolnej zasady tytulowego zwiazku. Czesc, 5,6 g, poddaje sie reakcji z równowazna molowo iloscia dwuwodzianu kwasu szczawiowego w goracym alkoholu izopropy- lowym. Szczawian oddziela sie przezfiltracje, otrzymujac 5,5 g produktu o temperaturze topnienia 196-199°C Przed przeprowadzeniem analizy produkt suszono 1 godz. w temperaturze 97-98°Cpod cisnieniem 13,33 Pa.Analiza elementarna dla C27H3oN404 wartosci obliczone C 68,34 H 6,37 N 11,81 wartosci znalezione C 68,31 H 6,43 N 11,86 Przyklad XIII. Wytwarzanie fumaranu 9-chloro-N,N-dwumetylo-6-fenylo-llH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepino-11-propanaminy [ 1:1 ].Do mieszanej zawiesiny 0,98 g /0,041 mola/ wodorku sodu /w oleju mineralnym/ w 25 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodaje sie porcjami 5,0 g /0,016 mola/ 9-chloro-6-fenylo-llH-pirydo [2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny w ciagu 45 minut. Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 1 godz., ogrzewa sie do 70°C i nastepnie powoli ochladza sie do temperatury pokojowej. Do mieszaniny tej dodaje sie porcjami, w ciagu 30 minut 2,84-g /0,018 mola/ chlorowodorku 3-dwumetyloaminopropylochlorku i mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 17 godz. Mieszanine wlewa sie do 750 ml wody i ekstrahuje sie 150 ml i dwoma porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu przemywa sie dwomaporcjami po 100 ml wody, po czym ekstrahuje sieporcjami 100 ml i 75 ml 3N roztworu kwasu solnego. Kwasne ekstrakty laczy sie i filtruje sie, celem usuniecia utworzonego osadu, zas przesacz alkalizuje sie 3N roztworem tlenku sodowego i ekstrahuje sie trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i filtruje sie przez 50-60 g florisilu w lejku zfiltrem ze spiekanego szkla. ZlozeTo kolejno przemywa sie mieszaninami 1%, 2%, 3%, i 5% metanolu-chlorku metylenu, przesacze te laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac wolna zasade tytulowego zwiazku. Wolna zasade poddaje sie reakcji z równowazna molowo iloscia kwasu fumarowego w goracym izopropanolu, otrzymujac 3,3 g fumaranu o temperaturze topnienia 199-202°C.Analiza elementarna dla C27H27N4O4CI wartosci obliczone C 63,96 H5,37 N 11,05 wartosci znalezione C 63,63 H 5,36 NI 1,00 Przyklad XIV. Wytwarzanie fumaranu 6-fenylo-ll-[ 3-/l-piperydynylo/propylo -11H- pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny [ 1:1 ].Do mieszanej zawiesiny 1,10 g /0,0461 mola/ wodorku sodu w oleju mineralnym /w 25 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodaje sie porcjami 5,0 g / 0,018 mola/143 597 9 6-fenylo-llH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 30 minut, ogrzewa sie do 70°C i ochladza sie do temperatury pokojowej. Do mieszaniny tej dodaje sie porcjami 4,14 g /0,0203 mola/ chlorowodorku N-/3-chloro-propylo/piperydyny i mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 16 godz. Mieszanine wlewa sie do 750 ml wody, ekstrahuje sie 150 ml chlorku metylenu mieszajac przez 15 minut. Warstwe wodna ekstra¬ huje sie dwoma dodatkowymi porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu ekstrahuje sie porcjami 150 ml i 75 ml 3N roztworu kwasu solnego i polaczone kwasne ekstrakty alkalizuje sie 3N roztworem wodorotlenku sodowego, a nastepnie ekstrahuje sie trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Ekstrakty w chlorku metylenu laczy sie, suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w minimalnej ilosci chlorku metylenu i filtruje sie przez zloze 100 g florisilu w lejku z filtrem ze spiekanego szkla. Zloze to kolejno przemywa sie mieszaninami 1%, 2%, 3%, i 5% metanolu- chlorku metylenu. Wszystkie przesacze laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc poddaje sie reakcji z 1,3 g kwasu fumarowego w goracym izopropanolu i dodaje sie eter izopropylowy.Tworzysie wówczas bezpostaciowy osad. Cala mieszanine odparowuje sie do sucha i pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml etanolu. Roztwór ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, filtruje sie i do przesaczu dodaje sie eter izopropylowy. Utworzone po staniu przez noc krysztaly filtruje sie, otrzymujac 4,1 g fumaranu o temperaturze topnienia 153-6°C. Przed przeprowadzeniem analizy produkt suszono 4 godz. w temperaturze 97-98°C pod cisnieniem 13,33Pa.Analiza elementarna dla C30H32N4O4 wartosci obliczone C 70,29 H 6,29 N 10,93 wartosci znalezione C 70,38 H 6,32 N 10,92 Przyklad XV. Wytwarzanie fumaranu 6-/4-chlorofenylo/-N,N-dwumetylo-llH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepino-11-propanaminy [ 1:1 ].Do mieszanej zawiesiny 1,57 g /0,065 mola/ wodorku sodu /w oleju mineralnym/ w 25 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie w atmosferze azotu 8,0 g /0,026 mola/ 6-/- chlorofenyloAHH-pirydo/ [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 1 godz., ogrzewa sie do 80°C na 15 minut i ochladza sie do temperatury pokojowej. Do mieszaniny tej dodaje sie porcjami 4,55 g /0,029 mola/ chlorowodorku 3-dwumetyloaminopropylochlorku i mieszanine te miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej.Mieszanine wlewa sie do 750 ml wody i miesza sie przez 30 minut ze 150 ml chlorku metylenu.Warstwe wodna ekstrahuje sie nastepnie trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac wolna zasade tytulowego zwiazku. Wolna zasade poddaje sie reakcji z równowazna molowo iloscia kwasu fumarowego w goracym izopropanolu. Przy chlodzeniu wytraca sie 3,6 g fumaranu o temperaturze topnienia 200,5-202,5°C. Produkt ten przed analiza suszy sie na powietrzu.Analiza elementarna dla C27H27CIN4O4 wartosci obliczone C 63,96 H 5,37 N 11,05 wartoscu znalezione C 64,18 H 5,33 N 11,07 Przyklad XVI. Wytwarzanie szczawianu 8-chloro-N,N-dwumetylo-6-fenylo-llH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepino-11-etanaminy [ 1:1 ].Do mieszanej zawiesiny 1,05 g /0,044 mola/ wodorku sodu /w oleju mineralnym/ w 5 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie porcjami 6,1 g /0,02 mola/ 8-chloro-6-fenylo-l 1H- pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny.Mieszaninie reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 1,5 godz. i w ciagu tego czasu zanika wydzielanie sie wodoru. Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury 5°C i porcjami dodaje sie 3,2 g /0,022 mola/ chlorowodorku chlorku 2- dwumetylo-aminoetylu, po czym miesza sie ja w temperaturze pokojowej przez okolo 60 godz.Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 1600 ml wody i mieszanine te ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 500 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty przemywa sie dwoma porcjami po 500 ml wody, suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.10 143 597 Chromatografia cienkowarstwowa /mieszanina 20% metanol/ benzen na zelu krzemionkowym/ wykazala obecnosc wolnej zasady tytulowego zwiazku oraz materialu wyjsciowego. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i chromatografuje sie na kolumnie wypelnionej 200 g florisilu upakowa¬ nego w benzenie. Material wyjsciowy, l,3g8-chloro-6-fenylo-HH-pirydo[2,3-b]+[ l,4]benzodia- zepiny eluowano benzenem, podczas gdy wolna zasada tytulowego zwiazku byla eluowana miesza¬ ninami acetonu w benzenie. Wolna zasade poddaje sie reakcji z równowazna molowo iloscia dwuwodzianu kwasu szczawiowego w alkoholu izopropylowym ogrzewanym do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna i po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego otrzymuje sie 1,6 g produktu o temperaturze topnienia 228-232°C. Przed przeprowadzeniem analizy produkt suszono 6 godz. w temperaturze 82°C pod cisnieniem 13,33 Pa, a nastepnie przez noc w temperaturze pokojowej.Analiza elementarna dla C24H23CIN4O4 wartosci obliczone C 61,74 H 4,96 N 12,00 wartosci znalezione C 61,62 H 4,95 N 11,98 Przyklad XVII. Wytwarzanie 8-chloro-ll-metylo-6-fenylo-llH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny.Do mieszanej zawiesiny 0,25 g /0,01 mola/ wodorku sodu /w oleju mineralnym/ w 15 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie porcjami 3,05 g /0,01 mola/ 8-chloro-6-fenylo-l 1H- pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 60°C przez 1 godz.Nastepnie w ciagu 0,5 godz. dodaje sie kroplami roztwór 1,42 g /0,01 mola/jodku metylu w 10 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej, po czym wlewa sie ja do 400 ml wody i miesza sie przez 2 godz. Wytracony osad reakrystalizuje sie dwukrotnie z alkoholu izopropylowego otrzymujac 2,0 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 153-6°C. Przed przeprowadzeniem analizy produkt suszono 1 godz. w temperaturze 82°C pod cisnieniem 13,33Pa.Analiza elementarna dla C19H14CIN3 wartosci obliczone C 71,36 H 4,41 N 13,14 wartosci znalezione C 71,64 H 4,43 N 13,32 Przyklad XVIII. Wytwarzanie fumaranu N,N-dwumetylo-6-/4-metylofenylo/-llH-piry- do [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepino-11-propanaminy [ 1:1 ].Do mieszanej zawiesiny 0,51 g /0,022 mola/ wodorku sodu w 25 ml bezwodnego dwumetylo¬ formamidu dodaje sie porcjami w ciagu 45 minut, w atmosferze azotu, 4,2 g /0,0147 mola/6-/4- metylofenyloAl lH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny. Mieszanine te miesza sie przez 1 godz. w temperaturze pokojowej, ogrzewa sie na 1 godz. do temperatury 75-80°C, ochladza sie do tempera¬ tury pokojowej i dodaje sie kroplami roztwór 0,0184 mola chlorku 3-dwumetyloaminopropylu w 10 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Mieszanine te miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej i wlewa sie do 1000 ml wody. Zawiesine ekstrahuje sie trzema porcjami po 150 ml chlorku metylenu i polaczone ekstrakty w chlorku metylenu ekstrahuje sie dwoma porcjami po 150 ml 3N roztworu kwasu solnego. W kwasnym roztworze tworzy sie osad, który usuwa sie przez filtracje i odrzuca. Przesacz alkalizuje sie 3N roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje sie trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac olej bedacy wolna zasada tytulowego zwiazku. Pozostaly olej rozpuszcza sie w goracym alkoholu izopropylo¬ wym i poddaje sie reakcji z równowazna molowo iloscia kwasu fumarowego. Fumarankrystalizuje podczas chlodzenia roztworu do temperatury pokojowej i po dwukrotnej rekrystalizacji z miesza¬ niny alkohol izopropylowy -eter izopropylowy otrzymuje sie 1,7 g produktu o temperaturze topnienia 187-189°C / z rozkladem/.Analiza elementarna dla C28H30N4O4 wartosci obliczone C 69,12 H 6,22 N 11,52 wartosci znalezione C 68,86 H 6,32 N 11,36 Przyklad XIX. Wytwarzanie fumaranu 6-/4-metoksyfenylo/-N,N-dwumetylo-l lH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepino-11-propanaminy [ 1:1 ].143 597 11 Do mieszanej zawiesiny 0,45 g /0,0187 mola/ wodorku sodu w 25 ml bezwodnego dwumetylo¬ formamidu dodaje sie w ciagu 30 minut 4,5 g /0,015 mola/6-/4-metoksyfenylo/-l lH-pirydo[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny. Mieszanine te miesza sie przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa sie w temperaturze 80-90°C przez 1 godz., ochladza sie do temperatury pokojowej i kroplan.i dodaje sie roztwór 0,019 mola chlorku 3-dwumetyloaminopropylu w 5 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej i wlewa sie do 800 ml wody.Zawiesine ekstrahuje sie dwoma porcjami po 150 ml chlorku metylenu.Polaczone ekstrakty przemywa sie 500 ml wody, a nastepnie ekstrahuje sie dwoma porcjami po 100 ml 3N roztworu kwasu solnego. Osad wytracony z polaczonych kwasnych ekstraktów odsacza sie i odrzuca. Przesacz alkalizuje sie 3N roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje sie trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly, czesciowo skrystali¬ zowany olej rozciera sie w chlorku metylenu i filtruje, otrzymujac pozostalosc w ilosci 0,32 g.Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostaly olej rozciera sie w goracym benzenie i filtruje, otrzymujac pozostalosc w ilosci 0,8 g. Przesacz benzenowy odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostaly olej poddaje sie reakcji z 1,02 g kwasu fumarowego w goracym alkoholu izopropylowym. Podczas chlodzenia z roztworu wydziela sie olej. Sklarowana ciecz nad olejem dekantuje sie, a olej zaszczepia sie zarodkami krystalizacji. Po czesciowej krystali¬ zacji mieszanine filtruje sie otrzymujac 2,5 g substancji stalej o temperaturze topnienia 157-60°C.Podczas próby rekrystalizacji z ipieszaniny alkohol izopropylowy-eter izopropylowy ponownie otrzymuje sie mieszanine olej-cialo stale. Mieszanine te ponownie ogrzewa sie z dodatkiem alko¬ holu izopropylowego, rozpuszcza sie, filtruje sie i ochladza. Straca sie fumaran, który po odfiltro¬ waniu daje 2,0 g produktu o temperaturze topnienia 159-161°C.Analiza elementarna dla C28H30N4O5 wartosci obliczone C 66,92 H 6,02 N 11,15 wartosci znalezione C 66,90 H 6,08 N 11,08 Przyklad XX. Wytwarzanie6-/3-chlorofenylo/-llH-pirydo[2,3-b][ 1,4]benzodiazepiny.Mieszanine 14 g /0,0433 mola/ [ 2-[/3-amino-2-pirydynylo/-amino]fenylo]/3-chlorofenylo /metanonu i 0,3 g kwasu p-toluenosulfonowego w 500 ml toluenu ogrzewa sie przez noc w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, wykorzystujac nasadke destylacyjna typu Dean- Stark do zbierania wody. Przy koncu czasu ogrzewania pod chlodnica zwrotna oddestylowuje sie czesc toluenu /okolo 250 ml/ i goracy roztwór filtruje sie. Nastepnie dodaje sie eter naftowy /30-60°C/ do osiagniecia temperatury metnienia. Roztwór oziebia sie przez noc i filtruje sie, otrzymujac po wysuszeniu na powietrzu 10 g/76%/ zlocistych krysztalów. Czesc z nich rekrystali- zowano z mieszaniny alkohol izopropylowy-eter izopropylowy, otrzymujac produkt o temperatu¬ rze topnienia 160-160,5°C.Analiza elementarna dla C18H12N3CI wartosci obliczone C 70,71 H 3,96 N 13,74 wartosci znalezione C 70,47 H 3,98 N 13,62 Przyklad XXI. Wytwarzanie fumaranu 6-/3-chlorofenylo/-N,N-dwumetylo-llH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepino-11-propanaminy [ 1:1 ].Do mieszanej zawiesiny 3,4 g /0,07 mola/ wodorku sodu/w oleju mineralnym /w 250 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie porcjami w atmosferze azotu 8,5 g /0,028 mola/6- /3-chlorofenylo/-llH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny. Mieszanine te miesza sie przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Temperaturepodnosi sie do 80°C na 3 godz. i nastepnie odstawia do ochlodzenia do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kroplami roztwór 4,9 g /0,031 mola/ chlorowodorku 3-dwumetyloaminopropylochlorkuw 30 ml dwumetyloforma¬ midu w ciagu 20 minut. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Chromotografia cienkowarstwowa wykazala, ze wystepuje material wyjsciowy,12 143 597 Dodano dodatkowo 1,4 g /0,03 mola/ wodorku sodu i po 15 minutach 4,7 g /0,03 mola/ chlorowodorku 3-dwumetyloaminopropylochlorku, po czym mieszanie kontynuowano przez 4 1/2 godz. Nastepnie kroplami dodano 20 ml wody i mieszanine reakcyjna przefiltrowano i zatezono na obrotowej wyparce. Pozostalosc podzielono miedzy eter etylowy a rozcienczony wodorotlenek sodowy.Warstwe eterowa przemywa sie trzy razy woda i ekstrahuje sie rozcienczo¬ nym wodnym roztworem kwasu solnego. Warstwe wodna alkalizuje sie pastylkami wodorotlenku sodowego i ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Warstwe chlorku metylenu suszy sie i zateza , uzyskujac pozostalosc w ilosci 7,5 g produktu. Wolna zasade poddaje sie reakcji z kwasem fumarowym i po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu-etanol otrzymuje sie fumaran o tempera¬ turze topnienia 167,5-168,5°C.Analiza elementarna dla C23H23N4CI wartosci obliczone C 63,96 H 5,47 N 11,05 wartosci znalezione C 63,95 H 5,39 N 11,00 Przyklad XXII. Wytwarzanie6-/fluorofenylo/-llH-pirydo[2,3-b][ 1,4]benzodiazepiny.Mieszanine 11,5 g /0,037 mola/ [2-[/3-amino-2-pirydynylo/-amino ] fenylo ]/ 4-fluorofenylo / metanonu i 0,6 g kwasu p-toluenosulfonowego w toluenie ogrzewa sie przez 24 godz., wykorzystu¬ jac nasadke destylacyjna typu Dean-Stark do zbierania wody. Przy koncu czasu ogrzewania pod chlodnica zwrotna oddestylowuje sie czesc toluenu / 300 ml / i goracy roztwór filtruje sie.Nastepnie dodaje sie eter naftowy / 30-60°C / do osiagniecia temperatury metnienia. Roztwór oziebia sie przez noc / 0°C / i filtruje sie, otrzymujac 10,7 g krysztalów. Czesc z tego materialu rekrystalizuje sie z alkoholu izopropylowego i suszy sie przez noc pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 65°C, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 203-205°C.Analiza elementarna dla C18H12N3F wartosci obliczone C 74,73 H 4,18 N 14,52 wartosci znalezione C 74,61 H 4,17 N 14,54 Przyklad XXIII. Wytwarzanie pólwodzianu chlorowodorku 6-/4-fluorofenylo /-N,N- dwumetylo-HH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepino-11-propanaminy.Do mieszanej zawiesiny 3,6 g /0,075 mola/ wodorku sodu /w oleju mineralnym/ w 250 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie porcjami w atmosferze azotu 8,7 g /0,03 mola/ 6-/4-fluorofenylo/-l lH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny.Mieszanine te miesza sie przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Temperature podnosi sie do 80°C na 3,5 godz. i nastepnie mieszanine pozostawia sie do ostygniecia do temperatury 45°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kroplami roztwór 5,2 g /0,033 mola/ chlorowodorku 3-dwumetyloaminopropylochlorku w 30 ml dwumetyloformamidu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej chromatografia cienkowarstwowa wykazala obecnosc materialu wyjsciowego. Dodano dodatkowo 3,6 g /0,075 mola/ wodorku sodu i po 45 minutach mieszania mieszanine reakcyjna ogrzano do 50-60°C na okres 1/2 godz. Mieszanina zabarwila sie na zielono z jednoczesnym wydzielaniem sie gazu.Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej przez 3 godz. Nastepnie dodaje sie kroplami roztwór 5,2 g /0,033 mola/ chlorku 3-dwumetyloaminopropylu w 30 ml dwumetyloformamidu./W przyblizeniu w polowie dodawania pojawia sie zielone zabarwienie i dodawanie wstrzymuje sie na okolo godzine/. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej. Podczas chlodzenia do mieszaniny dodaje sie 30 ml wody. Po zakonczeniu wydzielania sie gazu mieszanine filtruje sie i zateza w obrotowej wyparce. Pozostalosc dzieli sie miedzy eter etylowy a wode i warstwe eterowa ekstrahuje sie rozcienczonym wodnym roztworem kwasu solnego. Po uplywie 1-1/2 godziny warstwe wodna filtruje sie celem usuniecia osadu. Przesacz alkalizuje sie pastylkami wodorotlenku sodowego i ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy sie i zateza. Pozosta¬ losc dzieli sie na dwie równe czesci i oczyszcza sie metoda chromatografii na suchej kolumnie, na dwu kolumnach 500 x 37,6 mm wypelnionych zelem krzemionkowym, który zostal zdezaktywo- wany rozpuszczalnikiem rozwijajacym /10% metanol, 1% stezony wodorotlenek amonowy, 89% chlorek metylenu/. Wycina sie srodkowa czesc kolumny i ekstrahuje sie rozpuszczalnikiem rozwi¬ jajacym. Polaczone ekstrakty zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie octan etylu-etanol i zakwasza stezonym kwasem solnym. Sól z kwasem solnym143597 13 rekrystalizuje sie z mieszaniny etanol-octan etylu. Substancje stalauzyskana przez filtracje suszy sie w temperaturze 99°C przez 48 godz. otrzymujac tytulowy zwiazekjako pólwodzianchlorowodorku 0 temperaturze topnienia 120-123°C.Analiza elementarna dla C46H50N8F2CI2O wartosci obliczone C 65,78 H6,00 N 13,34 wartosci znalezione C 65,58 H 5,77 N 13,47 Przyklad XXIV. Wytwarzanie ll-[ S-Zl^wuwodoro-l^ioks^^-izoindcrfflo-l/iM-o- pylo]-6-fenylo-HH-pirydo-[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny.Do mieszanej zawiesiny 0,56 g /0,023 mola/ wodorku sodu w 25 ml bezwodnego dwumetylo- formamidu dodaje sie porcjami 5,0 g /0,0184 mola/ 6-fenylo-l lH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4] benzodia- zepiny.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 80 ± 2°C na okres 1 godz. i ochladza sie do temperatury pokojowej. Nastepnie dodaje sie kroplami roztwór 5,55 g /0,020 mola/ftalimidku N-/3-bromopropylu/ w 10 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i po mieszaniu przez 16 godz. mieszanine reakcyjna wylewa sie do 650 ml wody i miesza sie przez 30 minut. Zólty osad oddziela sie przez filtracje i trzykrotnie rekrystalizuje sie z alkoholu izopropylowego, otrzymujac 3,7 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 170-172°C.Analiza elementarna dla CaoHas^Oa wartosci obliczone C 75,97 H4,84 N 12,22 wartosci znalezione C 76,25 H4,87 N 12,34 Przyklad XXV.Wytwarzanie pólwodzianu dwuchlorowodorku 6-fenylo-l lH-pirydo [2,3- 'b ] [ M ] benzodiazepino-11-propanaminy.Mieszanine 16,2g/0,035mola/6-fenylo-ll-[3-/f^ 1,4 1 benzodiazepiny i 2,29 g /0,0387 mola/ wódziami hydrazyny, 85% w 175 ml 95% alkoholu etylowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnicazwrotna przez 2,5 godz. i pozostawia sie na 72 godz. Do mieszaniny tej dodaje sie nastepnie roztwór 10ml stezonego kwasu solnego w 50 ml wody.Mieszanine miesza sie przez noc. Staly osad oddziela sie przez filtracje i odrzuca. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Wilgotna pozostalosc zawiesza sie w 200 ml wody, mieszanine miesza sie przez 2 godz. i filtruje sie przez celit. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc zawiesza sie w 100 ml 100% alkoholu etylowego i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Operacje te powtarza sie. Surowa, wilgotna pozostalosc /42,1 g / rekrystalizuje sie z izopropanolu odstawiajac na okolo 15 godz. Osad oddzielony przez filtracje suszy sie w temperaturze 82°C przez 3 godz. pod cisnieniem 13,3 Pa nad bezwodnikiem fosforo¬ wym, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 210-220°C /z rozkladem/.Analiza elementarna dla C42H46CI4N8O wartosci obliczone C 61,47 H 5,65 N 13,65 wartosci znalezione C 61,36 H 5,72 N 13,90 Przyklad XXVI. Wytwarzanie dwuchlorowodorkuN-metylo-6-fenylo-l lH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepino-11-propanaminy.Synteze rozpoczyna sie od wytworzeniaestru imidowego, sposobemjaki opisali Crochst.T.A. i Blanton CD. Jr., Synthesis 1974/l/, s. 55-56.25 g /0,06 mola/pólwodzianu dwuchlorowodorku 6-fenylo-l lH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepino-11-propanaminy przeksztalca sie w wolna zasade przez podzial pomiedzy rozcienczony wodorotlenek sodowy a chlorek metylenu, wysusze¬ nie i odparowanie do suchosci warstwy chlorku metylenu, dodanie suchego benzenu i ponowne zatezenie do odpedzenia benzenu. Otrzymana wolna zasade rozpuszcza sie w 300 ml /267 g; 1,8 mola/ swiezo przedestylowanego ortomrówczanu etylu i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 9 godz. Mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje sie etanol i ponownie zateza sie mieszanine. 23,4 g /0,061 mola/ wytworzonego tym sposobem amidu rozpuszcza sie w 200 ml etanolu i przy stalym mieszaniu w temperaturze 15-20°G dodaje sie borowodorek sodowy, dopóki przy badaniu metoda chromotografii cienkowarstwowej nie okaze sie, ze reakcja zostala zakonczona, na co wskazuje brak materialu wyjsciowego. Przy stalym mieszaniu dodaje sie nastepnie 50 ml14 143 597 wody i kontynuuje sie chlodzenie przez 15 minut po dodaniu wody.Mieszanine zalewa sie nastepnie 2 1 wody i ekstrahuje sie octanem etylu. Warstwe octanu etylu przemywa sie woda, az do uzyskiwania obojetnego odczynu wody i nastepnie nasyca sie chlorkiem sodu. Otrzymana warstwe octanu etylu suszy sie i zateza, po czym dodaje sie eter etylowy i oziebia sie mieszanine.Nierozpuszczalny material odfiltrowuje sie i odrzuca. Warstwe eterowa zateza sie i produkt chromatografuje sie na kolumnie wypelnionej tlenkiem glinowym /neutralnym, aktywnosc-1/, eluujac mieszanine octan etylu + metanol + slady trójetyloaminy. Frakcje zawierajace glównie produkt /chromatografia cienkowarstwowa/ podzielono miedzy octan etylu a wodny roztwór wodorotlenku sodowego. Do warstwy octanu etylu dodaje sie nasycony gazowym chlorowodorem eter i krystaliczny produkt rekrystalizuje sie z mieszaniny acetonitryl-woda, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 139-141°C.Analiza elementarna dla C22H24N4CI2 wartosci obliczone C 63,62 H 5,82 N 13,49 wartosci znalezione C 63,81 H 6,15 N 13,60 Przyklad XXVII. Wytwarzanie pólwodzianu dwuchlorowodorku 5,6-dwuwodoro-N,N- dwumetylo-6-fenylo-HH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepino-ll-propanaminy.Roztwór 3,0 g (0,0064 mola) N,N-dwumetylo-6-fenyio-llH-pirydo [2,3-b] [1,4] benzodiaze- pino -11- propanaminy w metanolu absolutnym doprowadza sie do pH 5,6 przy pomocy metano¬ lowego roztworu chlorowodoru. Do tego roztworu dodaje sie jednorazowo 0,7 g /0,011 mola/ NaBHaCN i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 20 minut. Etanol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc dzieli sie miedzy rozcienczony roztwór wodorotlenku sodowego i chlorek metylenu. Warstwe chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza sie otrzymujac pozostalosc, która dwukrotnie krystali¬ zuje sie z propanolu-2 i eteru izopropylowego. Otrzymuje sie zólte cialo stale w ilosci 1,6 g /57%/, które traci strukture krystaliczna podczas ogrzewania poczynajac od 156-160°C, z rozkladem w temperaturze 180-195°C.Analiza elementarna dla C46H58N8OCI4 wartosci obliczone C 62,73 H 6,64 N 12,72 wartosci znalezione C 62,40 H 6,90 N 12,61 Przyklady XXVIIIa-XXVIIIc. Wykorzystujac sposób opisany w przykladzie XXIII, tylko wprowadzajac zamiast 6-/4-fluorofenylo/llH-pirydo[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepiny nastepujace pirydo [ 1,4 ] benzodiazepiny: 6-/2-fluorofenylo/-llH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepine, 6-/2-chlorofenylo/-llH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepine oraz 6-/2-bromofenylo/-llH- pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepine, otrzymuje sie: a/ 6-/2-fluorofenylo/-N,N-dwumetylo-llH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepino-11- propanamine, o temperaturze topnienia 92-94°C jako rozpuszczalnika do rekrystalizacji stoso¬ wano mieszanine alkohol izopropylowy - eter izopropylowy; b/ 6-/2-chlorofenylo/-N,N-dwumetylo-llH-pirydo [ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepino-11- propanamine, o temperaturze topnienia 104-105°C; do rekrystalizacji stosowano eter izopropy¬ lowy; oraz c/ 6-/2-bromofenylo/-N,N-dwumetylo-l lH-pirydo-[ 2,3-b ] [ 1,4 ] benzodiazepino-11- propanamine, o temperaturze topnienia 96-98°C; do rekrystalizacji stosowano eter izopropylowy.Zastrzezenia patentowe 1 .Sposób wytwarzania nowych podstawionych fenylem pirydo [ 1,4 ] benzodiazepin o wzorze 1, w którym R oznacza grupe -alkil1 -NHCH3, alkil1 oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy o 1-8 atomach wegla, Ar oznacza grupe 2-, 3- lub 4-pirydynylowa, 2- lub 3- tienylowa, fenylowa lub fenylowa podstawiona 1-3 rodnikami, takimi jak chlorowiec, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa trójfluorometylowa lub nitrowa i moga byc takie same lub rózne, Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksy-143 597 15 Iowa, grupe hydroksylowa lub nitrowa,Y oznacza atom wodoru lub 1-2 rodniki oznaczajace nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub hydroksylowa i które moga byc takie same lub rózne, n oznacza 0 lub 1, przy czym gdy n oznacza zero, wówczas linia przerywana oznacza wiazanie podwójne, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze przeprowadza sie reakcje cyklizacji ogrzewajac mieszanine chlorowcoaminopirydyny o wzorze 4i /aminofenylo/arylometa- nonu o wzorze 3 wzglednie produkt ich reakcji o wzorze 2, w którym Y,Z i Ar maja wyzej podane znaczenie i usuwajac powstajaca wode, nastepnie wytworzony zwiazek o wzorze la, w którym Ar,- Y i Z maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie redukuje sie borocyjanohydryna sodu do zwiazku o wzorze la-1, po czym produkt o wzorze la lub la-1 poddaje sie reakcji z reagentem o wzorze chlorowiec -alkil1 Q, w którym Q oznacza grupe ftalimidowa i kiedy w otrzymanym zwiazku o wzorze Ib n oznacza O, ewentualnie redukuje sie borocyjanohydryna sodu do zwiazku o wzorze lb-1, nastepnie zwiazek o wzorze Ib lub lb-1poddaje sie reakcji z alkoholowym roztworem wodzianu hydrazyny i kwasem, a otrzymany zwiazek o wzorze lc poddaje sie reakcji z chloromrówczanem etylu i trójetyloamina i wytworzony zwiazek o wzorze lc-2 redukuje sie wodorkiem litowo- glinowym, otrzymujac zwiazek o wzorze le-1, który ewentualnie poddaje sie reakcji z kwasem. 2.Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze 3 lub produkt ich reakcji o wzorze 2 ogrzewa sie w temperaturze 170-200°C. 3.Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wode usuwa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w rozpuszczalniku aprotonowym.(H)f Ar lf"n WZÓR 1 Ar (H)n WZÓR Iw WZÓR lx143 597 O % C-Ar H2N N I H N Y WZÓR 2c O C-Ar N I H Y WZÓR 2d O.V C-Ar NH2 WZÓR 3 O NH2 halo ogrzewanie NU krótki okres V Z WZÓR k C-Ar H2N nA^-y N H WZÓR 2 Ar ^ H WZÓR. la-1 M ogrzewanie druzszy okres—y Hf NaBH3CN Ar N 'dodatkowe ogrzewanie-H2O Y kwas Z-^^ N -^^^Y WZÓR la SCHEMAT !(i) 1 I NaH+rozpusarzalnik halo-alk^C143 597 A,r Mn WZÓR Iz Ar (H)n ' I R WZÓR Ip H WZÓR 2 H WZÓR 2a H WZÓR 2b143 597 wzc :ÓR 1a-1 A, l alk^Cj WZÓR 1b-1 gdy n=0 •Y NaBH3CN, kwas alk'-Q WZÓR Ib gdy 0=(1-ttalimido) ) alkoholowy roztwór Ar (H)n Iwodzianu hydrazyny, kwas alk1-NH2 WZÓR 1c SCHEMAT -(2) rozpuszczalnik + N ^Hc^ EtOC(0)CL Ar (H)r alk^NH-CfCO-OC^ WZÓR lc-2 H JJAIH Ar ¦iik1- WZÓR te-1 N-CH3 SCHEMAT'1(3) Pracownia PoUgraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL PL PL