Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych sulfimin o wzorze ogólnym 1, i ich soli z mocnymi kwasami, w szczególnosci ich fi¬ zjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wy¬ kazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie przeciw zakrzepicy.We wzorze ogólnym 1 n oznacza liczbe 01 lub 1, A oznacza ewentualnie podstawiona jedna lub dwo¬ ma grupami o 1'—3 atomach wegla grupe mety¬ lenowa, winylenowa lub etylenowa, B oznacza ^ prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 2—6 atomach wegla, Rj oznacza ewentualnie podsta¬ wiona igrupa fenylowa -grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla lub grupe fenylowa, przy czym pier¬ scien fenylowy moze byc podstawiony grupa al¬ kilowa o 1.—4 atomach wegla, atomem chlorow¬ ca, grupa aDkoksylowa o 1—3 atomach wegla, gru¬ pa cykloheksylowa, fenylowa lub chlorowcofeny- lowa, grupe alkilowa o 4r—7 atomach wegla, gru¬ pe cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla, dwu- lufo trójipodstawiona grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, grupami alkoksylowymi o 1—3 atomach wegla i/lub atomami chlorowca, grupe fenylowa lub dwupodistawiona grupe hydroksy- lub aminofenylowa, przy czym podstawniki piers¬ cienia fenylowego moga byc jednakowe lub róz¬ ne, ewentualnie podstawiona grupa alkoksylowa o 1—3 atomach wegla grupe naftylowa lub grupe pirydylowa i (R2 oznacza atom wodoru lub reszte 10 15 acylowa organicznego kwasu karboksylowego- or¬ ganicznego lub nieorganicznego kwasu sulfonowe^- go lub ipochodnej kwasu weglowego.Wymienione przy definicji reszty R2 okresle¬ nie- „reszta acylowa" oznacza w szczególnosci re¬ szte acylowa alifatycznego nasyconego lub niena¬ syconego kwasu alkanowego, który ewentualnie moze byc podstawiony, ewentualnie podstawione¬ go kwasu karboksylowego aromatycznego, przy czym grupa -CH=, jedna lub dwie grupy -CH moga byc zastapione atomem tlenu, siarki lub azotu, estru kwasu weglowego, ewentualnie pod¬ stawionego kwasu karbaminowego, alifatycznego lub aromatycznego kwasu sulfonowego lub grupe hydroksysulfonylowa.Wymienione przy definicji reszty Rj atomy chlo¬ rowca stanowia w szczególnosci atom fluoru, chlo¬ ru lub bromu, i Dla wymienionych przy definicji reszt A, B, Ri i R2 znaczen bierze sie pod uwage, na przy¬ klad nastepujace znaczenia: A oznacza grupe metylenowa, metylometyleno- wa, dimetylometylenowa, dietylometylenowa, di- propylometylenowa, winylenowa, metylowinyleno- wa lub etylenowa. iB oznacza grupe etylenowa, n^propylenowa, n- -butylenowa, n-pentylenowa, n4ieksylenowa, 1-me^ tylo-etylenowa, 2-metylo-etylenowa, fl^metylo-n- -ipropylenowa, 2^metylo-nHpropylenowa, 3-metylo- nn^propylenowa, 1-metylo-n-butylenowa, 2-metylo- 137 725137 725 -n-butylenowa, 3-metylo-n-ibutylenowa, 4^metylo- •^n-ibutylenowa, l-metylo-n-ipentylenowa, 2-metylo- -n^pentylenowa, '3-metylo-n-pemtylenowa, 4-mety- lo-nHpentylenowa, Sninetylo-n-pentylenowa, 1,1-di- metylo-etylenowa, l,2^dimetylo-etylenowa, 2,2-idi- metylo-etylenowa, il,l-dimetylo-n-ipropylenowa, 2,2- -dimetylo^n-propylenowa, 3,3-diinetylo-nHpropyle- nowa, 1,2-dimetylo-flnpropylenowa, 1,3-dimetylo-n- -paropylenowa, 1^1-dimetylo-m-butylenowa, 2,2-dime- tylo-n-butylenowa, 3,3-di'metylo~n-ibutylenowa, 4,4- -dimetylo-n-butylenowa, 1,2-dimetylo-n-butyleno¬ wa, 1,3-dimetyloHn-butylenowa, 1,4-dimetylo-n-bu- tylenowa, 2,3-dimetylo-n-butylenowa, 1-etylo-ety- lenowa, &-etylo-etylenowa, 1-etylo-n-propylenowa, 2-etylo-nipropylenowa, 3-etylo-n-propydenowa, 1- -etylo-n-buitylenowa, 2-etylo-n-toutylenowa, 3-etylo- -n^butylenowa, 4-etylo-n^butylenowa, l-metylo-2- -etylo-etylenowa, 1 -metylo-&-etylo-nnpropylenowa, 1 -metylo-3-etylo-n^propylenowa, 1-metylo-2^propy- lo-etylenowa, l-propylo-etylenowa, 1-butylo-etyle¬ nowa lu'b 1-propylo-n-propylenowa, Ri oznacza grupe metylowa, etylowa, propylo¬ wa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, tert. bu- tylowa, pentylowa, neopentylowa, tert. pentylowa, heksylowa, heptylowa, benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa, 1-fenylopropylowa, 3-fenylopropy- lowa, fluorobeoizylowa, chlorobenzyIowa, bromo- benzylowa, metylobenzylowa, izopropylobenzylowa, metoksybenzylowa, etoksybenzylowa, cyklopropylo- wa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylo- wa, cykloheptylowa, fenylowa, flurorofenylowa, chlorofenylowa, bromofenylowa, metylofenylowa, dimetylofenylowa, izopropylo-fenylowa, tert. buty- lofenylowa, metoksyfenylowa, etoksyfenylowa, proipoksyfenylowa, cykloheksylofenylowa, bifenyli- lowa, fluorofenyloKfenylowa, chlorofenyl-fenylowa, diifluorofenylowa, dichlorofenylowa, dibromofenyIo¬ wa, dimetoksyfenylowa, metoksychlorofenylowa, metoksyhromofenyIowa, metylo-tert.butylofenyIowa, metylo-chlorofenylowa, metylo-bromofenylowa, tert. butylo-bromofenylowa, dichloroaminofenylowa, di- bromo-aminofenylowa, dimetylo-aminofenylowa, di- chloro-hydroksyfenylowa, dibromo-hydroksyfenylo- wa, dimetylo-hydroksyfenylowa, cU-tert.butylo-hy¬ droksyfenyIowa, trimetoksyfenylowa, naftylowa, metoksynaftylowa lub pirydylowa i Rj oznacza atom wodoru, grupe formylowa, ace- tylowa, ipropionylowa, piwaloilowa, /pentainonowa, heksanoilowa, heptanoilowa, oktanoilowa, nonano- ilowa, metoksyacetylowa, metojksypropionylowa, pi- nanoilowa, benzoilowa, fluorofeenzoilowa, chloroben- zoilowa, brómobenzoilowa, cyjanobenzoilowa, me- tylobenzoilowa, etylobenzoilowa, izoproipyloben- zoilowa, tert. 'butylobenzoiiowa, difluoroben- zoilowa, dicihlorobenzoilowa, dianetylobenzoilo- wa, trimetylobenzoilowa, naftoilowa, pirydyno- ilowa, tenoilowa, acetofcsyfbemzoilowa, hydroksy- sulfonylowa, metylosultfonylowa, etylosulfonylowa, kamforosulfonylowa, fenylosulfonyIowa, metylofe- nylosulfonylowa, fluorofenylosulfonylowa, chlorofe- nylosulfonylowa, bromofenylosulfonylowa, pentame- tylofenylosulfonylowa, naftylosulfonyIowa, metoksy- karbonylowa, etoksykairbonylowa, propok&ykarbo- nylowa, izopropoksykarbonylowa, benzyloksykarbo- nylowa, aminokarbonylowa, metyloaminofcarbonylo- wa, dimetyloaminokarbonylowa, fenyloaminpkar- bonylowa lub chlorofenyloaminokarbonylowa.Wyrózniajacymi sie zwiazkami o wzorze ogól¬ nym 1 sa te, w których n oznacza liczbe 0 lub 1, 5 A oznacza grupe dimetylometylenowa, winyle- nowa lub etylenowa, B oznacza grupe alkilenowa o lancuchu pro¬ stym, o 3—5 atomach wegla, Rj oznacza grupe alkilowa o 11—6 atomach wegla, grupe benzylo- 10 wa, fenyloetylowa, cykloheksylowa, naftylowa, me^ toksynaftylowa lub pirydylowa, ewentualnie pod¬ stawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa metoksylowa, cykloheksylowa, fenylowa lub fluorofenylowa, atomem fluoru, chloru lub bro- 15 mu, gru(pe fenylowa, dwupodstawiona grupami al¬ kilowymi o 1—4 atomach wejgla, grupami raeto- ksylowymi, atomami chlorku i/lub bromu, grupe fenylowa, przy czym podstawniki pierscienia fe- nylowego moga byc jednakowe lub rózne lub 20 podstawiona dwoma atomami chloru lub bromu, dwoma grupami metoksylowymi lub alkilowymi o 1—4 atomach wejgla, grupe aminofenylowa, hy- droksyfenylowa lub metoksyfenylowa i R2 ozna¬ cza atom wodoru, ewentualnie podstawiona gru- 25 pa metoksylowa, grupe alkanoilowa o 1—6 ato¬ mach wejgla, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa cyjanowa lub grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe benzoilowa lub fe- nylosulfonylowa, grupe alkoksykarbomylowa, lacz- 30 nie o 2—4 atomach wegla, ewentualnie podsta¬ wiona grupa chlorofenylowa, jedna lub dwoma grupami metylowymi, grupe aimdnokarbonylowa, grupe naftoilowa, pinanoilowa, kamforosulfonylowa, pentametylofenylosulfonylowa, pirydynoilowa lub 38 tenoilowa, i kh sole z mocnymi kwasami.Szczególnie wyrózniajacymi sie zwiazkami o wzorze ogólnym 1, sa jednak te, w których n oznacza liczbe 1, A oznacza grupe dimetylome¬ tylenowa, winylenowa lub etylenowa, B oznacza 40 grupe n-butylenowa, Rj oznacza grupe metylowa lub metoksynaftylowa, ewentualnie podstawiona grupa metoksylowa, atomem fluoru lub chloru, grupe fenylowa, podstawiona dwoma atomami chlo¬ ru lub bromu, grupe fenylowa, grupe metylo-bro- ^ mofenylowa, 4-amino-3,5-diforomo-fenylowa lub di- -tert.butylo-hydroksy-fenylowa i R2 oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o H—3 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wejgla, grupe benzoilowa lub feny- w losulfonylowa, i ich fizjologicznie dopuszczalne so¬ le z mocnymi kwasami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki otrzymuje sie nastepujacymi sposobami: Dla wytworzenia zwiazku o wzorze ogólnym d, 55 w którym n oznacza liczbe 0 lub 1, R2 oznacza atom wodoru, sulfotlenek o wzorze ogólnym 2, w którym A, B i Rj maja wyzej podane zna¬ czenie,, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym X oznacza grupe kar- && bonylowa lub sulfoiiylowa i H$ oznacza dwupod¬ stawiona w polozeniu orto grupe arylowa, jak grupa 2,4,MrimetyIofenyiowa lub 2,4,6-triizopro- pylofenylowa lub równiez grupe hydroksylowa, gdy X oznacza grupe sulfonylowa. \ •5 Reakcje prowadzi sie skutecznie w rozpuszczal-9 137 72$ t niku lub w mieszaninie rozpuszczalników, jak chlorek metylenu, chloroform, demetyloformamid, tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze mie¬ dzy 0 i 50°C, zwlaszcza jednak w temperaturze miedzy 5 i 40°C Szczególnie korzystnie jednak prowadzi sie reakcje w ten sposób, ze stosuje zwiazek o wzorze ogólnym 3 bez jego uprzed¬ niego wyodrebniania lub wytwarza sie go w mie¬ szaninie (reakcyjnej.[Dla wytworzenia zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym R2 nie stanowi atomu wodoru, zwia¬ zek o wzorze ogólnym 4, w którym n, A, B i Rj maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie.Reakcje prowadzi sie skutecznie w rozpuszczal¬ niku lub mieszaninie rozpuszczalników, jak wo¬ da, chlorek metylenu, chloroform, eter, tetrahy- drofuran, dioksan, lub dimetyloformamid z od¬ powiednim srodkiem acylujacym, np. z kwasem w obecnosci srodka aktywujacego kwas lub od¬ ciagajacego wode, jak chlorek tionylu, z jego bez¬ wodnikiem, jak bezwodnik kwasu octowego, z je¬ go estrem, jak ester etylowy kwasu p-toluenosul- fonowego lub ester dietylowy kwasu weglowego, z jego halogenkiem, jak chlorek acetylu, ester etylowy kwasu ohloromrówkowego lub chlorek kwasu p-toluenosulfonowego lub z odpowiednim izocyjanianem, przy czym moga one sluzyc rów¬ niez jako rozpuszczalnik, ewentualnie w obecno¬ sci nieorganicznej lub trzeciorzedowej organicznej zasady, jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek po¬ tasu, Metyloamina lub pirydyna, przy czym te ostatnie moga równiez sluzyc jako rozpuszczalnik, w temperaturze miedzy —25 i tlOO°C, zwlaszcza jednak w temperaturze miedzy —10 i 80^0.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiajzki o wzorze ogólnym l mozna ewentualnie przepro¬ wadzic w ich sole z mocnymi kwasami. Jako kwasy ibierze sie pod uwage, na przyklad kwas solny, kwas siarkowy lub kwas niezytylenosul- fonowy.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorach ogólnych 2 do 4 sa czesciowo znane z literatury lub otrzymuje sie je zwykle uzywa* nytm metodami.Tak, na przyklad stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym & sa opi¬ sane w opisie europejskim nr OjOO&TOI i w opisie patentowym RFN (DOS) nr P 30 42632.5 lub moz¬ na je Opisanym w opisie europejskim nr 0.0O3.7f?l sposobem wytworzyc.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 3 otrzymuje sie korzystnie przez reakcje odpowiedniego estru kwasu 0-kar- bonylo- lub OHSutfonyloacetohydroksamowego z kwasem siarkowym i nastepnie ekstrakcje po do¬ daniu zasady.Stosowany jako substancja wyjsciowa zwiazek o wzorze ogólnym 4 otrzymuje sie, na przyklad przez utlenianie odpowiedniego zwiazku merkapto, który otrzymuje sie przez reakcje odpowiedniego tioestru z chloroamina i nastepnie hydrolize, lub przez reakcje odpowiedniego zwiazku merkapto lub sulfinylowego z O-mezytylenosulfonylo^hydro- ksytaatnraat «Ja& juz podano, nowe rwiajzfci o wzorze ogolo¬ nym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farma¬ kologicznie, w szczególnosci dzialanie iprzeciw za- krzepicy, zwiekszajace synteze hamujacej agrega¬ cje plytek prostaglandyny I2 tifprostacyklina/. 8 Ponadto zwiazki o wzorze ogólnym 1 wyka¬ zuja dzialanie hamujace tworzenie przez guzy przerzutów, polegajace na nastepujacych wlasci¬ wosciach zwiazków wytworzonych sposobem we¬ dlug wynalazku: 1. Sa one czynnikami hamujacymi fosfodieste- raze plytek, które sa znane jako czynniki hamu¬ jace przerzuty guzów (H. Gastpar, Thrombosis Research 5, 277^299 <1D7<4) i K. V, Hann, Science 212, 1^70^12/712 (19712)). 2. Zwiazki1 powoduja silne przedluzenie czasu krwawienia, to znaczy hamuja pierwotna hemo- staze, pierwsze przylepianie sie trombocytów do skaleczonego naczynia przy tworzeniu sie czystych plytek skrzepu juz przy bardzo niskich dawkach.To jest przy zwiazkach o wzorze 1 nie wytluma- czalne przez samo ograniczenie funkcji plytek, lecz przez zwiekszone uwalnianie prostacyfelihy komórek endotelialnych naczyn. Potwierdzeniem tegp jest aniedojlscie do skuJtku przedluzenia cza¬ su krwawienia, gdy synteze prostacykliny komó¬ rek endotelialnych przerwie sie przez dodanie przedtem czynnika hamujacego" cyklooksygenaze.Zwiazki przedstawialja zatem dotychczas nieznane, optymalne polaczenie dwóch zasad dzialania, mia¬ nowicie zwiekszony poziom cA/MP przez pobudze¬ nie tworzenia sie (prostacykliny) i równoczesnie hamowania rozkladu (hamowanie PDE).To tak widoczne zwiejcszenie aktywnosci pro¬ stacykliny lub syntezy prostacykliny scianki na¬ czyn jest wedlug Hontfa ttfc,~ ISTtiMISfte (K961) równie! przyczyna hamo¬ wania przerzutów guzów.Tytulem przykladu podd*no badaniom na bio¬ logiczne wlasciwosci nastepujajce zwiazki: A = 6-(/i4Hmetylosulfoksyimino^butoksy/-3,4-dihy- droksykarbostrylomeizytylenosulfonian, B = 6-4-fenylosailioksyimino-butoksy/-3,4-diihydro- karbostyryl, C = 6-[4^-fluorolenylc«ulfoksyimino/-ibutoksy]- -3,4-dihydrokar'bostyryl, D = 6^[4ri^-chlorofenylosulfoksyimino/-butoksy]- • H3,4-dihydrokarbostyryl, E — e-^-^wacetylo-Sj^-dichlorofenylosmfoksyimi- no/4utoksy]^^l-diinydrokarbostyryl, F = 6-[4--N-«p-toluenosulfonylo-3,4^dichtorofenylo- sulfoksyimino/Hbutoksy]-3,4-dihydfokarbosty- G = 6-H-^Wluorofenylosu -karbostyryl, H = 6-[4-/4Hchlorofenylosul^oksyimiino/-butoksy]- -karbostyryl, I = 6-[4-/3Hmetylo-4Hbromofenylosulfoksyimino/- 4utoksy]-karbostyryl, K = ^[4-/4*tertjbutylofenylo-!sulfoksyiinino/-butO- ksy]-3,4-dihydrokarbostyry1, L = 6^^-/4r toksyj-3r4jdihydrokarbostyryl, M = p-[4-/4^tertjbutylofenylo^sulfoksjdmino/-buto- ksy]-karbostyryl,137 725 N = 6-[4-cykloheksylo-sulfoksyimino-butoksy]- -karbostyryl, O — [4-/N-butyrylo-3,4-dichlarofenylo-sulfoksyimi- noM)utoksy]-3,4-dihyófrokarbostyryl, P = 5-[4H/hHacetylo-4-cMorofenylo-sulfoksyimino/- ^butoksy] -3,3^dimetylo-indolin-3-on, Q = 6-[4-/N-4^tert.toenzoilo-3,4Hddmei;okisyfenylo- Hsulfoksyimino/-!butoksy]^3,4-dihydrokarbo- styryl, R = 6-![4^3,4-dimetoksyfenylo^sulfoksyimino/-3,4- '-di/hydrokarbostyryl. 1. Hamowanie PDE: Zasada: cAMP z fosfodiesterazy (PDE) z róznych zró¬ del, jak równiez z plytek krwi hydrolizuje sie do AMP. Hydrolize te powstrzymuje sie w zalez¬ nosci od stezenia czynników hamujacych PDE.Metoda: Jako fosfodiesteraze stosuje sie 10.000 X g prze¬ trwalych plytek ludzkich, które wymrazano z wo¬ da i ponownie doprowadzano do odtajenia. 0,3 ml mieszaniny, zawierajacej 0,1 maola/1 tris- hydroksy-aminometafnu (p(H 7,4), 3 mmole/1 chlor¬ ku magnezu, 1 mmol/1 AIMP, 1 molfl *H-cA/MP/ specyficzna aktywnosc okolo 10 MBq/mol, PDE oraz badana substancje lub wode w próbie kon¬ trolnej, inkubuje sie przez 16 minut w temperatu¬ rze 37°C.Inkubowanie zatrzymuje sie przez dodanie 0,5 ml siarczanu cynku (0,266 mola/l) i 0,5 ml wodoro¬ tlenku baru (0,226 mola/l), osad odwirowuje sie i oznacza sie pozostala w pozostalosci aktywnosc nieprzereagowanych *H-cAIMP. Z porównania wsadu substancji w stosunku do wsadu próbki kontrolnej oblicza sie stezenie dla 50*/o dzia¬ lania hamujacego /IC50/ kazdorazowo obecnej sub¬ stancji: Tablica II Substancja A B C B SE F G H I K L M N O P Q IC50 45 2,0 1,2 o,&4 0,94 0,90 0,40 0,17 0,039 0,24 0,082 0,21 0,66 0,93 1,8 3,1 10 15 30 R 1,6 Dzialanie hamujace tworzenie przerzutów guzów mozna równiez udowodnic wedlug Gaspar'a i in¬ nych (Thrombosis Research 5, 277-^280 (19714)) przez dzialanie przeszkadzajace powstawaniu zatorów komórek guza. Przy tym badana substancje apli¬ kuje sie przed transplantacja komórek guza i oz¬ nacza sie ilosc utrzymujacych sie przy zyciu zwie¬ rzat doswiadczalnych, na przyklad szczurów, w stosunku do zwierzat kontrolnych. 2. Oznaczenie czasu krwawienia: Uwaga wstepna: Ludzki organizm jak i cieplokrwistych posiada gleboko pomyslany mechanizm, który chroni przed utrata krwi w przypadku skaleczen. Uklad ten sklada sie z .plytek krwi (trombocytów), które wskutek ich wlasciwosci klejacych szybko powin¬ ny „zatkac" defekt naczyn powodujac pierwotna hemostaze. Oprócz tego czysto komórkowego me¬ chanizmu zatrzymujacego krwawienie organizm posiada uklad krzepniecia krwi. W tym ukladzie czynniki osocza (ciala bialkowe) zostaja doprowa¬ dzone do formy czynnej, która z kolei doprowa.- dza ciekly fibrynogen osocza do skrzepu fibry- ny. Uklad pierwotnej hemostazy, która w zasa¬ dzie regulowana jest przez trombocyty, ale i równiez aktywnoscia prostacykliny scianek naczyn i uklad krzepniecia krwi dopelniaja sie we wspól¬ nym celu chronienia organizmu skutecznie przed stratami krwi.W niektórych chorobach moze dochodzic rów¬ niez przy nienaruszonym ukladzie naczyniowym do wystapienia procesów krzepniecia jak i skle¬ jania sie trombocytów. Oslabienie ukladu krzep¬ niecia krwi przez kumaryne lub heparyne jest znane i mozna je latwo za pomoca znanych te¬ stów na krzepniecie krwi zmierzyc, które pod dzialaniem preparatów wskazuja na przedluzenie krwawienia (Plasmarecalcifzeit, Quick4estimmung, Thtrombinzeit, itd).Poniewaz w przypadku skaleczenia pierwsze szybkie zatrzymanie krwawienia zachodzi przez przyleganie i agregacje trombocytów na sciance 49 na€fcynia, mozna latwe* oznaczyc przy standaryzo¬ wanym skaleczeniu funkcje trombocytów lub ak¬ tywnosc prostacykliny sciany naczynia za pomo¬ ca pomiaru czasu krwawienia. Normalny czas krwa¬ wienia wynosi u ludzi od okolo 1 do 3 minut, 50 przyjmujac, ze trombocyty sa wydolne i wyste¬ puja w dostatecznej ilosci. Przy normalnej licz¬ bie trombocytów wystepujacy przedluzony czas krwawienia wskazuje na zaburzenia funkcji trom¬ bocytów i/lufo zwiekszona aktywnosc prostacykliny •3 scian naczyn. Wystepuje to, np. w niektórych wro¬ dzonych zaburzeniach funkcji trombocytów. Z dru¬ giej strony jezeli chce sie przeszkodzic sklonno¬ sci do spontanicznego zlepiania sie teonafclcytów, prowadzacego do zaczopowania naczyn' w ukla- «o dzie tetniczym, za pomoca leków, & niusi sie zatem za pomoca skutecznej, dzialajacej na trom¬ bocyty lub scianki naczyn tertkpJi (przedluzyc czas krwawienia pod wplywem stosowanej substancji.Oczekuje sie wiec od przeciwdzialajacej trombo- w cytom substancji rprzed*ti£enia CZssu krwawienia 4013fT25 i — poniewaz uklad krzepniecia osocza nie jest poruszony — normalnego czasu krzepniecia krw.L Literatura: W. D. Keidel: Kuirzgefasstes Iiehrbuch der Physiologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 196T7, str. 3tt: Der Blutstil- lungsvorgang.Dla oznaczenia czasu krwawienia aplikowano ba¬ dane substancje nieuspionyim myszom w dawkach 2,5 mg/kg doustnie. Po 1 godzinie odcieto kaz¬ demu zwierzeciu z konca ogona okolo 0,5 mm i wystepujaca krew ostroznie zbierano w od¬ stepach 30 sekund na bibule filtracyjna. Liczba tak otrzymanych kropel krwi stanowi miare cza¬ su krwawienia (5 zwierzat na 1 badanie). Na 1* 10 Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki na podstawie ich wyzej wymienionych farmakologicznych wlasciwosci nadaja sie do pro¬ filaktyki schorzen zakrzepowo-zatorowych, jak za¬ wal naczyn wiencowych, zawal mózgu, tak zwa¬ ny napad przejsciowego niedokrwienia, amaurosis fugax, do profilaktyki arteriosklerozy i profilakty¬ ki przerzutów.Odpowiednie do osiagniecia pozadanego dziala¬ nia dawki wynosza skutecznie przy 2- do 4-ferot- nym stosowaniu dziennie OJl—4 mg/kg ciezaru ciala, zwlaszcza 0,2—Z mgi/lkg ciezaru ciala. Do tego celu otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich fizjologicz- stepujace dane liczbowe oznaczaja procentowe prze- 15 nde dopuszczalne sole addycyjne z mocnymi kwa dluzenie czasu krwawienia w stosunku do zwie¬ rzat kontrolnych: Tablica 2 Substancja A B C D E F G H I K L M (N O P Q R Przedluzenie czasu krwawienia w % po 1 godzinie 73 101 d26f 53 1&4 21£ 85 78 27i5 iaa 191 191 184 233 1,G9 158 218 3. Ostra toksycznosc: Ostra toksycznosc badanych substancji oznaczono orientacyjnie na -grupach po 10 myszy'„ po poda¬ niu doustnie dawki jednostkowej (czas obserwacji: 14 dni): Tablica 3 Substancja A B C D E F G H I Orientacyjna ostra toksycznosc 250 mg fli50 mg t250 mg (z 10 zwierzat padlo 0) i250 mg {z 10 zwierzat padlo 0) |1000 mg (z 110 zwietrzat padlo 0) 260 mg (z 10 250 mig (z 10 zwierzat padlo 0) 250 mg ,(z 110 •zwierzat padlo 0) 1250 mg (z. il©: -zwieirzat padlo .0).. 20 30 35 sami przerabia sie ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi razem z jednym lufo kilkoma obojetnymi zwyklymi nosnikami i/lub rozcienczalnikami, np. ze skrobia kukurydziana, cu¬ krem mlekowym, cukrem 'trzcinowym, mikrokry¬ staliczna celuloza, stearynianem magnezu, poliwi- lopirolidonem, kwasem cytrynowym, kwasem wi¬ nowym, woda, woda/etanolem, woda/gliceryna, woda/sorbitem, z niejonowymi srodkami powierz*- 25 clmdowoczyam^mi, jak, np. ester kwasu polioksy- etyletio^tluszczowego, woda^oliglikol etylenowy, glikol propylenowy, alkohol cetylostearylowy, kar- boksymetyloceluloza lub substancje zawierajace tluszcze, jak tluszcz utwardzony lub ich odpo¬ wiednie mieszaniny, na zwykle galenowe prepa¬ raty, jak tabletki, drazetki, krople, ampulki, soki lub czopki.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek: Przyklad I. 6^[4i/B,4-dichlorofenylosulfoksy- iminoy,-butoksy]-3l4Hdilhydrokar'bostyryl |24,0 g (0i,84 mola) estnu etylowego kwasu tane- zytylenosulfonylo-acetoliydroksamowego rozpusz¬ cza sie w 35 ml dioksanu i wkrapla, energicznie mieszajac 17 ml 90M kwasu siarkowego w tempe¬ raturze 20*—a3°G w ciagu 20 minut. Miesza sie jeszcze przez 10 minut w tej samej temperaturze i wylewa do 300 ml wody z lodem, po czym ekstrahuje utworzona p-mezytylenosulfonylo-hydro- ksyloamine 100 ml chlorku metylenu, przemywa jeszcze 2 razy woda z lodem i suszy nad siar¬ czanem^ magnezu. Do otrzymanego roztworu wpro¬ wadza sie 12,4 g (0,03 mola) 6-[4-/3,4-dichloro- fenylo6uMnylo/^butoksy]-3,4Hdihydrokarbostyrylu, 50 nastepnie miesza sie przez 1® godzin w tempe¬ raturze pokojowej. Malo ruchliwa breje krysta¬ liczna rozciencza sie 120 ml octanu etylu, po czym odciaga krystaliczny mezytylenosulfonian 6h[4-/3,4- ^chlorofenylosulfoksyimino/-lbutoksy]-3,4-dihydro- karbostyryl. Dla otrzymania wolnej zasady zawie¬ sza sie w 60 ml metanolu d miesza z 17 ml 2 n lugu sodowego, przy czym wszystko rozpuszcza sie. Po krótkim czasie wytraca sie bialy osad 6n[4n/3,4Hdichlo]xfenylos^^ -dihydrokarbostyrylu. Temperatura topnienia: 160—1«L°C, wydajnosc: 10,4 g (81,l«/o wydajnosci teoretycznej)..Przyklad II. e-[4-/4-terLbutylofenylosulfoksy- imino/4)utoksy]-3,4-diliydrokarbostyryl ) Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I 45 55 60ii 13T72S 12 t 6-{4-/4-tertjbutylo(feinylosuMinylo/-butoksy]-34-di- hydrokanbostyryhi i O-mezytylenosulfonylohydro- ksyloaiminy. Ternperaturatopnienia 201—SJOGFC, wy¬ dajnosc: 44V# wydajnosci .teoretycznej.Przyklad III. 6-»[4-/3,5-di-tertjbutylo-4-hydro- kay-tfenylosulfctayimino/-butoksy]-3,4-dihydrokar- bostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-[4-/3,5-di-«tert.butylo-4-hydroksyfenylosulfónylo/- -butoksy]-3,4Hdihydrokarbostyrylu i O-mezytyleno- sulfonylohydroksyloaminy. Temperatura topnienia: 110—dl2°C, wydajnosc: SfiM wydajnosci teoretycz¬ nej.(Przyklad IV. 6-i[4-/4-cykloheksylofenylosulfo- k«yiniino/-4)Uitoksy]-3,4-dLhydrokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-t4-/4-cykloheksylofenylosulfinyloZ-butoksy ]-3,4- -dihydrokarbostyrylu i O-niezytylenosulfonylohy- droksyloaminy. Temperatura topnienia: 174-^176°C, wydajnosc: 6W© wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. 6-i[4-/44)ifenylilosulfoksyimino/- 43Utc4tóy]H3,4^ihydrc4cadxstyTyl Wytwarza -sie analogicznie jak w przykladzie I 2 6*[4V44)ifehylilosulfinylo/-butoksy]-3,4-dihydro- karbostyrylu i OHmezytylen<»ulfonyIohydrolcsylo- amfoy. Temperatura topnienia 184f—I86PC, wydaj¬ nosc: 64»/« wydajnosci teoretycznej.(Przyklad VI. 6-f4-Ma£tyl(W^ulfoksyimkio/- -butcksy]-3,4-dihydrokartoostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I t bostyrylu i O-mezytylenosulfonylohydroksyloaminy.Temperatura topnienia: IH51'—15B°C, wydajnosc: 71% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VII. 6-(4-J4^flu0rofenylosulfoksyimi- no/-rli«toksy]-3,4-óMhydrokarbostjrryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-t[4-/4-fluorofenylosulfinylo/Hbutoksy]-3,4-dihydro- karboatyrylu i O-mezytylenosulfonylohydroksyloami- ny. Temperatura topnienia: 17K)—17i3°C, wydajnosc: 78% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VIII. 6-[4-M-chlorofenylosulfoksy- imino/-butoksy]-3}4-dihydrokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-[4^4^chloroienylosulfinylo/-butoksy ]-3,4-dihy- drolcarbostyrylu i O-inezytylenosulfonylohydroksy- loaminy. Temperatura topnienia: 150—ISL'%, wy¬ dajnosc: MM* wydajnosci teoretycznej.Przyklad IX- 6-[4-/3-metylo-4-bromo-fenylo- sulfoksyimino/-butoksy]-3,4^dihydrokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-[4-/3-metylo-4-bromofenyiosulfinylo/-bU!toksy]- -3,4-ddhydrokarbostyrylu i O-mezytylenosuflfonylo- hydroksyloaminy. Temperatura topndenia: 150— 15Q°C, wydajnosc: GWo wydajnosci teoretycznej.Przyklad X. $-[4^/3,5^di)brbmo-4-aniiinotenylo- sulfokByimino/-foutoksy]-3,4Hdihydrokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w .przykladzie I z 6-t[4-/3,4Hdibr<)mo-4-alninofenylosulfinylo/-buto- ksy]-3,4^dihydrokarbostyrylu i O-mezytylenosuIfo- nylohydroksyloaminy. Temperatura topnienia: 110— M3°C, wydajnosc: 56°/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad XI. 6-/4-1enylosulfoksyimino-buto- ksy/-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-/4-fenylosulfinylo~butoksy/-karbostyrylu i 0-me- zytyilenosulfonylohydroksyloaminy. Temperatura topnienia l^l'—ii6I2PC, wydajnosc: 60°/o wydajnosci teoretycznej* 5 Przyklad XII. 6-[4-/4-tert.butylofenylosulfo- ksyiminoMmtoksy ]-karbostyry 1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-i[4^/4-tertjbutylofenylosulfinyloZ-butoksy]-karbo- styrylu i O-mezytylenosulfonylohydroksyloaminy. 10 Temperatura topnienia: 20®-^2iUO°C, wydajnosc: 4j5*/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIII. 6^[4-/3;5-di-tertjbutylo-4^hydro- kryHfenylosulfoksyimino/-butoksy]-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I 15 z 6-i[4-/3r4-dd-tertJbutylo^4-hydroksy-fenylosulfiny- loMutoksy]-karbostyrylu i O-mezytylenosulfonylo- hydroksyloaminy. Temperatura topnienia: 205<— 20i7oC, wydajnosc: 5'9*/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIV. 644-/4-cykloheksylofenylosul- 20 foksyimjino/-butoksy]-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-it4-/4-cykloheksyiofenylosulfinylo/-butoksy]-kar- bostyrylu i d-meeytylenosulfonylohydroksyloaminy.Temperatura topnienia: 195—-WPC, wydajnosc: 26 3&/i wydajnosci teoretycznej.Przyklad XV. 6-i[4-/4-bifenylolilosulfoksyimi- noMutoksy]jkarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-.[4-/4-bifenylilosulfinylo/nbutoksy]-karbostyrylu 30 i OHmezytylenosulfonylohydroksyloaminy. Tempera¬ tura topnienia: 230—239°C, wydajnosc: ?0*/o wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad XVI. 6-/4-cykloheksylosulfoksyimi- no4jutoksy/-karbostyryl 35 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6^/4-cykloheksylosulfinylo-butoksy/-karbostyrylu i OHmezytylenosulfonylohydroksyloaminy. Tempe¬ ratura topnienia: 145i—ll4ff°C, wydajnosc: 47°/t wy¬ dajnosci teoretycznej. 40 Przyklad XVII. 6-[4-/4-fluorofenylosulfoksy- imino/nbutotosy ]-karbostyry! Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-[4rV4Hfluorofenylosulfinylo/-butoksy]-karbosty- rylu i 0-mezytylenosulfonylohydroksyloaminy. Teni- 45 peratura topnienia: 177—179°C, wydajnosc: 70V« wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVIII. 6-[4-V4-chlorofenylosulfoksy- * imino/-foutoksy]karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I W z 6-[4-/4^cblorofenylosulfinylo/-butoksy]-karbOsty- rylu i 0-mezytyleno»ulfonylohydroifsyloaminy.Temperatura topnienia: 201—203°C, wydajnosc: 78*/* wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIX. 6-[4-/4-baromofenylosulfoksy- 55 imino/-butcksy]-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-[4rV4-ibromofenylosulfinylo/-butoksy]-karbosty- rylu i OHmezjrtylenosulfonylohydrotayloaminy. Tem¬ peratura topnienia: 211—213f°C, wydajnosc: G&U 60 wydajnosci teoretycznej.Przyklad XX. 6-[4-A4-dicMorofenylosulfo- ksyimikio/HbutoksyJ-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-[4-/3,4-ddchlorofenylosulfinyjo/^butoksyj-karbo- «f styrylu i O-dnezyitylenosulfonylohydroksyloaminy.13TT25 U Temperatura topnienia: 214—21<5°C, wydajnosc: W/t wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXI. 6-[4V3- sulfoksyimino/-butoksy]Hkarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z <$- [4-73-metylo-4-bromofenylosulffinylo/-butoksy]- nkarbostyrylu i OHmezytylenosulfonylonydroksylo- aminy. Temperatura topnienia: 19Qh-l94?C, wydaj¬ nosc: 54l0/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXII. 6-[4-72%fluoro-4-bifenylilosul- foksylminoMutoksy]-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6- [4V2f-!fluoro-4-biffenylilosulfinylo/-butoksy]-kar- bostyrylu i anmezytylenosulfonylohydroksyloaminy.Temperatura topnienia 101—103°C, wydajnosc: 74°/« wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXIII. 6-[4-/3,5-dibromo-4-aminofe- nydosulfoksyimino/^butoksy ]-karbostyry1 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-[4^/3,5-di)bromo-4-aminofenylosulfinylo/rbuto- ksy]4carno&tyrylu i O-mezytylenosulfonylohydro- ksyloaminy. Temperatura topnienia: 130—105°C, wydajnosc: 5H*/t wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXIV. 3,3Hdimetylo-5-[4n/4-metylo- fenylosulfoksyimino/-buitoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie Jak w przykladne I z 3^-dimetylo-i5-[4-/4-nietylofenylosiUlfinylo/-buto- ksy]-dndolinonu-2 i (Hnezytylenosulfonylohydroksy- loaminy. Temperatura topnienia: 146-^1470C,< wy¬ dajnosc: &4*/# wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXV. 3,3-dimetylo-5-[4rV4^tert.bu- tylofenylosulfoksyimino/-buitoksy]-indolinon-2i Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3^imetylo-5-[4-/4-terltjbutylofenylo(sulfinylo/-bu- toksy]-indolinonu-2 i OHmezytylenosulfonylohydro- ksyloaminy. Temperatura topnienia: 106—197°C, wydajnosc: 85*/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXVI. 3^3Hdtaetylo-G-[4-/2Nmetylo- -4^tertJbutylofenylosulfoksyimino/-butoksy]-indoli- non-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5-[4-/2-metylo-4-ftert.butylóienylosul- fmyloMutoksy]-indolinonu-2 i O-mezytylenosulfo- nylohydroksyloaiminy. Temperatura topnienia: 149—150°C, wydajnosc: 2&/q wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad XXVII. 3,3^dametylo-5- [4-/3,5-di- -tertJtuty4o-4-hydroksyfenylosulfoksyimino/-bulo- ksy]^indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z a,3-diinetylo-5-[4-/3,5Kii^tertjbutylo-4-hydroksyfe- nylosulfok»yimino/-bu,toksy]-indolinonu-2 i 0-mezy- tylenosulfonylohydroksyloaminy. Szkliata substan¬ cja. Wartosc R<: 0,25 /plytka z zelu krzemionkowe¬ go, eluent: octan etylu/chlorek metylenu 1:1/. Wy¬ dajnosc: 4fiP/§ wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXVIII. 3,3^dimetylo-45V4-cyklohek- sylofenylosulfoksyimino-butoksy/-indolmon-S Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-^dimetylo-5-/4-cykloheksylolenylosulfinylo-bu- toksy/-indolinonu-2 i O-tnezytylenosulfonylo-hydsro- ksyloamliny. Temperatura topnienia: 168—1£8°C, wydajnosc: 39^/t wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXIX. 3,^dimetylo-5-[4-/2-«aftylo- 6Ulfoksyimino/-butoksy]-iiodolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-J5-[4-/2Hnaltylosulfinylo/-butoksy]-in- dolinonu-B i O-mezytylenosulfonylohydroksyloami- ny. Temperatura topnienia: 1305—1(21°C, wydajnosc: S 64M wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXX. 3,3Mdimetylo-5-/4-cykloheksy- losulfoksyimino-butoksy/-indodinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5-/4-cykloheksylo&ulfinylo-butok5y/- io -indolinonu^a i OHmezytylenoaulfonylofaydroksylo- aandny. Temjperatura topnienia: 108—(LOOPC, wydaj¬ nosc:. 7^°/p wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXI. S^HCtómetylo-S-^^benzylosui- foksyiminoJbutoksy/-indolinon-2 15 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetyilo-5-/4-benzylosu,lfinyloHbuto!lMy/-indoli- nonu-2 i O-mezytylenosulfonylohydroksyloaminy.Temperatura topnienia: 88—09°C, wydajnosc: 87*/« wydajnosci teoretycznej. 20 Przyklad XXXII. 3y3ndimetylo-5-[4^/4-fluoro- fenylosulfoksyimdno/-butoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-6-[4-/4-ifluorofenylosulfinylo/-buto- ksy]-indolkionu-2 i 0-mezytylenosulfonylohydroksy- 25 loaminy. Temperatura topnienia: U01^02I°C, wy¬ dajnosc: 90»/§ wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXIII. 3,3Hdimetylo-6-[4-/4-chloro- fenylosulfoksyimino/-butoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I 30 z 3,3-dimetylo-6-[4-/4^chlorofenylosulfinylo/^buto- ^ ksy]-indolinonuH2 i O-mezytylenosulfonylohydroksy- loaminy. Temperatura topnienia: 13(^137°C, wy¬ dajnosc: 7W# wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXIV. 3,3-dimetylo-6- [4-/4-bro- 35 mofenylos.ulfok8yimino/-butok£y]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5^[4-V4*bromofenylosulfinylo/-buto- ksy]-indolinonu-2 i 0-mezytylenosulfonylohydrok*y- loaminy. Temperatura topnienia: 160—U61°C, wy- 40 dajnosc 89*/t wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXV. 3,3^dimetylo-5-[4«/3,4-dd- chlorofenylosulfoksyimano/-butoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-6-[4-/3,4-dichlorofenylosu,liinylo/-bu- 45 tok6y]-lndolinonu-2 i O-mezytylenosulfonylohydro- ksyloaminy. Temperatura topnienia: 14T—146PC, wydajnosc: 68M wydajnosci teoretycznej.Przykl ad XXXVI. 3,3-dimetylo^5-[4-V2,5-di- chlorofenylofiul!foksyun&no/-butoksy]-indolinon-2 w Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3!^«itóetylo-6-[4-/2l£HO^ toksy]-indolinonu-2 i Ó-imezytylenosulfonylohydro- ksyloaminy. Wartosc R*: Q£ /plytka z zelu krze¬ mionkowego, eluent: octan etylu/chlorek metylenu 55 1:17, wydajnosc: IW* wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXVII. ^^dimetylo-S-^TS-mety- lo-4Hbromo-^enylosulfoksyimino/-butoksy]-indoM- non-2 Wytwarza sde analogicznie jak w przykladzie I •• z 3,3-dimetylo-5-[4-/3-metylo-44romo-fenylosulfi- nylo/-butoksy]-indoldnonu-2 i 0-mezytylenosulfony- lohydroksyloaminy. Temperatura topnienia: 1311— 132°C, wydajnosc: 84M wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXVIII. 3J3Hddmetylo-&-[4^2/-flu- 65 aro-4^bifenyliiksulloksylimino/-butoksy]-dndolinon-2.137 725 15 16 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimety!lo-5- [4-i/2'-fluoro-4-bifenylilosulfinylo/- -butoksy]-indolinonu-a i 0-mezytylenosulfonylohy- cLroksyloaminy. Temperatura topnienia: 177—178°C, wydajnosc: 90^/a wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXIX. 3,3Hddmetylo-5-[4-/3,5-dibro- mo-4-aminofenylosulfoksyimino/-butoksy]-in?doli- non-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3^dimetylo-5-[4-/3,5-dibromo-4-aminofenylosul- finylo/-butoksy]-indolinonu-2 i Oninezytylenosulfo- nylohydroksyaoamdny. Temperatura topnienia: 202^-204^0, wydajnosc: 76*/o wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad XL. 3,3-dimetylo-5-[4-/4Hmetoksy- fenylosulfoksyimino/-butoksy]-fodolinon-& Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 33^imetylo^5-[4-/4-metoksyienylosulfinylo/-bii- toksy]-indolinonu i 0-mezytylenosulfonylohydroksy- loaminy. Temperatura topnienia: 14<^il4lPC, wy¬ dajnosc: 71% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLI. 3,3-dimetylo-5-[4-/2^metoksy- fenylosulfoksyimino/Hbutoksy]-inidoIinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo^5-[4-/2-metoksyfenylosulfinylo/-buto- ksy]-indolinonu-2 i O-mezytylenosulfonylohydroksy- loamiiny. Bezbarwmla zyfwacowa subtefcancja. Wartosc Rf: 0,35 /zel krzemionkowy, eluenit: chlorek etyle¬ nu/etanol = ft:lA Wydajnosc I5EM wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad XLII. 3,3-dtoetylo-5-[4-/3,4-dimeto- ksyfenylosulfoksyim!ino/-butoksy]-indolinon-2i Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dim"etylo-5-[4n/3,4-dimetoksy-fenylosulfinylo/- -»butoksy]-indoMnonu-2 i 0-mezytylenosuilfonylohy- droksyloaminy. Temperatura topnienia 106—109°C, wydajnosc: 79*/» wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLIII. 3,3-dimetylo-5-[4-/6-meto- ksy-naft-2-ylo-suilfoksyimino/-butóksy]-.indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,a-dimetylo-J5-[4-/5-metoksy-naflt-2-ylo-sulfinyilo/ -butpksy]-inidolinonu-2 i 0-mezytylenosulfonylohy- droksyloaminy. Temperatura topnienia 174—d7!5°C, wydajnosc: 88*/* wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLIV. Mezytylenosulfonian 6-/4Hme- tylosullfotóyimmobutoksy/-3,4^mydrokarbostyrylu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z CV4-metylosulifinylo-bultoksy/-3,4-dihydrokarbo- styrylu i O-mez^ylenosulfonylohydroks^loaminy.Temperatura topnienia: 1-301—'^339c, wydajnosc: 87*/§ wydajnosci teoretyczni.Przyklad XLV. 3,^-^metylo-5-/4-ifenylosulfo- ksylmino4)utoksy/-inctólmoii^a-ik Wytwarza sie analogiCHiie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5-/4-fenyloeu!flnylo-bu*oksy/!ndoli- nonu-2 i O-mezytylenosulfonylohydroksyloaminy.Temperatura topnienia: 111HM2°C, wydajnosc: 86*/o wydaijnosoi teoretycznej.Przyklad XLVI. 6-[4-/N-acetyio-3,4-dichloro- fenylosuifoksyimino/-toutoksy]-3l4-dinydrókarb«5ty- ryl W mieszaninie 7D ml lodowatego kwasu octowego i 70 ml bezwodnika, octowego zawiesza sie 1,4& g 6-^-y3,4-dicblorofenylosulfoksyimmo/-butoksy]-3,4- Hdihydrokarbostyrylu i miesza przez 2,5 godzdn. Po¬ wstaly roztwór zadaje sie mieszajac dalej dobrze 300 ml lodowatej wody. Po 10 minutach zaczynai- ja sie wydzielac biale krysztaly. Po 1» godzinie odciaga sie je, przemywa woda i przekrystalizo- * wuje z 140 ml etanolu dodajac nieco wegla aktyw¬ nego. Otrzymuje sie biala krystaliczna substancje, kt6ra suszy sie w obiegowej suszarce w tempera¬ turze 80°C. Temperaturai topnienia: 150—1l\52i0C, wy¬ dajnosc: 12^/0 (84*/o wydajnosci teoretycznej). 10 Przyklad XLVII. 6-[4-(/N-karbamylo-3,4^di- chloix)fenylosulfoksyiimino/-toutoksyl-3,4-dlihydro- karbostyryl W 70 ml lodowatego kwasu octowego rozpusz- cza sHa 1,40 g (0„0OJ35< molai) 6u [4h/3^Hdichloro-feny^ losulfoksyimino/-butoksy ]-J3,4-dihydrokarbostyrylu i zadaje 2,8 g (0,035 mola) cyjanianu potasu i miesza przez 3 godziny w temperaturze pokojo¬ wej. Nastepnie zadaje sie mieszajac 40 ml wody, przy czym najlpierw wytracony olej wykrystalizo- wuje. Odciaga sie, przekrystalizowuje z 66 ml eta¬ nolu i suszy biala krystaliczna substancje w obie¬ gowej suszarce w temperaturze 50°C. Temperatura topnienia 14»—15I00C, wydajnosc: 1,2 g (73^/0 wy- 25 dajnosci teoretycznej).Przyklad XLVIIII. G-[4-/N-butyrylo-3,4-di- chlorofenylosulfoksyimino/-ibuito'ksy]-3,4Hdihydro- karbostyryl.SJ0 g (0,007 mola) 6^[4-/3,4Hdichlorofenylosuilfo- 30 ksyimino/-butoksy]-3,4^ddhydrokarbostyrylu zawie¬ sza sie w 15 ml pirydyny i zadaje 0,9 g (1,2 X X 0,00(7 mola) chlorku kwasu n-maslowego. Przy ogrzewaniu do temperatury 40°C powstaje jasno zólty roztwór. Po pozostawieniu przez dalszych 90 35 minut odparowuje sie w prózni wytworzonej za pomoca pompy strumieniowej do sucha, pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i wytrzasa 2 razy z 0,5 n kwasem solnym i raz z woda. Po wy¬ suszeniu nad siarczanem magnezu oddestylowuje 40 sie rozpuszczalnik w wyparce obrotowej i praekry- staMzowuje pozostalosc z 15 ml etanolu. Otrzymu¬ je sie bezbarwne krysztaly. Temperatura topnienia: 1'33—135°C, wydajnosc: 2,4 g <69Vo wydajnosci teo¬ retycznej). 45 Przyklad XLIX. 6-[4-/NHpiwaloilo-3,4-dichlo- rofenylosulfoksyimino/-bultoksy]-3,4-dihydrokaribo- styryi Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z 6-[4h/3,4^ichlorofenylostilifoksyiminoyMbu- 50 toksy]^3,4-dihydrokaribostyrylu i chlorku kwasu pi- walinowego. Temperatura topnienia: 1S»^160°C, wydajnosc 8W# wydajnosci teoretycznej.Przyklad L. 6-[4-/N-V2i-metoksyaceityloM,4-di- chlororenylosulfoksyim4no/-bu|toksy]-3,4^dihydfl:okar- 55 bo^tyryl 'Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z 6-[4^/3,4-dichlorofenylosulfoksyimino/-bu- toksy]-3,4^dihydrokarbostyrylu i chlorku 2-meto- ksyacetylu. Temperatura topnienia 103—105°C, wy- w wydajnosc: 01V» wydajnosci teoretycznej.Przyklad LI. 6-[4H/N-benzoilo-3,4-dichlorofe- nylosulfolKyimmo/-buitoksy]-3,4^dihydrokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z 6-[4-/3,4-dichIorofenylosulfoksymiino/-bu- W toksy]-3,4^ihydroka(rbostyrylu i chlorku benzoilu.1*7725 17 1S Temperatura topnienia: 100-h111oO, wydajnosc 68% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LII. 6-[4n/Nn/4-metoksybenzoilo/-3,4- ^ichloro^enylosulfOksyimino/-butoksy]-3}4-dihydTO- karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z 6-[4-/3,4^dich,loTofenylosulfoksyimiino/-bu- toksy]-3,4^ihydrokarbostyrylu i chlorku 4-meto- ksybenzoilu. Temperatura topnienia: 196—188°C, wydajnosc 70% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LIIL C-[4-i/N-nikotynoilo-3,4^dichlo- rofenylos"Ulfoksyiminó/-ibutoksy]-3,4-dihydrokarbo- styryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z 6-[4-/3,4-dichlorofenylosulfoksyimino/-bu- toksy]-3,4Hdihydrokarbostyrylu i chlorowodorku kwasu nikotynowego. Temperatura topnienia 10'1—il03°C, wydajnosc 94!°/o wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad LIV: 6-[4-/N-y4Hmetylofenylosulfony- lo/-3,4- hydrokarbostyryl Wytwarza sie i analogicznie jak w przykladzie XLVIII z 6-[4-/3,4-dichlorofenylosulfokByimino/-bu- toksy]^diihydroka(fbostyrylu i p^toluenosulfochlorku.Temperatura topnienia 154—156°C, wydajnosc 84% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LV. 6-[4-/N-/2-acetoksy-fenyloacety- lo/^3,4-dichlorofenylosulfoksyimino/Jbu)toksy]-3,4-di- hydrokarbostyryl Wytwarza sie z 6-[4-/3,4-dichlorofenylosulfoksy- im!ino/-foutoksy]^3,4-dihydrokarbostyrylu i chlorku kwasu 0-acetylo-D,L-migdalowego, analogicznie jak w przykladzie XLVIII. Po oczyszczeniu na kolum¬ nie z zelu krzemionkowego z chlorkiem etylenu otrzymuje sie substancje jako niekrystalizujaca szklista zywice. Wartosc Rf: 0,2 (plytka z zelu krzemionkowego, chlorek etylenu), wydajnosc: 50% wydajnosci teoretycznej.P r z y k l a d LVI. 5-[4-/N-acetylo-3,4-dichlorofe- nylosulfoksyimino/-butoksy]-3J3-dimetylo-indolinon- -2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVI z 5-[4-/3,4^iicMorofenylosulfoksyimino/-bu- toksy]-3|(3-dimetylo-indolinonu-fi i bezwodnika octowego. Temperatura topnienia: 145—<146°€i wy¬ dajnosc: 64% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LVII. 5^[4^/N-butyrylo-3,4-dichloro- fenylosulfoksyimino/-butoksy]-3,3^dimetylo-indoli- mon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z 5-t[4^y3,4Hdichlorofenylosulfc)ksyimino/-bu- toksyl-3,3-dimetylO-indolinonu-2 i chlorku kwasu maslowego. Temperatura topnienia: 120—«122°C, wydajnosc 81% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LVIII.; S-W-yNn/a-metoksy-acejtylo/- -3,4niichlorofenylosulfok3yim,ino/-butoksy]-indoli- non-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z 3,3Hdimetylo^5-[4-/3,4-dichlorofenylosulfo- ksyimino/HbutoksyHndolinonu-2 i chlorku 2-meto- ksyacetylu. Temperatura topnienia: 126—(12i80C Wydajnosc: 72% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LIX. 5-[4-/N^etoksykarbonylo-3,4-di- chlorofenydosulioksyimmo/-butoksy]-3,3^dimetylo- -indolinon^2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z 5-[4^/4-chlorofenylosulfoksyimino/-buto- 9 :ksy/-3,3-dimetylo-indolinoaiu-2 i estru etylowego kwasu chloroweglowego. Temperatura topnienia: 10B^nl04°C, wydajnosc 79% wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad LX. 5-[4-/N-acetylo-4-chlorofenylo- w sulfoksyimino/nbutoksy ]-3,3-dimetylo-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVI z 5-i[4-'/4-chlorofenylosu|Hoksyimi:no/-butok- sy]-3,3Hdimetylo-indolinonu-2 i bezwodnika octo¬ wego. Temperatura topnienia: 13&—"140oC, wydaj- 15 nosc 75% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXI. 5-[4-/N-butyrylo-4-chlorofeny- losulfoksyimlino/Jbutoksy]-3,3^dimetylo-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z M4-/4^hlorofenylosulfoksyimino/butok- 20 sy]-3,3ndimetylo-indolinonu-2 i chlorku kwasu ma¬ slowego. Temperatura topnienia: 166—liG80C. Wy¬ dajnosc: 38% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXII. 5-[4-/N-piwaloilo-4-chlorofe- nylosulfoksyimino/-butoksy]-3J3-dimetylo-Sndolinon- 25-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z 5H[4-/4-chlorofenylosulfoksyim)ino/-butok- sy]-3,3^dimetylo-indolinonu-2 i chlorku kwasu pi- walinowego. Temperatura topnienia: 95^97°C, wy- 30 dajinosc 76% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXIII. 5-[4-/N-kaprylo-4-chlorofe- nylosulfoksyimino/-butoksy]«3,3l-dimetylo-indolinon- -2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 35 XLVIII z 5-i[4-/4-Chlorofenylosulfoksyimino/-butok- sy]H3,3^dimetylo-indolinonu-'2 i chlorku kwasu ka¬ prylowego. Zywica. Wartosc R*: 0,5 (plytka z zelu krzemionkowego, octan etylu/chlorek metylenu = 1 : 1.), wydajnosc: 96% wydajnosci .teoretycznej. 40 Przyklad LXIV. 5^[4-/NJkarbamylo-4-<:hloro- fenylosulfoksyirnino/nbutoksy]^3,3^dimei;ylo--iindoli- non-$ Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVII z 5-i[4V4-chlorofenylosulfoksyimino/-'butok- 45 sy]-3,3Hdimetylo-indolinonu^2 i cyjanianu potasu.Bezbarwna zywica. Wartosc Rf! 0,,4 (plytka' z zelu krzemionkowego, chlorek etylenu/etanol = 9:1), wydajnosc: 75% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXV. 5-[4-/N-dimetyloaminokarbo- 50 nyto-4-chlorofenylosulfoksyimino/-butoksy]-3,3-di- metylo-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z 5-[4r^-chlOTOfenyloisulfoksyimino/-butok- sy]-3,3-dimetylo-indolinonu-2 i chlorku dimetylo- 55 karbamylu. Temperatura topnienia: 170—172°C, wydajnosc: 64% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXVI. 6-[4n/N-acetylo-3J4-dimeto- ksyfenylosulfoksyimino/-butoksy]-3,4-dihydrokarbo- styryl 60 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVI z 6-[4-/3,4-dimetOksyfenylosulfoksyimino/-bu- toksy]-3,4-dihydrokar.bostyrylu i bezwodnika octo¬ wego. Temperatura topnienia: 89—£2°C, wydaj¬ nosc: 60% wydajnosci teoretycznej. 65 Przyklad LXVII. 6-t4-/NHbutyrylo-3,4^imeto-137 725 19 ksyfenylo<^lfoksyimmo/-butoksy]-3,4-dihydrokarbo- styryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z 6-[4-/3,4^Jimetoksylenylosulfoksyimino/- Hbutoksy]-3,4-dlhydrokarbos su maslowego. SzkMsita, bezbarwna zywica. War¬ tosc Rf: 0,36 (plytka z zelu krzemionkowego, chlo¬ rek etylenu/etanol = 9:1), wydajnosc: 4D% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad LXVIII. e-,[4-/N"l)enzoiao-3,4-climeto- ksyfenyloeuilifoksyimino/-butoksy]-3J4-dihydrokarbo- styryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z 6-[4-/3,4Hdimetoksyfenylosulfoksyimino/- -buitoksy]-3,4-dihydrokarbosityrylu i chlorku benzo¬ ilu. Temperatura topnienia: 78—80°C, wydajnosc 5W» wydajnosci teoretycznej.•Przyklad LXIX. 6-[4-/N-y4-chlorobenzoilo/-Q,4^ Hdimetoksyfenylosulfoksytimino/-butoiksy]-3,4-dihy- drokarbosityryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z 6-[4-/3,4-dLmetoksyfenylosulfoksyimino/- -biKtoksyl^SHdihydrokarbostyTylu i chlorku 4- -chloronbenzoilu. Temperatura topnienia 134^- 1'37°jC, wydajnosc: 61% wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad LXX. 6^[4-/NV4-tert. butylobenzoi- lo/-l3,4-dimetoksyfenylosu,lfoksyimino/-butoiksyl*3,4- Hdihydrokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z 6- [4V3,4-dknetoksylenylosulfoksyimino/- ^buJtoksy]-3,4-d!ihydrokairloftyirylu i chlorku 4-tert. butylobenzoilu. Temperatura topnienia': 98M101°C, wydajnosc: 87Vo wydajnosci teoretycznej.[Przyklad LXXI. 6-[4-yN-nikotynoilo-3,4-dime- 4oksyfenylc»ulfoksyimino/4)uitoksy]-3,4-dihydrokar- bostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLVIII z 6-[4V3,4-dimetoksyfenylosulfoksyimino/- -lbirtoksy]-3,4-dihydrokarbosityrylu i chlorowodorku chlorku kwasu nikotynowego. Temperatura top¬ nienia: 90^93°C, wydajnosc: 75*/e wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad LXXII. e-IWN^pentametylofenylo- sulfonylo-3,4^iimetoksyfenylosulfoksyinTlin PL PL PL PL PL PL