Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, heterocyklicznych pochodnych kwasu octowego o ogólnym wzorze 1, w którym Y i r tworza razem usuwalna grupe ochronna grupy karbonylowaj, korzystnie grupe ketalowa lub jej tioanalog, a X oznacza selektywnie usuwalna grupe estryfikujaca, korzystnie grupe arylometylowa lub diarylometylowa* Zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa cennymi zwiazkami posrednimi do syntezy tienamycyny i analogów tienamycyny. Alternatywny sposób wytwarzania tych zwiazków opisano w równorzed¬ nym zgloszeniu patentowym. Tienamycyne antybiotyk o szerokim spektrum aktywnosci, otrzyma¬ no najpierw na drodze mikrobiologicznej (opis patentowy Stanów Zjedn. Ameryki nr 3 950 357) a potem przez synteze chemiczna (opis patentowy RFN nr 2 751 597).Celem wynalazku bylo znalezienie nowej drogi syntezy tienamycyny i jej analogów pozwa¬ lajacej na jednoczesne, we wczesnym etapie syntezy, ksztaltowanie szkieletu azetydynonu i oC-hydroksyetylowego lancucha bocznego lub lancucha bocznego, który moze byó latwo prze¬ ksztalcony w grupeCX-hydroksyetyIowa, i dajacej kluczowy zwiazek posredni przeksztalcany nastepnie w pozadany produkt koncowy.Stwierdzono, ze jezeli malonian /chroniona grupa aminowa/J dialkilu acyluje sie dike- tenera a otrzymany, acylowany produkt poddaje sie reakcji z jodem i alkoholanem metalu alka¬ licznego, to otrzymuje sie zwiazek azetydynonowy o ogólnym wzorze 8, zawierajacyOC-acetylowy lancuch boczny, który mozna wykorzystac jako kluczowy zwiazek posredni w omawianej syntezie.We wzorze 8 R oznacza usuwalna grupe ochronna grupy amido\/ej, korzystnie grupe fenylowa lub benzylowa posiadajaca jeden lub kilka podstawników alkoksylowych o 1-4 atomach wegla, a Z oznacza grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla. Wytwarzanie tych zwiazków przejsciowych opisano równiez w nastepujacych przykladach.Stwierdzono równiez, ze zanim przeksztalci sie zwiazek przejsciowy o ogólnym wzorze 8 w tienamycyne lub jej analog, korzystnie jest ochronienie grupy ketonowej 0(-C-acetylowego2 137 737 . lancucha bocznego grupa, zwlaszcza grupa ketalow^ lub jej tioanalogiem, która moze byc usu¬ nieta w dalszym etapie syntezy. Glikol etylenowy lub jego tioanalog, taki jak merkaptoeta- nolt moga byc uzyte szczególnie korzystnie do tworzenia etylenoketalowej lub póltioketalowej grupy ochronnej. Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym Y i TH tworza razem grupe chroniaca chwilowo ugrupowanie karbonylowe, korzystnie grupe etylenoketalowa lub jej tioann- log, a R* i Z maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie nastepnie reakcji z halogenkiem meta¬ lu alkalicznego w pirydynie lub pokrewnym rozpuszczalniku albo w wodnym dimetylosulfotlenku w celu otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 6, w którym r', Z, Y ix maja wyzej podane zna¬ czenie.Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 6 jest mieszanina izomerów cis i trans. Izomery te mozna rozdzielic albo metoda chromatograficzna albo korzystajac z ich róznych rozpuszczal¬ nosci, wyodrebniony izomer trans o ogólnym wzorze 6a mozna przksztalcic droga hydrolizy w kwas trans karboksylowy o ogólnym wzorze 5, Jednak korzystniejsze jest poddanie hydrolizie miesza¬ niny izomerycznej jako takiej, poniewaz reakcja jest selektywna, czyli tylko ester trans kon¬ wertuje w odpowiedni kwas karboksylowy.Oddzielony kwas trans karboksylowy o ogólnym wzorze 5 reaguje najpierw z aktywatorem grupy karboksylowej a nastepnie z diazometanem i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 4 poddaje sie przegrupowaniu Wolffa w obecnosci wody, V ten sposób otrzymuje sie kwas azetydynooctowy o ogólnym wzorze 3f który jest zwiazkiem wyjsciowym w sposobie wedlug wynalazku. We wzorach ogólnych 5f 4 i 3 podstawniki R', Y i Y^ maja wyzej podane znaczenie.Pewne nowe zwiazki o ogólnym wzorze 7 sa znane, natomiast inne zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 7, jak równiez zwiazki o ogólnych wzorach 6 do 3 sa opisane w zgloszeniu bedacym w toku zalatwiania. Ytytwarzanie tych zwiazków jest równiez opisane w nastepujacych przykladach.Zwiazki o ogólnym wzorze 3 moga byc przeksztalcone w nowe estry o ogólnym wzorze 2 me¬ todami znanymi per se a grupa ochronna R* otrzymanego estru moze byc nastepnie usunieta w ce¬ lu otrzymania zwiazków o ogólnym wzorze 1, Zwiazki te przeksztalca sie w tienamycyne lub ana- ligi tienamycyny w sposób przedstawiony na schemacie na rysunku. We wzorach wystepujacych w 1 2 schemacie X, Y i Y maja wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla albo podstawiona grupe benzylowa, Q' oznacza grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, pod¬ stawiona grupe benzylowa, atom wodoru lub jon metalu alkalicznego a R" oznacza grupe ben¬ zylowa, aminoetylowa lub N-acyloarainoetylowa, W zwiazku z tym co podano powyzej, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiazku o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Y i Y^ tworza razem usuwalna grupe ochronna grupy karbonylowej, ko¬ rzystnie grupe ketalowa lub jej tioanalog, a X oznacza selektywnie usuwalna grupe estryfiku¬ jaca, korzystnie grupe arylometylowa lub diarylornetyIowa, polegajacy na tym, ze usuwa sie grupe ochronna R' zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X, Y i Y^ maja wyzej podane znaczenie, a R' oznacza grupe ochronna grupy amidowej inna niz grupa fenylowa, korzystnie grupe fenylowa lub benzylowa posiadajaca Jeden lub kilka podstawników alkoksylowych o 1-4 atomach wegla, W pierwszym etapie procesu kwas azetydynooctowy o ogólnym wzorze 3 reaguje z czynnikiem estryfikujacym, który wprowadza selektywnie usuwalna grupe estryfikujaca* Korzystne jest sto¬ sowanie czynników estryfikujacych wprowadzajacych grupe X, zwlaszcza arylometylowa lub dia- rylometylowa, która moze byc pózniej usunieta przez redukcje. Stwierdzono, ze szczególnie korzystnymi czynnikami estryfikujacymi sa fenylodiazometan i difenylodiazometan.Otrzymany ester o ogólnym wzorze 2, w razie potrzeby, wyodrebnia sie z mieszaniny re¬ akcyjnej lub stosuje sie w nastepnym etapie bezposrednio, w tym srodowisku reakcyjnym w któ¬ rym zostal wytworzony.Grupa ochronna R' moze byc usunieta metodami oksydatywnymi. Jezeli ma byc usunieta di- metoksybenzylowa grupa ochronna, to jako czynnik utleniajacy stosuje sie zwiazek typu nad¬ siarczanu, korzystnie nadsiarczan potasu lub sodu (K2S20Q, Na2S20Q). Reakcje przeprowadza sie w obecnosci wody i rozpuszczalnika organicznego a mieszanine buforuje sie do wartosci pH 7,137 737 3 Jezeli ma byc usunieta metoksyfenylowa grupa ochronna, to korzystne jest stosowanie jako srodka utleniajacego soli czterowartosciowego ceru w obecnosci kwasu* Roztwór azotanu cerowo-amonowego w rozcienczonym, wodnym roztworze kwasu siarkowego uznano za szczególnie odpowiedni do tego celu. Utlenienie przeprowadza sie w obecnosci rozpuszczalnika organicz¬ negoi Wynalazek wyjasniony jest szczególowo w nastepujacych, nie ograniczajacych go przy¬ kladach* Przy-klad Ii Trans-/5-/2-metylo-1,3 -dioksolan-2-ylo/-4-okso-2-azetydynlq7- octan benzhydrylu.Do mieszanego roztworu 5,48 g (15 mmoli) kwasu /trans-1-/2,4-dimetoksybenzylo/-3-/2- metylo-1,3-dioksolan-2-ylo/-4-okso-azetynylo./-octowego w 50 ml dichlorometanu dodano w tem¬ peraturze pokojowej 3,05 g (15,75 mmoli) difenylodiazometanu* Gdy azot przestal sie wydzie¬ lac, do mieszaniny dodano kilka kropel kwasu octowego w celu rozlozenia nadmiaru difenylo¬ diazometanu* Roztwór odparowano do sucha i pozostalosc o ciezarze 6,77 g rozpuszczono w 84 ml acetonitrylu* Do roztworu dodano 16,20 g (60 mmoli) nadsiarczanu potasu (K2S2O0), 21,60 g (120 mmoli) jednowodzianu wodorofosoforanu dwusodowego (NagHFO^.HgO) i 54 ml wody, calosc mieszano energicznie przez 4 godziny, gotowano a nastepnie ochlodzono* Zimna miesza¬ nine reakcyjna przesaczono i oddzielono dwie fazy przesaczu* Faze wodna ekstrahowano trzy¬ krotnie porcjami po 30 ml joc-tanu etylu* Fazy organiczne polaczono, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i przesacz odparowano* Pozostalosc rozpuszczono w benzenie i roztwór przerabiana metoda chromatografii kolumnowej (adsorbent: Kieselgel 60, srednica ziarn ¦ 0,050-0,200 mm, roztwór eluujacy: mieszanina 7:2 benzenu z acetonem) i otrzymano 2,68 g (4756) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 130°C (etanol).Analiza.Obliczono: dla ^2^23m5 (387,41): c 69,27%, H 6,08%, N 3,67% Znaleziono: C 69,15%, H 6,20%, N 3,55%^ Widmo w podczerwieni IR (KBr): 3250, 2900, 1760, 1740 cm , widmo magnetycznego rezo¬ nansu protonowego 1H RCR (CDCl3):cf= 1,39 (s, 3K), 2,63 (dd, 2H, J = 4,4 Hz), 2,69 (dd, 2H, J = 9,1 Hz), 5,97 (m, 5H), 6,12 (s, 1K), 6,9 (s, 1H), 7,28 (s, 10 H) ppm* Substancje wyjsciowa otrzymano nastepujaco: a) Mieszanine 109,8 g (0,66 mola) 2,4-dimetoksybenzaldehydu, 72 ml (0,66 mola) benzy- loaminy i 660 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut, do czasu otrzy¬ mania z zawiesiny przezroczystego roztworu* Roztwór ten ochlodzono lodowata woda i dodano malymi porcjami 13,2 g (0,33 mola) borowodorku sodu.Postep reakcji sledzono metoda chromatografii cienkowarstwowej (Kieselgel G wedlug Strahla, roztwór rozwijajacy: mieszanina 9:1 benzenu z acetonem) i po zakonczeniu reakcji mie¬ szanine reakcyjna odparowano do sucha pod obnizonym cisnieniem* Pozostalosc zmieszano z 300 ml wody i wodna mieszanine ekstrahowano porcjami eteru po 500 ml, 200 ml i 200 ml* Roztwory ete¬ rowe polaczono, wysuszono nad siarczanem magnezu, odsaczono a nastepnie do przesaczu dodano 112 ml (0,66 mola) bromomalonianu dietylu i 93 ml (0,66 mola) trójetyloaminy. Calosc miesza¬ no w temperaturze pokojowej przez 2-3 dni. Wydzielony bromek trójetyloaraoniowy odsaczono i przemyto eterem* Roztwór macierzysty odparowano a pozostalosc rekrystalizowano ze 150 ml etanolu* Otrzymano 210 g surowego produktu rekrystalizowano ponownie z 400 ml etanolu i otrzy¬ mano 197 g (72%) N-benzylo-N-/2,4-dimetoksybenzylo/-aminomalonianu dietylu o temperaturze topnienia 62-63°C (etanol)* Widmo w podczerwieni IR (KBr): 1750, 1725 cm"1, d* b) 61,7 g (0,149 mola) N-benzylo-N-/2,4-dimetoksybenzylo/-aminomalonianu dietylu, otrzy¬ manego w sposób opisany w punkcie a), uwodorniono w 500 ml etanolu pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym, w obecnosci okolo 20 g palladu na weglu jako katalizatora* Katalizator odsaczono a przesacz odparowano* Otrzymano 47,1 g (97%) /2,4-dimetoksybenzyloamino/-malonianu dietylu* Produkt ten mozna przeksztalcic w chlorowodorek przez reakcje z kwasem chlorowodorowym. Chlo¬ rowodorek topnieje w temperaturze 122-124°C po rekrystalizacji z octanu etylu*4 137 737 Analiza.Obliczono: dla C16K24C1N06 (361,32): C 53,11%t H 6,69%, Cl 9,8096, N 3,8796 Znaleziono: C 52,51%, K 6,77%, Cl 10,30%, N 4,09%.Widmo w podczerwieni IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm . Widmo magnetycznego rezonansu protonowego 1K FMR (CDCl^):©^ 1,3 (t, 6H), 3,78 (s, 3K), 3,82 (s, 3H), 4,21 (kwar¬ tet, 4H), 6,20 (s, 2H), 6,4-6,6 (m, 2H), + 7,3-7,59 (m, 1H), 7,7 (szeroki s, 1H), ppm. c) Mieszanine 39,6 g (0,122 mola) 2,4-dimetoksybenzyloamino/-malonianu dietylu, otrzy¬ manego w sposób podany w punkcie b), 80 ml lodowatego kwasu octowego i 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mola) diketonu gotowano przez 0,5 godziny. Lodowaty kwas octowy oddestylowano pod obni¬ zonym cisnieniem z lazni wodnej a oleista pozostalosc roztarto ze 150 ml wody. Otrzymana sub¬ stancje krystaliczna rozpuszczono w 60 ml octanu etylu i wytracono eterem naftowymi Otrzymano 29,6 g (60%) N-/2,4-dimetoksybenzylo/-3-hydroksy-3-metylo-5-okso-2,2,-pirolidynodikarboksyla- » nu dietylu i/lub jego tautomeru o temperaturze topnienia 106-107°C.Analiza. l Obliczono: dla C^H^NOg (409,43): C 58,67%, H 6,65%, N 3,42%, Znaleziono: C 58,79%, H 6,33%, N 3,34%.Widmo w podczerwieni IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740, sn) 1710 cm"1. Widmo ma¬ gnetycznego rezonansu protonowego 1H EMR (CDCl^cT- 1,1 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,52 (s,~3H), 2,8 (<0,1 H), 2,65 (szeroki s, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,8-4,15 (m, 4H), 6,7 (szeroki s, 2K), 6,25-6,45 (m) + 7,0-7,25 (m, 3H), ppnu d) W 50 ml suchego eteru zawieszono 20,5 g (50 mmoli) produktu otrzymanego w sposób opisany w punkcie c) i do energicznie mieszanej zawiesiny, podczas chlodzenia lodowata woda, dodano jednoczesnie, z dwóch wkraplaczy, roztwór 3,45 g (150 mmoli) metalicznego sodu w 100 ml suchego etanolu i roztwór 12,7 g (50 mmoli) jodu w 150 ml suchego eteru. Nastepnie do mie¬ szaniny dodano podczas mieszania 5 g podsiarczynu sodu rozpuszczone w 200 ml nasyconego, wod¬ nego roztworu chlorku sodu. Mieszanine przeniesiono do rozdzielacza i w celu rozpuszczenia wy¬ dzielonych soli nieorganicznych dodano 60 ml wody. Faze organiczna usunieto, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i przesacz odparowano. Oleista pozostalosc c ciezarze 18,5 g krystalizowano z 30 ml 2-propanolu. Otrzymano 10,9 g (54%) 3-acetylo-1-/2,4-dimetoksybenzylo/- -4-okso-2,2-azetydynodikarboksylanu dietylu o temperaturze topnienia 84-85°C (2-propanol).Analiza* Obliczono: dla C20H25N0q (407,41): C 58,96%, H 6,19%, N 3,44% Znaleziono: C 58,99%, H 6,04%, N 3,57%.Widmo w podczerwieni IR (KBr): 2900, 1780, 1740, 1710 cm" • Widmo magnetycznego re¬ zonansu protonowego 1H PKR (CDCl^): = 1,12 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,8-3,4 (m, 4H), 4,53 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,69 (s, 1H), 6,3-6,4 (m, 2H) + 7,07 (d, 1H) ppm. e) Do Energicznie mieszanego roztworu 179 g (0,484 mola) 3-acetylo-1-/2,4-dimetoksyben- zylo/-4-oki$o-2,2-azetydynodikarboksylanu dietylu i 107 ml (120 g, 1,936 mola) glikolu etyle¬ nowego w 500 ml suchego dioksanu,, podczas chlodzenia lodowata woda, dodano kroplami 179 ml (206 g, 1,452 mola) eteratu dietylowego fluorku boru. Mieszanine reakcyjna pozostawiono w spo¬ koju w temperaturze pokojowej na jeden dzien, mieszajac calosc co pewien czas. Do mieszaniny dodano nastepnie powoli, podczas chlodzenia lodowata woda i mieszania, 415 g (1t452 mola) Na2C0-z .10 HgO i mieszanine mieszano przez 15 minut. Nastepnie dodano 1 litr wody i 1 litr eteru i fazy rozdzielono^ Faze wodna wytrzasano dwukrotnie z porcjami po 500 ml eteru etylo¬ wego. Faze eterowa wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i przesacz odparowano. Do pozostalosci dodano 33,9 g (0,58 mola) chlorku sodu, 17,4 ml (0,968 mola) wody i 220 ml di- metylosulfotlenku i calosc mieszano na lazni olejowej w temperaturze 180°C Postep reakcji sledzono metoda chromatografii cienkowarstwowej (adsorbent: Kieselgel G wedlug Stania, roz¬ twór rozwijajacy: mieszanina 6:4 benzenu z octanem etylu). Pod koniec reakcji, czyli po oko¬ lo 15 godzinach, mieszanine wylano do 1100 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodu i otrzymana mieszanine wytrzasano z 1000 ml a nastepnie dwukrotnie z 500 ml porcjami eteru ety-137 737 5 lowego. Roztwory eterowe polaczono, odbarwiono weglem, wysuszono nad siarczanem magnezu i prze¬ sacz odparowano do koncowej objetosci okolo 200 ml* Ten zatezony roztwór ochlodzono lodowata woda i otrzymano 59 g (3556) trans-1-/2,4-dimetoksybenzylo/-3-/2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo/-4- okso-2-azetydynokarboksylanu etylu o temperaturze topnienia 95°C f) Mieszanine 0,5 g (1*2 mmola) 3-acetylo-1-/2,4-dimetoksybenzylo/-4-okso-2,2-azetydy- nodikarboksylanu dietylu, otrzymanego w sposób podany w punkcie d), 3 ml suchego tetrahydro- furanu i 0,53 g (3,6 mmola) merkaptoetanolu gotowano przez 4 godziny a nastepnie do cieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml wody i 10 ml chloroformu* Faze organiczna oddzielono, przemyto 5;* wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i produkt od¬ dzielono od przesaczu metoda preparatyttnej chromatografii cienkowarstwowej (adsorbent; Kie- selgel 60 ^2*4+366* raieszanina rozwijajaca: mieszanina 8:2 toluen z acetonem). Otrzymano 0,30 g (53%) 1-/2,4-dimetoksybenzylo/-3-/2-metylo-1,3-oksatiolan-2-ylo/-4-okso-2,2-azetydyno- dikarboksylanu dietylu. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego H JrMR (CDCl,):cT= 0,8-1,55 (m, 6H), 1,72+1,77 (d, 3H), 2,9-3,4 (m, 2K), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (m, 2H) + 7,1 (d, 1H), ppm. g) Roztwór 5,21 g (0,130 mola) wodorotlenku sodu w 60 ml wody dodano do zawiesiny 41,2 g (0,109 mola) trans-1-/2,4-dimetoksybenzylo/-3-/2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo/-4-okso-2-aze- tydynokarboksylanu etylu, otrzymanego w sposób podany w punkcie e), w 50 ml etanolu, podczas chlodzenia w lodowatej wodzie i mieszania, które kontynuowano do chwili otrzymania przezro¬ czystego roztworu (okolo 20 minut). Do roztworu dodano 100 ml wody i mieszanine wytrzasano -te 100 ml eteru. Faze wodna zakwaszono do wartosci pH = 1 stezonym kwasem solnym a nastepnie wy¬ trzasano szybko ze 100 ml i dwukrotnie z porcjami po 50 ml dichlorometanu. Roztwory dichloro- raetanowe polaczono, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i prSesacz odparowano.Oleista pozostalosc krystalizowano z mieszaniny toluenu i eteru naftowego i otczymano 35 g (92?o) kwasu trans-1-/2,4^dimetoksybanzylo/-3-/2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo/-4-okso-2-azety- dynokarboksylowego o temperaturze topnienia 117-118°C (toluen)• Analiza.Obliczono: dla C^r^NCy (351,35): C 5n,1i;ó, H 6,03?*, W 3,99:$ Znaleziono: C 58,17?o, H 6,30tf, N 4,24tf.Widmo w podczerwieni IR (KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm . Widmo magnetycznego rezonansu protonowego 1H R4R (CDCl3):cT» 1,39 (s, 3H), 3,50 (d, 1H, J - 2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,96 (m, 4H), 4,21 + 4,56 (d, 2H, J^ - 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,58 (szeroki s, 1H), ppm. h) Do roztworu 17,6 g (50 mraoli) kwasu trans-1-/2,4-dimetoksybenzylo/-3-/2-metylo-1,3- dioksolan-2-ylo/-4-okso-2-azetydynokarboksylowego, otrzymanego w sposób podany w punkcie g), w 150 ml suchego tetrahydrofuranu dodano 7,3 ml (52,5 mmoli) trietyloaminy a nastepnie do mie¬ szaniny dodano podczas chlodzenia lodem 5f0 ml (52,5 mmoli) chloromrówczanu etylu. Mieszanine ochlodzono do temperatury -15°C, mieszano w tej temperaturze przez 20 minut i wydzielona sól trójetyloaminy odsaczono w tej samej temperaturze, w atmosferze argonu. Roztwór 150 L^oli dia- zometanu w 230 ml ziemnego eteru etylowego dodano do przesaczu, calosc mieszano, pozwolono ogrzac sie do temperatury pokojowej i po 2 godzinach mieszania mieszanine odparowano do sucha.Brazowa, lepka pozostalosc rozpuszczono w 20 ml benzenu i produkt rozdzielono metoda chroma¬ tografii kolumnowej (adsorbent: 150 g Kieselgel 60, srednica ziarn 0,063-0,200 mm, czynnik eluujacy: mieszanina 7:2 benzenu z acetonem). Otrzymano 12,0 g (64#) trans-4-/diazoacetylo/- 1-/2,4-dimetoksybenzylo/-3-/2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo/-2-azetydynonu.Analiza.Obliczono: dla C^H^NjOg (375,37): C 57,59tf, H 5,64# , Znaleziono: o C 57,78;S, H 5,39#.Widmo w podczerwieni IR (KBr): 2900, 1760 cm .6 137 737 i) Mieszanine 2,25 g (6 mmoli), trans-4-/diazoacetylo/-W2,4-dimetoksybenzylo/~3-/2- metylo-1,3-dioksolan-2-ylo/-2-azetydynonu, otrzymanego w sposób podany w punkcie h), 100 ml tetrahydrofuranu wolnego od nadtlenków i 50 ml wody naswietlano przez okolo 4 godziny wyso¬ kocisnieniowa lampa rteciowa (HPK 125), zanurzona w naczyniu reakcyjnym ze szkla pyreksowe- go, w atmosferze argonu. Roztwór odparowano pod obnizonym cisnieniem do koncowej objetosci 50 ml i koncentrat rozcienczono woda do objetosci 130 ml. Do mieszaniny wodnej dodano 2,4 ml 1096 wodnego roztworu wodorotlenku sodu i alkaliczna mieszanine przemyto trzykrotnie porcja¬ mi po 20 ml dichlorometanu. Nastepnie faze wodna zakwaszono do wartosci pH » 2 stezonym kwa¬ sem solnym. Kwasny roztwór ekstrahowano trzykrotnie porcjami po 20 ml dichlorometanu. Ekstrak¬ ty te polaczono, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i przesacz odparowano do su¬ cha. Pozostalosc krystalizowano z eteru. Otrzymano 1,82 g (33%) kwasu Z"trans-1-/2,4-dime- toksybenzylo/-3-/2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo/-4-okso-2-azetydynylo7-octowego o temperatu¬ rze topnienia 124°C (eter).Analiza.Obliczono: dla C1QH23N07 (365,37): C 59,17%, H 6,34%, N 3,83% Znaleziono: C 59,22%, H 6,49%, N 4,07%.Widmo w podczerwieni IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm"1* Przyklad II. Trans-/3-/2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo/-4-okso-2-azetydynylo7- octan benzhydrylu. w 2 ml acetonu rozpuszczono 0,28 g (0,65 mmola) trans-/3-/2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo/ -1-/4-metoksyfenylo/-4-okso-2-azetydynylq7-octanu benzhydrylu i do mieszaniny w temperaturze pokojowej dodano kroplami, podczas mieszania, roztwór 0,9 g (1,6 mmola) azotanu cerowo-amo- nowego /Ce/NH^^/NO,/^ w 2 ml 5% wodnego roztworu kwasu siarkowego. Mieszanine reakcyjna mieszano przez dodatkowe 2 minuty a nastepnie zobojetniono ostroznie 5% wodnym roztworem wo¬ doroweglanu sodu. Nastepnie mieszanine ekstrahowano trzykrotnie porcjami po 4 ml octanu etylu.Fazy organiczne polaczono, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i przesacz odparo¬ wano pod obnizonym cisnieniem. Oleista pozostalosc oczyszczono metoda preparatywnej chromato¬ grafii cienkowarstwowej (adsorbent: Kieselgel 60, srednica ziarn 0,050-0,200 mm, czynnik eluujacy: mieszanina 7:2 benzenu z acetonem) i otrzymano 0,06 g (30%) docelowego zwiazku.Zwiazek jest identyczny z produktem otrzymanym w sposób opisany w przykladzie I.Substancje wyjsciowa otrzymano nastepujaco: a) Mieszanine 24,6 g (0,2 mola) 4-metoksyaniliny i 23,9 g (17 ml, 0,1 mmola) bromoma- lonianu dietylu mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Otrzymana mase roztarto ze 100 ml eteru dietylowego, wydzielony bromowodorek 4-metoksyanizydyny odsaczono i przemyto ma¬ la iloscia eteru etylowego. Roztwór macierzysty odparowano a pozostalosc krystalizowano z rozcienczonego kwasu octowego. Otrzymano 13,2 g (47%) /4-metoksyanilino/-malonianu dietylu o temperaturze topnienia 64-65°C (etanol).Analiza.Obliczono: dla C1AH19N05 (281,31): C 59,77%, H 6,81%, N 4,99% Znaleziono: C 59,99%, *H 6,97%, N 5,25% Widmo w podczerwieni IR (KBr): 3300, 1775, 1725 cm"1. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego 1H R4R (CDCl3)Scf» 1,23 (t, 6H, J - 7,2 Hz), 3,67 (s, 3H), 4,2 (kwartet, 4H, J - - 7,2 Hz), 4,62 (s, 1H), 4,1-4,5 (szeroki s, 1H), 6,55 (2H) + 6,73 (2H, AA'BB*, J » 9 Hz) ppm. b) Mieszanine 11,2 g (0,04 mola) (4-metoksyanilino/malonianu dietylu, otrzymanego w sposób podany w punkcie a), 15 ml lodowatego kwasu octowego i 4 g (3,7 moli, 0,048 mola) di- ketenu gotowano przez 0,5 godzinyi Roztwór odparowano pod obnizonym cisnieniem, oleista po¬ zostalosc roztarto z eterem etylowym i cialo stale odsaczono. Otrzymano 10,5 g (72%) 1-/4-me- toksyfenylo/-3-hydroksy-3-metylo-5-okso-2,2-pirolidynodikarboksylanu dietylu i/lub jego ta- utomeru o temperaturze topnienia 136-137°C (octan etylu).Analiza• Obliczono: dla C18H23N07 (365,38): C 59,17%, K 6,39%, N 3,83% Znaleziono: C 58,98%, H 6,90%, N 4,04%.137 737 7 Widmo w podczerwieni IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm"1, Widmo magnetycznego rezonansu protonowego 1H EMR (CDCl^cT- 1f07 (t, 3H, J ¦ 7,2 Hz), 1,28 (t, 3H, J ¦ 7,2 Hz), 1,58 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,1 (kwartet, 2H, J - 7,2 Hz), 4,27 (kwartet, 2H, J - 7,2 Hz), 6,7 (2H) + 7,0 (2H, AA'BB', J » 9 Hz) ppm. c) V 50 ml- suchego eteru etylowego zawieszono 9,1 g (0,025 mola) 1-/4-metoksyfenylo/- 3-hydroksy-3-metylo-5-okso~2,2-pirolidynodikarboksylanu dietylu, otrzymanego w sposób poda¬ ny w punkcie b) i do energicznie mieszanej i chlodzonej lodem zawiesiny wkroplono jednoczes¬ nie roztwór 1,72 g metalicznego sodu w 30 ml suchego etanolu i roztwór 6,35 g (0,025 mola) jodu w 50 ml suchego eteru etylowego. Mieszanine wylano nastepnie do 100 ml nasyconego, wod¬ nego roztworu chlorku sodu i dodano 2 g podsiarczynu sodu i 2 ml lodowatego kwasu octowego.Faze eterowa oddzielono a faze wodna ekstrahowano trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru ety¬ lowego i Fazy eterowe polaczono, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i przesacz od¬ parowano. Oleista pozostalosc roztarto z 2-propanolem i otrzymano 6,2 g (68%) krystaliczne¬ go 3-acetylo-1-/4-metoksyfenylo/-4-okso-2,2-azetydynodikarboksylanu dietylu o temperaturze topnienia 70-71°C (etanol).Analiza.Obliczono: dla C1QH21N07 (363,38): C 59,5096, H 5,8296, N 3,85% Znaleziono: C 59,04%, H 5,84%, N 4,08% Widmo w podczerwieni IR (KBr): 1760, 1735, 1720 cm"1. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego 1H R4R (CDCl^):^* 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J » 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,17 (kwartet, 2H, J = 7,2 Hz), 4,19 (kwartet, 2H, J * 7,2 Hz), 4,7 (s, 1K), 6,7 (2H) + 7,31 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm. d) W 20 ml suchego dioksanu i 4,1 g (3,75 ml, 0,066 mola) glikolu etylenowego rozpusz¬ czono 6 g (0,0165 mola) 3-acetylo-1-/4-metoksyfenylo/-4-okso-2,2,-azetydynodikarboksylanu dietylu, otrzymanego w sposób podany w punkcie c). Do mieszanego roztworu, podczas chlodzenia lodem, dodano kroplami 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mola) eteratu dietylowego fluorku boru i calosc mieszano dodatkowo przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór zalkalizowano nasyconym, wodnym roztworem wodoroweglanu sodu a nastepnie dodano 100 ml wody i mieszanine ekstrahowane trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru etylowego. Fazy organiczne polaczone, wysuszono nad siar¬ czanem magnezu, przesaczono i przesacz odparowanoi Oleista pozostalosc roztarto z eterem ety¬ lowym otrzymujac 6 g (89%) krystalicznego 3-/2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo/-1-/4-metoksyfeny- lo/-4-okso-2,2-azetydynodikarboksylanu dimetylu o temperaturze topnienia 82-83°C (etanol).Analiza.Obliczono: dla ^H^NOg (407,43): C 58,96%, H 6,18%, N 3,44%, Znaleziono: C 58,70%, H 5,68%, N 3,63%.Widmo w podczerwieni IR (K3r): 1740 cm (szeroki). Widmo magnetycznego rezonansu proto¬ nowego 1H WR (CDC13):(T= 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,26 (t, 3H , J = 7,2 Hz), 1,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 4H), 4,2 (m, 5H), 6,67 (2H) + 7,34 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm. e) W 20 ml dimetylosulfotlenku rozpuszczono 11 g (0,0245 mola) 3-/2-metylo-1,3-diokso- lan-2-ylo/-1-/4-metoksyfenylo/-4-okso-2,2-azetydynodikarboksylanu dietylu, otrzymanego w spo¬ sób podany w punkcie d), dodano 1,72 g (0,0295 mola) chlorku sodu i 0,9 ml (0,049 mola) wody i calosc mieszano w temperaturze 175°C do czasu zakonczenia reakcji. Postep reakcji sledzono metoda chromatografii cienkowarstwowej (adsorbent: Kieselgel G wedlug Stania, roztwór rozwi¬ jajacy: mieszanina 6:4 benzenu z octanem etylu).Mieszanine ochlodzono, wylano do 150 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodu i ek¬ strahowano trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru etylowego. Fazy organiczne polaczono, wysuszo¬ no nad siarczanem magnezu, przesaczono i przesacz odparowano. Otrzymana oleista pozostalosc o ciezarze 6 g rozpuszczono w 25 ml 96% etanolu i do mieszaniny alkoholowej dodano, podczas chlodzenia lodowata woda roztwór 0,72 g (0,018 mola) wodorotlenku sodu w 10 ml wody. Calosc mieszano przez 0,5 godziny, nastepnie rozcienczono 50 ml wody i dwukrotnie przemyto porcjami po 25 ml dichlorometanu. Faze wodna zakwaszono do wartos.ci pH » 1 stezonym kwasem solnym a8 137 737 nastepnie ekstrahowano trzykrotnie porcjami po 25 ml dichlorometanu. Fazy organiczne pola¬ czono, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesacz odparowano• Oleista pozostalosc krysta¬ lizowano z benzanui Otrzymano 4 g (5496) kwasu trans-3-/2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo/-1-/4- metoksyfenylo/-4-okso-2-azetydynokarboksylowego* Analiza.Obliczono: dla C^H^NOg (307,32): C 58,63%, H 5,57%, N4f5« Znaleziono: C 58,40%, K 5,80%, N 4,66% Widmo w podczerwieni IR (KBr): 3400-2700, 1750 (szeroki) cm . Widmo magnetycznego rezonansu protonowego 1H R4R (CDCl3): 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82 (2K) + 7,26 (2K, AA'BB', J » 9,5 Hz), 9,2 (s, 1H) ppm. f) Do roztworu 3 g (0,01 mola) zwiazku otrzymanego w sposób podany w punkcie e) w 20 ml suchego tetrahydrofuranu dodano 1,11 g (1,56 ml, 0,011 mola) suchej trójetyloaminy. Roz¬ twór ochlodzono do temperatury -15°C i podczas mieszania dodano kroplami 1,2 g (1,06 ml, 0,011 mola) chloromrówczanu etylu* Po 20 minutach mieszania odsaczono wydzielona sól w atmos¬ ferze azotu i do przesaczu dodano w temperaturze pokojowej roztwór 4,8 g (0,025 mola) dia- zornetanu w eterze etylowym* Po 2 godzinach mieszania nadmiar diazometanu rozlozono kwasem octowym i roztwór odparowano pod obnizonym cisnienienu Oleista pozostalosc powoli krystali¬ zowala. Otrzymano 3 g (90%) trans-4-/diazoacetylo/-3-/2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo/-1-/4- metoksyfenylo/-2-azetydynonu o temperaturze topnienia 95-96°C (benzen i eter).Widmo w podczerwieni IR (KBr): 2200, 1760, 1640 cm"1. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego 1H Ml (CDGL3):oT- 1,50 (s, 3H), 3,51 (d, 1H, J « 2,6 Kz), 3,75 (s, 3H), 4,05 (m, 4H), 4,31 (d, 1H, J - 2,6 Hz), 5,47 (s, 1H), 6,85 (2H) + 7,30 (2H, AA'3B', J - 9 Hz" ppm. g) W mieszaninie 50.ml wody i 100 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 3,3 g (0,01 mola) trans-4-/diazoacetylo/-3-/2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo/-1-/4-metoksyfenylo/-2-azetydynonu.Mieszanine naswietlano wysokocisnieniowa rteciowa w fotoreaktorze, w atmosferze azotu (re¬ akcje prowadzono w tanperaturze pokojowej) i postep reakcji sledzono metoda chromatografii cienkowarstwowej (adsorbent: Kieselgel G wedlug Stahla, roztwór rozwijajacy: mieszanina 7:1 benzenu z acetonem). Po zakonczeniu reakcji tetrahydrofuran oddestylowano pod obnizonym cis¬ nieniem, pozostalosc zalkalizowano 20% wodnym roztworem wodorotlenku sodu i roztwór przemy¬ to dwukrotnie porcjami po 15 ml dichlorometanu. Faze wodna zakwaszono do wartosci pH 1-2 stezonym kwasem solnym a nastepnie trzykrotnie ekstrahowano porcjami po 20 ml dichlorometa¬ nu, Fazy organiczne polaczono, wysuszono siarczanem magnezu, przesaczono i przesacz odparo¬ wano. Otrzymano 1,6 g (50%) kwasu Arans-3-/2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo/-1-/4-metoksyfeny- lo/-4-okso-2-azetydynla7-octowego.Analiza.Obliczono: dla C^rljgNOg (321,33): C 59,80%, H 5,96%, N 4,36% Znaleziono: * C 59,60%, H 5,76%, N 4,08% Widmo w podczerwieni IR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm"1i h) W 10 ml dichlorometanu rozpuszczono 1,0 g (3,12 mmoli) zwiazku otrzymanego w spo¬ sób podany w punkcie g) i do mieszanego roztworu dodano kroplami w temperaturze pokojowej, roztwór 0,53 g (3,12 mmoli) difenylodiazometanu w 10 ml dichlorometanu. Po zakonczeniu wy¬ dzielania sie gazu roztwór odparowano pod obnizonym cisnieniem. Otrzymano 1,45 g (98%) trans-/W2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo/-1 -/4-metoksyfenylo/-4-okso-2-azetydynylq7-octanu benzhydrylu.Analiza • Obliczono: dla C29H29N06 (487,55): C 71,44%, H 5,99%, N 2,87% Znaleziono: C 71,13%, H 6,21%, N 2,93% Widmo magnetycznego rezonansu protonowego 1H IMR (CDd,):oT= 1,35 (s, 3H), 2,7-3,1 (m, 2H), 3,38 (d, 1H, J » 2,5 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,8-4,1 (m, 4H), 4,1-4,5 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,7-7,4 (m, 14H) ppm.137 737 9 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, heterocyklicznych pochodnych kwasu octowego o ogólnym wzorze 1, w którym Y i i tworza razem usuwalna grupe ochronna grupy karbonylowej, ko¬ rzystnie grupe ketalowa lub jej tioanalog, a X oznacza selektywnie usuwalna grupe estryfi¬ kujaca, korzystnie grupe arylometylowa lub diarylometylowa, znamienny tym, ze usuwa sie grupe ochronna R* ze zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X, Y ii maja wy¬ zej podane znaczenie, a R# oznacza usuwalna grupe ochronna grupy amidowej, inna niz grupa fenylowa, korzystnie grupe fenylowa lub benzylowa posiadajaca jeden lub kilka podstawników alkoksylowych o 1-4 atomach wegla. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupe ochronna R# zwiazku o ogólnym wzorze 2 usuwa sie nadsiarczanem lub sola ceru w obecnosci kwasu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania trans-/3-/2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo/-4-okso-2-azetydynolo-7-octanu benzhydrylu, /trans-1- /2,4-dimetoksybenzylo/-3-/2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo/-4-okso-2-azetydynylq/-octan benzhy¬ drylu poddaje sie reakcji z nadsiarczanem. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania trans-/S-/2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo/-4-okso-2-azetydynylq7-octanu benzhydrylu, /trans-3- /2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo/-1-/4-metoksyfenylo/-4-okso-2-azetydynylq7-octan benzhydrylu poddaje sie reakcji z sola cerowa w srodowisku kwasnym.Y1 Y2 \ / H f H3C—c T pCH2C00X ± NH WZÓR 1 Y1 y2 \ / H H H3C C 1 r" 2 WZÓR 2 CH-,C00X R' Y1 Y2 \ / H3C—C- H H L-CH^OOH WZÓR 3137 737 Y1 y2 \ / HqL'c~— U" H ¦COCHN2 ^R WZÓR 4 Y1 Y2 \ / B « H3C— C- COOH WZÓR 5 HC_V ' '-C00Z 1^.W Z 0 R 6 Rl H3C—C- Y1 Y2 \ / H H O x cooz R' WZÓR 6a Y1 Y2 \ / H,C C- .J— (COOZ): N, O' ^ R' WZÓR 7 HoC—C- T~l (COOZ)- O' N \ R' WZÓR 813? 737 HjC-C Y1 Y2 H M \./ i i^.CH2C00X 1 r NH H^/Pd/c sol semiestru kwasu malonowego £ MU r_yCH2COCN2COOQ 0' c NH azydek sulfonowy^ 0 sdl-Rh /¦ -W -N- 'C00Q O-acylacja + tworzenie soli merkaptanu H ^— N SR' *C00Q' H CH7C0 i, NH H2 I C00Q SCHEMAT PL PL PL PL PL PL PL PL PL