Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych kwasu octowego.Nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorem 8, w którym R jako odszczepialny podstawnik zabezpieczajacy grupe aminowa oznacza grupe fenyIowa albo jedno- lub wielokrotnie podsta¬ wiona rodnikiem alkoksylowym o 1-4 atomach wegla grupe benzylowa, a Rl oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 8 sa racemicznymi substancjami posrednimi w wytwarzaniu Thienamycin'y i zwiazków z nia spokrewnionych. I tak np. Thienamycin i zwiazek PS-5( zwiazek PS-5 rózni sie od Thienamyciny' tym, ze zamiast grupa 0-hydroksyetyIowajest podstawiony tylko grupa etylowa) mozna wytwarzac ze zwiazków o ogólnym wzorze 8 zgodnie ze schematem reakcji przedstawionym na rysunku.Zwiazek o nazwie Thienamycin jest antybiotykiem o szerokim zakresie dzialania, przy czym, jego wytwarzanie na drodze mikrobiologicznej jest omówione w opisie patenowym St. Zjedn. Am. nr 3 950 357, a jego wytwarzanie na drodze syntezy podano w ogloszeniowym opisie Republiki Federalnej Niemiec DF-OS nr 2 751 597. Pierwszy etap tej syntezy zachodzi z wydajnoscia ponizej 10%, totez sposób ten jest bardzo nieekonomiczny.Podobnie dzialajacy zwiazek PS-5 i jego pochodne mozna wytwarzac na drodze mikrobiologi¬ cznej wedlug japonskiego opisu patentowego nr 54151-598, zas calkowita synteza tego zwiazku, zachodzaca z niska wydajnoscia, zostala opisana przez Kametani i wspólpracowników w J. Chem.Soc. Perkin I., 2228 (1981).Stwierdzono, ze substancje posrednie do wytwarzania Thinamyciny i zwiazku PS-5, a miano¬ wicie zwiazki o ogólnym wzorze 8 mozna latwo otrzymac ze zwiazków o ogólnym wzorze 5 lub alternatywnie ze zwiazków o ogólnym wzorze 6. Oba te substraty sa zwiazkami nowymi. Substrat o wzorze 5, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy, lub zwiazek wyjsciowy o wzorze 4 do otrzymania zwiazku o wzorze 5 sa nizej omówione po raz pierwszy. W podanych wzorach symbole R i R1 maja2 139670 znaczenie podane przy omawianiu wzoru 8, a Z oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla.Wytwarzanie tych nowych substratów omówiono szczególowo w dalszej czesci opisu.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 8, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R i Rl maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z gazowym chlorowodorem i alkanolcm o 1-4 atomach wegla, zas otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym R, R1 i Z maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie i wyodrebnia sie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 8.Substrat o wzorze 6 mozna wytwarzac z wyjsciowych, nowych zwiazków o ogólnym wzorze 5 lub z mieszaniny ich izomerów, a wyjsciowe zwiazki o wzorze 5 mozna wytwarzac nizej omówio¬ nym sposobem.Najpierw poddaje sie reakcji podstawiony przy grupie aminowej aminomalonian o ogólnym wzorze 1, w którym R i Z maja wyzej podane znaczenie, ze srodkiem acylujacym o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a X1 i X2 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atomy chlorowca. Takotrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3 cyklizuje sie nastepnie w obecnosci akceptora, korzystnie w obecnosci trzeciorzedowej aminy, otrzymujac zwiazek o ogól¬ nym wzorze 4. Zwiazki o ogólnym wzorze 4 na drodze reakcji z halogenkiem metalu alkalicznego, korzystnie z chlorkiem sodowym lub litowym, w obecnosci pirydyny, chinoliny, ich homológów lub mieszanin, albo w obecnosci sulfotlenku dwumetylowego lub wody, przeprowadza sie w zwiazki o ogólnym wzorze 5.Jesli w estrach o ogólnym wzorze 5 symbol R1 oznacza atom wodoru, to chodzi wówczas o zwiazki jednorodne. Jezeli R1 natomiast oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, to powstaja zwiazki w postaci mieszanin izomerów cis i trans. W tym ostatnim przypadku albo rozdziela sie mieszanine izometrów i z trans-izomeru wytwarza sie odpowiedni zwiazek o ogólnym wzorze 6, albo mieszanine izomerów stosuje sie do wytwarzania substratów o wzorze 6.Mieszanine izomerów zwiazku o wzorze 5 mozna ewentualnie rozdzielac na drodze chromato¬ grafii (adsorbent: zel krzemionkowy o nazwie Kieselgel 60 i o wielkosci 0,063-0,200mm; stopnio¬ wany uklad benzen-aceton, najpierw czysty benzen, nastepnie z rosnaca zawartoscia acetonu az do mieszaniny benzen: aceton w stosunku 9:1).Wytwarzanie zwiazków o wzorze 6 z odpowiednich zwiazków o wzorze 5 omówiono szczegó¬ lowo w podanym nizej przykladzie [metoda a/-d]. Ze zwiazków o wzorze 6 mozna na drodze reakcji z bezwodnym gazowym chlorowodorem i z alkanolem o 1-4 atomach wegla otrzymac zwiazki o wzorze 7, które nastepnie droga hydrolizy zasadowej przeksztalca sie w zwiazki o ogólnym wzorze 8.Podany nizej przyklad objasnia blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Kwas [l-/2,4-dwumetoksybenzylo/-4-ketoazetydynylo-2]-octowy.Do roztworu 0,31 g(l mol) [l-/2,4-dwumetoksybenzylo/-4-ketoazetydynyló-2]-octanuety¬ lowego w 4 ml etanolu dodaje sie roztwór 0,04 g (1 mmol) wodorotlenku sodowego w 6 ml wody.Mieszanine te miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, po czym ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 3 ml dwuchlorometanu. Wodny roztwór zakwasza sie stezonym kwasem solnym do odczynu o wartosci pH = 2, po czym ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 3 ml dwuchlorometanu. Polaczone warstwy organiczne suszy sie nad siarczanem magnezowym i po saczeniu odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z benzenu, otrzymujac 0,27 g (88% wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 112°C.Analiza elementarna wykazuje: C14H17NO5 o masie czasteczkowej M = 279,29; obliczono %: C 60,20 H6,13 N5,02 znaleziono %: C 60,45 H 6,34 N 4,96.Analiza widmowa w podczerwieni (KBr) wykazuje: 3500-2300, 1740, 1690cm"1.Substrat wytwarza sie ponizej omówiona metoda.P r z y k la d II. a/. 47,6g/0,162 mola/ l-/2,4-dwumetoksybenzylo/-4-ketoazetydynokarbo- ksylanu-2 etylowego, w 200 ml metanolu, chlodzac z zewnatrz w lodzie, poddaje sie reakcji z 12,4 g (0,327 mola) bromowodorku sodowego. Reakcje te prowadzi sie w ciagu pólgodziny.Roztwór ten zobojetnia sie rozcienczonym kwasem solnym, po czym metanol oddestylowuje sie, a z wodnej mieszaniny wydzielajacy sie olej wytrzasa sie pieciokrotnie z porcjami po 50 ml octanu etylowego.139670 3 Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezowym i po saczeniu odparowuje sie, otrzy¬ mujac 39,1 g (96% wydajnosci teoretycznej) l-/2,4-dwumetoksybenzyh/-4-hydroksymetylo/- azetydynonu-2.Analiza widmowa w podczerwieni (film) wykazuje: 3350, 2900,i750-1700cm"1.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego ^-MRJ (CDCh): 8 2, l/b./ s, 1H/, 2,85/m, 2H/, 3.65/m,2H/3,82/s, 3H/ 4.05/m. 1H 6,38/s. 2H/ 6,55/m, 2H/ + 7,25/d,'lHA b/ 39,1 g 1-/2,4 -dwumetoksybenzylo/-4- /hydroksy-metylo/ -azetydynonu-2, wytworzo¬ nego wedlug przykladu Ha/, rozpuszcza sie w 100ml pirydyny. Do tego roztworu, chlodzac z zewnatrz woda z lodem, dodaje sie kroplami 15,3 ml (23,6 g; 0,206 mola) chlorku metanosulfonylu i miesza (w ciagu okolo 2-3 godzin) az do zakonczenia reakcji. Mieszanine wlewa sie do 500ml wody. Wydzielajacy sie olej wolno krystalizuje. Otrzymuje sie 37,5 g (73% wydajnosci teoretycznej) 1-/2.4- dwumetyksybenzyio/ -4-/metanosulfonyloksymetylo/ -azetydynonu-2 o temperaturze topnienia 71-72°C.Analiza elementarna wykazuje: C14H19NO6S o masie czasteczkowej M = 329,36; obliczono %: C 51,05 H5,81 N4,25 S9,74 znaleziono %: C51,19 H6*07 N4,19 S9,93 Analiza widma w podczerwieni (KBr) wykazuje: 1735 cm1. c) 37,5 g (0,107 mola) J^/2,4-dwumetoksybenzylo/-4-/metanosulfonyloksymetylo/-azety- dynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu Ilb, ogrzewa sie w 250 ml bezwodnego acetonu razem z 56,3 g (0,376 mola) jodku sodowego w ciagu 8 godzin w temperaturze wrzenia. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie dalsza porcje 18,8 g (0,125 mola) jodku sodowego. Po uplywie dalszych 8 godzin mieszanine te na cieplej lazni wodnej o temperaturze 50°C odparowuje sie do sucha. Pozostalosc rozciera sie ze 100 ml wody. Otrzymany przy tym olej ekstrahuje sie za pomoca 100 ml dwuchlorometanu. Warstw? wodna wytrzasa sie jeszcze z dalszymi trzema porcjami po 50 ml dwuchlorometanu. Polaczone warstwy organiczne suszy sie nad siarczanem magnezowym i po saczeniu odparowuje, otrzymujac 40,3 g (98% wydajnosci teoretycznej) l-/2,4-dwumetoksy- benzylo/-4-/jodometylo/-azetydynonu-2. Analiza widma w podczerwieni (film) wykazuje: 2920, 1750cm_1. d) l,2g/3,3 mmola/ l-/2,4-dwumetoksybenzylo/-4-jodometylo/-azetydynonu-2, wytwo¬ rzonego wedlug przykladu lic,/ rozpuszcza sie w 5 ml dwumetyloformamidu. Roztwór ten zadaje sie za pomoca 0,35 g (7 mmoli) cyjanku sodowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 48 godzin. Nastepnie roztwór ten wlewa sie do 30ml wody i ekstrahuje pieciokrotnie porcjami po 20ml eteru. Roztwór eterowy suszy sie nad siarczanem magnezowym, klaruje za pomoca wegla aktywnego i po saczeniu odparowuje pod próznia, otrzymujac 0,6 (70% wydajnosci teoretycznej) 4-/cyjanometylo/-l-/2,4-dwumetoksybenzylo/-azetydynonu-2.Analiza elementarna wykazuje: C14H16N2O3 o masie czasteczkowej M = 260,3; obliczono %: N 10,76 znaleziono %: N 10,71 e) 5,2 g (20 mmoli) 4-/cyjanometylo/ -1-/2,4- dwumetoksybenzylo/ -azetydynonu-2, wyt¬ worzonego wedlug przykladu Hd/, rozpuszcza sie w mieszaninie 40 ml absolutnego eteru i 40 ml bezwodnego dwuchlorometanu. Do tego roztworu dodaje sie 1,24ml (21,2 mmola) etanolu.Chlodzac za pomoca mieszaniny chlodzacej sól/lód wprowadza sie nastepnie chlorowodór gazowy, uwolniony od stezonego kwasu solnego.Mieszanine te pozostawia sie wówczas w chlodziarce w ciagu 20 godzin, po czym steza do sucha, a pozostalosc rozpuszcza sie w okolo 25 ml wody. Odczyn wodnego roztworu za pomoca 10%-owego wodnego roztworu lugu sodowego doprowadza sie do wartosci pH = 7, po czym roztwór pozostawia sie w ciagu nocy. Podczas pozostawienia roztwór zabarwia sie na niebiesko i wytraca sie krystaliczna substancja, która odsacza sie. Przesacz ekstrahuje sie pieciokrotnie por¬ cjami po lOml eteru. Polaczone warstwy eterowe suszy sie nad siarczanem magnezowym i po saczeniu odparowuje. Oleista pozostalosc (1 g) rozdziela sie droga preparatywnej chromatografii4 139 670 cienkowarstwowej [adsorbant: zel krzemionkowy o nazwie Kieselgel PF 254 + 366; wywolywacz: uklad n-heptan/aceton =: 7:3]. Otrzymuje sie 0,501 g/8,2% wydajnosci teoretycznej/ [ l-/2,4-dwu- metoksybenzylo/-4-ketoazetydynylo-2]-octanu etylowego.Analiza elementarna wykazuje: C16H21NO5 o masie czasteczkowej M = 307,34: obliczono %: C 62,52 H 6,89 N 4,56 znaleziono %: C 62,45 H 6,79 N 4,43 Analiza widma podczerwieni (KBr) wykazuje: 2900, 1760, 1730cm .Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego !H-MRJ (CDCI3): <5 1,22/t, 3H; J = 7Hz/, 4,08/d, 2H, J = 7 Hz/, 2,05-3,28/m, 4HA 3,8-3,9/m, 1H/, 4,12 d + 4,24 d /2H,J AB= 18 Hz/, 6,46/m, 2H + 7,12/d,lH, J = 9Hz/.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych kwasu octowego o ogólnym wzorze 8, w którym R jako odszczepialny podstawnik zabezpieczajacy grupe amidowa oznacza grupe fenylowa albo jedno- lub wielokrotnie podstawiona rodnikiem alkoksylowym o 1-4 ato¬ mach wegla grupe benzylowa, a R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z gazowym chlorowodorem i alkanolem o 1-4 atomach wegla, zas otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla poddaje sie hydrolizie i wyodrebnia sie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 8. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie w obecnosci wody. r-nhch(cooz X1 r1-Ch-cox2 Wzór 2 RLCHXf CH(C00Z 0" " R Wzór 3139670 RV __,(cooz)2 er ;~Nxr Wzór 4 R^3coqz llzórS R\f vCH2CN • ¦N- O ^R /Talrfi R'\t =/CH2pOOZ v^ N- O" "^R Wzdr7 . H H R'\f e/CHjCOOH y -k O \R Nzórs139670 gdy R-etyl iPhaCHNa 2.KZS208 R1^ y7CH2C00H O * -N \ R EtJi y.CHeCOOCHPha O / Et N O NH O s H,/Fa H H e/CH^OOH ; NH O ^ J.Chem.Soc. Perktn I 2228 (i 981 ) Zwiazek (-)Ps~5 CH£0-SPh \ i u 2. Na BH4 CH2C^OH •NH (t^Thienamycin Schemat PracowniaPoligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL