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BREVET D'INVENTION' - ----------------Sociétés dites : RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT et BIOGAL GYOGYSZERGYAR Invention Ferenc BERTHA, Dr. Gabor DOLESCHALL, Dr. Jozsef FETTER, 0 Dr. Gyula HORNYAK, Dr. József NYITRAI, Dr. Gyula SIMIG et Dr. Karoly ZAUER.
-LEURSPROCEDESDEPREPARATigN ET La priorité conventionnelle suivante est revendiquée Demande de Brevet en HONGRIE n 3560/82 du 5 Novembre 1982.
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. e e < / J5r S. . - 7'
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La présente invention est relative à de nouveaux acides acétiques hétérocycliques qui répondent à la formule générale (X) ci-après :
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Dans la formule générale (X) :
R représente un groupe phényle ou un groupe benzyle substitué une ou plusieurs fois par un ou des groupes alcoxy comportant de un à quatre atomes de carbone, les groupes phényle au benzyle constituant un substituant éliminable, protecteur du groupe amide, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone.
Les nouveaux composés de formule générale (X) sont les intermédiaires racémiques de la thiénamycine et des composés apparentés à cette dernière ; par exemple, la thiénamycine et le composé PS-5 (le PS-5 se distingue de la thiénamycine par le fait qu'au lieu d'être substitue par un groupe P-hydroxyéthyle, il est seulement substitué par un groupe éthyle) sont préparés à partir des composés de formule générale (X), conformément au schéma réactionnel représenté à la page suivante.
La thiénamycine est un antibiotique à large spectre d'activité : sa préparation par la voie microbiologique est décrite dans le brevet américain n 3 950 357, et sa préparation par voie de synthèse est décrite dans la demande de brevet allemand publiée avant examen n 2 751 597. La première étape de cette synthèse a lieu avec un rendement inférieur à 10 %, et de ce fait le procédé est extrêmement peu rentable.
Le composé PS-5 à action analogue et ses dérivés peuvent être préparés par la voie microbiologique conformément au brevet japonais n 54 151-598. Sa synthèse totale, qui donne un mauvais rendement, est décrite par Kametani et al. dans J. Chem. Soc. Perkin I.
2228 (1981).
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H M R1 CHCOOH quand RI 2CHN2'--, ZK2S20S Et -JIN rl WH 0 2. NQBH/, H -T CHCOOH CHCHi --NH --NH o 1 JChem. Perkin I DE-OS 2225 (+)
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La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation des nouveaux composés de formule générale (X) dans lesquels :
R représente un groupe phényle ou un groupe benzyle substitué une ou plusieurs fois par un ou des groupes alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone, et qui est un substituant éliminable, protecteur du groupe amide et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone.
Conformément à l'invention, ces composés sont préparés : al) en hydrolysant des composés de formule générale (V) ci-après :
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ou leur mélange d'isomères-dans la formule générale (V) la signification de R et R est la même que ci-dessus et Z représente un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone-et en faisant réagir le composé obtenu qui répond à la formule générale (VI) ci-après :
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dans laquelle la signification de R et R est la même que
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La Demanderesse a trouvé à présent que les composés de formule générale (X) qui sont des intermédiaires de la thiénamycine et du composé PS-5 peuvent être préparés d'une manière simple à partir des composés de formule générale (V) ci-dessous, en tant que solution alternative également à partir des composés de formule générale (VIII) ci-après :
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Parmi ces composés, ceux dans lesquels Ri redore- sente un atome d'hydrogène, font l'objet d'une autre demande de brevet, cependant leur préparation est également décrite dans la présente Demande, dans les Exemples.
Les composés de formule générale (V) qui contiennent comme
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1 substituant R, un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone et leurs précurseurs, les composés de formule générale (IV) ci-après :
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sont décrits pour la première fois dans la présente Demande. Dans les formules indiquées plus haut, R et RI ont les significations déjà indiquées en relation avec la formule (X) et Z représente un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone.
On reviendra plus loin sur la préparation des nouvelles substances de départ.
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ci-dessus, sous sa forme activée sur le groupe carboxyle, avec du diazométhane, et en soumettant le composé de formule générale (VII) ci-après :
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contenant éventuellement également le méthylester du compose de formule générale (VI),-ou la signification de R et R est la même que ci-dessus-a une transposition de la diazocétone, d'une manière connue en elle-même, en présence d'eau, et en isolant le composé obtenu de formule générale (X), ou a2) en faisant réagir un composé de formule générale (VI) sous sa forme activée sur le groupe carboxyle, avec du diazométhane, en soumettant le composé de formule générale (VII)
contenant éventuellement également le méthylester du composé de formule générale (VI)-dans les formules (VI) et (VII) la signification de R et R est la même que ci-dessus-à une transposition de la diazocétone, d'une manière connue en elle-même, en présence d'eau, et en isolant le composé de formule générale (X) obtenu, ou a3) en soumettant un composé de formule générale (VII) contenant éventuellement également le méthylester du composé de formule générale (VI)-où la signification de R et RI est la même que ci-dessus-a une transposition de la diazocétone, d'une manière connue en elle-même, en présence d'eau, et en isolant le composé de formule générale (X) obtenu, ou bl) en soumettant un composé de formule générale (VII)
-dans lequel la signification de R et R est la même que ci-dessus-a une transposition de la diazocétone d'une manière connue en elle-même, en présence d'un alcanol
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comprenant de un à quatre atomes de carbone, et en hydrolysant le composé obtenu de formule générale (IX) ci-après :
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où la signification de R et R1 est la même que ci-dessus, et où Z représente un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone, et en isolant le composé de formule générale (X) obtenu, ou b2) en hydrolysant un composé de formule générale (IX) et en isolant le composé de formule générale (X) obtenu, ou c) en faisant réagir des composés de formule générale (VIII)-dans laquelle la signification de R et R est la même que ci-dessus-avec de l'acide chlorhydrique gazeux et un alcanol comprenant de un à quatre atomes de carbone et en hydrolysant le composé de formule générale (IX) obtenu, puis en séparant le composé de formule générale (X) obtenu.
Conformément au procédé a), l'on part de composés de formule générale (V) ou de leurs mélanges d'isomères. Ces composés peuvent être préparés de la manière suivante :
Au cours de la première étape, on fait réagir un dialkylaminomalonate substitué sur le groupe amine, de formule générale (I) ci-après : R-NHCH (COOZ) 2 (I)
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- la signification de R et Z est la 1 dans laquelleci-dessus-avec un agent d'acylation qui répond à la formule générale (II) ci-après :
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dans laquelle la signification de R est la même que cidessus et où Xl et sont identiques ou différents et représentent un ou des atomes d'halogène.
Le composé de formule générale (III) ci-après, obtenu de ce fait :
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est alors cycl1Se eur u, c préférence d'une amine tertiaire, pour donner lieu à un composé de formule générale (IV) ci-après :
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On fait réagir les composés de fornule générale (IV) aven un halogénure alcalin, de préférence avec du chlorure de sodium ou de lithium, en présence de pyridine, de quinoléine, de leurs, homologues ou de leurs mélanges, ou en présence de diméthylsulfoxyde et d'eau, pour obtenir des composés de formule générale (V).
Si, dans les esters de formule générale (V), RI représente un atome d'hydrogène, il s'agit de composés bien définis. Si RI représente un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone, les composés se forment sous forme de mélanges cis-trans. Dans ce dernier cas, le mélange d'isomèresest séparé et le composé de formule générale (VI) correspondant est préparé à partir de l'isomère trans, ou bien on utilise comme substance de départ du procédé a), le mélange d'isomères.
Le mélange d'isomères du composé (V) peut éventuellement être séparé par chromatographie (adsorbant : gel de
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silice 60,0, 063-0, 200 mm ; gradient benzène-acétone, en commençant par du benzène pur, en augmentant la teneur en acétone jusqu'à un rapport benzène : acétone de 9 : 1).
Au cours de la première étape du procédé a), le composé (V) est soumis à une hydrolyse basique. La base est ajoutée en quantité équimoléculaire ou à raison d'un excès significatif. Si l'on utilise comme substance de départ le mélange d'isomèresd'esters de formule générale (V) contenant comme substituant RI un groupe alkyle comprenant de un à quatre atomes de carbone, l'on obtient une hydrolyse rapide et quantitative de l'ester trans, par contre, l'ester cis ne s'hydrolyse que partiellement et lentement. Le produit principal est, dans ce cas, l'acide carboxylique trans de formule générale (VI) à côté duquel il se forme un peu d'acide carboxylique cis et le composant cis, qui n'a pas réagi, du mélange d'isomèresde départ.
Cependant, seul l'acide carboxylique trans de formule générale (VI) se sépare sous forme cristalline du milieu réactionnel.
Si on le désire, on peut préparer l'acide carboxylique trans de formule générale (VI) à partir du composé de départ de formule générale (IV), également sans isoler le produit intermédiaire de formule (V).
Au cours de la deuxième étape du procédé a), l'acide azétidinonecarboxylique de formule générale (VI) est tout d'abord activé sur le groupe carboxyle. Dans ce but, il convient d'utiliser un activateur de groupes carboxyle qui est compatible avec le noyau $-lactame. De façon avantageuse, on forme l'anhydride mixte, ce pour quoi l'éthylester de l'acide chloroformique s'est avéré comme le mieux approprié. La formation de l'anhydride mixte est de préférence réalisée en présence d'une amine tertiaire en tant qu'accepteur d'acide. Lors de la réaction, le sel de l'amine tertiaire précipite et est éliminé du mélange réactionnel.
On fait alors réagir le composé de formule générale (VI) activé sur son groupe carboxyle, avec du diazométhane.
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Le diazométhane peut être préparé à partir de n'importe quel composé convenant à cet effet, par exemple à partir de N-méthyl-N-nitrosocarbamide ou de N-méthyl-N-nitroso-p-tolu- ène-sulfonamide ; il est avantageux d'ajouter le diazométhane en solution éthérée. Une fois la formation de gaz terminée, l'excès de diazométhane est avantageusement décomposé à l'aide d'acide acétique, puis le composé de formule générale (VI) est isolé du mélange réactionnel et il est, si c'est nécessaire, purifié, par exemple par chromatographie sur colonne.
Le composé de formule générale (VII) peut, le cas échéant, également contenir le méthylester de l'acide carboxylique trans de formule générale (VI), qui s'est formé en tant que sous-produit. L'ester ne gêne cependant pas l'étape réactionnelle suivante en sorte que son élimination est superflue.
Le composé de formule (VII) contenant éventuellement également le méthylester de l'acide. carboxylique trans de formule générale (VI), obtenu, est alors soumis au cours de la quatrième étape du procédé a) conforme à la présente invention, à la transposition de Wolff connue en elle-même, dans laquelle la chaîne latérale a-diazocétone est tout d'abord transformée en cétène en perdant son azote, après quoi il se forme à partir de ce dernier l'acide azétidinoneacétique de formule générale (X), par réaction avec de l'eau.
La transposition de Wolff peut être stimulée par un catalyseur, par rayonnement ultra-violet, par action de la chaleur ou par des combinaisons des méthodes précitées.
Parmi ces méthodes, l'action du rayonnement ultra-violet s'est avérée la plus avantageuse. Le rayonnement peut être réalisé par exemple dans un photoréacteur, avantageusement en atmosphère de gaz protecteur, en présence d'eau et éventuellement en présence d'un solvant organique inerte. Le produit est isolé du mélange réactionnel par évaporation et/ou par des méthodes d'échange de phases, et il est éventuellement purifié par recristallisation.
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Selon le procédé b) conforme à la présente invention, le composé de formule générale (VII) contenant éventuellement également le méthylester de l'acide carboxylique de formule (VI), est soumis à la transposition de Wolff en présence d'un alcanol comprenant de un à quatre atomes de carbone. Le composé de formule générale (IX) qui en résulte est hydrolysé par une base.
En ce qui concerne le procédé c), l'on part d'un composé de formule générale (VIII). La préparation des composés de formule (VIII) à partir des composés correspondants de formule (V), est décrite dans l'Exemple 2 (méthode I, Exemplesa-d) qui va suivre. On peut ensuite obtenir à partir des composés de formule (VIII) les composés de formule (IX), par réaction avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec et un alcanol comprenant de un à quatre atomes de carbone, les composés de formule (IX) étant ensuite transformés en composés de formule générale (X) par hydrolyse basique.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
EXEMPLES
Exemple l
Acide Cl- (2, 4-diméthoxy-benzyl)-4-oxo-2-azétidinyl]- acétique
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On dissout 2, 0 g (6, 94 mmoles) de 4- -1- dans un
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mélange de 100 ml de tétrahydrofurane dépourvu de péroxyde et de 50 ml d'eau. La solution est placée dans un récipient en Pyrex et est soumise au rayonnement d'une lampe à vapeur de mercure sous haute pression, immergée, en atmosphère d'argon, pendant 4 heures. La solution est ensuite concentrée sous vide jusqu'à 50 ml environ. Le reste est dilué par de l'eau à 120 ml, puis la solution est alcalinisée à l'aide d'une solution aqueuse de lessive de soude à 10 %.
La solution alcaline est extraite à trois reprises par chaque fois 20 ml de dichlorométhane, puis elle est acidifiée à pH2 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, puis à nouveau extraite par trois fois 20 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et elle est évaporée jusqu'à siccité après avoir été filtrée. Le résidu jaune-brun qui cristallise est recristallisé dans du benzène. On obtient 1,63 g (84 %) du composé mentionné dans le titre, qui fond à 112 C.
Le composé de départ est obtenu de la façon suivante : a) On agite pendant 20 minutes à la température ambiante, 109,7 g (0,66 mole) de 2,4-diméthoxybenzaldéhyde et 72 ml (0,66 mole) de benzylamine, dans 660 ml de méthanol, pour former une solution limpide à partir de la suspension.
On ajoute à cette solution, 13,2 g (0,33 mole) de [tétrahydridoborate (111Ù de sodium en petites fractions, en refroidissant de l'extérieur à l'aide d'eau glacée.
La réaction est suivie par chromatographie en couche mince (couche : gel de silice G selon stahl, révélateur : benzène et acétone dans un rapport de 9 : 1). Une fois la réaction terminée, le mélange est évaporé sous vide jusqu'à siccité, le résidu est additionné de 300 ml d'eau et il est extrait par 500 ml d'éther. La phase aqueuse est encore lavée par deux fois, avec chaque fois 200 ml d'éther.
Les phases éthérées réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium et l'on ajoute, après filtration, 112 ml (0, 66 mole)
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de diéthylbromomalonate et 93 ml (0,66 mole) de triéthylamine.
On soumet le mélange réactionnel à agitation à la température ambiante durant 2-3 jours. On sépare alors par filtration le bromure de triéthylamonium qui s'est déposé et on le lave à l'éther sur le filtre. Le filtrat combiné à l'eau de lavage est évaporé et le résidu est cristallisé dans 150 ml d'éthanol. L'on obtient 210 g de produit brut qui est recristallisé dans 400 ml d'éthanol.
Rendement : 197 g (72 %) de dimethyl-t (N-benzyl-N- /2, 4-diméthoxy-benzyl/-amino)-malonate).
P. F : 62-63 wC, ethanol IR (KBr) : 1750/1725 cm. b) on hydrogène 61,7 g (0,149 mole) du malonate obtenu conformément à l'Exemple 1 a), en présence d'environ 20 g de charbon actif palladié dans 500 ml d'éthanol, à la pression atmosphérique. Après séparation par filtration du catalyseur, on évapore le filtrat. On obtient 47,1 g (97 %) de diéthyl-[ (N-/2, 4-diméthoxy-benzyl-/amino)-malonate] ; à partir de ce composé, on forme, si on le désire, le chlorhydrate qui fond à 122-124 C par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle.
Analyse élémentaire pour C16H24ClNO6 (M = 361, 82)
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calculé, C 53 11 H 6, 69 Cl 9, 80 N 3, 87 ca cu e, o., trouve, C 52 51 H 77 Cl 10, 30 N 4, 09 IR (Film) : 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 H-NMR (CDC13) : 3 (t, 6H), 3, 78 (s, 3H), 3, 82 (s, 3H), 4, 21 (q, 4H), 6, 20 (s, 2 6 (m, 2H) + 7, 3-7, 55 (m, 1H), 7,7 (b., s, 1H). c) on chauffe a ébullition pendant 3,5 heures, 47 g (0, 144 mole) du diéthyl-[N-(2,4-diméthoxy-benzyl)-aminomalonate] préparé conformément à l'Exemple 1 b), conjointement avec 13,8 ml (19,6 g ; 0,173 mole) de chlorure de chloracétyle, dans 200 ml de benzène anhydre. Le benzène est séparé par distillation et le résidu est recristallisé dans environ 100 ml de benzène.
L'on obtient 66 % de diéthyl-
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CN- fond à 83-84 C analyse pour C.gH 401, 84) calcule, : C 53, 80 H 6, 02 Cl 8, 82 N 3, 49 trouvé/% : C 53, 63 H 6, 26 Cl 8, 79 N 3, 56 IR (KBr).-2920.
H-NMR (CD13 2 (t, 6H), 3, 72 (s, 6H), 4, 08 (q, 4tel) 4, 17 (s, 2H), 4, 56 (s, 2H), 4, 95 (s, 1H), 6, 2-6, 6 (m, 2H) + 6, 95-7, 25 (m, 1H). d) 8 heures, 35 9 (0, mole) du diéthyl-- cétyl)--amino-malonate] 1 c), conjointement avec 15,9 ml (11,4 g ; 0,113 mole) de triéthylamine, dans 200 ml de benzène anhydre. On extrait le mélange par 100 ml d'eau, puis par 100 ml d'acide chlorhydrique dilué, et enfin à nouveau par 100 ml d'eau, on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore
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alors le filtrat. On obtient 28, 4 g (89 %) de diéthyl- 4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2, Point (l- (2,d'ébullition : 175-180 C/O, 1 mm Hg. analyse pour C18H23NO7 (M = 365,38) calculé, % : C 59, 17 H 6, 34 N 3, 83 trouvé, C 59, 24 H 6,24 N 3,54.
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IR H-NMR (CDC13) d 15 (t, 3H), 1, 25 (t. 3H), 3, 25 (s, 2H), 3, 7 (s, 6H), 3, 8-4, 25 (m, 4H), 4, 50 (KBr) : 2900, 1760-1720 cm(s, 2H), 6,3 (m, 2H) + 7,0 (d. 1H). e) on soumet 2 agitation nendant 6 heures à 170- 180 C sur un Dain d'huile, 66, 2 9 (0, 16 IDole) du diéthyl- [1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidinedicarboxylate] dans 70 ml de diméthylsulfoxyde en présence de 12,7 g (0,22 mole) de chlorure de sodium et de 6,5 ml (0,36 mole) d'eau. On verse le mélange dans 500 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait à cinq
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reprises par chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle.
On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on filtre, et on élimine le solvant du filtrat, par distillation. On obtient 47, 6 g (90 %) d'éthyl-r1- (2, 4-diméthoxybenzyl)-4- oxo-2-azétidinecarboxylate]. Point d'ébullition : 170-176 C/ 0,15 mm Hg. analyse pourCgNO5 (M = 293, 32) calculé, % : C 61, 42 H 6, 53 N 4, 77 trouvé, % : C 61, 25 H 6, 87 N 4, 58 IR (Film) : 2900,1750-1725 cm. f) on dissout 5, 80 g (0, 020 mole) de l'éthyl-[l- (2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate]préparé conformément à l'Exemple 1 e), dans 25 ml de méthanol. On ajoute à cette solution, une solution de 0,88 g (0,022 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau. L'on soumet ce mélange à agitation pendant 2 heures, puis on l'extrait par trois fois 20 ml d'éther.
On acidifie la phase aqueuse à pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique en solution aqueuse concentrée, puis on l'extrait par trois fois 20 ml de dichlorométhane. Les extraits réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium et ils sont libérés du solvant, après filtration. Le résidu est trituré avec de l'éther, les cristaux blanc-jaunâtre obtenus lors de la filtration sont recristallisés dans du benzène.
On obtient 4,0 g (75,4 %) d'acide 1- (2, 4-dirnétho- xybenzyl)-4-oxo-2-azétidinecarboxylique. Le produit fond à 124-1250C. analyse pour C13H15NO5 (M = 265,26) calculé, % : C 58,86 H 5,70 N 5,28 trouvé,'% : C 58,83 H 5, 93-N 5,49 IR (KBr) : 3500-2300, 1735, 1695 cm*. g) on dr5so 13, 2 g (50 mmoles) de l'acide 1- (2, 4-diméthoxybenzyl-4-oxo-2-azétidinecarboxyliquepréparé conformément à l'Exemple 1 f), dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre. On ajoute tout d'abord à cette solution
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7,3 ml (52,5 mmoles) de triéthylamine, puis, sous agitation constante et refroidissement par de la glace, 5,0 ml d'éthylester de l'acide chloroformique.
Le mélange réactionnel est refroidi à - 150C, et il est agité à cette température pendant 20 minutes. On élimine ensuite, à la même température, sous atmosphère d'argon, le sel de triéthylamine, par filtration. On ajoute au filtrat, une solution froide de 22, 5 g (150 mmoles) de diazométhane dans 230 ml d'éther diéthylique. La solution est agitée et, après avoir été abandonnée pendant 2 heures à la température ambiante, elle est évaporée jusqu'à siccité. Le résidu est dissous dans 20 ml de benzène, et il est purifié par chromatographie sur colonne (adsorbant : 150 g de gel de silice 60, 0,063- 0, 2000 mm ; éluant : benzène et acétone 7 : 2). Le produit cristallise par trituration avec de l'éther.
On obtient 10,5 g (73 %) de 4- (diazoacétyl)-1- (2, 4-diméthoxybenzyl) -2-azétidinone, qui fond à 90-91 C. analyse pour C14H15N304 CM = 289, 28) calculé, % : C 58,12 H 5,23 N 14, 52 trouvé, % : C 58, 24 H 5, 54 N
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1 IR (KBr) 1625 cm- : 2100, 1740,Lxemple 2
Acide [1-(2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2-azetidinyl] - acétique on ajoute une solution de 0,04 g (1 mmole) d'hydroxyde de sodium dans 6 ml d'eau, à une solution de 0,31 g (1 mmole) de [ (1-/2, 4-diméthoxybenzyl/-4-oxo-2-azétidinyl)- acétate) d'éthyle dans 4 ml d'éthanol. Le mélange est soumis à agitation pendant 2 heures à la température ambiante, puis il est extrait par trois fois 3 ml de dichlorométhane.
La solution aqueuse est acidifiée à pH2 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, puis extraite par trois fois 3 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées après filtration.
Le résidu est recristallisé dans du benzène. On obtient
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0, 27 g (88 %) du composé mentionné dans le titre, qui fond à 1120C.
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analyse pour CHNO (M = 279, 29) 14 17 calculé, % : C 60, 20 H 6,13 N 5, 02 trouvé, % : C 60, 45 H 6,34 N 4, 96 IR (KBr) : 3500-2300, 1740, 1690 cm
Le composé de départ de cet exemple est préparé corne suit :
Méthode I a) on fait réagir 47,6 g (0,162 mole) de [1- (2, 4- diméthoxybenzyl) -4-oxo-2-azétidinecarboxylate] d'éthyle pré- paré conformément à l'Exemple 1 e), dans 200 ml de méthanol, en assurant un refroidissement extérieur par de la glace, avec 12, 4 g (0,327 mole) de Ltétrahydridoborate (III)] de sodium. La réaction dure environ 1/2 heure.
La solution est neutralisée par de l'acide chlorhydrique dilué, puis le méthanol est éliminé par distillation et l'huile qui se sépare du mélange aqueux est extraite par cinq fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et elle est évaporée après filtration.
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On obtient 39, 1 g (96 %) de 1- -4- IR (Film) : 3350. 2900, 1750-1700 cmH-NMR (CDC13) : cl2, b. (s, 1H), 2, 85 (m, 2H), 3, 65 (m, 2H), 3, 82 (s, 3H), 3, 85 (s, 3H), 4, 05 (m, 1H), 6, 38 (s, 2H), 6, 55 (m, 2H) + 7, 25 (d, 1H). b) on dissout 39, 1 g de la 1- -4- l'Exemple 2 a), dans 100 ml de pyridine. On ajoute goutte à goutte à cette solution, tout en assurant le refroidissement extérieur par de l'eau glacée, 15,3 ml (23,6 g ; 0,206 mole) de chlorure de mésyle et on soumet le mélange à agitation jusqu'à la fin de la réaction (environ 2-3 heures). Le mé-
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lange est alors verse sur 500 ml d'eau. L'huile qui se sépare cristallise lentement. L'on obtient 37, 5 g (73 %) de
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1- qui fond à 71-72 C (éther). analyse pour C.
S (M = 329, 36) calculé, % : C 51, 05 H 5, 81 N 4, 25 S 9, 74 trouvé, % : C 51, 19 H 6, 07 N 4, 19 S 9, 93.
IR (KBr) : 1735 cm-1. c) on chauffe à ébullition pendant 8 heures}
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37, 5 g (0, 107 mole) de méthyl) l'Exemple 2 b), dans 250 ml d'acétone anhydre, conjointement avec 56,3 g (0,376 mole) d'iodure de sodium. On ajoute ensuite encore 18,8 g (0,125 mole) d'iodure de sodium au mélange réactionnel. Après avoir fait bouillir le mélange pendant 8 heures encore, on l'évapore jusqu'à siccité sur un bain d'eau à 50 C. Le résidu est trituré avec 100 ml d'eau. L'huile qui se dépose ainsi est extraite par 100 ml de dichlorométhane.
La phase aqueuse est encore extraite par trois fois 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium et sont évaporées après
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filtration. L'on obtient 40, 3 g (98 %) de 1- benzyl) 1 IR (Film) : 2920, 1750 cmd) on dissout 1, 2 g (3, 3 mmoles) de la 1- 4diméthoxybenzyl) conformément à l'Exemple 2 c), dans 5 ml de diméthylformamide.
La solution est additionnée de 0,35 g (7 mmoles) de cyanure de sodium et elle est soumise à agitation pendant 48 heures à la température ambiante. On verse alors la solution dans 30 ml d'eau et on l'extrait par cinq fois 20 ml d'éther. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium, elle est clarifiée à l'aide de charbon actif et elle est évaporée sous vide, après filtration. L'on obtient 0,6 g (-70 %) de 4-(cyanométhyl)-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-azétidinone.
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calculé : N 10,76 % trouvé : N 10, 71 %. c) on dissout 5, 2 g (20 mmoles) de la 4- (cyanométhyl)-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-azétidinone préparée conformément à l'Exemple 2 d), dans un mélange de 40 ml d'éther absolu et de 40 ml de dichlorométhane anhydre.
On ajoute à cette solution 1,24 ml (21,2 mmoles) d'éthanol. On introduit ensuite sous refroidissement à l'aide d'un mélange de sel et de glace, de l'acide chlorhydrique gazeux libéré à partir de 80 ml d'acide chlorhydrique concentré. On laisse ensuite reposer le mélange au réfrigérateur pendant 20 heures, on l'évapore jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans environ 25 ml d'eau. On ajuste le pH de la solution aqueuse à 7 à l'aide d'une solution aqueuse de lessive de soude à 10 %, puis on abandonne la solution pendant une nuit. Pendant qu'elle repose, la solution se colore en bleu et une substance cristalline se dépose. Cette substance est séparée par filtration. Le filtrat est extrait par cinq fois 10 ml d'éther.
Les phases éthérées réunies sont séchées sur du sulfate de sodium et sont évaporées après filtration. Le résidu huileux (1 g) est séparé par chromatographie préparative en couche
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mince (adsorbant : gel de silice PF..-,-,- ; révélateur :n-heptane/acétone, 7 : 3).
L'on obtient 0,501 g (8,2 %) de[ (1-/2, 4-diméthoxy- benzyl/-4-oxo-2-azétidinyl) -acétate]d'éthyle. analyse pour C16H21NO5 (M = 307, 34) calculé, % : C 62,52 H 6,89 N 4, 56 trouvé, C 62, 45 H 6, 79 N 4,43 IR (KBr) : 2900,1760, 1730 cm 1H-NMR (CDC13) : J 1, 22 (t, 3H ; J = 7 Hz), 4, 08 (d, 2H,
7 Hz), 2, 05-3, 28 (m, 4H), 3,6-3, 9 m (m, 1H), 4, 12 d + 4, 42 d (2H, JAS = 18 Hz),
6,46 (m, 2H) + 7, 12 (d, 1H, J = 9 Hz).
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Méthode II
Une solution de 2,02 g (7 mmoles) de la 4- (diazo- acétyl)-1- (2, 4-diméthoxybenzyl)-2-azétidinone preparée conformément à l'Exemple 1 g) préparée avec 150 ml d'éthanol anhydre, est soumise, dans un récipient en Pyrex, au rayonnement d'une lampe à quartz immergée, (lampe à vapeur de mercure sous haute pression HPK 125), en atmosphère d'argon.
Au bout de 3 heures de rayonnement, la solution est évaporée, le résidu est dissous dans du benzène et la solution est traitée par chromatographie sur colonne (adsorbant : gel de silice 60, 0 0, 063-0, 2000 mm éluant : benzène/acétone 7 : 2).
On obtient 1, 57 g (73 %) de E (1-/2, 4-diméthoxy- benzyl/-4-oxo-2-azétidinyl) -acétate] d'éthyle. Les constantes physiques concordent avec celles du produit obtenu conformément à l'Exemple 2 e).
Exemple 3
Acide trans-l- (2, 4-diméthoxybenzyl)-3-éthyl-4- oxo-2-azétidinyl] -acétique
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on dissout 2, 93 g (10 mmoles) de trans-4- cétyl)-1- qui peut contenir un peu de [trans-l- (2, 4-diméthoxybenzyl)- 3-éthyl-4-oxo-2-azétidinyl-carboxylatelde méthyle-dans 100 ml de tétrahydrofurane dépourvu de peroxyde. On ajoute 50 ml d'eau à cette solution. Puis on soumet la solution dans un récipient en Pyrex, au rayonnement d'une lampe a vapeur de mercure sous haute pression (HPK 125) durant 4 heures en atmosphère d'argon (jusqu'à ce que la totalité du dérivé diazoacétyle ait réagi). On élimine le solvant de la solution par distillation sous vide.
Le résidu est dilué par de l'eau jusqu'à 150 ml et la solution est alcalinisée à l'aide de 4 ml d'une solution aqueuse de lessive de soude à 10 %. La solution alcaline est extraite par trois fois 30 ml de dichlorométhane, puis la phase aqueuse est acidifiée à pH2 à l'aide d'acide chlorhydrique en solution
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aqueuse concentrée. La solution acide est extraite par trois fois 30 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée jusqu'à siccité, après filtration. Le résidu est cristallisé par trituration avec de l'éther.
L'on obtient 1,44 g (47,1 %) du composé mentionné
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dans le titre, qui fond à 1310C.
IR (KBr) : 3500-2500, 1750, 1710 cm* H-NMRDC1) 0, 93 (t, 3H, i = 0, 96 Hz), 1, 45-1, 90 2, 60 (d, AB, Jvic=15, ou 8, 5 Hz), 2, 76-2, 90 (m, 1H), 3, 43 (ddd, 1H, J = 8, 6 Hz, 4, 6 Hz et 2, 0 Hz), 3, 78 (s, 6H), 4, 09+4, 49 (AB, J = 14, 7 Hz), 6, 36-6, 53 (m. 2H), 7, 14 (d. 1H, J = 9 Hz),
7,8 (s, 1H, remplaqvble par D20.
La substance de départ est préparée corrmo suit : a) on dissout 30 g (0,092 mole) de EN- (2, 4-diméthoxybenzyl)-amino-malonate] de diéthyle (Exemple Ib) dans un mélange de 90 ml de benzène et de 15,6 ml (11,2 g, 0,111 mole) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte à cette solution, tout en assurant un refroidissement extérieur à l'aide d'eau glacée, 20,5 g (0,111 mole) de chlorure 2-bromobutyrique. Le mélange réactionnel est soumis à agitation durant 1/2 heure au froid et durant une deuxième 1/2 heure à la température ambiante. On sépare ensuite le sel d'amine par filtration et on lave avec deux fois 20 ml de benzène.
Les eaux-mères et le liquide de lavage sont réunis et on leur ajoute encore 31,2 ml (22,4 g, 0,222 mole) de triéthylamine.
On chauffe le mélange à ébullition durant 6 heures. Les cristaux qui se déposent sont séparés par filtration à froid.
Le filtrat est extrait par 100 ml d'eau, puis par deux fois 100 ml d'acide chlorhydrique dilué (90 ml d'eau + 10 ml d'acide chlorhydrique), puis à nouveau par deux fois 100 ml d'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, puis évaporée. L'huile résiduelle cris-
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tallise par trituration avec de l'éther de pétrole.
L'on obtient 31, 5 g (87 %) de ['l- benzyl) qui fond à 69 C (benzène/éther de pétrole). analvse (M = 393, 43) 20 27 7 (2, 4-diméthoxy-calculé, % : C 61, 05 H 6, 92 N 3,56 trouvé, % : C 61, 30 H 7, 06 N 3, 63 1H-NMR (CDC13) : 1,05 (t, 3H, 0 = 7,2 Hz), 1,08 (t, 3H,
3 = 7,2 Hz), 1,22 (t. 3H, J = 7,2 Hz),
1,55-1, 9 (m, 2H), 3,66 (t, 1H, J = 7, 8 Hz),
3,76 (s. 6H), 3,93 (q, 2H, 3 = 7,2 Hz, avec une faible séparation secondaire
4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz, avec une séparation secondaire : 1, 2-1,6 Hz), 4, 40+4,60 (ABq, 2H, J = 15,4 Hz), 6, 35-6, 5 (m, 2H), 7,13 (d, 1H.
J = 10 Hz). b) on dissout 55, 5 9 (0, 141 mole) de El- (2, 4-dimé- thoxybenzyl) -3-éthyl-4-oxo-2, 2-azétidine-dicarboxylate] de diéthyle préparé conformément à l'Exemple 3 a), dans 70 ml de diméthylsulfoxyde et l'on soumet à agitation cette solution conjointement avec 9,90 g (0,169 mole) de chlorure de sodium et 5,11 g (0,282 mole) d'eau pendant 8 heures au bain
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d'huile à 180oC.
On verse ensuite le mélange dans 500 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on l'extrait tout d'abord par 200 ml, puis par deux fois 100 ml d'éther. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, clarifiée à l'aide de charbon actif, puis évaporée après filtration.
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L'on obtient 40, 8 g (90 %) d'un mélange de El- 4-diméthoxybenzyl) (2,d'éthyle cis et trans.
On sépare par chromatographie sur colonne 5,6 g de ce mélange (adsorbant : gel de silice 60, 0, 063-0, 200 mm ; éluant : gradient de benzène-acétone, en commençant avec du
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benzène pur et en finissant avec un mélange benzène : acétone = 9 : 1). On obtient tout d'abord 0,51 g de l'isomère cis,
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puis 3, 9 g d'un mélange d'isomèreset enfin 0, 42 g de l'iso- mère trans.
Isomère trans :
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H-NMR (CDC13) : J 96 (t. 3H, 3 = 7, 2 Hz), 1, 24 (t, 3H, 3 = 7, 1 Hz), 1, 45-2, 0 (m, 2H), 2, 97-3, 20 0,1H), 3, 54 (d, 1H, 0 = 2,3 Hz), 3, 77 (s, 3H), 3, 79 (s, 3H), 4,13 + 4,61 (ABq, 2H, 3 = 14,3 Hz), 4,17 (q, 2H, J=7, 1
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Hz) 6, 35-6, 5 (m, 2H), 7, 12 (d, 1H, J=9 Hz).
. cis : H-NMR (CDC13) : 00 (t, 3H, 3 = 7, 2 Hz), 1, 28 (t, 3H, J = 7, 1 Hz), 1, 45-1, 90 (m, 2H), 3, 22 (dt, 1H, J = 5, 7 et 7, 8 Hz), 3, 70 (s, 3H), 3, 78 (s, 3H), 3, 97 (d, 1H, J = 5, 7 Hz), 4, 21 (q, 2H, J = 7, 1 Hz), 4, 14 + 4, 60 (ABq, 2H, 3 = 14, 4 Hz), 6, 35-6, 50 (m, 2H), 7, 10 (d, 1H, 3 = 9 Hz).
On soumet à agitation pendant 1/2 heure en assurant le refroidissement extérieur à l'aide d'eau glacée, 40,8 g (0,127 mole) du mélange d'isomères obtenu de la manière qui vient d'être décrite, dans une solution de 6,10 g (0,0153 mole) pré-t parée avec 30 ml d'eau et 100 ml d'éthanol. La solution obtenue est diluée par 300 ml d'eau et extraite par deux fois 100 ml d'éther (l'on élimine ainsi l'isomère cis qui n'a pas été hydrolysé). La phase aqueuse est acidifiée à pH 1 à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique, puis elle est extraite tout d'abord une fois par 100 ml dedichlorométhane puis deux fois par 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et elle est évaporée après filtration.
Le résidu est cristallisé par trituration avec de l'éther.
L'on obtient 15 g (36 %) d'acide 1-(2,4-diméthoxy-
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benzyl) trans, qui fond à 122-1230C (2-propanol). analyse calcule, % C 61, 42 H 6, 53 N 4, 78 trouvé, C 61, 64 H 6, 47 N 4, 67 1H-NMR (CDC13) : 0, 96 (t, 3H, J = 7, 0 HZ), 1, (m, 2H), 3, 10-3, 30 (m. 1H), 3, 62 (d, 1H, J=2, 3, 77 (s, 3H), 3, (s, 3H), 4, 16 + 4, 67 (ABq, 2H, J 15 Hz), 6, 36-5, 52 (m, 2H),
7,12 (d, 1H, J = 9 Hz), 8, 85 (s, 1H). c) on dissout 14, 65 g (50 mmoles) de l'acide 1-- (2, 4-diméthoxybenzyl) -3-éthyl-4-oxo-2-azétidine-carboxylique trans-préparé conformément à l'Exemple 3 b), dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre.
On ajoute tout d'abord à la solution 7,3 ml (52,5 mmoles) de triéthylamine, puis, sous agitation et refroidissement par de la glace, 5,0 ml (52,5 mmoles) d'éthylester de l'acide chloroformique. Le mélange est refroidi à-15 C et il est soumis à agitation pendant 20 minutes à cette température. Le sel de triéthylamine qui s'est forme est ensuite séparé par filtration sous atmosphère d'argon.
Une solution de 22,5 g (150 mmoles) de diazométhane dans 230 ml d'éther froid est alors ajoutée au filtrat. L'on soumet à agitation et on laisse la température s'élever jusqu'à la température ambiante. Après avoir laissé reposer pendant 2 heures, on évapore jusqu'à siccité. Le résidu d'évaporation est un mélange de produits qui contient princi-
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palement la 4- éthyl-2-azétidinone trans, et à côté de celle-ci, un peu de Etrans-l- (diazoacétyl) -1- (2, 4-diméthoxybenzyl) -3-boxylate] de méthyle. Le mélange peut être utilisé en tant que substance de départ pour l'Exemple 3, sans purification supplémentaire.
Si on le désire, on peut cependant dissoudre le résidu d'évaporation dans du benzène et le purifier sous cette forme, par chromatographie sur colonne (adsorbant : gel de silice 60, 0,063-0, 200 mm ; éluant : benzène/acétone 7 : 2).
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L'on obtient 9, 2 g (59 %) de trans-4- - IR (Film) : 2200, 1750, 1650 cm'.
H-NMR (CDC13) : 95 (t, 3H, 3 = 7, 0 Hz). 1, -2, 0 (m, 2H), 2, 93-3, 12 (m, 1H), 3, 52 (d, 1H, J = 2, 2 Hz), 3, 76 (s, 3H), 3, 78 (s, 3H) 4, 14 et 4, 60 (2H, AB, J = 14, 3 Hz) 5, 33 (s, U), 6, 36-6, 52 (m. 2H), 7, 13 (d, 1H, 0 = 9 Hz).
Exemple 4 [l- dine-dicarboxylatelde diéthyle on dissout 95 g (0, 292 mole) de [N- (diazoacétyl)benzyl)-amino-malonate] de diéthyle dans un mélange de 350 ml d'éther diéthylique anhydre et de 47,0 ml (33,8 g, 0,336 mole) de triéthylamine. Le mélange est refroidi de l'extérieur à l'aide de neige carbonique et on lui ajoute goutte à goutte 70 g (0,0409 mole) de chlorure de l'acide 2-bromopropionique, tout en maintenant la température de la réaction entre - 30 et -20oC. Une fois cette addition terminée, on laisse remonter la température jusqu'à la température ambiante et on sépare par filtration le précipité qui s'est déposé. Le précipité est lavé avec deux fois 50 ml d'éther absolu.
On ajoute 70,0 ml (50,4 g ; 0,500 mole) de triéthylamine au filtrat combiné à l'eau de lavage, et on chauffe à ébullition pendant 6 heures. La substance cristalline qui se sépare est filtrée à froid. Le filtrat est extrait tout d'abord par 150 ml d'eau, puis par un mélange de 130 ml d'eau et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, et enfin à nouveau par deux fois 150 ml d'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et est ensuite évaporée après filtration. Le résidu huileux est cristallisé par trituration avec 50 ml d'éther. On obtient 66 g (60 %) du composé mentionné dans le titre. Ce composé fond à 65 C (acétate d'éthyle/éther de pétrole).
On peut obtenir à partir de ce composé, l'acide [trans-1-(2,4-diméthoxy-
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benzyl) -3-méthyl-4-oxo-2-azétidinyl]-acétique en procédant comme décrit aux Exemples 3 c), 3 b) et 3.
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ces modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention.