CH655928A5 - Neue heterocyclische essigsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Essigsäuren (V) der allgemeinen Formel (X)

60

R

,1

H H

J s CH2 C00H

(X)

R

bew. deren Isomerengemisch, in der Formel V steht Z für eine J N

Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, hydrolysiert und « 0 \

die erhaltene Verbindung der Formel VI in an der Carboxylgruppe aktivierter Form mit Diazomethan umsetzt und die In der allgemeinen Formel (X) steht erhaltene Verbindung der Formel VII in Gegenwart von Was- R als entfernbarer, die Amidgruppe schützender Substitu-

3

655 928

ent für Phenylgruppe oder für durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen ein- oder mehrfach substituierte Benzylgruppe und

R' für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind die racemen Intermediären des Thienamycins und der diesem verwandten Verbindungen; zum Beispiel können Thienamy-cin und die Verbindung PS-5 (PS-5 unterscheidet sich von Thienamycin dadurch, dass es statt durch eine ß-Hydroxy-äthylgruppe nur durch eine Äthylgruppe substituiert ist) gemäss dem auf der folgenden Seite gezeigten Reaktionsschema aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (X) hergestellt werden.

Das Thienamycin ist ein Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum; seine Herstellung auf mikrobiologischem Wege ist in der US-PS 3 950 357, seine Herstellung auf synthetischem Wege in der DE-OS 2 751 597 beschrieben. Der erste Schritt dieser Synthese verläuft mit einer Ausbeute von unter 10%, und deswegen ist das Verfahren ausserordentlich unwirtschaftlich.

i Die ähnlich wirkende Verbindung PS-5 und ihre Derivate können gemäss der japanischen Patentschrift Nr. 5 4151-598 auf mikrobiologischem Wege hergestellt werden, ihre Totalis

H

Ri wenn R

1.Ph2CHN2

2.K2S2O8

Äthyl

-ch2cooh v tM/\ rLh

ö

-N

\

R

1 (Ç))—SH

_C/CH2C00CHPh2

CH£0SPh h2/fü|c

1-k2S2°Ö

2.NaBH^

H H

|/CH2C00H

CH2CH£H

J.ChemSocPerkin I 2228 (1981)

(±) Ps-5

DE-OS 2751 597

(±) Thienamycin synthese, die eine schwache Ausbeute liefert, ist von Kame-tani u.a. in J. Chem. Soc. Perkin I., 2228 (1981) beschrieben.

Es wurde nun gefunden, dass die Intermediären des Thienamycins und der Verbindung PS-5, die Verbindungen der allgemeinen Formel (X), auf einfache Weise aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erhalten werden können, als Alternativlösung auch aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)

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Von diesen Verbindungen sind diejenigen, die als R1 Wasserstoff enthalten, Gegenstand einer eigenen weiteren Anmeldung, ihre Herstellung wird jedoch auch im Beispielteil dieser Anmeldung erläutert. Die als Substituenten R1 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und ihre Vorstufe, die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

H

R1~J_

H

L-COOZ

R1

/

0 (V)

-N.

R

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4

menhang mit der Formel (X) bereits genannten Bedeutungen und Z steht für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Auf die Herstellung der neuen Ausgangsstoffe wird weiter unten noch eingegangen.

Die Erfindung betrifft ferner auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (X), worin

R als entfernbarer, die Amidgruppe schützender Substituent für Phenylgruppe oder für durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ein- oder mehrfach substituierte Benzylgruppe und

R1 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenwasserstoffatomen steht.

Erfindungsgemäss werden diese Verbindungen hergestellt, indem man aO Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

an sich bekannter Weise einer Diazoketon-Umlagerung unterzieht und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (X) isoliert, oder bi) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) - worin die Bedeutung von R und R1 die gleiche wie oben ist - in Gegenwart eines Alkanols mit 1-4 Kohlenstoffatomen in an sich bekannter Weise einer Diazoketon-Umlagerung unterzieht und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IX)

10

R

>1

H

H

I^CH2 C00Z

15

(f

-N.

(IX)

^R

H

H

R1-

-C00Z

(V)

0'

✓

-N.

R

beziehungsweise deren Isomergemisch - in der allgemeinen Formel (V) ist die Bedeutung von R und R1 die gleiche wie oben, und Z steht für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen - hydrolysiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

d1

H

H

JpCOOH

cf

(VI)

-N.

worin die Bedeutung von R und R1 die gleiche wie oben ist und Z für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (X) isoliert, oder b2) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) hydrolysiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (X) isoliert, oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) - worin die Bedeutung von R und R1 die gleiche wie oben ist - mit Salzsäuregas und einem Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IX) hydrolysiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (X) abtrennt.

Gemäss dem Verfahren a) geht man von Verbindungen 30 der allgemeinen Formel (V) beziehungsweise deren Isomerengemischen aus. Diese Verbindungen können auf folgende Weise hergestellt werden:

Im ersten Schritt wird ein an der Aminogruppe substituiertes Dialkylaminomalonat der allgemeinen Formel (I)

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35

R

R-NHCH (COOZ)2

(I)

worin die Bedeutung von R und R1 die gleiche wie oben ist, in an der Carboxylgruppe aktivierter Form mit Diazomethan umsetzt und die gegebenenfalls auch den Methylester der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

40

- worin die Bedeutung von R und Z die gleiche wie oben ist -mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel (II)

X1

I

R'-CH-COX2

jf/C0CHN2

(II)

45

(VII)

worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und X1 und X2 gleich oder verschieden sind und für Halogenatom stehen - umsetzt. Die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III)

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- worin die Bedeutung von R und R1 die gleiche wie oben ist -in Gegenwart von Wasser in an sich bekannter Weise einer Diazoketon-Umlagerung unterzieht und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (X) isoliert, oder a2) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) in an der Carboxylgruppe aktivierter Form mit Diazomethan umsetzt und die erhaltene, gegebenenfalls auch den Methylester der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (VII) - in den Formeln (VI) und (VII) ist die Bedeutung von R und R1 die gleiche wie oben - in Gegenwart von Wasser in an sich bekannter Weise einer Diazoketon-Umlagerung unterzieht und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (X) isoliert, oder a3) eine gegebenenfalls auch den Methylester der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (VII) - worin die Bedeutung von R und R1 die gleiche wie oben ist - in Gegenwart von Wasser in

R1-CHX1 CH(C00Z)2

0'

(III)

\

R

wird dann in Gegenwart eines Säureakzeptors, vorzugsweise eines tertiären Amins, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

Rl

(C00Z)2

65

0

(IV)

R

zyklisiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden mit einem Alkalihalogenid, vorzugsweise mit Natrium- oder

Lithiumchlorid, in Gegenwart von Pyridin, Chinolin, deren Homologen oder Gemischen oder aber in Gegenwart von Di-methylsulfoxyd und Wasser zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V) umgesetzt.

Steht in den Estern der allgemeinen Formel (V) R1 für Wasserstoff, so handelt es sich um einheitliche Verbindungen. Steht R1 für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, so entstehen die Verbindungen als cis-trans-Gemische. Im letzteren Falle wird das Isomergemisch entweder aufgetrennt und aus dem trans-Isomer die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (VI) hergestellt, oder es wird als Ausgangsstoff des Verfahrens a) das Isomerengemisch eingesetzt.

Das Isomerengemisch der Verbindung (V) kann ge-wünschtenfalls chromatographisch aufgetrennt werden (Ad-sorbens: Kieselgel 60,0,063-0,200 mm; Benzol-Aceton-Gra-dient, beginnend mit reinem Benzol, ansteigender Acetonge-halt bis zu einem Benzol: Aceton-Verhältnis von 9:1).

Im ersten Schritt des Verfahrens a) wird die Verbindung (V) basisch hydrolysiert. Die Base wird in äquimolarer Menge oder in einem sinnvollen Überschuss zugesetzt. Wird als Ausgangsstoff das Isomerengemisch von als Substituenten R1 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen enthaltenden Estern der allgemeinen Formel (V) eingesetzt, so hydrolysiert der trans-Ester schnell und quantitativ, der cis-Ester hingegen nur zum Teil und langsam. Das Hauptprodukt ist in diesem Falle die trans-Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI), neben der ein wenig cis-Carbonsäure und die nicht umgesetzte cis-Komponente des Ausgangsisomerengemisches anfällt. Aus dem Reaktionsgemisch scheidet sich kristallin jedoch nur die trans-Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) aus.

Gewünschtenfalls kann die trans-Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) aus der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (IV) auch ohne Isolierung des Zwischenproduktes (V) hergestellt werden.

Im zweiten Schritt des Verfahrens a) wird die Azetidinon-carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) zunächst an der Carboxylgruppe aktiviert. Zu diesem Zweck ist Carboxyl-gruppen-Aktivator geeignet, der mit dem ß-Lactamring kompatibel ist. Zweckmässigerweise wird das gemischte Anhydrid gebildet, wozu sich der Chlorameisensäureäthylester als am geeignetsten erwiesen hat. Die Bildung des gemischten Anhydrids wird vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins als Säureakzeptor vorgenommen. Bei der Reaktion fällt das Salz des tertiären Amins aus und wird aus dem Reaktionsgemisch entfernt.

Die an ihrer Carboxylgruppe aktivierte Verbindung der allgemeinen Formel (VI) wird nun mit Diazomethan umgesetzt. Das Diazomethan kann aus jeder beliebigen, für diesen Zweck geeigneten Verbindung, zum Beispiel aus N-Methyl-N-nitrosocarbamid oder N-Methyl-N-nitrose -p- toluolsul-fonamid, hergestellt werden; es wird zweckmässig in Form einer ätherischen Lösung zugesetzt. Nach Beendingung der Gasentwicklung wird der Überschuss des Diazomethans zweckmässig mit Essigsäure zersetzt, dann wird die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) aus dem Reaktionsgemisch isoliert und notwendigenfalls zum Beispiel säulenchro-matographisch gereinigt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) kann fallweise auch den als Nebenprodukt entstandenen Methylester der trans-Carbonsäure (VI) enthalten. Der Ester stört jedoch den folgenden Reaktionsschritt nicht, deshalb ist seine Entfernung überflüssig.

Die erhaltene, gegebenenfalls auch den Methylester der trans-Carbonsäure (VI) enthaltende Verbindung (VII) wird nun im vierten Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens a) der an sich bekannten Wolff-Umlagerung unterzogen, wobei die a-Diazoketon-Seitenkette zuerst unter Stickstoffverlust zum Keten umgewandelt wird und aus diesem durch Reak655 928

tion mit Wasser die Azetidinon-Essigsäure der allgemeinen Formel (X) entsteht.

Die Wolff-Umlagerung kann durch einen Katalysator, durch Bestrahlung mit UV-Licht, durch Wärmeeinwirkung oder durch Kombinationen der genannten Methoden stimuliert werden. Von den möglichen Verfahrensweisen hat sich die Einwirkung von UV-Licht als am vorteilhaftesten erwiesen. Die Darstellung kann zum Beispiel in einem Photoreaktor, zweckmässig unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen werden. Das Produkt wird durch Eindampfen und/oder Phasenwechselmetho-den aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gegebenenfalls durch Umkristallisieren gereinigt.

Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren b) wird die gegebenenfalls auch den Methylester der Carbonsäure (VI) enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (VII) in Gegenwart eines Alkanols mit 1-4 Kohlenstoffatomen der Wolff-Umlagerung unterzogen. Die dabei entstehende Verbindung der allgemeinen Formel (IX) wird mit einer Base hydrolysiert.

Im Sinne des Verfahrens c) geht man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) aus. Die Herstellung der Verbindungen (VIII) aus den entsprechenden Verbindungen (V) ist in Beispiel 2 (Methode I, Beispiele a-d) beschrieben. Aus den Verbindungen (VIII) sind dann durch Umsetzen mit trockenem Salzsäuregas und einem Alkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen die Verbindungen (IX) erhältlich, die dann durch basische Hydrolyse zu Verbindungen der allgemeinen Formel (X) umgewandelt werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

[l-(2,4-Dimethoxy-benzyl) -4- oxo-2-azetidinyl] -essigsäure

2,0 g (6,94 mMol) 4-(Diazo-acetyl) -1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -2- azetidinon werden in einem Gemisch aus 100 ml peroxydfreiem Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird in einem Pyrexgefass mit eintauchender Lampe (HPK) 4 Stunden lang unter einer Argonatmosphäre mittels einer Quecksilberdampf-Hochdrucklampe bestrahlt. Dann wird die Lösung im Vakuum auf etwa 50 ml eingeengt. Der Rest wird mit Wasser auf 120 ml verdünnt und dann mit 2,8 ml 10%igerwässriger Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit 3 x 20 ml Dichlormethan ausgeschüttelt, dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 2 angesäuert und erneut mit 3 x 20 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockene eingedampft. Der braungelbe, kristallisierende Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. 1,63 g (84%) der Titelverbindung werden erhalten, die bei 112 °C schmilzt.

Die Ausgangsverbindung wird auf folgende Weise erhalten:

a) 109,7 g (0,66 Mol) 2,4-Dimethoxybenzaldehyd und 72 ml (0,66 Mol) Benzylamin werden in 660 ml Methanol bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt, wobei aus der Suspension eine klare Lösung entsteht. Zu der Lösung werden unter von aussen erfolgender Kühlung mit Eiswasser in kleinen Portionen 13,2 g (0,33 Mol) Natrium[tetrahydrido-borat(III)] gegeben.

Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Schicht: Kieselgel G nach Stahl, Entwickler: Benzol und Aceton im Verhältnis 9:1). Nachdem die Reaktion abgelaufen ist, wird das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 300 ml Wasser versetzt und mit 500 ml Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit weiteren 2 x 200 ml Äther noch nachgewaschen. Die verei-

5

5

10

15

20

25

30

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655 928 6

nigten ätherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat ge- rührt. Das Gemisch wird in 500 ml gesättigte wässrige Kochtrocknet und nach dem Filtrieren mit 112 ml (0,66 Mol) Di- slazlösung gegossen und mit 5 x 100 ml Äthylacetat ausge-äthylbrommalonat und 93 ml (0,66 Mol) Triäthylamin ver- schüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat setzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2-3 getrocknet, filtriert, und aus dem Filtrat das Lösungsmittel Tage lang gerührt. Dann wird das ausgeschiedene Triäthyl- 5 abdestilliert. 47,6 g (90%) Äthyl-[1- (2,4-dimethoxybenzyl)-ammoniumbromid abfiltriert und auf dem Filter mit Äther 4- oxo-2-azetidincarboxylat] werden erhalten. Siedepunkt: ausgewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Fil- 170-176 °C/0,15 Hgmm.

trat wird eingedampft und der Rückstand aus 150 ml Äthanol Analyse für CI5Hi9N05 (M = 293,32)

kristallisiert. 210 g Rohprodukt werden erhalten, das aus berechnet, %: C 61,42 H 6,53 N4,77

400 ml Äthanol umkristallisiert wird. io gefunden, %: C 61,25 H 6,87 N4,58

Ausbeute 197 g (72%) Diäthyl-[(N-benzyl-N-/2,4-dime- ir (Film): 2900,1750-1725 cm"1.

thoxybenzyl/ -amino)-malonat]. f) 5,80 g (0.020 Mol) des gemäss Beispiels le) hergestellten

Schmp.: 62-63 C, Äthanol Äthyl-[1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4- oxo-2-azetidincarboxy-

IR(KBr): 1750/1725 cm-1. lat] es werden in 25 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wird b) 61,7 g (0,149 Mol) des gemäss Beispiel la) hergestellten i5 die Lösung von 0,88 g (0,022 Mol) Natriumhydroxyd in Malonates werden in Gegenwart von etwa 20 g Palladiumak- 60 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang ge-tivkohle in 500 ml Äthanol bei atmosphärischem Druck hy- rührt und dann mit 3 x 20 ml Äther ausgeschüttelt. Die driert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Fil- wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure trat eingedampft. 47,1 g (97%) Diäthyl-[N- /2,4-Dimethoxy- auf pH = 2 angesäuert und dann mit 3 x 20 ml Dichlorme-benzyl/-amino) -malonat] werden erhalten; aus diesem wird 2o than extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Ma-gewünschtenfalls das Hydrochlorid gebildet, das nach Um- gnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren vom Lö-kristallisieren aus Äthylacetat bei 122-124 °C schmilzt. sungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, Elementaranalyse für C16H24C1N06 (M = 361,82) die beim Filtrieren erhaltenen gelblichweissen Kristalle wer-berechnet, %: C 53,11 H 6,69 Cl 9,80 N3,87 den aus Benzol umkristallisiert.

gefunden, %: C 52,51 H 6,77 Cl 10,30 N 4,09 25 4,0 g (75,4%) l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-oxo-2-azeti-

IR (Film): 3250,2900,2850,1730,1720 cm"1 dincarbonsäure werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei

'H-NMR (CDCI3): 5 1,3 (t, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 124-125 :C.

3H), 4,21 (q, 4H), 6,20 (s, 2H, 6,4-6,6 (m, 2H) + 7,3-7,55 (m, Analyse für C13H15N05 (M = 265,26)

1H), 7,7 (b., s, 1H). berechnet, %: C 58,86 H 5,70 N5,28

c) 47 g (0,144 Mol) des gemäss Beispiel lb) hergestellten 30 gefunden, %: C 58,83 H 5,93 N5,49 Diäthyl-[N-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-amino-malonat]es wer- ir (KBr): 3500-2300,1735,1695 cm~1.

den zusammen mit 13,8 ml (19,6 g; 0,173 Mol) Chlorace- g) 13,2 g (50 mMol) der gemäss Beispiel lf) hergestellten tylchlorid in 200 ml wasserfreiem Benzol 3,5 Stunden lang ge- l-(2,4-Dimethoxybenzyl) -4- oxo-2-azetidincarbonsäure wer-

kocht. Das Benzol wird abdestilliert und der Rückstand aus den in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der etwa 100 ml Benzol umkristallisiert. Man erhält 66% Di- 35 Lösung werden zunächst 7,3 ml (52,5 mMol) Triäthylamin

äthyl-[N- (2,4-dimethoxybenzyl) -N- chloracetyl)-aminoma- und dann, unter ständigem Rühren und Eiskühlung, 5,0 ml lonat], das bei 83-84 °C schmilzt (Äthanol). Chlorameisensäureäthylester gegeben. Das Reaktionsge-

AnalysefürClsH24ClN06(M = 401,84) misch wirdauf — 15 °C gekühlt und bei dieser Temperatur 20 berechnet, %: C 53,80 H 6,02 Cl 8,82 N 3,49 Minuten gerührt. Dann wird bei der gleichen Temperatur, gefunden, %: C 53,63 H 6,26 Cl 8,79 N 3,56 40 unter Argonatmosphäre, das Triäthylaminsalz durch Filtrie-

IR (KBr): 2920,1755,1680 cm-1 ren entfernt. Zu dem Filtrat wird die kalte Lösung von 22,5 g

'H-NMR (CDCI3): 5 1,2 (t, 6H), 3,72 (s, 6H), 4,08 (q, 4H) (150 mMol) Diazomethan in 230 ml Diäthyläther gegeben.

4,17 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,2-6,6 (m, 2H) + Die Lösung wird gerührt und nach 2stündigem Stehen bei

6,95-7,25 (m, 1H). Raumtemperatur zur Trockene eingedampft. Der Rückstand d) 35 g (0,087 Mol) gemäss Beispiel lc) hergestelltes Di- 45 wird in 20 ml Benzol gelöst und säulenchromatographisch ge-äthyl-[N-(2,4-Dimethoxy-benzyl) -N- (chloracetyl)-amino- reinigt (Adsorbens: 150 g Kieselgel 60,0 0063-0,2000 mm; malonat] werden zusammen mit 15,9 ml (11,4 g; 0,113 Mol) Eluiermittel: Benzol und Aceton 7:2). Bei Verreiben mit Triäthylamin in 200 ml wasserfreiem Benzol 8 Stunden lang Äther kristallisiert das Produkt.

gekocht. Das Gemisch wird mit 100 ml Wasser, dann mit Man erhält 10,5 g (73%) 4-(Diazoacetyl) -1- (2,4-dime-

100 ml verdünnter Salzsäure und schliesslich erneut mit so thoxybenzyl) -2- azetidinon, das bei 90-91 °C schmilzt.

100 ml Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über Ma- Analyse für C14H15N304 (M = 289,28)

gnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat dann einge- berechnet, %: C 58,12 H 5,23 N 14,52

dampft. gefunden, %: C 58,24 H 5,54 N

28,4 g (89%) Diäthyl-[1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4- oxo- IR (KBr): 2100,1740,1625 cm-1.

2,2-azetidin-dicarboxylat] werden erhalten. Siedepunkt: 55 175-180 °C/0,1 Hgmm.

Analyse für Ci8H23N07 (M = 365,38) Beispiel 2 berechnet, %: C 59,17 H 6,34 N3,83 [l-(2,4-Dimetholxbenzyl) -4-oxo-2-azetidinyl] -essigsäure gefunden, %: C 59,24 H 6,24 N 3,54 Zu der Lösung von 0,31 g (1 mMol) Äthyl-(l-/2,4-dime-

IR (KBr): 2900,1760-1720 cm-1 60 thoxybenzyl/ -4- oxo-2-azetidinyl)-acetat] in 4 ml Äthanol

'H-NMR (CDCI3) 8 1,15 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 3,25 (s, wird die Lösung von 0,04 g (1 mMol) Natriumhydroxyd in

2H), 3,7 (s, 6H), 3,8-4,25 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 6,3 (m, 2H) + 6 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtempera-

7,0 (d, IH). tur 2 Stunden lang gerührt und dann mit 3 x 3 ml Dichlor-

e) 66,2 g (0,18 Mol) gemäss Beispiel 1 d) hergestelltes Di- methan extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit konzentrier-äthyl-[l- (2,4-dimethoxybenzyl) -4- oxo-2,2-azetidindicarbo- « ter Salzsäure auf pH = 2 angesäuert und dann mit 3 x 3 ml xylat] werden in 70 ml Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Pha-12,7 g (0,22 Mol) Natriumchlorid und 6,5 ml (0,36 Mol) sen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Wasser bei 170-180 DC auf dem Ölbad 6 Stunden lang ge- Filtrieren eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol um-

kristallisiert. Man erhält 0,27 g (88%) der Titelverbindung,

die bei 112 °C schmilzt.

Analyse für CI4Hi7N05(m = 279,29)

berechnet, %: C 60,20 H 6,13 N5,02

gefunden, %: C 60,45 H 6,34 N4,96

IR (KBr): 3500-2300,1740,1690 cm"1.

Die Ausgangsverbindung des Beispiels wird wie folgt hergestellt:

Methode I

a) 47,6 g (0,162 Mol) gemäss Beispiel le) hergestelltes Äthyl-[l-(2,4-dimethoxybenzyl) -4- oxo-2-azetidincarboxylat] werden in 200 ml Methanol unter äusserlicher Eiskühlung mit 12,4 g (0,327 Mol) Natrium-[tetrahydridoborat(III)] umgesetzt. Die Reaktion dauert etwa eine halbe Stunde. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, dann wird das Methanol abdestilliert und das sich aus dem wässrigen Gemisch ausscheidende Öl mit 5 x 50 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft.

Man erhält 39,1 g (96%) l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-(hydroxymethyl) -2- azetidinon.

IR (Film): 3350,2900,1750-1700 cm-'.

'H-NMR (CDClj): 5 2,1 b. (s, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 6,38 (s, 2H), 6,55 (m, 2H) + 7,25 (d, 1H).

b) 39,1 g des gemäss Beispiel 2a) hergestellten l-(2,4-Di-methoxybenzyl) -4- (hydroxymethyl)-2-azetidinons werden in 100 ml Pyridin gelöst. Zu der Lösung werden unter äusserlicher Eiswasserkühlung 15,3 ml (23,6 g; 0,206 Mol) Me-sylchlorid tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wird bis zur Beendigung der Reaktion gerührt (etwa 2-3 Stunden). Das Gemisch wird auf 500 ml Wasser gegossen. Das sich ausscheidende Öl kristallisiert langsam. Man erhält 37,5 g (73%)

1-(2,4-Dimethoxybenzyl) -4- (mesyloxymethyl) -2- azetidinon, das bei 71-72 °C schmilzt (Äther).

Analyse für C,4H19N06S(M = 329,36)

berechnet, %: C 51,05 H 5,81 N4,25 S 9,74

gefunden, %: C 51,19 H 6,07 N4,19 S 9,93

IR (KBr): 1735 cm-'.

c) 37,5 g (0,107 Mol) des gemäss Beispiels 2b) hergestellten l-(2,4-Dimethoxybenzyl) -4- (mesyloxymethyl)-2-azetidi-nons werden in 250 ml wasserfreiem Aceton zusammen mit 56,3 g (0,376 Mol) Natriumjodid 8Stunden lang gekocht. Anschliessend werden dem Reaktionsgemisch weitere 18,8 g (0,125 Mol) Natriumjodid zugesetzt. Nach weiteren 8 Stunden Kochen wird das Gemisch auf einem 50 °C warmen Wasserbad zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verrieben. Das dabei anfallende Öl wird mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird noch mit weiteren 3 x 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Man erhält 40,3 g (98%) l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-(jodmethyl)-

2-azetidinon.

IR (Film): 2920,1750 cm-'.

d) 1,2 g (3,3 mMol) des gemäss Beispiel 2c) hergestellten l-(2,4-Dimethoxybenzyl) -4- (jodmethyl) -2- azetidinon werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird mit 0,35 g (7 mMol) Natriumcyanid versetzt und bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Dann wird die Lösung in 30 ml Wasser eingegossen und mit 5 x 20 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Man erhält 0,6 g (70%) 4-(Cyanome-thyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2- azetidinon.

655 928

Analyse für Ci4H16N203(M = 260,3)

berechnet: N 10,76%

gefunden: N 10,71%.

e) 5,2 g (20 mMol) des gemäss Beispiel 2d) hergestellten 4-(Cyanomethyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2- azetidinons werden in einem Gemisch aus 40 ml absolutem Äther und 40 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung werden 1,24 ml (21,2 mMol) Äthanol gegeben. Dann wird unter Kühlung mit einer Salz/Eis-Kältemischung das aus der 80 ml konzentrierter Salzsäure freigesetzte Salzsäuregas eingeleitet. Das Gemisch lässt man dann im Kühlschrank 20 Stunden lang stehen, dampft dann zur Trockene ein und löst den Rückstand in etwa 25 ml Wasser. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wird mit 10%iger wässriger Natronlauge auf 7 eingestellt und dann die Lösung über Nacht stehen gelassen. Während des Stehens verfärbt sich die Lösung blau, und eine kristalline Substanz scheidet sich aus. Diese wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 5 x 10 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand (1 g) wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie aufgetrennt (Adsorbens: Kieselgel PF254+366; Entwickler: n-Heptan/Aceton 7:3).

Man erhält 0,501 g (8,2%) Äthyl-[(l-/2,4-dimethoxyben-zyl/ -4-oxo-2-azetidinyl)- acetat].

Analyse für C16H2iN05 (M = 307,34)

berechnet, %: C 62,52 H 6,89 N4,56

gefunden, %: C 62,45 H 6,79 N4,43

IR (KBr): 2900,1760,1730 cnr'

'H-NMR (CDClj): 5 1,22 (t, 3H; J=7 Hz), 3,08 (d, 2H, J=7 Hz), 2,05-3,28 (m, 4H), 3,6-3,9 m (m, IH), 4,12 d + 4,42 d (2H, JAB = 18 Hz), 6,46 (m, 2H) + 7,12 (d, 1H, J = 9 Hz).

Methode II

Die mit 150 ml wasserfreiem Äthylalkohol bereitete Lösung von 2,02 g (7 mMol) des gemäss Beispiel 1 g) hergestellten 4-(Diazoacetyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-azetidinons wird in einem Pyrexgerät unter Argonatmosphäre mit einer eintauchbaren Quarzlampe (Quecksilberdampf-Hochdrucklampe HPK 125) bestrahtl. Nach 3 Stunden Bestrahlung wird die Lösung eingedampft, der Rückstand in Benzol gelöst und die Lösung säulenchromatographisch aufgearbeitet (Adsorbens: Kieselgel 60,0 0,063-0,2000 mm; Eluiermittel: Benzol/ Aceton 7:2).

1,57 g (73%) Äthyl-[(l-/2,4-Dimethoxybenzyl/ -4-oxo-2-azetidinyl) -acetat] werden erhalten. Die physikalischen Konstanten stimmen mit denen des gemäss Beispiel 2e) erhaltenen Produktes überein.

Beispiel 3

[trans-1- (2,4-Dimetoxybenzyl) -3-äthyl-4-oxo-2- azetidinyl]-essigsäure

2,93 g (10 mMol) trans-4- (Diazoacetyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-äthyl-1 -2-azetidinon - welches ein wenig Me-thyl-[trans-l- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-äthyl-4-oxo-2- azeti-din-carboxylat] enthalten kann - werden in 100 ml peroxyd-freiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung werden 50 ml Wasser gegeben. Dann wird die Lösung in einem Pyrexbehäl-ter mit einer eintauchbaren Quecksilberdampf-Hochdruck-lampe (HPK 125) unter Argon 4 Stunden lang bestrahlt (bis zum völligen Umsatz des Diazoacetyl-Derivates). Aus der Lösung wird im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser auf 150 ml verdünnt und die Lösung mit 4 ml 10%iger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit 3 x 30 ml Dichlormethan extrahiert, dann wird die wässrige Phase mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die saure Lö7

5

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20

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65

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8

sung wird mit 3 x 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Verreiben mit Äther kristallisiert.

Man erhält 1,44 g (47,1%) Titelverbindung, die bei 131 'C schmilzt.

IR (KBr): 3500-2500,1750,1710 cm 1

'H-NMR (CDC13): 5 0,93 (t, 3H, J=0,96 Hz), 1,45-1,90 (m, 2H), 2,60 (d, AB, Jvic= 15,7 Hz, Jgem=4,6 Hz bzw. 8,5 Hz), 2,76-2,90 (m, 1H), 3,43 (ddd, 1H, J=8,6 Hz, 4,6 Hz und 2,0 Hz), 3,78 (s, 6H), 4,09 + 4,49 (AB, J=14,7 Hz), 6,36-6,53 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J=9 Hz), 7,8 (s, 1H, mit D20-austauschbar).

Die Ausgangssubstanz wird auf folgende Weise hergestellt:

a) 30 g (0,092 Mol) Diäthyl-[N- (2,4-dimethoxybenzyl)-amino-malonat] (Beispiel lb) werden in einem Gemisch aus 90 ml Benzol und 15,6 ml (11,2 g, 0,111 Mol) Triäthylamin gelöst. Zu der Lösung werden unter äusserlicher Eiswasserkühlung tropfenweise 20,5 g (0,111 Mol) 2-Brombuttersäu-rechlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde in der Kälte, eine weitere halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Aminsalz abfiltriert und mit 2 x 20 ml Benzol ausgewaschen. Mutterlauge und Waschflüs-sigkeit werden vereinigt und mit weiteren 31,2 ml (22,4 g, 0,222 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden lang gekocht. Die ausgeschiedenen Kristalle werden in der Kälte abfiltriert. Das Filtrat wird mit 100 ml Wasser,

dann mit 2 x 100 ml verdünnter Salzsäure (90 ml Wasser + 10 ml Salzsäure) und dann erneut mit 2 x 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Das zurückbleibende Öl kristallisiert beim Verreiben mit Petroläther.

. Man erhält 31,5 g (87%) Diäthyl-[1- (2,4-dimethoxyben-zyl) -3-äthyl-4-oxo- 2,2-azetidin-dicarboxylat], das bei 69 C (Benzol/Petroläther) schmilzt.

Analyse für C20H,7NO7 (M=393,43)

berechnet, %: C 61,05 H 6,92 N3,56

gefunden, %: C 61,30 H 7,06 N3,63

'H-NMR (CDCI3): 8 1,05 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,08 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,55-1,9 (m, 2H), 3,66 (t, 1H, J=7,8 Hz), 3,76 (s, 6H), 3,93 (q, 2H, J=7,2 Hz, mit schwacher sekundärer Aufteilung), 4,19 (q, 2H, J=7,2 Hz, mit sekundärer Aufteilung: 1,2-1,6 Hz), 4,40 +4,60 (ABq, 2H, J=15,4 Hz), 6,35-6,5 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J = 10 Hz).

b) 55,5 g (0,141 Mol) gemäss Beispiel 3a) hergestelltes Di-äthyl-[l- (2,4-dimethoxybenzyl)-3-äthyl-4- oxo-2,2- azetidin-dicarboxylat] werden in 70 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, und die Lösung wird zusammen mit 9,90 g (0,169 Mol) Kochsalz und 5,11 g (0,282 Mol) Wasser 8 Stunden lang auf einem 180 °C warmen Ölbad gerührt. Dann wird das Gemisch in 500 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen und zuerst mit 200 ml, dann mit 2 x 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und nach dem Filtrieren eingedampft.

Man erhält 40,8 g (90%) eines Gemisches von eis- und trans-Äthyl- [1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-äthyl-4-oxo-2- aze-tidincarboxylat],

5,6 g dieses Gemisches werden säulenchromatographisch aufgetrennt (Adsorbens: Kieselgel 60, 0 0,063-0,200 mm; Elutionsmittel: Benzol-Aceton-Gradient, beginnend mit reinem Benzol, am Ende Benzol:Aceton = 9:1) Man erhält zuerst 0,51 g cis-Isomer, dann 3,9 g Isomergemisch und schliesslich 0,42 g trans-Isomer.

trans Isomer:

'H-NMR (CDCI3): S 0,96 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J=7,l Hz), 1,45-2,0 (m, 2H), 2,97-3,20 (m, 1H), 3,54 (d, 1H, J=2,3 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,13+4,61 (ABq, 2H,

J = 14,3 Hz), 4,17 (q, 2H, J=7,1 Hz), 6,35-6,5 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 9 Hz).

cis-Isomer:

■H-NMR (CDCI3): 8 1,00 (t, 3H), J = 7,2 Hz), 1,28 (t, 3H, 5 J=7,l Hz), 1,45-1,90 (m,2H), 3,22 (dt, lH,J = 5,7und 7,8 Hz), 370 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,97 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,21 (q, 2H, J = 7,l Hz), 4,14+4,60 (ABq, 2H, J= 14,4 Hz),

6.35-6,50 (m, 2H), 7,10 (d, 1H, J=9 Hz).

Die auf die beschriebene Weise erhaltenen 40,8 g 10 (0,127 Mol) Isomergemisch werden in der mit 30 ml Wasser und 100 ml Äthanol bereiteten Lösung von 6,10 g (0,153 Mol) unter äusserlicher Eiswasserkühlung eine halbe Stunde lang gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 300 ml Wasser verdünnt und mit 2 x 100 ml Äther ausgeschüttelt ls (auf diese Weise wird das nicht hydrolysierte cis-Isomer entfernt). Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 1 angesäuert und zuerst mit 1 x 100, dann mit 2 x 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem 20 Filtrieren eingedampft. Der Rückstand wird durch Verreiben mit Äther kristallisiert.

Man erhält 15 g (36%) trans-1- (2,4-Dimethoxybenzyl) -3-äthyl-4-oxo-2-azetidin- carbonsäure, die bei 122-123 C (2- Propanol) schmilzt.

25 Analyse für C15HI9N05 (M = 293,31)

berechnet, %: C 61,42 H 6,53 N4,78

gefunden, %: C 61,64 H 6,47 N4,67

'H-NMR (CDCI3): 8 0,96 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,50-1,95 (m, 2H), 3,10-3,30 (m, 1H), 3,62 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 3,77 (s, 30 3H), 3,78 (s, 3H), 4,16+4,67 (ABq, 2H, J = 15 Hz), 6,36-6,52 (m,2H), 7,12 (d, 1H, J=9 Hz), 8,85 (s, 1H).

c) 14,65 g (50 mMol) der gemäss Beispiel 3b) hergestellten trans-1-(2,4-Dimethoxybenzyl) -3-äthyl-4-oxo- 2-azetidin-carbonsäure werden in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 35 gelöst. Zu der Lösung werden zuerst 7,3 ml (52,5 mMol) Triäthylamin und dann unter Rühren und Eiskühlung 5,0 ml (52,5 mMol) Chlorameisensäureäthylester gegeben. Das Gemisch wird auf — 15 C gekühlt und bei dieser Temperatur 20 Minuten lang gerührt. Dann wird das gebildete Triäthylamin-40 salz unter Argonatmosphäre abfiltriert. Zu dem Filtrat wird die mit 230 ml kaltem Äther bereitete Lösung von 22,5 g (150 mMol) Diazomethan gegeben. Man rührt und lässt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach 2stündi-gem Stehen wird zur Trockne eingedampft. Der Eindampf-45 rückstand ist ein Produktgemisch, dass hauptsächlich trans-4-(Diazoacetyl)-l- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-äthyl-2-azetidinon und neben diesem ein wenig Methyl-[trans-l- (2,4-dimethoxy-benzyl) -3-äthyl-4-oxo-2-azetidin-carboxylat] enthält. Das Gemisch kann ohne weitere Reinigung als Ausgangsstoff für 50 das Beispiel 3 verwendet werden. Gewünschtenfalls kann der Eindampfrückstand auch in Benzol gelöst und in dieser Form säulenchromatographisch gereinigt werden (Adsorbens: Kieselgel 60, 0 0,063-0,200 mm; Eluiermittel: Benzol/Aceton 7:2).

ss Man erhält 9,2 g (59%) trans-4- (Diazoacetyl) -l-(2,4-di-methoxybenzyl) -3-äthyl-2-azetidinon.

IR (Film): 2200,1750,1650 cm '.

'H-NMR (CDCI3): 8 0,95 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,5-2,0 (m, 2H), 2,93-3,12 (m, 1H), 3,52 (d, 1H, J=2,2 Hz), 3,76 (s, 3H), so 3,78 (s, 3H), 4,14 und 4,60 (2H, AB, J = 14,3 Hz), 5,33 (s, 1J),

6.36-6,52 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J = 9 Hz).

Beispiel 4

Diäthyl-[ 1- (2,4-dimethoxybenzylJ -3-methyl-4-oxo- 2,2-aze-65 tidin-dicarboxylat

95 g (0,292 Mol) Diäthyl-[N-(2,4-dimethoxybenzyl)- ami-no-malonat] werden in einem Gemisch aus 350 ml wasserfreiem Diäthyläther und 47,0 ml (33,8 g, 0,336 Mol) Triäthyl-

amin aufgelöst. Das Gemisch wird von aussen mit Kohlensäureschnee gekühlt und tropfenweise mit 70 g (0,0409 Mol) 2-Brompropionsäurechlorid versetzt, wobei eine Reaktionstemperatur von zwischen —30 und —20 °C eingehalten werden soll. Nach Beendigung des Zusatzes lässt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Der Niederschlag wird mit 2 x 50 ml abs. Äther gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird mit 70,0 ml (50,4 g; 0,500 Mol) Triäthylamin versetzt und 6 Stunden lang gekocht. Die ausgeschiedene kristalline Substanz wird kalt filtriert. Das Filtrat wird zuerst mit 150 ml Wasser, dann mit dem Gemisch von 130 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure und schliesslich erneut mit 2 x 150 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit 50 ml Äther kristallisiert.

66 g (60%) der Titelverbindung werden erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 65 °C (Äthylacetat/Petroläther).

Aus der Verbindung kann auf die in den Beispielen 3c), 3b) und 3 beschriebene Weise [trans-1-(2,4-Dimethoxyben-zyl) -3- methyl-4-oxo -2- azetidinyl]-essigsäure erhalten werden.

Beispiel 5

Diäthyl-[N-(2,4-dimethoxy-benzyl) -N- (2-brom-isovaleryl)-amino-malonat]

Zu einem Gemisch von 84 g (0,258 Mol) Diäthyl-[(2,4-di-methoxybenzyl-amino) -malonat], 300 ml Benzol und 43,5 ml (0,310 Mol) Triäthylamin werden unter Eiskühlung und starkem Rühren tropfenweise 61,8 g (0,310 Mol) 2-Brom-isovale-rylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zuerst während 30 Minuten unter Kühlen und dann für weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 200 ml Wasser, dann mit einem Gemisch von 180 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure und erneut mit 200 ml Wasser extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird zur Trok-kene eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus 100 ml 2-Propanol und ergibt 76,9 g (61 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 69 °C.

Analyse für C2iH30BrNO7(M = 488,37)

berechnet: C 51,64% H 6,19% N2,87%

gefunden: C 51,38% H 5,95% N2,92%

'H-NMR (CDC13): 5 1,00 (d, 3H, J=7 Hz); 1,11 (d, 3H, J=7 Hz); 1,21 (t, 6H, J=7 Hz); 2,18-2,60 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,95-4,32 (m, 5H); 4,47-4,79 (abq, 2H, J = 17,5 Hz); 4,98 (s, 1H); 6,38-6,57 (m, 2H); 7,23 (d, 1H, J = 10 Hz).

Beispiel 6

Diäthyl-[l-(2,4-dimethoxy-benzyl) -3- ( 1-methyl-äthyl) -4-oxo-2,2-azetidindicarboxylat]

76,9 g (0,157 Mol) Diäthyl-N-([2,4-dimethoxy-benzyl) -N- (2-brom-isovaleryl)-amino-malonat], hergestellt nach Beispiel 5, wird während 30 Stunden in einem Gemisch von 44 ml (0,314 Mol) Triäthylamin und 300 ml trockenem Benzol unter Rückfluss erwärmt. Das Rekationsgemisch wird zweimal mit 250 ml Wasser, dreimal mit 200 ml verdünnter Salzsäure (ein 8:2 Gemisch von Wasser und konzentrierter Salzsäure) und erneut mit 250 ml Wasser extrahiert. Dann wird die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus einem Methanol/ Wassergemisch und ergibt 62,2 g (97%) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 42 bis 44 °C.

9 655 928

Analyse für C21H29N07(M = 407,45)

berechnet: C 61,90% H 7,17% N3,44%

gefunden: C 61,77% H 7,21% N3,20%

'H-NMR (CDCI3): 5 0,96 (d, 3H, J=6 Hz); 1,11 (d, 3H, s J=6 Hz); 1,12 (t, 3H, J=7 Hz); 1,20 (t, 3H, J=7Hz;

1,87-2,30 (m, 1H), 3,49 (d, 1H, J = 10 Hz); 3,76 (s, 6H); 3,85-4,30 (m, 4H; 4,48-4,58 (ABq, 2H, J = 15 Hz); 6,30-6,50 (m, 2H); 7,15 (d, 1H, J=9 Hz).

10

Beispiel 7

trans- undcis-l-(2,4-dimethoxy-benzyl) -3- ( 1-methyl-äthyl)-2- oxo-2-azetidin-carbonsäure, wie auch deren Athylester a) 105,4 g (0,259 Mol)Diäthyl-[l-(2,4-dimethoxy-ben-15 zyl)-3- (l-methyl-äthyl)-4-oxo -2,2- azetidindicarboxylat], hergestellt nach Beispiel 6, werden in 200 ml Dimethylsulfo-xid gelöst. Zur Lösung werden 18,2 g (0,3 Mol) Natriumchlorid und 9,26 ml (0,52 Mol) Wasser gegeben. Das Gemisch wird gerührt bis durch Dünnschichtchromatographie (Adsor-20 bens: Kieselgel 60 F254; Eluens: Benzol-äthyl-acetat 6:4) kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden kann, was etwa nach 8 Stunden erfolgt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 1000 ml wässrige gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die or-25 ganische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trok-kene eingedampft und ergibt 82,9 g des Produktes, eines Gemisches aus eis- und trans-Äthyl-[l-(2,4-dimethoxy-benzyl) -3- (1-methyl-äthyl) -4- oxo-azetidincarboxylat].

30 Dieses Äthylestergemisch wird in 80 ml Äthanol gelöst und 6,42 g (0,161 Mol) in 25 ml Wasser gelöstes Natriumhydroxid werden tropfenweise bei 0 °C zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird während 15 Minuten bei 0 °C gerührt und dann in 500 ml Wasser gegossen und zuerst mit 300 ml und 35 dann zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert.

Die wässrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert und mit 300 ml und dann zweimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen 40 Schichten werden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, abfiltriert und ergibt 16,8 g kristallines trans-1-(2,4-Dimethoxy-benzyl) -3- (l-methyl-äthyl)-2-oxo -4- azetidincarbonsäure mit dem 45 Schmelzpunkt 80 bis 81 °C (Äther). Das Filtrat, enthaltend den cis-Ester, wird zur Gewinnung dieses Esters aufbewahrt. Analyse für C16H21N05(M = 307,34)

berechnet: C 62,52% H 6,89% N4,56%

gefunden: N 4,65%

50 'H-NMR(CDC13): 80,93(d,3H, J=6,5 Hz); l,02(d,3H, J=6,5 Hz); 1,60-2,23(m, lH);3,06(dd, 1H,J=7 Hz, J=2,3 Hz); 3,77 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 4,15-4,66 (ABq, 2H, J= 14 Hz); 6,30-6,55 (m, 2H); 7,14 (d, 1H, J=9 Hz); 8,58 (s, 1H).

55 b) Das in Beispiel 7a erhaltene Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand von 29,7 g cis-Ester werden 80 ml Äthanol und 4,63 g (0,116 Mol) in 20 ml Wasser gelöstes Natriumhydroxid gegeben und das Reaktionsgemisch 60 während 6 Stunden gerührt. Das Gemisch wird in 200 ml Wasser gegossen, zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert und dann mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat ge-65 trocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert und ergibt 20,2 g eis-1-(2,4-Dimethoxy-benzyl) -3- (l-methyl-äthyl)-2-oxo-aze-tidin- carbonsäure mit dem Schmelzpunkt 148 bis 149 °C.

655 928

Analyse für C16H21N05 (M = 307,34)

berechnet: C 62,52% H 6,89% N4,56%

gefunden: C 62,56% H 7,10% N4,56%

'H-NMR (CDCI3): S 0,92 (d, 3H, J=6,5 Hz); 1,14 (d, 3H, J=6,5 Hz); 1,85-2,40 (m, 1H); 3,12 (dd, J = 6 Hz, J = 10 Hz); 3,76 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 4,02 (d, J=6 Hz); 4,15-4,63 (ABq, J= 14,5 Hz); 6,35-6,53 (m, 2H); 7,12 (d, 1H, J=9 Hz); 8,05 (s, 1H).

c) 4 g des gemäss Beispiel 7a) erhaltenen Athylestergemi-sches werden der Säulenchromatographie unterworfen (Adsorbens: Kieselgel 60; Durchmesser 0,063 bis 0,200 mm; Ehlens: Benzol-aceton 98:2) und ergibt 0,59 g eis- und 1,14 g trans-Äthyl-[l-(2,4-dimethoxy-benzyl) -3- (1-methyl-äthyl)-4- oxo -2-azetidincarboxylat] und 1,89 g Isomergemisch. trans-Isomere:

'H-NMR (CDCI3): 8 0,83 (d, 3H, J=6 Hz); 0,92 (d, 3H, J=6 Hz); 1,15 (t, 3H, J=7 Hz); 1,60-2,15 (m, 1H); 2,72-2,93 (m, 1H); 3,50 (d, 1H, J=2,5 Hz); 3,67 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 4,08 (q, 2H, J=7 Hz); 4,03-4,53 (ABq, 2H, J = 14,5 Hz); 6,20-6,43 (m, 2H); 7,00 (d, 1H, J=9 Hz).

cis-Isomere*

'H-NMR (CDCI3): 8 0,85 (d, 3H, J=6 Hz); 1,12 (d, 3H, J=6 Hz); 1,27 (t, 3H, J=7 Hz); 1,75-2,27 (m, 1H); 3,04 (dd, 1H, J=6 Hz; J=10 Hz); 3,75 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,96 (d, 1H, J=6 Hz); 4,21 (q, 2H, J=7 Hz); 4,16-4,56 (ABq, 2H, J=14,5 Hz); 6,30-6,53 (m, 2H); 7,10 (d, 1H, J=9 Hz).

Beispiel 8

trans-4-(Diazo-acetyl) -1- (2,4-dimethoxy-benzyl) -3- ( 1-me-thyl-ethyl) -4- oxo-2-azetidin-carbonsäure

15,3 g (50 mMol) 1-(2,4-Dimethoxy-benzyl) -3- (1-me-thyläthyl) -4- oxo-2-azetidincarbonsäure, hergestellt nach Beispiel 7, werden in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung werden 7,3 ml (52,5 mMol) Triäthylamin und unter Eiskühlung 5,0 ml (52,5 mMol) Äthylchlorfor-

10

miat gegeben. Das Gemisch wird auf — 15 0C gekühlt und während 20 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Das gebildete Triäthylaminsalz wird unter Argonatmosphäre abfiltriert. Zum Filtrat werden aus 22,5 g (150 mMol) N-Methyl-5 N-nitroxo-harnstoff gewonnenes Diazomethan in 230 ml Äther gegeben. Die Lösung wird gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 2 Stunden ist das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und der Gaschromatographie unterworfen io (Absorbens: Kieselgel 60; Eluens: Dichlormethan-aceton 10:0,5; 200 kPa) und ergibt 10,2 g (61,4%) der Titelverbindung. IR (KBr): 2150,1755,1640 cm '.

Beispiel 9

15 [trans-1-(2,4-Dimethoxy-benzyl) -3- (1-methyl-äthyl) -4-oxo-2-azetidinyl]essigsäure

1,99 g (6 mMol) von trans-4-(Diazo-acetyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (1-methyl-äthyl) 2-azetidinon, hergestellt nach Beispiel 8, werden in einem Gemisch von 100 ml per-20 oxid-freiem Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird unter einer Argon-Gasatmosphäre in einem Photoreaktor mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe bestrahlt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist. Die Lösung wird unter Vakuum auf 50 ml eingedampft. Der Rück-25 stand wird mit Wasser auf 130 ml verdünnt und dann werden 2,4 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung zur Lösung gegeben. Das Gemisch wird 3mal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert. Die an-30 gesäuerte Phase wird 3mal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Es ergibt 0,62 g (32,4%) der Titelverbindung. IR (KBr): 3500-2000,1730,1690 cm-'.

C

Claims (10)

1. 655 928

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel X

   H 9

   ch2cooh

   (X),

   worin R als entfernbarer, die Amidgruppe schützender Substituent für eine Phenylgruppe oder für eine durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ein- oder mehrfach substituierte Benzylgruppe und R1 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
2. 2. [l-(2,4-Dimethoxybenzyl) -4- oxo-2-azetidinyl]-essig-säure nach Anspruch 1.
3. 3. [trans -1- (2,4-Dimethoxybenzyl) -3- äthyl-4-oxo -2-azetidinyl]-essigsäure nach Anspruch 1.
4. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel X gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII

   ser einer Diazoketon-Umlagerung unterzieht und die erhaltene Verbindung der Formel X isoliert.
5. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII

   s verwendet, die auch noch den Methylester der Formel VI enthält.
6. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel X gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX

   15

   ,CH2COOZ

   (IX),

   worin Z für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 20 steht, hydrolysiert und die erhaltene Verbindung der Formel X isoliert.
7. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel X gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII

   s^COCHN2

   (VII)

   30

   COCHN,

   (VII)

   in Gegenwart von Wasser einer Diazoketon-Umlagerung unterzieht und die erhaltene Verbindung der Formel X isoliert.
8. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For- 35 mei X gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI

   COOH

   40

   in Gegenwart eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einer Diazoketon-Umlagerung unterwirft und die erhaltene Verbindung der Formel IX hydrolysiert und die erhaltene Verbindung der Formel X isoliert.
9. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel X gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VIII

   (VI)

   in an der Carboxylgruppe aktivierter Form mit Diazomethan umsetzt und die Verbindung der Formel VII in Gegenwart von Wasser einer Diazoketon-Umlagerung unterzieht und die erhaltene Verbindung der Formel X isoliert.
10. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel X gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V

    ,CH_CN

    50

    (VIII)

    mit Salzsäuregas und einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel IX hydrolysiert und die erhaltene Verbindung der Formel X abtrennt.

    H

    X

    ■ COOZ

    \

    R

    55