PL142748B1 - Process for preparing novel salts of 5-methoxy-2-//(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl/sulfinyl/ -1h-benzimidazole - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest isposób wytwarza¬ nia nowych soli 5^metoksy-2-[/4Hmetoksy-3,5^dwu- metylopirydyny-10-2/metylosulfinylo] -1mbenzimi- zolu. 5-Metoksy-2-[/4-metokisy-3,5Hdwumetylopiirydyny- lo-/2metylosulfmylo]-lH-benziimidazol o wzorze 1, znany pod nazwa zwyczajowa omeprazol, opisano miedzy innymi w europejskim opisie patentowym nr 0005129. Zwiazek ten poddawany jest szerokim badaniom klinicznym jako srodek hamujacy wy¬ dzielanie soku zoladkowego.Omeprazol stosowalny jest do hamowania wydzie¬ lania soku zoladkowego oraz uzyskania efektów ochrony komórek ukladu zoladkowo-jelitowego u ssaków i u ludzi. W sensie bardziej ogólnym, ome¬ prazol moze byc stosowany w profilaktyce i le¬ czeniu chorób zapalnych ukladu zoladkowo-jelito¬ wego u ssaków i u ludzi, w tym takich jak np. niezyt zoladka, wrzód zoladka i wrzód dwunastni¬ cy. Omeprazol inoze byc ponadto stosowany w profilaktyce i leczeniu innych zaburzen ukladu zo¬ ladkowo-jelitowego, w których pozadana jest o- chrona komórek i/lut zapobieganie wydzielaniu so¬ ku zoladkowego, np. u pacjentów z rakiem zolad¬ ka, u pacjentów z ostrym krwawieniem górnej czesci ukladu zoladkowo-jelitowego, oraz u pa¬ cjentów z objawami chronicznego lub nadmierne¬ go spozycia alkoholu.Okreslenie „omeprazol" stosowane w niniejszym dotyczy obojetnej postaci zwiazku o wzo- 10 20 25 rze 1, to znaczy postaci przedstawionej wzorem 1 bez skladnika solotwórczego.Wada omeprazolu jest jego niezadowalajaca trwa¬ losc. Przy przechowywaniu bez zachowania spe¬ cjalnych srodków ostroznosci ulega on degradacji z szybkoscia wieksza od pozadanej. Pnzy przecho^ wywaniu w warunkach przyspieszanego starzenia, to znaczy w temperaturze 37°C i przy wilgotnosci wzglednej 80% przez okres 6 miesiecy, okolo 6°/o substancji ulega przeksztalceniu w produkty de¬ gradacji. Jakkolwiek szybkosc rozkladu lomepra- zolu w zwyklych warunkach przechowywania jest mniejsza, to jednak pozadane jest otrzymanie fi¬ zycznych postaci omeprazolu o wiekszej trwalosci.Takie zapotrzebowanie na trwalsze postaci ome¬ prazolu staje sie oczywiste, jesli wezmie sie pod uwage czesto znaczne okresy czasu uplywajace od syntezy substancji aktywnej, popsnzez jej wprowa¬ dzenie do preparatów farmaceutycznych, dostar¬ czenie gotowych leków do aptek itd. az do zuzycia leku przez pacjenta. Sposobem wedlug wynalazku otrzymac mozna takie nowe postaci omepraizolu o zwiekszonej trwalosci przy przechowywaniu.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we sole alkaliczne omeprazolu o ogólnym wzorze 2, w którym n oznacza 1, 2 lub 4, a An+ oznacza kation Li+, Na+, K+, Mg*+, Ca*+, Ti4+, kation o wzorze 3 lub kation o wzorze N+/R1/*, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla.Stwierdzono, ze sole te sa trwalsze przy prze- 142 748142 748 chawywainiiu, niz obojetna postac omeprazolu. Sole o wzorze 2 sa równiez latwiejsze w manipulowa¬ niu przy wytwarzaniu farmaceutycznych dawek jednostkowych.Korzystne sa sole omeprazolu o wzorze 2, w którym An+ oznacza Na+, K+, Mg*+ lub Caf+, a zwlaszcza Na+, Mgf+ lub Cal+. Sól sodowa jest szczególnie korzystna przy wytwarzaniu cieklych preparatów farmaceutycznych, np. roztworów do podawania dozylnego. Sole magnezowa i wapniowa sa szczególnie korzystne w przypadku wytwarzania tabletek, przy czym najkorzystniejsza jest sól mag¬ nezowa.Grupa alkilowa R1 przykladowo oznacza grupe metylowa, etylowa, nnpropylowa lub n-butylowa.Sposób wytwarzania nowych soli o wzorze 2 po¬ lega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 1 poddaje sie reakcji z zasada zdolna do uwal¬ niania kationu Di+, Na+, K+, Mg2+, Ti4+ lub ka¬ tionu o wzorze 3, powstala sól o wzorze 2, w któ¬ rym An+ oznacza kation Na+, ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól o wzorze 2, w któryni An+ oznacza kation Ca2+ lub kation o wzorze N+/RV4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, po czym wyodrebnia sie powstala sól o wzorze 2.Jako zasade uwalniajaca kation An+ korzystnie stosuje sie wodorotlenek sodowy, wzglednie alko¬ holan magnezowy o wzorze MglOW*, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla.Zwiazek o wzorze 2, w którym An+ oznacza Na+, przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 2, w którym An+ oznacza Ca2+, dzialajac na roztwór zwiazku o wzorze 2, w którym An+ oznacza Na+, chlorkiem wapniowym.Zwiazek o wzorze 2, w którym An+ oznacza Na+, przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym An+ oznacza kartiom o wzorze N+/RV4, w któ¬ rym Rx oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, droga ekstrakcji par jonowych.Sole o wzorze 2, w którym A oznacza atom litu, sodu lub potasu, wytwarza sie dzialajac na ome- prazoi wodorotlenkiem litowym, sodowym lub po¬ tasowym w srodcwisiteu wodnym lub miewodnym.Sole te mozna tez wytwarzac dzialajac na ome- ptrazol zwiazkiem o wzorze liOR, LiNHt, LiNR2, NaNHg, KOR, KONHi lub KONRt, w których to wzorach R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, w srodowisku niewodnym.Sole o wzorze 2, w którym A oznacza atom magnezu, wapnia lub tytanu, mocna wytwarzac dzialajac na omeprazol zwiazkiem o wzorze MgKHlfe, Oa/ORfe OaHi, Ti/OR/4 luto TiH*, w któ¬ rych to wzorach R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, w rozpuszczalniku niewodnym takim jak alkohol (tylko w przypadtou alkohola¬ nów), np. alkohol o wzorze ROH, lub w eterze tafckn jak tetrahydrofuran.Sole o wzorze 2, w którym An+ oznacza grupe o wzorze 3, wytwarza sie dzialajac na omeprazol wolna zasada o wzorze 4, rozpuszczona w roz¬ puszczalniku, np. w alkoholit.Sól o wzorze 2 przeprowadzic mozna w inna sól o takim samym wzorze przez wymiane kationu.Jesli zarówno substancja wyjsciowa jak i sód wytwarzana jako produkt koncowy, sa wystar- jaco rozpuszczalne, wymiane taka mozna przepro¬ wadzic stosujac zywice kationowa wyisycona ka¬ tionami zadanymi w produkcie. Wymiane mozne równiez przeprowadzic wykorzystujac mala roz- 5 puszczalnosc zadanej soli. Wykorzystujac te wlasci¬ wosc przeciwjon sodowy wymienic mozna na ka¬ tion wapniowy lub magnezowy.Sole o wzorze 2 wytwarzac mozna równiez dro¬ ga ekstrakcji par jonowych. Tak np. sole cztero- butyloamoniiowe wytwarzac mozna rozpuszczajac sól sodowa w wodzie zawierajacej siarczan cztero- butloamoniowy, prowadzac ekstrakcje czterobuty- loamoniowej soli o wzorze 2 do fazy chlorku me¬ tylenu i wyodrebniajac powstala sól czterobutylo- amoniowa o wzorze 2. W ten sam sposób wy¬ tworzyc mozna równiez inne sole czteroalMtaaimo- niowe o wzorze 2.Grupa R1 przykladowo oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, n4utylowa, izobutylowa,.II-rzed. butylowa lub Illnrzed. butylowa.Trwalosc soli omeprazolu wytwarzanych sposo¬ bem wdlug wynalazku badano w ponizszej pró¬ bie, stosujac dla porównania omeprazol w postaci obojetnej. Badane zwiazki przechowywano przez 6 miesiecy w temperaturze +37°C, przy wilgot¬ nosci wzglednej 80°/o, po czym oznaczano ilosc powstalych produktów degradacji. Wyniki podano w ponizszej tabeli. 10 15 20 25 30 60 Tabela Badany zwiazek Omeprazol Sól sodowa omeprazolu Sól magnezowa omeprazolu Sól wapniowa omeprazolu Ilosc powstalych produktów degradacji (% w stosunku [do wyjsciowej ilosci bada¬ nego zwiazku) | 6 0,4 0,7 1,7 40 Jak wynika z tabeli podczas przechowywania softi omeprazolu wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku powstaje znacznie mniejsza ilosc pro- 45 duktów degradacji, niz w przypadku omeprazolu w postaci obojetnej. Wyniki te wskazuja na zwie¬ kszona trwalosc nowych soli omeprazolu wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku.Nowe sole o wzorze 2 stosuje sie do wytwa- 50 rzania preparatów farmaceutycznych zawierajacych te nowe sole jako substancje czynna. Umozliwiaja one uzyskanie efektów ochrony komórek uklaehi zoladkowo-jelitowego u ssaków i ludzi i znajduja zastosowanie w profilaktyce i leczeniu stanów za- 55 palnych ukladu zoladkowo-jelitowego u ssaków i ludzi, hamujac wydzielanie soku zoladkowego u ssaków i ludzi.Do zastosowan leczniczych zwiazkom wytwarza¬ nym sposobem wedlug wynalazku nadaje sie po¬ stac preparatów farmaceutycznych do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego, albo sposobu podawania. Preparat farmaceutyiczny za¬ wiera zwiazek wytworttony sposobem wedlug wy¬ nalazku w polaczeniu z farmaceutycznie dopusz- 65 czalnym nosnikiem. Nosnik moze byc stalym, pól-142 748 5 stalym lub cieklym rozcienczalnikiem albo kap¬ sulka. Zwiazek czynny stanowi zazwyczaj 0,1—95°/o wagowych preparatu, korzystnie 0,2—20% wago¬ wych w przypadku preparatu do pcKJawaraia poza¬ jelitowego i 1—50f/o wagowych w przypadku pre¬ paratu do podawania doustnego.Przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych zawierajacych zwiazek wytworzony sposobem we¬ dlug wynalazku w formie dawek jednostkowych do podawania doustnego wybrany zwiazek mie¬ szac mozna ze stalym sproszkowanym nosnikiem, np. z laktoza, sacharoza, sorbitem, mannitem, skro¬ bia, amylopektyna, pochodnymi celulozy lub zela¬ tyna, a takze ze srodkami poslizgowymi, np. ze stearynianem magnezowym, stearynianem wapnio¬ wym, fumaranem stearylosodowym i glikolami po¬ lietylenowymi w postaci wosków. Mieszanine prze¬ twarza sie nastepnie na granulki lub grasuje uzy¬ skujac tabletki. Poniewaz zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku sa podatne na degra¬ dacje w srodowisku kwasnym lub obojetnym, granulki lub tabletki .pokrywa sie powloka roz¬ puszczajaca sie w jelitach, chroniaca substancje czynna przed degradacja pod wplywem kwasu tak dlugo, jak dlugo lek pozostaje w zoladku. Powloki rozpuszczalne w jelitach wybiera sie sposród far¬ maceutycznie dopuszczalnych materialów powloko¬ wych rozpuszczalnych w jelitach, takich jak wosk pszczeli, szelak lub anionowe polimery blonotwór- cze, np. octanoftalan celulozy, ftalan hydroksy- propylometylocelulozy, czesciowe estry metylowe polimerów kwasu metakrylowego itp., w razie potrzeby z odpowiednim zmiekczaczem. Do po¬ wloki takiej dodac mozna rózne barwniki w celu rozróznienia tabletek lub granulek zawierajacych rózne zwiazki czynne lub rózne ilosci danego zwiazku czynnego.Wytwarzac mozna miekkie kapsulki zelatynowe zawierajace mieszanine jednego lub wiecej zwiaz¬ ków czynnych wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wraz z olejem roslinnym, tluszczem lub innym nosnikiem nadajacym sie do stosowania w miekkich kapsulkach zelatynowych. MielkMe kap¬ sulki zelatynowe powleka sie korzystnie powloka rozpuszczalna w jelitach, jak to opdsano powyzej.Twarde kapsulki zelatynowe moga zawierac gra¬ nulki substancji czynnej pokryte powloka roz¬ puszczalna w jelitach. Twarde kapsulki zelatyno¬ we moga równiez zawierac substancje czynna w polaczeniu ze stalym sproszkowanym nosnikiem takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skro¬ bia ziemniaczana, skrobia kukurydziana, amylo¬ pektyna, pochodne celulozy lub zelatyna. Twarde kapsulki zelatynowe sa korzystnie pokryte powlo¬ ka rozpuszczalna w jelitach, jak to ppisanc powy¬ zej.Dawki jednostkowe do podawania pozajelitowe¬ go wytwarzac mozna w postaci czopków zawiera- jacych substancje czynna zmieszana z obojetnym nosnikiem tluszczowym, w postaci zelatynowych kapsulek doodbytniczych zawierajacych substancje czynna w mieszaninie z olejem roslinnym, olejem parafinowym lub innym nosn%ieni odpowiednim do zastosowjania w zelatynowych kapsulkach dq- odbytniczych, w postaci gotowych mikrolewatywek 6 w postaci suchych preparatów do mikrolewatywek, do rozprowadzania w odpowiednim rozpuszczalni¬ ku tuz przed uzyciem.Ciekle preparaty do podawania doustnego wy- 5 twarzac mozna w postaci syropów lub zawiesin, np. roztworów lub zawiesin zawierajacych 0,2— —20% wagowych substancji czynnej, przy czym reszte stanowi cukier lub alkohole cukrowe oraz mieszanina etanolu, wody, gliceryny, glikolu pro- W pylenowego i glikolu polietylenowego. W razie potrzeby takie ciekle preparaty moga zawierac srodki barwiace, srodki zapachowe, sacharyne i karboksymetyloceluloze jako srodek zageszcza¬ jacy. Ciekle preparaty do podawania doustnego *5 mozna równiez wytwarzac w postaci suchego proszku do rozprowadzania w odpowiednim roz¬ puszczalniku przed uzyciem.Roztwory do podawania pozajelitowego wytwa¬ rzac mozna jako roztwory zwiazku wytwarzanego 20 sposobem wedlug wynalazku w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, korzystnie o steze¬ niu 0,1—10?/o wagowych. Roztwory takie moga równiez zawierac srodki stabilizujace i/lub srodki buifiorujace i moga byc wytwarzane w dawkach w jednostkowych w postaci apmulek lub fiolek. Roz¬ twory do podawania pozajelitowego mozna rów¬ niez wytwarzac jako suche preparaty do rozpro¬ wadzania w odpowiednim rozpuszczalniku bezpo¬ srednio przed uzyciem. 30 Do wytwarzania preparatów do podawania po¬ zajelitowego stosuje sie korzystnie sól sodowa wy¬ tworzona sposobem wedlug wynalazku.Typowa dawka dzienna substancji czynnej waha sie w szerokich granicach i zalezy od róznych 85 czynników takich jak np. indywidualne wyma¬ gania danego pacjenta, sposób podawania i rodzaj choroby. W zasadzie dawki doustne lub pozajeli¬ towe powinny wynosic w granicach 5—400 mg substancji czynnej na dzien. 40 Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady. Widma NMR podane w przykladach okreslano przy czesto¬ tliwosci 90 MHz.Pr z y k l a d I. Wytwarzanie soli sodowej 5-me- toksy-2- [/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynolo-2jhie- 45 tylosulfMylo]-lH-benzimidazolu (sold sodowej ome- prazolu). 1000 g (2,90 mola) omeprazolu dodaje sda do roztworu 116 g (2,90 mola) wodorotlenku sodo¬ wego w 25 dm3 wody dejonizowanej. £o mieszaniu w ciagu 5 minut dodaje sie 5 dm* chlorku mety- 50 lenu i mieszanie kontynuuje sie w ciagu 10 minut.Dwie fazy rozdziela sie. Faze wodria przemywa sde chlorkiem metylenu W iilosci 5 dm3, saczy przez celit uzyskujac klarowny roztwór i zateza przez odparowanie pod obnizonym cisnieniem do 55 objetosci okolo 2 dm3. Dodaje sie 6 dm1 absolut¬ nego etanolu i odparowanie kontynuuje sie az do sucha. Dodaje sie 7 dm3 octanu etylu i mieszanine: miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 30 minut. Po schlodzeniu w i odstawieniu na noc uzyskana zawiesine miesza sie z dodatkowa porcja 2 dm3 octanu etylu i saczy.Placek filtracyjny przemywa sde eterem etylowym i suszy pod obnizonym cisnieniem w temperatu¬ rze 40°C przez noc, otrzymujac 975 g <92t/t) sotf ¦ sodowej omeprazolu o temperaturze topnienia142 748 7 208—210°C. Widmo NMR: 5 (B, 3H), 3,5 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,75 (dd, IH), 7,2 (d, IH), 8,15 (d, IH).Przyklad II. Wytwarzanie soli sodowej orne- prazolu. 1300 g (3,77 mola) omeprazolu dodaje sie podczas intensywnego mieszania mechanicznego do mieszaniny 13 dm3 tetrahydrofuranu i 296 g (3,7 mola) 50^/i roztworu wodnego wodorotlenku sodo¬ wego, po czym mieszanie kontynuuje sie w ciagu 45 minut. Dodaje sie 5,7 dmf trójchloroetylenu i mieszanie kontynuuje sie przez noc w tempera¬ turze pokojowej. Mieszanine chlodzi sie do tempe¬ ratury +5°C i miesza w ciagu 3 igodzrin. Wytra¬ cony osad odsacza sie, a uzyskany placek filtra¬ cyjny przemywa sde 5 dm3 trójchloroetylenu i su^ szy pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 50°C, otrzymujac 1314 g (95#/§) soli sodowej ome¬ prazolu o temperaturze topnienia 208—210°C.Przyklad III. Wytwarzanie soli potasowej omeprazolu. 10,0 g (0,0290 mola) omeprazolu doda¬ je sie do roztworu 1,60 g (0,0285 mola) wodoro¬ tlenku potasowego w wodzie dejonizowanej, po czym dodaje sie 50 on1 chlorku metylenu. Miesza¬ nine miesza sie intensywnie w ciagu 15 minut. Fa¬ zy rozdziela sie, po czym faze wodna przemywa sie 50 cm* chlorku metylenu i saczy przez celit uzyskujac klarowny roztwór. Po odparowaniu do sucha uzyskuje sie krystaliczna pozostalosc. Po re¬ krystalizacji z octanu etylu otrzymuje sie sól po¬ tasowa omeprazolu o temperaturze topnienia 149— 15Q°C, rozpuszczalna w wodzie.Przyklad IV. Wytwarzanie dwuhydratu dwu- omeprazolowej soli wapniowej. 17,9 g (0,161 mola) bezwodnego chlorku wapniowego rozpuszczonego w 200 cm1 wody dejonizowanej wkrapla sie pod¬ czas intensywnego mieszania do roztworu 125 g (0,340 mola) soli sodowej omeprazolu w 1250 cm1 wody dejonizowanej, po czym mieszanie konty¬ nuuje sie w ciagu 1 godziny w temperaturze po¬ kojowej. Wytracony osad odwirowuje sie i prze¬ mywa woda dejonizowana az do zaniku sladów jonów chlorkowych (w próbie z azotanem srebro¬ wym). Po wysuszeniu na powietrzu i roztarciu krysztaly suszy sie pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 40°C w ciagu 20 godzin, otrzymujac 104 g (80Vt) dwuhydratu soli wapniowej omepra¬ zolu o temperaturze topnienia 182-^184°C.Widmo NMR: o (CDdf + 1 kropla szesciodeute- ro-dwumetylosulfotlenku): 2,0 3,6 (s, 8H, 3,7 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 6,7 (dd, IH), 7,1 (d, IH), 7,6 (d, IH), 8,15 Przyklad V. Wytwarzanie dwuhydratu dwu- omeprazolowej soli magnezowej. 16,2 g (0,17 mola) bezwodnego chlorku magnezowego rozpuszczonego w 625 cm* wody dejonizowanej wkrapla sie pod¬ czas intensywnego mieszania do roztworu 125 g wody dejonizowanej, po czym mieszanie konty¬ nuuje sie w ciagu 1 godziny wvtemperaturze poko¬ jowej. Wytracony osad odsacza sie i przemywa woda dejonizowana do zaniku sladów jonów , chlorkowych w próbie z azotanem srebrowym. Po wysuszeniu na powietrzu, roztarciu i wysuszeniu pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 40°C w ciagu 24 godzin otrzymuje sie 111 g (87*/f) dwu- 8 hydratu soli magnezowej omeprazolu o temperatu¬ rze topnienia 177—178°C.Przyklad VI. Wytwarzanie dwuomeprazolo- wej soli magnezowej. 0,35 g (0,0145 mola) magnezu 5 poddaje sie reakcji z 10 cm3 absolutnego metanolu w obecnosci 1 kropli czterochlorku wegla uzysku¬ jac roztwór metanolanu magnezowego w metanolu.Dodaje sie jeszcze 10 cm3 metanolu i roztwór wkrapla sie do roztworu 10 g (0,029 mola) ome¬ prazolu w 200 cm9 metanolu. Mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej.Po odparowaniu otrzymuje sde krystaliczna stala dwuomeprazolowa sól magnezowa o temperaturze topnienia 178—180°C. 15 Przyklad VII. Wytwarzanie czterobutyloamo- niowej soli omeprazolu. 3,8 g (0,010 mola) soli so¬ dowej omeprazolu dodaje sie do mieszaniny 3,5 g (0,010 mola) wodorosiarczanu czterobutyloamonio- 20 wego i 0,42 g (0,0105 mola) wodorotlenku sodowe¬ go w 15 cm3 wody dejonizowanej. Dodaje sie 10 om3 chlorku metylenu i mieszanine wytrzasa sie w rozdzielaczu. Po rozdzieleniu faz, faze organicz¬ na suszy sie i odparowuje otffiymujac 3,5 g (60*/e) jj soli czterobutyloamoniowej omeprazolu.Widmo NMR: 6 (CDCla: 0,8—1,15 (m, 12H), 1,15^1,6 (m, 16H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,75—3,15 (m, 8H), 3,75 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,7 (d, IH), 5,05 (d, IH), 6,8 (dd, IH), 7,3 (d, IH), 7,7 (d, IH), 8,35 * (s. IH).Przyklad VIII. Wytwarzanie guanidyniowej [C+/NH»/|] soli omeprazolu. Roztwór 0,0029 mola guanidyny (otrzymanej z azotanu guanidyny i wo¬ dorotlenku potasowego) w 50 cm3 metanolu doda- 35 je sie do roztworu 1,0 g (0,0029 mola) omeprazolu i uzyskany roztwór miesza sie w ciagu 15 minut.Rozpuszczalnik odparowuje sie, otrzymujac sól guanidynowa omeprazolu o temperaiturze topnienia 110—112°C, rozpuszczalna w wodzie. 40 Przyklad IX. Wytwarzanie czteroomeprazolowej soli tytanowej. 1,03 g (0,0036 mola) czteroizopropa- nolanu tytanowego dodaje sie do roztworu ome¬ prazolu w 250 cm3 bezwodnego dzopropanolu i mie¬ szanie miesza sie w atmosferze azotu w tempera- 45 turze pokojowej w ciagu 4 godzin. Wytraca sie bialy osad. Po odparowaniu rozpuszczalnika, trzy¬ krotnym przemyciu frakcja ropy naftowej o tem¬ peraturze wrzenia 40—120°C i wysuszeniu pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie bialy krysta- 50 liczny proszek czteroomeprazolowej soli tytano¬ wej o temperaturze topnienia powyzej 260°C.Przyklad X. Wytwarzanie soli litowej ome¬ prazolu. 3,0 g (0,0087 mola) omeprazolu dodaje sie do roztworu 0,207 g (0,00865 mola) wodorotlenku 55 litowego w wodzie dejonizowanej. Po dodaniu 25 cm3 chlorku metylenu mieszanine miesza sie intensywnie w ciagu 15 minut. Fazy rozdziela sie i warstwe wodna przemywa sie 25 om3 chlorku metylenu i saczy przez celit uzyskujac klarowny 60 roztwór. Po odparowaniu do sucha otrzymuje sie krystaliczna sól litowa omeprazolu o temperatu¬ rze topnienia 198—20Q°C, rozpuszctitina w wodzie.Wkfeno NMR o (CDC1«): 1,65 (s, 3H), 1,8 (*, 3H), 3,45 (fi, 3H), 3,4 (s, 3H), 4,2 « (dd, IH), « 8,95 (d, IH), 7,45 9 Zastrzezenia patentowe 10 1. Sposób wytwarzania nowych soli 5nmetoksy-2- [/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo-2taetylosul- finylo]-lH-benzimidazolu o ogólnym wzorze 2, w którym n oznacza 1, 2 lub 4, a An+ oznacza ka¬ tion Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Ti4+, kation o wzo¬ rze 3 lub kation o wzorze N+IBMl, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z zasada zdolna do uwalniania kationu Li+, Na+, K+, Mg2+, Ti4+ lub kationu o wzorze 3, powstala sól o wzorze 2, w którym An+ oznacza kation Na+, ewentualnie przeprowadza sie w sól o wzorze 2, w którym An+ oznacza kation Ca2+ lub kation o wzorze N+IR1!^ w którym R1 ma wy¬ zej podane znaczenie, po czym wyodrebnia sie po¬ wstala sól o wzorze 2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 15 jako zasade uwalniajaca kation An+ stosuje sie wodorotlenek sodowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade uwalniajaca kation An+ stosuje sie alkoholan magnezowy o wzorze Mg/OR/g, w któ¬ rym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym An+ oznacza Na+, przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym An+ oznacza Ca2+, dzialajac na roztwór zwiaz¬ ku o wzorze 2, w którym An+ oznacza Na+, chlor¬ kiem wapniowym. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym An+ oznacza Na*, przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym An+ oznacza kation o wzorze N+/RV4, w któ¬ rym R1 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, droga ekstrakcji par jonowych.CH 0CHs H flzórl CH OCH, WCH? ^^HCCf0* Wzór Z Ah+ n HaN-D NH2 NH2 HjNC Wzór 3 NH.XNH Wzór 4 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.