PL142960B1 - Method of obtaining new derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo (2,1,-b) quinazoline - Google Patents

Method of obtaining new derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo (2,1,-b) quinazoline Download PDF

Info

Publication number
PL142960B1
PL142960B1 PL1984253010A PL25301084A PL142960B1 PL 142960 B1 PL142960 B1 PL 142960B1 PL 1984253010 A PL1984253010 A PL 1984253010A PL 25301084 A PL25301084 A PL 25301084A PL 142960 B1 PL142960 B1 PL 142960B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
hydrogen
compounds
lower alkyl
Prior art date
Application number
PL1984253010A
Other languages
English (en)
Other versions
PL253010A1 (en
Inventor
Gordon H Jones
Michael C Venuti
Robert Alvarez
John J Bruno
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of PL253010A1 publication Critical patent/PL253010A1/xx
Publication of PL142960B1 publication Critical patent/PL142960B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,3,5-tetrahy- droimidazo/2,1-b/chinazoliny, majacych zdolnosc hamowania dzialania fosfodiesterazy i dzia¬ lajacych inotropowo oraz przeciwprzerzutowo. Pochodnymi tymi sa (2-keto-1,2,3,5-tetrahydro- imidazo/2,1-b/chinazolinyloksy)-alkanokarbonamidy i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.W publikacji F. Kienzle i inni, Eur. J. Med., 1982-17f Nr 6d, strony 547-556 omó¬ wiono 1,5-dihydroimidazochinazolinony jako czynniki hamujace skupianie sie plytek kr*i i informacje dotyczace tego zagadnienia sa równiez w japonskim opisie patentowym nr 54-163825 i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 932 407. Riblikacje te dotycza zwiazków majacych dzialanie podobne do dzialania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku, ale nie bedacych ich strukturalnymi analogami.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 1-6, R1 oznacza atom wodoru lub rodnik (C^-C^)alkilowy, Rg i R^ oznaczaja atomy wodoru, R^ oznacza atom wodoru, rodnik (Oj-Cg) alkilowy, rodnik benzylowy lub nizsza grupe hydroksyalkilowa, Y oznacza atom wodoru, rodnik (C^-C^)alkilowy, atom chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa i A oznacza grupe o wzorze NReRg* w którym Re oznacza rodnik (C:,-Cg)cykloalkilowy i Rg oznacza grupe hydroksyalkilowa o 1-6 atomach wegla, ze- stryfikowana alifatyczna grupa acylowa o 1-6 atomach wegla lub podstawiona aromatyczna gru¬ pa acylowa o 7-12 atomach wegla» Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku hamuja w silnym stopniu fosfodieste- raze cyklicznego 3'»5'-AMPto jest 3 **5 '-wodorofosforanu adenozyny u ssaków, zwlaszcza u ludzi, dzieki czemu ograniczaja skupianie sie plytek krwi, powodowane przez ADP, to jest2 142 960 przez kwas adenozynodwufosforowy. Z tego tez wzgledu sa one uzyteczne przy zapobieganiu lub leczeniu róznych schorzen, zwiazanych ze skupianiem sie plytek krwi i zakrzeplca, np. takich jak zakrzepica wewnatrznaczyniowa, przy zapobieganiu zakrzepicy wiencowej, stanom przejscio¬ wego niedokrwienia, zakrzepicy i trombocytopenii, jak równiez w przypadkach aktywacji plytek krwi, towarzyszacych stosowaniu przyrzadów protetycznych, np. sztucznych zastawek sercowych* Wiadomo, ze cykliczny AMP reguluje dzialanie wielu enzymów i posredniczy w dzialaniu róznych hormonów. Badania wykazaly, ze niedobór cyklicznego AMP lub nasilenie fosfodieste- razy cyklicznego AMP o wysokiej aktywnosci kojarzy sie z róznymi stanami chorobowymi. Jako inhibitory fosfodiesterazy cyklicznego 3',5"-AMP zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne jako srodki lecznicze lub zapobiegawcze w przypadkach takich schorzen jak nad¬ cisnienie, dychawica, cukrzyca, otylosc, zaburzenia w odpornosci, luszczyca, zapalenie, schorzenia sercowonaczyniowe, guzy przerzutowe, rak i nadczynnosc tarczycy. F&lny opis zwiaz¬ ków hamujacych dzialanie fosfodiesterazy cyklicznego AMP mozna znalezc w nastepujacych publikacjach: S.M. Amer, "Cyclic Nucleotides As Targets Por Drug Design", Advances in Drug Research, tom 12, 1977 f Academic Press, Londyn, strony 1-38; I. Weinryh i inni, J. Fharm.Sci., strony 1556-1567f (1972); S.M. Amer i W.E. Kreighbaum, J. Hiarm. Sci., tom 64, strony 1-37 (1975) oraz D.N. Harris i inni, Enzyme Inhibitors As Drugs, McMillan and Co., Bd.-M.Sandler, strony 127-146 (1980).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja równiez dzialanie inotropowe. Moga one wzmacniac sile skurczu miesnia sercowego, dzieki której komory sercowe moga pompowac krew do obiegu, totez sa one uzyteczne takze przy leczeniu niedomagan miesnia sercowego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawiono tu za pomoca jednego tylko wzoru 1, ale gdy R, w tym wzorze oznacza atom wodoru, wówczas zwiazki te moga wystepowac w róznych postaciach tautomerycznych, jak to uwidocznia podany na rysunku schemat, na którym dla uproszczenia pominieto podstawniki. Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez wytwarzanie wszystkich tych tautomerów.Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 w postaci strukturalnych izo¬ merów, w których oksyalkiloamidowy lancuch boczny moze sie znajdowac w kazdej z 4 mozliwych pozycji pierscienia benzenowego, co na rysunku pokazano za pomoca kreski, która laczy ten podstawnik z pierscieniem benzenowym, nie wskazujac konkretnej pozycji w tym pierscieniu.R)dstawnik lub podstawniki Y moga sie znajdowac w jednej lub w kilku pozostalych pozycjach pierscienia benzenowego.Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie równiez optyczne izomery zwiazków o wzorze 1, majacych srodek asymetrii, taki jak wystepujacy wtedy, gdy pozycje 3 i/albo 4 w 1,2,3,5- tetrahydr.oimidazo/2,1-b.7chinazolinonie-2 maja podstawniki inne niz atom wodoru. R)za tym, podstawnik A moze byc optycznie czynny, np. wtedy, gdy pochodzi od zwiazku cyklicznego, to jest oznacza np. grupe (+) lub (-)-dekahydrochinolinylowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 w postaci zwiazków optycz¬ nie czynnych lub w postaci racemicznych mieszanin i jezeli w nizej podanych opisach nie wskazano inaczej, to nalezy rozumiec, ze produktami w róznych etapach syntezy sa mieszaniny racemiczne. Zgodnie z wynalazkiem mozna jednak wytwarzac poszczególne izomery optyczne zwiazków o wzorze 1• W razie potrzeby mozna wytworzone zwiazki rozdzielac na ich optyczne antypody, sto¬ sujac znane metody rozdzielania (np. frakcjonowana krystalizacje) diastereoizomerycznych soli tych zwiazków z optycznie czynnymi kwasami. Przykladami takich optycznie czynnych kwa¬ sów sa optycznie czynne postacie kwasu kamforosulfonowego-10, kwasu 2-bromokamforo-<* -sul¬ fonowego, kwasu kamforowego, metoksyoctowego, winowego, jablkowego, dwuacetylowinowego i pirolidynokarboksylowego-5« Rozdzielone, diastereoizomerycznie czyste sole mozna nastepnie rozszczepiac znanymi sposobami, otrzymujac odpowiednie izomery optyczne zwiazków o wzorze 1.142 960 3 W opisie i w zastrzezeniach stosuje sie nizej podane okreslenia, które nalezy ro¬ zumiec nastepujaco.Okreslenie "rodnik (C.-C,-)alk ilowy" oznacza nasycone, rozgalezione lub proste lan¬ cuchy weglowodorowe, zawierajace lacznie 1-6 atomów wegla. Przykladami sa tu rodniki Takie jak metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, Hl-rzed.butylowy, n-pentylowy i n-heksylowy. Okreslenie "rodnik (C.-C^)alkilowy" jest równoznaczne z okresleniem "nizszy rodnik alkilowy" i oznacza np. rodniki takie jak metylowy, etylowy, izopropylowy, n-propy- lowy, n-butylowy i III-rzed.butylowy. Okreslenie "nizsza grupa alkoksylowa" oznacza grupe o wzorze -0R, w którym R oznacza wyzej opisany nizszy rodnik alkilowy.Okreslenie "grupa hydroksyalkilowa" oznacza grupy zawierajace po 1-6 atomów wegla i wodoru oraz 1 atom tlenu, to jest grupy alkoholowe, w których koncowy atom wegla jest zwiazany z amidowym atomem azotu, a grupa hydroksylowa znajduje sie przy innym atomie wegla, korzystnie w pozycjiCJ. W grupach takich lancuch alkilowy jest w pelni nasycony i moze byc rozgaleziony, ale korzystnie jest lancuchem prostym i za wyjatkiem grupy hydroksylowej nie ma zadnych podstawników. Przykladami grup hydroksyalkilowyeh sa grupy takie jak 2-hydroksy- etylowa, 3-hydroksypropylowa, 4-hydroksybutylowa, 5-hydroksypentylowa i 6-hydroksyheksylowa.Zwiazki o wzorze 1 moga jednak zawierac jako podstawniki równiez grupy hydroksyalkilowe rózniace sie od wyzej opisanej grupy hydroksyalkilowej.Okreslenie "alifatyczne pochodne acylowe o 1-6 atomach wegla w grupie acylowej" ozna¬ cza estry, otrzymane przez zestryfikowanie grupy hydroksyalkilowej za pomoca dowolnego, ali¬ fatycznego kwasu karboksylowego o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacego 1-6 atomów wegla. Przykladami takich kwasów sa kwasy takie jak mrówkowy, octowy, propionowy, maslowy, walerianowy, kapronowy oraz ich izomery. Rdobnie tez, okreslenie "aromatyczne po¬ chodne acylowe o 7-12 atomach wegla w grupie acylowej" oznacza grupy estrowe, wytworzone za pomoca kwasów arylokarboksyIowyeh o 7-12 atomach wegla, np. takich jak kwas benzoesowy, fenylooctowy, 3-fenylopropionowy, 4-fenylomaslowy i 6-fenylokapronowy.Okreslenie "rodnik (C,- CU )cykloalkilowy" oznacza nasycone pierscienie alifatyczne o 3-8 atomach wegla i zwiazane bezposrednio z atomem azotu, to jest bez posrednictwa jakich¬ kolwiek grup metylenowych. Przykladami sa tu rodniki takie jak cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, cykloheptylowy i cyklooktylowy. Okreslenie "chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Przedrostki D- i L- sa tu stosowane dla okreslenia po¬ szczególnych izomerów optycznych, majacych srodek asymetrii w pozycji 3 lub 4 w strukturze 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b7chinazolinonu-2.Okreslenie "farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami" oznacza sole, które zachowaly biologiczne wlasciwosci i zdolnosc zasady, a równoczesnie nie wykazuja innych cech, niepozadanych pod wzgledem biologicznym. Moga to byc sole z kwasami nieorganicznymi, np. z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, azotowym lub fosforowym, albo z kwasami orga¬ nicznymi, np. takimi jak kwas octowy, propionowy, glikolowy, pirogronowy, szczawiowy, Jab¬ lkowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cynamo¬ nowy, migdalowy, metano sulfonowy, etanosulfonowy, p-toluenosulfonowy i salicylowyi Zwiazki o wzorze 1 w postaci wolnych zasad mozna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami traktujac zasade stechiometryczna iloscia odpowiedniego kwasu organicznego lub orga¬ nicznego. Zwykle rozpuszcza sie wolna zasade w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol lub metanol i dodaje kwas, utrzymujac mieszanine w temperaturze okolo 0-100°C* Wytworzona sól addycyjna wytraca sie samorzutnie lub mozna ja wytracic rozpuszczalnikiem mniej polarnym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie pacjentom takimi sposobami, jakie sa stosowane przy podawaniu znanych inhibitorów fosfodiesterazy cyklicznego AMP.Do metod tych nalezy podawanie doustne, pozajelitowe i inne ukladowe, albo w postaci aerozoli.W zaleznosci od zamierzonej metody podawania zwiazki te maja postac srodków stalych, pól-4 142 960 stalych lub cieklych, np. takich jak tabletki, czopki, pigulki, kapsulki, proszki, ciecze i zawiesiny. Korzystnie stosuje sie te srodki w dawkach jednostkowych, umozliwiajacych po¬ dawanie pojedynczych, dokladnych dawek* srodki te stosuje sie razem z farmakologicznymi nosnikami lub rozcienczalnikami i ewentualnie z dodatkiem innych substancji stosowanych w medycynie.Srodki do podawania doustnego przygotowuje sie mieszajac substancje czynna ze zna¬ nymi rozcienczalnikami dopuszczalnymi farmakologicznie, np. takimi jak mannit, laktoza, skro¬ bia, stearynian magnezu, sacharynian sodowy, talk, celuloza, glikoza, sacharoza i weglan magnezu* Kompozycje takie zawieraja 10-9596, a korzystnie 25-70# wagowych substancji czynnej i maja postac roztworów, zawiesin, tabletek, pigulek, kapsulek, proszków lub preparatów o opóznionym wyzwalaniu czynnej substancji.Preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie poza- Jelitowo przewaznie przez wstrzykiwanie podskórne, domiesniowe lub dozylne. Preparaty te wytwarza sie znanymi sposobami w postaci cieklych roztworów lub zawiesin, albo w postaci pro¬ duktów stalych, z których przed wstrzykiwaniem wytwarza sie roztwór, zawiesine lub emulsje.Jako rozcienczalniki stosuje sie np. wode, solanke, dekstroze, gliceryne i etanol. W razie potrzeby mozna tez stosowac dodatek malych ilosci nietoksycznych substancji pomocniczych, takich jak srodki zwilzajace, emulgujace i wplywajace na wartosc pH. Rrzykladami tych dodat¬ ków sa substancje takie jak octan sodowy, monolaurynian sorbitu i oleinian trójetanoloaminy.Mozna tez stosowac nowsze metody podawania pozajelitowego tych srodków przez wszczepianie preparatu o powolnym lub opóznionym wyzwalaniu substancji czynnej tak, aby utrzymac Jej doprowadzanie na stalym poziomie* Metody* takie sa omówione np* w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 710 795 i 3 773 919• ftrzy wytwarzaniu preparatów w postaci czopków do podawania ukladowego stosuje sie znane substancje wiazace i nosniki, np. polialkilenoglikole lub trójglicerydy. Czopki takie wytwarza sie z mieszanin zawierajacych 0,5-10%, a korzystnie 1-2% wagowych czynnej substancji.Hosc podawanej substancji czynnej zalezy oczywiscie od stanu pacjenta, stopnia nasilenia schorzenia i sposobu podawania srodka* jak równiez od tego czy podawany srodek ma hamowac skupianie sie plytek krwi, czy tez chodzi o niedomagania serca lub o hamowanie rozwoju guza.Bardzo korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 3 lub 4, FL , R~ i R, oznaczaja atomy wodoru i R# oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, jak równiez optyczne izomery tych zwiazków.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 3 lub 4, FL , R2 i R, oznaczaja atomy wodoru, R, oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy i A oznacza grupe o wzorze NRcR^, w którym FU oznacza rodnik (C,-Cg)cykloalkilowy i R^ oznacza grupe hydroksyalkilowa zestryfikowana alifatyczna grupa acylowa.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym n, Rj, Rg, R*, R^ i Y maja wyzej podane znaczenie, a A' oznacza grupe o wzorze NRcRg, w którym Re ma wyzej podane znaczenie i R^ oznacza grupe hydroksyalkilowa o 1-6 atomach wegla, te grupe hydroksy- alkilowa estryfikuje sie srodkiem wprowadzajacym grupe acylowa o wzorze -c/0/X, w którym X oznacza rodnik alifatyczny o 1-6 atomach wegla lub rodnik aromatyczny o 7-12 atomach wegla.Jako srodek acylujacy korzystnie stosuje sie bezwodnik kwasu i reakcje prowadzi w srodo- wiisku pirydyny, w temperaturze pokojowej. R?odukt wyosobnia sie zwyklymi sposobami, np. przez odsaczenie wytworzonego osadu.Zwiazki o wzorze 2, bedace produktami wyjsciowymi, sa zwiazkami nowymi i sposób ich wytwarzania jest podany w zgloszeniu nr P. 246224 opublikowanym w BUP Nr 18/85*142 960 5 Sposób wedlug wynalazku i wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 zilustrowano ponizej w przykladach.Przyklad I. Mieszanine 207 mg (0,5 mmola) N-cykloheksylo-N-/2-hydroksyetylo/- -4-/2-keto-1 t2,3,5-tetrahydroimidazo/21-b/chinazolin-7-yloksy/-butyramiduf 1 ml bezwodnika kwasu octowego, 1 ml pirydyny oraz 6 mg N,N-dwumetyloaminopirydyny miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym wlewa do wody i odsacza wydzielony osad. R wysuszeniu otrzymuje sie 150 mg N-cykloheksylo-N-acetoksyetylo-4-/2-keto-1,2,3f5-tetrahydroimidazo/2,1-lj7 -chinazolin-7-yloksy/-butyramidu o temperaturze topnienia 164-166° C.W analogiczny sposób, stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie nastepu¬ jace zwiazki: N-cykloheksylo-N-izopropionyloksyetylo-4-/2-keto -1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1 *b7chinazolin- -7-yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 154-155°C, N-cykloheksylo-N-butyryloksyetylo-4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2f1-h/chinazolin-7- -yloksy/-butyramid o temperaturze topnienia 152-153°C oraz N-cyklopentylo-N-benzoiloksyetylo-4-/2-keto-1,2,3»5-tetraJiydroimidazo/2,1-l2/chinazolin-7- yloksyZ-butyramid o temperaturze topnienia 94-95°C.Przykl ad II. ft*zeprowadzanie soli zwiazków o wzorze 1 w wolne zasady. 1,0 g chlorowodorku N-cykloheksylo-N-acetoksyetylo-4-/2-keto-1,2,3t5-tetrahydroimidazo/"2,1 -tj/chi- nazolin-7-yloksy/-butyramidu miesza sie z 50 ml eteru i do otrzymanej zawiesiny dodaje roz¬ cienczony roztwór wodny weglanu potasowego w ilosci dwukrotnie wiekszej niz równomolowejt powoduje calkowite rozpuszczenie sie soli. Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna, plucze ja dwukrotnie woda, suszy nad MgSO^ i odparowuje, otrzymujac N-cykloheksylo-N-acetoksyetylc- -4-/2-keto-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-lj7chinazolin-7-yloksy/-butyramid w postaci wolnej zasady.Przyklad III. Bezposrednie przeksztalcenie soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami w sole z innymi kwasami. 1,0 g octanu r^-cyklohe^sylo-Jl-acetoksyetylo-4-/2-keto- -1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-li7chinazolin-7-yloksy/-butyramidu rozpuszcza siew 50 ml wocyf zawierajacej stechiometryczny równowaznik kwasu siarkowego, po czym roztwór odparowuje sie do sucha. PDzostalosc miesza sie z etanolem, odsacza osad, suszy go w powietrzu i przekry- stalizowuje z metanolu z acetonem, otrzymujac siarczan N-cykloheksylo-N-acetoksyetylo-4- -/2-keto-1,2,3-5-tetrahydroimidazo/2,1-b/chinazolin-7-yloksy/-butyramidu• Przyklad IV. Hamowanie dzialania fosfodiesterazy cyklicznego AMP oraz sku¬ piania sie plytek krwi przez zwiazki wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku. Próby hamowania dzialania fosfodiesterazy cyklicznego AMP przez zwiazki o wzorze 1 prowadzono metoda Filburr i Kam, Analyt. Biochem. 52, str. 505-516 (1973), stosujac jako substrat 1 /uM cyklicznego AMP. Ludzkie plytki fosfodiesterazy cyklicznego AMP pobierano od ludzi, wyosobniano je i przemywano przez odwirowywanie, po czym rozrywano przepony przez nastepujace kolejno zamra¬ zanie i rozmrazanie oraz rozpuszczanie pod zmniejszonym cisnieniem i oddzielanie rozpusz¬ czalnego enzymu przez odwirowywanie przy duzej liczbie obrotowi Bizym w ilosciach podwie- lokrotnych przechowywano w temperaturze -20 C.Rróby skupiania sie plytek prowadzono w ten sposób, ze krew gromadzono w rurkach za¬ wierajacych cytrynian sodowy (30 mM) i osocze o duzej zawartosci oddzielano przez odwirowy¬ wanie, iroces skupiania sie sledzono metoda okreslania stopnia zmetniania, opisana przez G.V.R. Born, J. Riysiol., Lond., 162, str. 67-68 (1962). Wyniki prób podano w tabeli w po¬ równaniu z dzialaniem teofiliny, której dzialanie na fosfodiesteraze w plytkach ludzkiej krwi przyjeto jako 1. W tabeli tej podano wartosc ICc0 dla fosfodiesterazy z ludzkich plytez. i wartosci IC^c dla fosfodiesterazy z serc szczurów. Symbole stosowane w tej tabeli maja nastepujace znaczenie: v6 142 960 a) oznacza sile dzialania w porównaniu z dzialaniem teofiliny, b) oznacza polozenie bocznego lancucha oksyalkiloamidowego w pierscieniu, c) oznacza zwiazki o wzorze 1, w którym Y, Fl^ f 1^, FU i R^ oznaczaja atomy wodoru, zas A ma znaczenie podane w tabeli.Tabela Hamowanie dzialania fosfodiesterazy cyklicznego AMP w plytkach ludzkich i w sercach szczurów Zwiazek (c) A Pozycja (b) Ludzkie plytki IC50 (nM) i Serca } j szczurów •25 i IC,B (nM) -4- Sila dzialania (a) | N-acetoksyetylo-N-cykloheksyl | 3 t N»izotoutyroksyetylo-N-cyklo- I heksyl 3 7 j h- I I N^tróJmetylo acetoksyetylo- -N-cykloheksyl N-benzoksyetylo-N-cykloheksyl N-/2-metoksyetylo/-N-cykloheksyl 1t* 1,0 193 000 245 000 .. - .............. ....... ^ i i -?- i i i i T— I 7 ! I 0,94 1*3 i i | 270 000 j 287 000 i <10 | 208 000 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-tj/chinazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 1-6, Rj oznacza atom wodoru lub rodnik (Cj-C^Jalkilowy, Rg i R* oznaczaja atomy wodoru, R^ oznacza atom wodoru, rodnik (0|-Cg)alki- lowy, rodnik benzylowy lub nizsza grupe hydroksyalkilowa, Y oznacza atom wodoru, rodnik (C-j-C^)alkilowy, atom chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa i A oznacza grupe o wzorze NRcRg, w którym Re oznacza rodnik (C,-Cg )cykloalkilowy i Rg oznacza grupe hydroksyalkilowa o 1-6 atomach wegla, zestryfikowana alifatyczna grupa acylowa o 1-6 atomach wegla, albo zestryfikowana aromatyczna grupa acylowa o 7-12 atomach wegla, albo farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym n, FL, Rg, R,, R^ i Y maja wyzej podane znaczenie, a A" oznacza grupe o wzorze NRcRg, w którym Re ma wyzej podane znaczenie i Rg ounacza grupe hydroksyalkilowa o 1-6 atomach wegla, te grupe hydroksyalkilowa estryfikuje sie za pomoca srodka wprowadza¬ jacego grupe acylowa o wzorze -C/o/X, w którym X oznacza rodnik alifatyczny o 1-6 atomach wegla lub rodnik aromatyczny o 7-12 atomach wegla, po czym zwiazek o wzorze 1, otrzymany w postaci wolnej Zasady, ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem albo zwiazek o wzorze 1 otrzymany w postaci soli addycyjnej z kwasem przeprowadza sie w wolna zasade lub w inna, farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem i/albo zwiazek o wzorze 1 rozdziela sie na jego izomery optyczne*142 960 A0C(CH2)n0v R0?^H -0 Wzórl A0C(CH2)n0 RjRP^H Y i R« co Schemat PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1984253010A 1983-02-16 1984-02-15 Method of obtaining new derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo (2,1,-b) quinazoline PL142960B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/467,125 US4490371A (en) 1983-02-16 1983-02-16 N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL253010A1 PL253010A1 (en) 1985-09-10
PL142960B1 true PL142960B1 (en) 1987-12-31

Family

ID=23854465

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984253009A PL142959B1 (en) 1983-02-16 1984-02-15 Method of obtaining novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazoline
PL1984253010A PL142960B1 (en) 1983-02-16 1984-02-15 Method of obtaining new derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo (2,1,-b) quinazoline
PL1984246224A PL143010B1 (en) 1983-02-16 1984-02-15 Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/quinazoline

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984253009A PL142959B1 (en) 1983-02-16 1984-02-15 Method of obtaining novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazoline

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984246224A PL143010B1 (en) 1983-02-16 1984-02-15 Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/quinazoline

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4490371A (pl)
EP (1) EP0116948B1 (pl)
JP (1) JPS59155383A (pl)
KR (1) KR840007727A (pl)
AT (1) ATE49210T1 (pl)
AU (1) AU572118B2 (pl)
CA (1) CA1253862A (pl)
DE (1) DE3480925D1 (pl)
DK (1) DK70784A (pl)
ES (3) ES8604226A1 (pl)
FI (1) FI78097C (pl)
GR (1) GR79543B (pl)
HU (1) HU189886B (pl)
IL (1) IL70964A (pl)
NO (1) NO164476C (pl)
NZ (1) NZ207156A (pl)
PL (3) PL142959B1 (pl)
PT (1) PT78106B (pl)
SU (2) SU1349700A3 (pl)
ZA (1) ZA841122B (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1254557A (en) * 1984-02-15 1989-05-23 Michael C. Venuti (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b) quinazolinyl) oxyalkylamides
US4593029A (en) * 1984-02-15 1986-06-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel ω-(N-imidazolyl)alkyl ethers of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
GB8514207D0 (en) * 1985-06-05 1985-07-10 Pfizer Ltd Cardiac stimulants
US4837239A (en) * 1985-08-23 1989-06-06 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins
US4670434A (en) * 1985-11-14 1987-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors
US4775674A (en) * 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
US4701459A (en) * 1986-07-08 1987-10-20 Bristol-Myers Company 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation
US4761416A (en) * 1986-07-25 1988-08-02 Syntex (U.S.A.) Inc. N-N-disubstituted-ω-[2-amino-3-(carbonylmethyl)-3, 4-dihydroquinazolinyl]oxyalkylamides and related compounds
US4739056A (en) * 1986-11-26 1988-04-19 Syntex (U.S.A.) Inc. N-N-disubstituted-omega-(2-amino-3-(carbonylmethyl)-3,4-dihydroquinazolinyl)oxy-alkylamides and related compounds
NZ234186A (en) * 1989-07-07 1991-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions
US4943573A (en) * 1989-11-01 1990-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility
EP0593567B1 (de) 1991-07-05 1996-08-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Verwendung substituierter pyridazine gegen dermatosen
US5348960A (en) * 1992-04-03 1994-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl tetrazolyl piperidine derivatives
US5158958A (en) * 1992-04-03 1992-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl sulfonyl piperidine derivatives
US5196428A (en) * 1992-04-03 1993-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas
US5208237A (en) * 1992-04-03 1993-05-04 Bristol-Meyers Squibb Company 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones
US6585995B1 (en) * 1999-09-21 2003-07-01 Hanson Stephen R Methods and compositions for treating platelet-related disorders
AU2003297562A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-23 Artesian Therapeutics, Inc. COMPOUNDS WITH MIXED PDE-INHIBITORY AND Beta-ADRENERGIC ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST ACTIVITY FOR TREATMENT OF HEART FAILURE
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
AU2007292848A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
FR2910001B1 (fr) 2006-12-18 2009-03-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazo, pyrimido et diazepine pyrimidine-dione et leur utilisation comme medicament
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
GB0808944D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808953D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc substituted quinazolines
GB0808950D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8586587B2 (en) 2009-02-26 2013-11-19 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystalline molecular complex of tadalafil and methylparaben
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP4706758A3 (en) 2019-05-21 2026-05-06 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932407A (en) * 1973-11-19 1976-01-13 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
US4313947A (en) * 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
FI59246C (fi) * 1974-06-24 1981-07-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin
NZ187452A (en) * 1977-06-10 1980-05-27 Otsuka Pharma Co Ltd N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation
NL7807507A (nl) * 1977-07-25 1979-01-29 Hoffmann La Roche Tricyclische verbindingen.
FR2512674B1 (fr) * 1981-09-16 1986-01-10 Sandoz Sa Nouveaux derives tricycliques de la quinazolinone, leur preparation et medicaments contenant ces derives
CA1254557A (en) * 1984-02-15 1989-05-23 Michael C. Venuti (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b) quinazolinyl) oxyalkylamides

Also Published As

Publication number Publication date
CA1253862A (en) 1989-05-09
ZA841122B (en) 1985-09-25
ES8603879A1 (es) 1986-01-16
GR79543B (pl) 1984-10-30
ATE49210T1 (de) 1990-01-15
PL246224A1 (en) 1985-08-27
EP0116948B1 (en) 1990-01-03
NO840551L (no) 1984-08-17
DK70784D0 (da) 1984-02-15
PT78106A (en) 1984-03-01
PT78106B (en) 1986-06-02
ES544202A0 (es) 1986-01-16
FI840603A7 (fi) 1984-08-17
SU1349700A3 (ru) 1987-10-30
PL143010B1 (en) 1987-12-31
HU189886B (en) 1986-08-28
NZ207156A (en) 1987-07-31
FI78097C (fi) 1989-06-12
US4490371A (en) 1984-12-25
AU572118B2 (en) 1988-05-05
EP0116948A2 (en) 1984-08-29
DE3480925D1 (de) 1990-02-08
JPS59155383A (ja) 1984-09-04
PL253010A1 (en) 1985-09-10
NO164476C (no) 1990-10-10
AU2460584A (en) 1984-08-23
NO164476B (no) 1990-07-02
ES8604226A1 (es) 1986-02-01
IL70964A0 (en) 1984-05-31
KR840007727A (ko) 1984-12-10
DK70784A (da) 1984-08-17
EP0116948A3 (en) 1984-12-19
SU1493109A3 (ru) 1989-07-07
FI78097B (fi) 1989-02-28
ES529749A0 (es) 1986-02-01
ES8603878A1 (es) 1986-01-16
IL70964A (en) 1987-08-31
ES544203A0 (es) 1986-01-16
FI840603A0 (fi) 1984-02-15
PL142959B1 (en) 1987-12-31
PL253009A1 (en) 1985-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL142960B1 (en) Method of obtaining new derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo (2,1,-b) quinazoline
EP3626699A1 (en) Ssao inhibitor
FR2581065A1 (fr) Agents cardiotoniques et antithrombogeniques d&#39;imidazoquinoline et leur procede de preparation
EP1560826B1 (fr) Composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU708167B2 (en) Intimal hypertrophy inhibitors
AU2691600A (en) Sulfonamide-containing indole compounds
EP0254327A2 (en) N-N-disubstituted-omega-(2-amino-3-(carbonylmethyl)-3,4-dihydroquinazolinyl) oxyalkylamides and related compounds
EP1558612B1 (fr) Derives d&#39;imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4670434A (en) (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors
FR2701708A1 (fr) Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d&#39;un médicament.
BG61729B1 (bg) 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они
HU191316B (en) Process for producing (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo /2,1-b/ quinazoline)-oxy-lakyl-amides and pharmacutical compositions containing them
US6103724A (en) 2-methoxyphenylpiperazine derivatives
WO1991001724A1 (en) Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
KR910003153B1 (ko) 7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온의 제조방법
CA3255205A1 (en) COMPOSITE OF 5-PYRIDINE-1H-INDAZOLE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE
EP0229370B1 (en) Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
HU179029B (en) Process for preparing new oxadiazolo-pyrimidine derivatives
FR2900404A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;imidazoles, leur preparation et leur utilisation en tant que medicament
EP2953947A1 (fr) 3,5-diaryl-azaindoles comme inhibiteurs de la protéine dyrk1a pour le traitement des déficiences cognitives liées au syndrome de down et à la maladie d&#39;alzheimer
US4576954A (en) Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use
US4965266A (en) Heteroarylcarboxamide derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
FR2711992A1 (fr) Nouveaux dérivé hétérocycliques, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
EP0373061B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;indole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent