***l I**-"'1! Uu«| Int Cl.4 C07D 417/12 Twórca wynalazku s Uprawniony z patentut Pfizer Inc., Nowy Jork /Stany Zjednoczone Ameryki/ SPOSÓB WYTWARZANIA 3-/N-PIRYD0L0-2/ -KARBOKSYAMIDU 1f1-DWUTLENKU 2-UETYL0-4-HYDR0KSY-2H- i,2-BENZOTIALYNY Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nadajacego sie do stosowania farmaceu¬ tycznego 3-/N-pirydolo-2/-karboksyamidu if1-dwutlenku 2-metylo-4-hydroksy-21I-l,2-benzo- tiazyny, to znaczy "Piroxicam u", o wzorze 1# Plroxicam Jest wysoce uzytecznym srodkiem przeciwzapalnym i przeciwbólowym, który nie ma dzialania szkodliwego, Jakie zwykle wyka¬ zuja steroidy• Metody wytwarzania piroxicam%u zostaly przedstawione w licznych finskich 1 zagranicznych opisach patentowych, z których mozna wymienic finskie opisy patentowe nr nr 51 189, 59 592, 62 297 i 63 573.Najkorzystniejszy sposób ze wzgledu na wydajnosc zostal opisany nuin, w finskim opi¬ sie patentowym nr 51 189* W sposobie wedlug opisu patentowego nr 51 189 ester kwasu 3-kar- boksylowego 1,1-dwutlenku 3,4-dwuwodoro-4-keto-2H-l,2-benzotiazyny poddaje sie reakcji z przynajmniej równomolowa iloscia aminy, która zawiera zadana czesc aromatyczna, która w przypadku plroxamu stanowi pirydyl. Sposobem tym uzyskuje sie wydajnosc okolo 1Q%* Nieco lepsza wydajnosc uzyskuje sie sposobem który rózni sie od sposobu wedlug fin¬ skiego opisu patentowego nr 51 189 tylko ze wzgledu na grupe zestryfikowana. Tak wiec w opisie patentowym nr 51 189 Jako ester kwasu karboksylowego w pozycji 3t stosuje sie ester metylowy^ecz lepsza wydajnosc uzyskuje sie przy zastosowaniu estru metoksyetylo- wego.Wyzej wymienione metody oparte na reakcji aminolizy poszczególnych estrów kwasu 1,2- -benzotiazyno-3-karboksylowego i 2-aminopirydyny nadaja sie wprawdzie do produkcji prze¬ myslowej dzieki ich wydajnosci a takze Ich innym wlasciwosciom, lecz niedogodnoscia ich jest stosowanie wysokiej temperatury, zwiazanej z temperatura wrzacego ksylenu, i bardzo dlugi czas reakcji, który zwykle wynosi powyzej 20 godzin. Zarówno temperatura jak i dlu¬ gi czas reakcji maja tendencje do rozkladania produktu. W takim przypadku oczyszczanie produktu jest trudne a wydajnosc ulega zmniejszeniu wskutek rozkladu* Oczyszczanie jest równiez szczególnie skomplikowane, poniewaz wymienionymi metodami wytwarza sie zabarwio¬ ne produkty uboczne, co wymaga licznych lugowan i rekrystalizacji, a takze innych etapów,2 143 957 aby uzyskac mozliwy do zaakceptowania produkt koncowy* Inna godna uwagi metode wytwarzania piroxicamu opisano w finskim opisie patentowym nr 63 573* W wymienionym opisie material wyjsciowy stanowi zwiazek o wzorze 3, w którym Z oznacza grupe lzopropoksylowa a R2 oznacza 2-pirydyl, gdy zadanym produktem Jest piro- xicam* Zwiazek wyjsciowy kontaktuje sie z kwasem nieorganicznym9 z pomoca którego powo¬ duje sie oderwanie grupy izopropoksylowej* Calkowita wydajnosc uzyskana ta metoda Jest bardzo mala,poniewaz przed oderwaniem grupy izopropoksylowej sposób otrzymywania obej¬ muje równiez wiazanie grupy aminopirydolowej do benzotiazyny, które Jest poprzedzone przez przemiane zwiazku 3-acetylowego do odpowiedniego kwasu 3-karboksylowego. Tak wiec calkowita uzyskana wydajnosc wynosi tylko okolo 2%* Wady wymienionej metody nie ograni¬ czaja sie do malej wydajnosci, poniewaz metoda zawiera kilka etapów z zastosowaniem szko¬ dliwych rozpuszczalników takich Jak benzen 1 silnych kwasów takich Jak 32% kwas bromowo- dorowy, który sluzy do oderwania grupy izopropylowej* Sposób ten nie nadaje sie do skali produkcj1 przemyslowej* Celem wynalazku bylo opracowanie sposobu wytwarzania piroxicamu z bardzo dobra wy¬ dajnoscia 1 przy zastosowaniu etapów reakcji, które mozna latwo przeprowadzic i szybko zakonczyc* Celem wynalazku bylo równiez otrzymywanie produktu koncowego o Jak najwyzszej czystosci* Wedlug wynalazku sposób wytwarzania plroxlcanu, to Jest 3-/N-pirydolo-2/karboksya- midu 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-hydroksy-2H-lt2-benzotlazyny o wzorze i, polega na tymf ze solwat z dwumetyloacetamlden kwasu 3-karboksylowego 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-metylosul- fonyloksy-2H-l9l-benzotiazyny o wzorze 4 poddaje sie reakcji z 2-aminopirydyna o wzorze 5 w obecnosci chlorku tlonylu w obojetnym rozpuszczalniku, po czym usuwa sie grupe mety- losulfonowa* Reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 40 - 80°C* Material wyjsciowy o wzorze 4 1 2-aminopirydyne stosuje sie w ilosciach w przybli¬ zeniu równomolowyoh, natomiast chlorek tlonylu mozna stosowac w nadmiarze, np* w okolo podwójnej ilosci* Obojetne rozpuszczalniki nadajace sie do zastosowania stanowia chloro¬ wane weglowodory takie Jak dwuchloroinetan, albo 1,2-dwuchloroetan, acetonitryl, itd* Re¬ akcja dobiega konca w ciagu 2-3 godzin* W razie potrzeby mozliwe Jest równiez stosowa¬ nie w reakcji aminy trzeciorzedowej takiej jak 2,6-dwumetylopirydyna, chociaz ma ona bar¬ dzo maly wplyw na reakcje* Przy wytwarzaniu piroxicamu9 cala reakcja zachodzi w lagodnych warunkach* Tak wiec reakcja z 2-auiinopirydyna nastepuje w umiarkowanej temperaturze 1 szybko* Podobnie grupe me tylosu1fonyIowa mozna usunac w bardzo lagodnych warunkach, poniewaz oderwanie nastepu¬ je bezposrednio po reakcji acylowania, przez zastosowanie rozcienczonego roztworu NaOH* W wyniku niskiej temperatury9 krótkiego czasu reakcji 1 lagodnych warunków piroxi- cam otrzymany jako produkt koncowy jest bardzo czysty, dzieki czemu mozna wyeliminowac kilka etapów stosowanych do oczyszczania w znanych metodach* Podobnie dzieki wyzej wymie¬ nionym czynnikom wydajnosc jest wysoka, wynosi srednio 86%* Sposób wedlug wynalazku ma równiez jedna nieoczekiwana wlasciwosc, mianowicie, ze akceptor kwasu nie jest w ogóle w tej metodzie niezbednie potrzebny* Oczywiscie stosowany jest NjN-dwumetyloacetamid, który tworzy solwat z materialem wyjsciowym, bedac rozpuszczalnikiem aprotonowym, kata¬ lizuje skutecznie reakcje acylowania 2-aminopirydyny, po czym akceptor kwasu staje sie niepotrzebny* W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie produkt przejsciowy o wzorze 2, który Jest zwiazkiem nowym* Szczególnie korzystne jest to, ze wymieniony produkt przejsciowy two¬ rzy solwat z dwumetyloacetamldem* Wytwarzanie produktu przejsciowego /materialu wyjsciowego/ korzystnie przeprowadza sie przez uwodornienie 3-karboksylanu 1,1-dwutlenku benzylo-2-metylo-4-metylosulfonylok- sy-l,2-benzotiazyny o wzorze 6 w obecnosci NtN-dwumetyloacetamidu i katalizatora uwodor¬ nienia w obojetnym rozpuszczalniku* Material wyjsciowy! 3-karboksylan 1,1-dwutlenku ben- zylo-2-metylo-4-metylosulfonyloksy-l,2-benzotiazyny, mozna wytwarzac w prawie teoretycz¬ na wydajnoscia przez metyloluslfonylowanie konwencjonalnymi metodami z odpowiedniego 4- -hydroksyzwiazku*143 957 3 3-karboksylan 191-dwutlenku benzylo-2-metylo-4-hydroksy-l92-benzotlazyny Jest znanym zwiazkiem, który zostal opisany np* w europejskim zgloszeniu patentowym KP nr 82303978,9, numer publikacji 77 603.Przyklad I* Solwat N9N-dwuuetyloacetamldu lf1-dwutlenku 2-metylo-3-karboksy- -4-metylosulfonyloksy-2H-l,2-benzotlazyny* Hoztwór zawierajacy 42,3 g /0fl mola/ 3-karboksylanu lf1-dwutlenku benzylo-2-metylo- -4-metylosulfonyloksy-2H-l,2-benzotlazyny o temperaturze topnienia 110 - 112°C9 8,7 g /091 mola/ N9N-dwumetyloacetamidu i 2 g 10# katalizatora palladowego na weglu drzewnym pod¬ dano uwodornieniu w ciagu 3 godzin pod cisnieniem normalnym i w temperaturze pokojowej* Katalizator odsaczono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem, po czym otrzymano 41,8 g /99,5# ilosci teoretycznej/ zadanego produktu o temperaturze topnienia 102 - 104°C* Przyklad II* 3-/N-pirydylo-2/-karboksyamid 191-dwutlenku 2-metylo-4-hydro- ksy-2H-l,2-benzotlazyny /piroxlcam/* Do roztworu zawierajacego 16,8 g /O,040 moll/ produktu przejsciowego wytworzonego w przykladzie I 1 4,0 g /09043 moll / 2-aminopirydyny w 200 ml wrzacego l92-dwuchloroetanu9 1 ewentualnie 4,3 g /O,040 moll/ 2,6-dwumetylopirydyny, dodano 9,5 g /O,08 moli/ chlorku tionylu przy Jednoczesnym mieszaniu, w ciagu 0,5 godziny* Mieszanine ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym mieszanine oziebiono do temperatury okolo 40°C i dodano okolo 500 ml 0,5 N roztworu NaOH stopniowo przy jednoczesnym mieszaniu* Mieszanie kontynuowano w ciagu nastepnej 0,5 godziny w temperaturze 40°C* Nastepnie oddzielono war¬ stwe wodna, i przemyto ja chlorkiem metylenu, przesaczono i zakwaszono za pomoca kwasu oc¬ towego, po czym zadany produkt rekrystalizowano* Produkt odsaczono i osuszono, otrzymujac zadany produkt o temperaturze topnienia 198 - 200 C /czystosc powyzej 98%/* Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania 3-/N~pirydylo-2/-karboksyamidu 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-hydro- ksy-2H-l,2-benzotiazyny o wzorze 1,znamienny tym, ze solwat z dwumetyloace- tamidem kwasu 3-karboksylowego 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-metylosulfonyloksy-2H-l,2-benzo- tiazyny o wzorze 4 poddaje sie reakcji z 2-aminopirydyna w obecnosci chlorku tionylu w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, po czym usuwa sie grupe metylosulfonowa* 2* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze stosuje sie w reakcji rów¬ niez amine trzeciorzedowa taka jak 2,6-dwumetylopirydyna*143 957 OH ,CO *SM—CH3 I 02 WZÓR 1 -HNHf^ WZÓR 3 CH3-S02-0 COOH' CH3-CON SM—CH3 WZ0R U /CH3 •CH3 WZÓR 5 CH3-SO2-9 S^N—CH3 COOCH2—^~% Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL