Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podzlelnoj tabletki o kontrolowanym i opóznionym uwalnianiu substancji czynnej na bazie poliakrylanu.Znane Jest wytwarzanie preparatów leczniczych, które przez dluzszy czas zapewniaja Jednakowe w oalym przewodzie zoladkowo-jelitowym uwalnianie substancji czynnej i w ten sposób powoduja stale stezenio substancji czynnej w ciele. Te postacie o przedluzonym dzia¬ laniu pozwalaja na zmniejszenie liczby podawanych dziennie dawek srodka leczniczego oraz znaczne uproszczenie planu leczenia. Zwykle jako postacie o przedluzonym dzialaniu stosuje sie tabletki i kapsulki, które posiadaja powloke regulujaca uwalnianie substancji czynnej.Proponowano juz takze wykonanie postaci o przedluzonym dzialaniu z mieszaniny granulatów, której poszczególne skladniki oddaja substancje czynna leku z rózna szybkoscia.Ponadto znane sa tabletki z karbami, które umozliwiaja dzielenie postaci podawczej na dawki czastkowe, aby sprostac specjalnym wymaganiom leczenia. Takie podziolne tabletki musza byc szczególnie latwo i pewnie podzielne i musza zapewniac równiez w dawkach czastko¬ wych dokladne dozowanie, W przypadku pokrytych powlokami tabletek, o przedluzonym dzialaniu wystepuje ta nie¬ dogodnosc, ze przez dzielenie tabletki calkowita powierzchnia Jej zdecydowanie zmienia sie, to znaczy powieksza sie, oraz odpada czesc powloki opózniajacej dzialanie. Przez to ulega znacznej zmianie charakterystyka uwalniania substancji czynnej, tak ze w wielu przypadkach dawki czastkowe podzielnej tabletki o przedluzonym dzialaniu w ogóle nie wykazuja albo wyka¬ zuja tylko w bardzo ograniczonej mierze wlasciwosc opóznionego i ciaglego uwalniania sub¬ stancji czynnej.Ikk *912 ikk 291 V oelu przynajmniej czesciowego usuniecia tej niedogodnosoi w wylozeniowym opisie .. patentowym RFN nr 30 30 622 zaproponowana jest podluzna tabletka o przedluzonym dzialaniu, Jeat ta wyglaska o podluznym ksztalcie, ewentualnie zaopatrzona w powloke, zawierajaca 00 . najmniej jedna substanoje ozynna w pomocniczej masie powodujaoej opóznione i kontrolowane uwalnianie substancji czynnej* Wypraska ta musi odpowiadac okreslonym wymaganiom odnosnie geometrycznych proporoJi wymiarowych.Jednakze tabletka o przedluzonym dzialaniu wedlug wylozeniowego opisu patentowego RFN nr 30 30 622 wykazuje ponizsze niedogodnosci: 1/ ze wzgledu na to, ze w przypadku tej postaci o przedluzonym dzialaniu szybkosc uwalniania substanoji czynnej zalezy od wielkosci i rodzaju calkowitej powierzchni, a przez podzial tabletki zmienia sie rodzaj i wielkosc calkowitej powierzchni, podzial tabletki wplywa nieodzownie na szybkosc uwalniania substanoji ozynnej przez dawki czastkowe, chociaz zre¬ dukowanie dzialania przedluzonego jest niespodziewanie mniejsze niz nalezalo oczekiwac; 2/ postac o przedluzonym dzialaniu zwiazana jest z okreslonym ksztaltem, a zwlaszcza z okreslona proporcja geometrycznych wymiarów. Okraglych tabletek o przedluzonym dzialaniu z karbem nie mozna bylo wytworzyc przy zastosowaniu zabiegów ujawnionych we wstepnej publikaoji; 3/ doswiadczenie technologii prasowania tabletek uczy, ze szozególnio przy glebokich karbach, na podstawie róznych warunków zageszczenia w poblizu karbu podzialowego, wypraska lamie sie ^predzej obok niz w karbie, Z togo wzgledu, w przypadku tej formy wykonania stanu tech¬ niki nalezy liozyc sie ze zla dokladnoscia dozowania dawek czastkowyoh, Wreszcie znane sa równiez odpowiednie do stosowania doustnego preparaty lecznicze, w których substancja czynna umicszozona jest w polimerze. Preparaty farmaceutyczne tego ro¬ dzaju wytwarza sie w zwykly sposób, a mianowioie substancje czynna razem z polimerem roz¬ puszcza sie w rozpuszczalniku, odparowuje rozpuszczalnik, a stala mieszanine granuluje* Zwykle usuwanie rozpuszczalnika i granulowanie odbywa sie w Jednym etapie przez suszenie rozpryskowe. Celem tego typu preparatów leczniczych jest subtelne rozprowadzenie substanoji czynnej na polimerze 1 powiekszenie powierzchni przeznaczonej do rozpuszczenia substancji ozynnejt aby przyspieszyc, a nie opóznic rozpuszczenie.Zadaniem wynalazku jest dostarczenie podzielnej tabletki o przedluzonym dzialaniu, która nie Jest zwiazana z okreslonymi proporcjami wymiarów geometrycznych, a zwlaszcza nie wykazuje zaleznosci szybkosci uwalniania substancji czynnej od wielkosci i rodzaju calko¬ witej powierzchni. Tabletka wytworzona sposobem wedlug wynalazku powinna odznaczac sie tym, ze dawki czasteczkowe wykazuja taka sama charakterystyke uwalniania substancji czynnej, jak niepodzielna tabletka, Wedlug wynalazku w wytwarzaniu podzielnej tabletki o opóznionym uwalnianiu substancji czynnej stosuje sie emulsyjny polimer, który wraz z lecznicza substancja czynna poddaje sie znanym operacjom, V tym celu lecznicza substancje czynna rozpuszcza sie z subtelnie roz¬ drobnionym materialem poliakrylanowym, rozpuszczalnik odparowuje. Staly poliakrylan, zawie¬ rajacy substancje czynna miele sie w temperaturze lezacej ponizej temperatury zeszklenia.Otrzymany proszek poliakrylanowy zawierajacy substancje czynna granuluje sie ze zwykle ' stosowanymi substancjami pomocniczymi i tabletkuje.Jako material poliakrylanowy stosuje sie kopolimer estrów metylowych i/albo etylowych kwasu akrylowego 1 metakrylowego. Kopolimer powinien wykazywac przecietny ciezar czastecz¬ kowy okolo 800 000, Wazne Jest przy tym, aby stosowac material poliakrylanowy otrzymany przez odpowied¬ nia polimeryzacje, a mianowioie musi on byc wytworzony przez polimeryzacje emulsyjna i po¬ winien wykazywac wielkosc czastek okolo 1*l0 nm. Poliakrylany wytworzone w inny sposób np, przez polimeryzacje w roztworze lub polimeryzacje blokowa, nie nadaja sie do sposobu wedlug wynalazku. Substancje stala uzyskuje sie z emulsji przez suszenie sublimacyjne albo innymi metodami suszenia. Czastki polimoru zachowuja przy tym swa postac i wielkosc.ikk 291 3 Odpowiednim materialem wyjsolowym jest znajdujacy sie w handlu produkt pod nazwa Eudragit B 30£ Jtirmy Rdhm GmbUt DAnustadt. Mozna oczywiscie stosowac równiez inne polime¬ ry dyspersyjne, które odpowiadaja uprzednio wymienionym produktom odnosnie ciezaru cza¬ steczkowego i wielkosci ozastek oraz sa bezwzglednie nietoksyozne.Celem zmiany szybkosci uwalniania substancji czynnej kopolimer moze ewentualnie zawierac kwasowe lub zasadowe grupy, np. niezestryfikowane grupy karboksylowe albo estrowe grupy N,N-dimetyloaminoetylowe. Ponadto stosuje sie ewentualnie mieszaniny polimerów, które obok obojetnych estrów polikwasu akrylowego lub metakrylowego zawieraja polimery etylenowe z kwasowymi lub zasadowymi grupami, np, polikwasy akrylowe lub metakrylowe albo estry N,N-dimetyloamino etyl owe polikwasu akrylowego lub metakrylowego, albo poliwinylopi- rolldon, które takze ze swej strony moga wystepowac Jako kopolimery* Polimerem zawierajacym grupy kwasowe Jest np. produkt handlowy Eudragit L 100, który Jest kopolimerem kwasu me¬ takrylowego i motakrylanu metylu o oiezarzo ozasteozkowyin okolo 25 000. Materialem zawie¬ rajacym grupy zasadowe jest Eudragit £ 100 firmy ROhm GmbH, Darmstadt.Jako farmaceutyczne substancjo czynno stosuje sie w sposobie wedlug wynalazku kwa¬ sowe, zasadowe albo obojetne substanoje o ciezarze czasteczkowym do okolo 500. Substanoje czynne powinny byc skuteozne przy niskim dozowaniu. Pod tym wzgledem wchodza w rachube zwlaszcza substancje czynne, które stosuje sie zwykle w ilosoi 50 mg na cala tabletke. Cie¬ zar pojedynczych tabletek nie jest istotny. Zwykle tabletka nie powinna wazyc wiecej niz 1000 mg.Aby zapewnic opóznione uwalnianie substancji czynnych, substanoje czynne umloszczo- -5 —7 2 —1 ne w materiale poliakrylanowym powinny wykazywac wspólczynnik dyfuzji 10- 10' om.h .Szybkosc uwalniania substancji czynnej zalezy nie tylko od wspólczynnika dyfuzji, lecz równiez od wielkosci ozastek poliakrylanu, w którym rozprowadzona Jest rozproszona czasteczkowo substancja czynna, oraz od podzialu jego uziarnienia. Korzystnie wielkosc czas¬ tek poliakrylanu wynosi 10-500 /im. Mniejsze ziarna daja zwykle wieksza szybkosc uwalniania, tak ze przez frakcjonowanie wielkosci ziarn mozna zmieniac szybkosc uwalniania substancji ozynnej. I odwrotnie, przez miosssanio ze soba róznych frakcji uziarnlen mozna uzyskac odpo¬ wiednie stopnie uwalniania.V przypadku zastosowania kwasowych lub zasadowych leczniczych substancji czynnych, szybkoscia ich uwalniania kieruje sie ewentualnie w ten sposób, ze uzywa sie material po- liakrylanowy zawierajacy kwasowe albo zasadowe grupy. Przez tworzenie soli miedzy zasadowa substancja czynna i grupami kwasowymi, zawartymi w materiale po11akrylanowym wzglednie miedzy kwasowa substancja ozynna i grupami zasadowymi zawartymi w materiale poliakrylanowym, mozna zmniejszyc szybkosc uwalniania substancji czynnej.Szybkosc uwalniania substancji czynnej mozna wreszcie zmieniac substancjami wply¬ wajacymi na dyfuzje, np. poliwinylopirolidonem lub estrami celulozy.Wytwarzanie potrzebnego do tabletkowania subtelnie rozdrobnionego materialu polia- krylanowego z rozprowadzona w polimerze czasteczkowo rozproszona substancja czynna nalezy prowadzic w szczególny sposób i w oddzielnym etapie. Stwierdzono mianowicie, ze próba, w któ¬ rej roztwór leczniczej substancji czynnej i poliakrylanu w rozpuszczalniku organicznym granulowano wprost z nadajacym sie do tabletkowania nosnikiem, nie dala rezultatu. Szybkosc uwalniania substancji czynnej tabletek wytworzonych z tego granulatu wynosila okolo 90j£ uzytej substancji czynnej w ciagu 15 minut. To stwierdzenie wskazuje na to, ze w procesie granulowania i nastepnym procesie suszenia lecznicza substancja czynna z nosnikiem polime¬ rowym na podanej powierzchni substancji pomocniczej do granulowania silnie rozplywa sie, to znaczy lecznicza substancja czynna nie wlacza sie w polimer wzglednie nie wiaze sie z nim.Wytwarzanie podzielnej tabletki o opóznionym uwalnianiu substancji czynnej prowadzi sie wedlug wynalazku w ten sposób, ze lecznicza substancje czynna razoiu z materialem polia- krylanowym rozpuszcza sie w rozpuszczalniku organicznym, rozpuszczalnik odparowuje, staly material poliakrylanowy zawierajacy substancje czynna poddaje sie mieleniu w temperaturzek Ikh 291 ponizoj temperatury zeszklenia, otrzymany proszek poliakrylanowy zawierajacy substancje czynna przerabia sie ze stosowanymi zwykle do tabletkowania substancjami pomocniczymi i gra¬ nulat prasuje na tabletki, które ewentualnie zawieraja karb podzialowy.Jako rozpuszczalniki do sporzadzenia roztworu zawierajacego substancje czynna i po- liakrylan wohodza w raohube zwlaszcza latwo lotne rozpuszczalniki, np. metanol, etanol, aceton, chlorek metylenu, .00tan metylu i etylu, acetylooctan metylu i etylu albo etery, jak tetrahydrofuran lub dioksan, albo dlmetylosulfotlenek wzglednie takze mieszaniny tych roz¬ puszczalników* V celu zapewnienia szybkiego odparowania rozpuszczalnika, przy mozliwie niskiej tem¬ peraturze roztwór zawierajacy substancje czynna i poliakrylan wylewa sie do plaskich form, np. parownic, tak zeby otrzymac warstwe o wzglednie malej grubosci. Wówczas po wysuszeniu powstaje blona, której dlugosc i grubosc zaleza od zastosowanego naczynia do odparowania.Otrzymany w ten sposób material poliakrylanowy z wlaczona rozprowadzona, czasteczko¬ wo rozproszona substanoja czynna wykazuje pewna ciagliwosc oraz sklonnosc do sklejania i w takim stanie nie mozna go mlec. V oelu rozdrobnienia nalezy go doprowadzic do temperatury ponizej temperatury zeszklenia, to znaczy oziebic. Oziebianie prowadzi sie np. za pomoca stalego lub oieklego dwutlenku wegla, oieklego powietrza lub cieklego azotu, albo innymi skroplonymi gazami obojetnymi* Material poliakrylanowy staje sie przez to kruchy i daje sie rozbic* Zmielony material, po ogrzaniu do temperatury pokojowej ma sklonnosc do ponownego zbijania sie, dlatego korzystnie do mielonego materialu w procesie mielenia dodaje sie sub¬ telnie rozdrobniony obojetny napelnlaoz, jak np. cukier mlekowy, subtelnie rozdrobniony kwas krzemowy, stearynian magnezu albo podobne subtelnie rozdrobnione srodki poslizgowe. Stosunek masy pollakrylanu zawierajacego substancje czynna do subtelnie rozdrobnionego napelniacza moze wahac sie w szerokich granicach 1 wynosi okolo 10:1-1ikm V ten sposób otrzymuje sie wolno plynaoy proszek, który w dalszym etapie prasuje sie ze stosowanymi zwykle do tabletkowania substancjami pomocniczymi na normalnej tabletkaroe z urzadzeniem wyrabiajaoym karby i tak otrzymuje podzielne tabletki. Jako pomocniczo sub¬ stancje stosowane do tabletkowania wchodza w rachube zwlaszcza srodki wiazace, obojetno na- pelnlaoze, srodki poslizgowe i smarujace oraz srodki rozkruszajaoe.Nizej podane przyklady blizej objasniaja przedmiot i sposób wedlug wynalazku* nie ograniczajac zakresu wynalazku.Przyklad l.bOg produktu Eudragit E 30 D suszonego sublimacyjnie, 5 g Clonidin-zasady i 455 g acetonu miesza sie w odpowiednim naozyniu az do uzyskania calkowi¬ cie przezroczystego roztworu. Otrzymany roztwór umieszcza sie w odpowiedniej parownicy, z której rozpuszczalnik moze odparowac w temperaturze pokojowej. Pozostala blone zawierajaca substancje czynna oziebia sie stalym dwutlenkiem wegla do temperatury okolo -40 C i razem z cukrem mlekowym w stosunku mas 921 miele sie porcjami przy chlodzeniu.w mlynku z obraca¬ jacym sie nozem. Otrzymuje sie wolno plynacy proszek, w którym poliakrylan zawierajacy sub¬ stancje czynna wystepuje w rozdzialo uziarnienia okolo 10-500 yum.Otrzymana w opisany wyzej sposób mieszanine Clonidin*y rozproszonoj czasteczkowo w ziarnach pollakrylanu i cukru mlekowego poddaje sie w nastepnym etapie granulowania z dal¬ sza iloscia oukru mlekowego 1 pollwlnylopirolidonem, przy zastosowaniu wody jako cieczy granulaoyjnej. Po dodaniu substancji pomoonlczyoh do granulowania, a mianowicie skrobi ku¬ kurydzianej, koloidalnego kwasu krzemowego i stearynianu magnezu prasuje sie na prasie rairao- srodowej z urzadzeniem wyrabiajacym karby otrzymujac tabletki o ciezarze calkowitym 180,0 mg.V tyoh etapach procesu wytwarzania tabletek nie zaobserwowano zadnych trudnosci.Nizej podany Jest sklad tabletki 1 Nosnik poliakrylanowy 2,50 mg Cukier mlekowy 153,75 mg Poliwinyloplrolidon 3,75 mgikk 291 5 Skrobiakukurydziana 13,50 mg *Koloidalny kwas krzemowy 1,00 mg Stearynianmagnezu 0,50 mg 180,00 mg Sklad nosnika poliakrylanowego : Clonldin-zasada 0,25 rag Poliakrylan 2,00 mg Cukiermlekowy 0,25 n*g 2,50 mg Naprezenie niszczace: 2,16 N/mm Rozpad: 61 sekund Uwalnianie in vitro substancji czynnej przez tabletki przeprowadzano w aparaturze USP w temperaturze 37°C, przy czym kazdorazowo badano 4 tabletki na pojemnik* Reakcja soku zoladkowego 1 Jelitowego nastepowala po godzinie, a uwolniona Clonidin-zasade oznaczano analitycznie za poraooa cieczowej ohrornatografii cisnieniowej. Po rozpadzie tabletki obok nierozpuszczalnych w wodzie substanoji pomocniczych do tabletkowania pozostaly ziarenka po* liakrylanowe zawierajace lecznicza substancje czynna, z których przez caly czas obserwacji dyfundowala Clonidin%a# Charakterystyka uwalniania substancji czynnej przedstawiona jest w tablicy 1.T a b 1 i o a 1 Czas /godziny/ Uwolniona ilosc Clonidin*y /f»/ 0,25 29,1 ¦1. 39,5 2 5^,9 h 60,8 6 68,3 Przyklad II# V odpowiednim naczyniu rozpuszcza sie 38 g Eudragit%u E 300, wysuszonego sublimacyjnie, w ^30 ml aootonu i nastepnie dodaje roztwór substancji czynnej, skladajacy sie z 2 g £ffortll-zasady 1 80 ml metanolu. Otrzymany przezroczysty roztwór umiess cza sie w parownicy 1 odparowuje rozpuszczalniki w pokojowej temperaturze* Otrzymuje sie przezroczysta blone zawierajaca substanoje czynna. Blone te oziebia sie stalym dwutlenkiem wegla do temperatury okolo -**0°C, rozdrabnia w mlynku razem z cukrem mlekowym w stosunku mas 10:1, po czym przerabia na tabletki.Charakterystyka uwalniania substancji czynnej przedstawiona jest w tablicy 2.Tablica 2 Czas /godziny/ Uwolniona ilosc Effortil*u /%/ 0,25 10,9 1 22,9 2 37,0 k 46,0 6 51,5tf thh 291 Uwalnianie substancji ozynnej in vltro przeprowadzono, Jak w przykladzie I, w apa¬ raturze USP. Analityczne oznaczanie uwolnionej substancji czynnej prowadzono przez pomiar w nadfiolecie, P r z y k lad III. V odpowiednim naczyniu umieszcza sie 100 g Eudragit%u E 30 D, wysuszonego sublimacyjnie, 2,5 g Clonidin-zasady oraz 800 g acetonu i miesza sie tak dlugo, az powstanie przezroczysty roztwór, V drugim naczyniu rozpuszcza sie 25 g Eudraglt%u L 100 w 500 g etanolu i roztwór ten dodaje sie przy mieszaniu do poprzedniego roztworu, przy ozyra powstaje mleczny, bialy roztwór. Po odparowaniu mieszaniny rozpuszczalników w odpowiodniej parownicy otrzymuje sie lekko mleczna blone9 która po oziebieniu stalym dwutlenkiem wegla do temperatury okolo -4d°C miele sie i nastepnie przerabia na tabletki.Charakterystyka uwalniania Clonidin%y podana Jest w tablicy 3* Tablica 3 Czas /godziny/ Uwolniona ilosc Clonidln%y /%/ S3sss8S3Sss=sssss:srss==s=ssssss=s:ss:=s=ssss==s=s=s3ssssss=s=sss 0,25 11,1 1 17,1 2 37,2 * 41,5 6 43,5 Wartosc uwalniania oznaczano, Jak w przykladzie I, Prsyklad XV, V odpowiednim naczyniu umieszoza sie 50 g Eudragit%u E 30 D wysuszonego sublimacyjnie, 2,33 g Clonidin-zasady oraz 5,82 g pollwinylopirolidon, zadaje 1000 ml aoetonu i rozpuszcza przy mieszaniu. Po rozpuszczeniu odparowuje sie rozpuszczalnik w otwartej parownicy, otrzymana blone miele przy dodaniu stalego dwutlenku wegla w tempe¬ raturze okolo -40° i przerabia na tabletki.Krzywa uwalniania substancji ozynnej dala procentowe wartosci przedstawione w ta¬ blicy k.Tablica k Czas /godziny/ Uwolniona ilosc Clonidln%y /£/ 0,25 12,6 1 24,7 2 33,3 k kh9 2 6 52,5 Zastrzezenia patentowe 1• Sposób wytwarzania podzielneJ tablotkl o kontrolowanym i opóznionym uwalnianiu substancji ozynnej, polegajacy na rozpuszczaniu poliakrylanu i substancji leczniczej w roz¬ puszczalniku, odparowaniu, zmieleniu i stabletkowaniu, znamienny tym, ze Jako polimer stosuje sie poliakrylon emulsyjny o przecietnym ciezarze czasteczkowym wynoszacym okolo 800 000 i o wielkosci czastek okolo 1^0 nm, ewentualnie z dodatkiem polimerów otyle- nowych z kwasowymi lub zasadowymi grupami, zas Jako substancje czynna stosuje sie organiczna144 291 7 substancje lecznicza, o ciezarze czasteczkowym do okolo 500 i wspólczynniku dyfuzji od okolo 10"J do okolo 10 ' om.li , przy czyra po rozpuszczeniu poliafcrylanu 1 substancji czynnej w rozpuszczalniku organicznym, odparoiuaniu rozpuszczalnikay pozostalosc poddaje sie zmieleniu w temperaturze lezacej ponizej temperatury zeszklenia i wraz z substancjami poraooniozymi tabletkuje, 2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze oziebianie ponizej temperatury zeszklenia prowadzi sie stalym lub cieklym powietrzem, cieklym azotem albo innymi skroplonymi gazami obojetnymi, 3* Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze do mielonego materialu dodaje sie obojetny napelniaoz, h. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze jako napelniacz sto¬ suje sie cukier mlekowyf subtelnie rozdrobniony kwas krzemowy, stearynian magnezu lub podobno srodki powodujace poslizg. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL