Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowych pochodnych azabicyklo/3.3.1/no¬ nanu oraz ich izomerów, jak równiez farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór ogólny 1, w którym R1, R2 i R3 oznaczaja jednakowe albo rózne grupy alkilowe o 1-4 atomach wegla, albo jeden z tych podstawników oznacza grupe benzylowa, a dwa inne oznaczaja grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, a R4 oznacza ugrupowanie -OOC-R6, przy czym R6 oznacza grupe estryfikujaca korzystnie grupe alkilow o 1-8 atomach wegla, albo grupe cykloalkilowa o 3-6 atomach wegla, albo ewentual¬ nie podstawiona atomem chlorowca lub pojedynczo albo kilkakrotnie grupa alkilowa lub alkoksy- lowa o 1-4 atomach wegla, grupa nitrowa lub fenylowa grupe fenylowa albo benzylowa, albo ewentualnie chlorowcowana lub uwodorniona grupe naftylowa, albo ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupa alkoksylowa grupe cynamylowa albo benzhydrylowa, albo grupe 1,1 - difenylohydroksymetylowa, albo jako grupe heterocykliczna oznacza grupe tenylowa, 9- ksantenylowa albo 3-indoliloalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowepochodne azabicyklo /3.3.1/ nonanu, zawie¬ raja w pozycji 6, odpowiednio do znaczen R2 i R , grupe dialkiloaminowa albo N-alkilo-N- benzyloaminowa. Nowe zwiazki wykazuja doskonale dzialanie przeciwko arytmii.Znane z literatury pochodne azabicyklo /3.3.1/nonanu zawieraja natomiast heterocykliczny podstawnik w pozycji 6 i ich zakres zastosowania jest inny niz w przypadku zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku albo wcale nie jest podany. Tomozna wyjasnic nastepujaco.A.Z. Britten i J. 0'Sullivan /Chem. and Ind. 15, 336 /1972/ oraz Tetrahedron 29, 1331 /1973/ /opisuja tylko nowe wyniki badan w celu okreslenia budowy chemicznej. Zjaponskiego Kokai nr 42-25896 znane sa przeciwgoraczkowe i przeciwbólowe azabicyklo /3.3.1./nonany, a z francu¬ skiego opisu patentowego nr 1 557671 azabicyklo /3.3.I./ nonany obnizajace poziom cukru we krwi i stymulujace odsrodkowy uklad nerwowy.2 144 546 W badaniach naszych stwierdzono, ze nowe farmaceutycznie skuteczne zwiazki o wzorze ogólnym le wytwarza sie z pochodnych tetrahydropirydyny o wzorze ogólnym 4, w którym R , R i R maja wyzej podane znaczenia, poprzez zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym R1, R2 i R maja wyzej podane znaczenie. Te zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym R1, R2 i R3 oznacza grupe metylowa, sa znane, a inne sa zwiazkami nowymi. Zwiazkite wytwarza sie wten sposób, ze aminy o wzorze ogólnym 6, w którym R2 i R3 maia wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z piperydo- nem o wzorze ogólnym 5 w którym R ma wyzej podane znaczenie. Ten sposób postepowania opisany jest szczególowo w przykladach.Pochodna tetrahydropirydyny o wzorze ogólnym 4 poddaje sie reakcji z aldehydem akrylo¬ wym. Takotrzymana pochodna azabicyklo /3.3.1/ nonan-9-onu o wzorze ogólnym 3 poddaje sie redukcji i wytwarza zwiazek o wzorze ogólnym le, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Zwiazek o wzorze ogólnym le poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 2, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, albo z jego odpowiednia do acylowania pochodna, otrzymujac zwiazki estrowe o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza ugrupowanie -OOC-R6.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorach ogólnych 3 i 1 sa nowe.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja znakomite dzialanie farmakolo¬ giczne. W pierwszym rzedzie zwiazki te wplywaja korzystnie na zaburzenia rytmu serca. Przeciwa- rytmiczna aktywnosc badano, jak zwykle, przez usuwanie zaburzenia rytmu serca wywolanego akonityna u szczurów Wistar, /FeketeM.i Borsy J.: Med. Exp.Basel, 10:93,1964/. Jako substancje porównawcza zastosowano Lidocain'e która uzywano juz skutecznie w lecznictwie. Substancje czynne podawano dozylnie. Wartosci toksycznosci oznaczano w niektórych przypadkach u mysz takze dozylnie, w celu otrzymywania wskaznika leczniczego. W tablicy I podane sa dawki, które usuwaja arytmie w 50% /ED5o/ i które powoduja 50% smiertelnosc /LD50/. W tablicyII sa takze wskazniki lecznicze oraz stosunek wskazników, który podano w stosunku do wskaznika leczni¬ czego Lidocain'y /ten traktowano jako 1/.Tabela I Numer zwiazku i numer przykladu w którym otrzymano ten zwiazek Lidocain 1528 /przyklad XVT/ 1529 /przyklad XVIIc/ 1530 /przyklad XVIId/ 1531 /przyklad XVIIf/ 1533 /przyklad X/ 1534/przyklad XIc/ 1535 /przyklad XIb/ 1536 /przyklad XIa/ 1537/przyklad XId/ 1539/przyklad XIf/ 1540 /przyklad XII/ 1541 /przyklad XXII, izomer 6a, 9fi/ 1542/przyklad XVIII/ 1543 /przyklad XIX/ 1544/przyklad XIII/ 1545 /przyklad XXV/ 1547 /przyklad XXIII, izomer 6a, 9fi/ 1548 /przyklad XIg/ 1658/przyklad XXIa/ 1797/przyklad XVng/ 1799/przyklad XVIIa/ 1800/przyklad XVIIb/ 1801/przyklad XVIIe/ 1840/przyklad XXIb/ 1641 /przyklad XVTIh/ 1642 /przyklad XVIIi/ 1643 /przyklad XVIIj/ 1644/przyklad XVIIk/ 1645 /przyklad XVIII/ 1648 /przyklad XVIIm/ ED50 7,7 0,68 0,15 1,8 1,0 1,4 1,1 2,5 1,8 4,0 0,25 0,4 3,5 0,43 0,6 1,4 1,8 0,71 2,5 2,3 0,45 1,1 0,75 0,7 0,95 0,55 0,5 U 1,4 U 1,0144 546 Tabela II 3 Numer zwiazku i numer przykladu w którym otrzymano Lidocain 1529/przyklad XVIIc/ 1539 /przyklad XIf/ 1542/przyklad XVIII/ 1547 /przyklad XXIII, izomer 6a, 9fi/ ten zwiazek Leczniczy wskaznik LDso/EDao 3,26 234,0 256,0 50,5 51,1 Stosunek wskazników /wporównaniu do Lidocain'y/ 1 71,8 78,5 15,5 15,7 Na modelu arytmii akonitynowej stwierdzono równiez aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przy podaniu doustnym. Zwiazki te, a szczególnie zwiazek nr 1529 wykazywaly dlugotrwale dzialanie przeciw arytmii na szczurach Wister w dawce 20 mg/kg podanej doustnie.Wszystkie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja takze silne dzialanie znieczulajace miejscowo, co zbadano na wyizolowanym nerwie kulszowym zaby.Zwiazek 1542jest czterokrotnie skuteczniejszy niz Lidocain, a zwiazek nr 1539, który jest jednym ze zwiazków wykazujacych najslabsze dzialanie znieczulajace miejscowo, ma mniej wiecej takie samo dzialanie, jak Lidocain. Nowe zwiazki nie dzialajajako substancje blokujace /3-receptory. Dzialanie nowych zwiazków wywierane na elektrofizjologiczne parametry serca, co wynika z ich mechanizmu dziala¬ nia, badano na sercu swinki morskiej /czas dalszego przewodzenia bodzca i okres refrakcji podniosly sie/. Pod tym wzgledem prawie wszystkie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa skuteczniejsze niz chinidyna. Zwiazek nr 1542 wykazujacy silne dzialanie znieczulajace miejscowo przewyzsza pieciokrotnie elektofizjologiczna aktywnosc chinidyny.Spodziewana dawka lecznicza zwiazków wytwarzanych sposobem wedlugwynalazku w klini¬ cznym zastosowaniu wynosi przy podawaniu dozylnym 0,5-1 mg/kg, a przy podawaniu doustnym 10 mg/kg.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3, R4, jak równiez R5 i R6 maja wyzej podane znaczenia, oraz ich izomerów i dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami polega na tym, ze nowy zwiazek o wzorze ogólnym le w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, poddaje siereakcji z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 2, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, albo zjego pochodna nadajaca sie do acylowania i otrzymany produkt ewentualnie rozdziela sie na jego izomery i ewentualnie przepro¬ wadza w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami.Substancje wyjsciowa enamine /pochodna tetrahydropirydyny/ o wzorze ogólnym 4, otrzy¬ muje sie w znany sposób przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 5 i 6.Jezeli jako substancje wyjsciowa do etapu redukcji stosuje sie mieszanine izomerów zwiazków o wzorze ogólnym 4, wówczas otrzymuje sie mieszanine czterech stereoizomerów, a mianowicie izomer 6a, 9a o wzorze ogólnym la,izomer 6fi9 9fi o wzorze ogólnym 1 b, izomer 6/}, 9a o wzorze ogólnym lc oraz izomer 6a, 9fi o wzorze ogólnym Id.Jak widac ze wzorów, przy atomie wegla w pozycji 9 wystepuje konfiguracja 9a, gdy grupa hydroksylowa albo ugrupowanie -OR4 stoja w tym samym kierunku, jak dipodstawiona grupa aminowa w pozycji 6. Konfiguracja 9fi wystepuje wówczas, gdy grupa hydroksylowa w pozycji 9 stoi w kierunku przeciwnym do dipodstawionej grupy aminowej w pozycji 6.Oznaczenie stosunku izomerów w mieszaninie izomerów czterech 9-olo-izomerów oraz roz¬ dzielanie izomerów mozna prowadzic np. w nastepujacy sposób.Za pomoca chromatografii gazowej /kolumna zawiera carbowax 20M i 2% wodorotlenku potasu /mozna ustalic, ze w mieszaninie izomerów znajduje sie okolo 70% izomeru 9cr, z czego wieksza czesc tworzy izomer 6a, 9a, a izomeru 6fi9 9crjest mniej. Pozostale 30%jest izomerem 9fi i tu przewaza izomer 6a, 9fi, a izomer 6fi, 9fi jest zaledwie obecny.Wedlug korzystnej metody izomery mozna rozdzielic w ten sposób, ze mieszanine 9-olo- izomerów przekrystalizowuje sie z odpowiedniego rozpuszczalnika aprotonowego, korzystnie z eteru diizopropylowego. Tak krystalizuje selektywnie wieksza czesc izomeru 6a, 9a i mozna go oczyscic przez dalsza krystalizacje.4 144 546 Z lugów macierzystych krystalizacji i przekrystalizowania mozna otrzymac calailosc izomeru 6/J, 9aprzez frakcjonowana destylacje. Pozostalosc po frakcjonowaniu destylacji skladasie z malej ilosci izomeru 6/J,9)8 oraz z mieszaniny okolo 1:1 izomerów 6cr, 9cr i 6cr, 9$. Wzbogacony izomer 6a, 9fi mozna wyodrebnic w ten sposób, ze zwiazek poddaje sie w chloroformie acylowaniu chlorkiem kwasu karboksylowego, korzystnie chlorkiem benzoilu albo chlorkiem 4-nitrobenzoilu, albo chlorkiem kwasu ksanteno-9-karboksylowego. W tym przypadku zostaje selektywnie zacylo- wany tylko izomer 6a, 9fi. Otrzymany produkt bedacy zwiazkiem o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza ugrupowanie -OOC-R6, a R6 oznacza fenyl, mozna wyodrebnic albo ewentualnieprzez hydrolize mozna przeksztalcicponownie w odpowiedni 6cr, 9/J-ol i ewentualnie transestryfikowac.Dalsza korzystna metoda rozdzielania izomerów polega na selektywnej estryfikacji. Stwier¬ dzono mianowicie, ze izomer6a, 9a-ol, który tworzy wieksza czescmieszaniny9-olo-izomerów, nie daje sie acylowac w chloroformie, np. kwasem 4-nitrobenzoesowym albo odpowiednia do acylo- wania jego pochodna. Gdy zatem mieszanine izomerów podda sie acylowaniu, izomer 6a, 9a-ol pozostaje niezmieniony i mozna go wyodrebnic w postacijego soli. Zwiazki o wzorze le przeksz¬ talca sie w mieszanine estrów /R4 oznacza ugrupowanie -OOC-R5/ i mozna z niej wyekstrahowac niezmieniony 6a, 9a - olo izomer. Po acylowaniu mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie eterem przy wartosci pH 7,5-8,5 a potem ekstrakt zateza. Z pozostalosci mozna wytracic kwasem solnym mieszanine estrów 6a, 9fi i 6/J, 9a. Estry te oddziela sie, lug macierzysty zateza i pozostalosc przemywa alkoholem, po czym moze krystalizowac ester 6/J, 9/J. Otrzymane estry mozna ewen¬ tualnie poddac hydrolizie do odpowiednich 9-oli i przeksztalcic w inne estry. Otrzymane 9-olo- izomery mozna potem ewentualnie przeksztalcic w eter lub ester o wzorze ogólnym 1.W celu wytworzenia zwiazków estrowych o wzorze ogólnym 1, zwiazek o wzorze ogólnym le poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 2 lub jego pochodna zdolna do reakcji acylowania. Jako wlasciwe do acylowania pochodne moga byc wziete pod uwage halogenki kwasów albo reaktywne estry. Reakcjeprowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym. Jesli acylo- wanie prowadzi sie z transestryfikacja wlasciwego estru o wzorze 2, korzystnie z nizszym estrem alkilowym, to korzystne jest ewentualnie zastosowanie takze katalizatora pobudzajacego trans- estryfikacje. Reakcja acylowania w chloroformie jest selektywna, to znaczy w tym srodowisku 6a, 9a-ol pozostaje obojetny wobec acylowania mieszaniny izomeróww chloroformie. Doswiadczenie to wykorzystano przy rozdzielaniu mieszaniny izomerów. Otrzymany produkt wyodrebnia sie znanym sposobem i ewentualnie przeprowadza sie w jego farmaceutycznie akceptowana sól addycyjna z kwasem.Wynalazek jest szczególowo wyjasniony przy pomocy nastepujacych przykladów nie ograni¬ czajacych jego zakresu.Przyklad I.Do roztworu 193 g swiezo przedestylowanej l-metylo-4-dimetyloamino-l,2,5,6- tetrahydropirydyny w 300 ml dioksanu wkrapla sie w ciagu 5 godzin, przy mieszaniu w temperatu¬ rze 0-5°C roztwór 77g akroleiny w 300 ml dioksanu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik a pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie jasnozólty olej z wydajnoscia 74,7% o temperaturze wrzenia 80-100°C/10 Pa, skladajacy sie z 70-80% 6a i 20-30% 6/J - dimetyloamino-3-metylo-3- azabicyklo/3.3.1/nonan-9-onu [mieszaniny stereoizomerów o wzorze ogólnym IV].Odpowiednia substancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco. Do 1000 g sita molekularnego Klinosorb-4 dodaje sie 500 ml suchego eteru i 226 g 1-metylo-4-piperydonu, potem przez miesza¬ nine reakcyjna przedmuchuje sie w sposób ciagly dimetyloamine z taka szybkoscia, aby spowodo¬ wac slabe wrzenie mieszaniny w poczatkowym okresie reakcji. Gazowa dimetyloamine wprowadza sie do srodowiska reakcji przez 8 godzin, w ciagu trzech kolejnych dni, po czym odsacza sie Klinosorb-4 i przemywa eterem. Polaczony roztwór eterowy zateza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc oczyszcza sie przez destylacje prózniowa , otrzymujac z wydajnoscia 70% l-metylo-4-dimetyloaminy-l,2,5,6-tetrahydropirydyne o temperaturze wrzenia 78-82°C/2,66 KPa.Przyklad Il.Swiezo przedestylowana l-etylo-4-dimetyloamino-l,2,5,6-tetrahydopirydyne poddaje sie reakcji z akroleinajak opisano w przykladzie I, co daje bezbarwny olej skladajacy sie z 80% 6a i 20% 6/J^dimetyloamino-3-etylo-3-azabicyklo /3.3.1/-nonan-9-onu z wydajnoscia 48,8% o temperaturze wrzenia 90-95°C/2,6 Pa nMD = 1,4980.144 546 5 Substancje wyjsciowa o wzorze ogólnym 5,1 etylo-4-dimetyloamino-1,2,5,6-tetrahydo- pirydyne wytwarza sie z 90 g l-etylo-4-piperydonu i gazowej dimetyloaminy wrowadzonej do mieszaniny reakcyjnej w ciagu trzech kolejnych dni, o lacznym czacie 20 godz. jak opisano w przykladzie I, z wydajnoscia 73,5%, temperaturze wrzenia 90-93°C/l,47 kPa i n20^ 1,4931 Przyklad III.l-butylo-4-piperydon reaguje z dimetyloamina jak opisano w przykladzie I dajac l-butylo-4-dimetyloamino-l,2,5,6-tetrahydropirydyne z wydajnoscia 77,9%, o temperaturze wrzenia 103-106°C/ /l,5 kPa. Takotrzymana pochodna tetrahydropirydyny swiezo przedestylo¬ wana reaguje z akroleina jak opisano w przykladzie I, dajac jasno zólty olej z wydajnoscia 44,2%, skladajacy sie z 75% 6a i 25% 6^S-dimetyloamino-3-butylo-3-azabicykIo/3.3.1/nonan-9-onu, o temperaturze wrzenia 110-116°C/7 Pa i n20D = 1,4935 Przyklad IV. Swiezo przedestylowana l-metylo-4-dimetyloamino-1,2,5,6-tetrahydropi- rydyne poddaje sie reakcji z akroleina jak opisano w przykladzie I co daje mieszanine 80% 6cr -dimetyloamino-3-metylo-3-azabicyklo /3.3. l/-nonan-9-onu i 20% jego 6/J-izomeru z wydajnoscia 26,4% o temperaturze wrzenia 96-108°C/13,3 Pa i n20D = 1,4987.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastepujacy sposób. Do 1000 g sita molekularnego Klinosorb-4 dodaje sie 1000 cm3 bezwodnego eteru dietylowego, 226 g l-metylo-4-piperydonu i 219 g bezwodnej dietyloaminy. Mieszanine reakcyjna odstawia sie na 4 dni w temperaturze pokojowej, po czym odsacza Klinosorb-4 i przemywa go eterem. Eterowy przesacz i przeplucz laczy sie, oddestylowuje ropuszczalnik i pozostalosc oczyszcza przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem. Takotrzymuje sie z wydajnoscia 59,9% l-metylo-4-dietyloamino-l,2,5,6-tetrahydro- pirydyne: temperatura wrzenia:88-106°C/l,5 kPa; n20D= 1,4825.Przyklad V.Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I, swiezo przedestylowana l-metylo-4-dibutyloamino-l,2,5,6-tetrahydropirydyne poddaje sie reakcji z aldehydem akrylo¬ wym. Po przerobieniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie jasnozólty olej który stanowi miesza¬ nine stereoizomrów skladajaca sie z 80% 6a-dibutyloamino-3-metylo-3-azabicyklo /3.3.1/ nonan- 9-onu i 20% 6/3-dibutyloamino-3-metylo-3-azabicyklo /3.3.1/ nonan-9-onu.Odpowiednia substancje wyjsciowa otrzymuje sie w nastepujacy sposób. 226 g l-metylo-4- piperydonu i 310,2 g dibutyloaminy zadaje sie 800 cm3 toluenu, po czym dodaje 0,5 g kwasu 4-toluenosulfonowego i mieszanine reakcyjna ogrzewa przez 8 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy zastosowaniu nasadki oddzielajacej wode. W tym czasie zbiera sie w nasadce obliczona ilosc wody.Oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc oczyszcza przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem. Tak otrzymuje sie l-metylo-4-dibutyloamino-l,2,5,6-tetrahydro- pirydyne z wydajnoscia 50,1%; temperatura wrzenia: 130-138°C/1,73 kPa; n20^ 1,480.Przyklad VL240 g mieszaniny o stosunku 75:25 6a-dimetyloamino-3-metylo-3-azabicyklo /3.3.1/ nonan-9-onu i 6/3 - dimetyloamino-3-metylo-3-azabicyklo /3.3.1/nonan-9-onu zadaje sie 600 cm3 bezwodnego eteru, potem wkrapla w temperaturze 15°C w ciagu 3 godzin roztwór 233 g 70% dihydrobis-/2-metoksyetoksy/-glinianu sodu w 100 cm3 bezwodnego eteru. Mieszanine reak¬ cyjna traktuje sie 500 cm3 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym oddziela faze organiczna, a faze wodna ekstrahuje 2 razy 100 cm3 eteru. Ekstrakt laczy sie z oddzielona faza organiczna, suszy siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostaly gesty olej rozpu¬ szcza sie na cieplo w 300 cm3 eteru dizopropylowego, z czego po ochlodzeniu wydziela sie mieszanina 6a-dimetyloamino-3-metylo-3-azabicyklo /3.3.1/ nonan-9a-olu i 6a - dimetylo- amino-3-metylo-3-azabicyklo/3.3.1/nonan-9/3-olu.Krystaliczny produkt przekrystalizowuje sie jeszcze z okolo czterokrotnej ilosci eteru diizop- ropylowego. Tak otrzymuje sie 6a-dimetyloamino-3-metylo-3-azabicyklo /3.3.1/ nonan-9a-olu, który nie zawiera izomeru 9)8; temperatura topnienia: 119°C.Budowe 6cr-dimetyloamino-3-metylo-3-azabicyklo /3.3.1/-nonan-9a-olu potwierdzaja wid¬ mo NMR oraz widmo NMR przy uzyciu Eu/fod/3 jako przesuwajacego odczynnika, 1H-NMR: ó/CD Cl3/; 3,8 ppm. t, C/9/-H; 2,19 ppm, s, C/6/N/CH3/2; 2,07 ppm, s, N/3/CH3; 3,25-1,5 ppm, m, CH, CH2. /Eu/fod/3-tris/6,6,7,7,8,8,8-heptafluoro-2,2-dimetylo-3,5-oktanodiolo/-europ/.Przyklad VII.Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie VI wytwarza sie 6/3- dimetyloamino-3-metylo-3-azabicyklo /3.3.1/nonan-9/6-ol z lugu macierzystego po przekrystali- zowaniu z eteru diizopropylowego przeprowadzonym po pierwszej redukcji. Lug macierzysty zateza sie i pozostalosc frakcjonuje pod zmniejszonym cisnieniem przy zastosowaniu wypelnionej6 144 546 metalowa gaza kolumny o dlugosci 30 cm. 6/8-dimetyloamino-3-mctylo-3-azabicyklo/3.3.1/ nonan-9a-ol wrze w temperaturze 74-75°C/2,7 Pa, a po destylacji krystalizuje; temperatura top¬ nienia: 38-40°C. Budowe 6/Wimetylo-amino-3-metylo-3-azabicyklo/3J.l/nonan-9a- PL PL PL PL