IT8423805A1 - Composti azabiciclici e procedimenti per la loro preparazione - Google Patents

Description

" COMPOSTI ?????CICLICI E PROCEDIMENTI PER LA LORO PREPARA-ZIONE"

RIASSUNTO

La presente invenzione riguarda nuovi azabiciclo C3?3 ?1Inonani di formula generale (i)

(I)

W ? N

1 2 3

in cui R , R e R sono gruppi C1-4 alchilici che sono ugu?a li oppure diversi, oppure uno di essi ? un gruppo ben zile e gli altri sono gruppi C^ ^alchilici, e R e un gruppo ossidrile, oppure

un gruppo ossidrile eterificato ili formula -OR^, oppure

un gruppo ossidrile esterificato di formula -OOCR^, in cui il gruppo eterificante

R^ ? un gruppo fenile oppure benzile che facoltativamente pu? avere, ciascuno, un sostituente trialometile oppure uno o pi? sostituenti alogeno oppure

? V C ,alchilico. oppure ? un gruppo difenile o un gruppo ben? 1-4

zidrilet

e il gruppo esterificante

? un gruppo C^-8 alchile oppure un gruppo ^ cicloalchile oppure un gruppo fenile o benzile che fa coltativamente ciascuno pu? avere un alo?sostituente oppure uno o pi? sostituenti C alchile, C

1-4 1-4 alcossi, nitro oppure fenile, oppure ? un gruppo naftile facoltativamente alogenato oppure idrogena to, oppure ? un gruppo cinnamile facoltativamente sostituito con un atomo di alogeno oppure con gruppi

C al cossi, oppure ? un gruppo benzidrile oppure 1-4

un gruppo 1,1-difenil-idrossimetile, oppure ? un so statuente eterociclico scelto dal gruppo costituito da tenile, 9-xaiitenile oppure gruppi 3-indolil-(C

? O alchilici ),

e anche i loro stereoisomeri e loro sali di addizione con acidi farmaceuticamente accettabili*

La presente invenziome realizza inoltre un procedimento per la preparazione dei nuovi composti di formula gene rale (i), in cui si impiegano nuovi intermedi di formula ge nerale (XV)

V N_/

(IV),

K1- N c = o

in 1 2 3

cui R , R ed r sono come definiti sopra?

DESCRIZIONE

La presente invenzione riguarda nuovi azabiciclo ?3?1?1]* nonani di formula generale (l)

R2 K3

(I)

H

H - M

zz k

in cui

1 2 i

R , R ed R sono gruppi C, alchilici che sono uguali oppure

1?4

diversi , oppure uno di essi ? un gruppo benzile e gli altri sono gruppi C alchilici, e

1?4

? un gruppo ossidrile, oppure

un gruppo ossidrile eterificato di formula ?OR"*, op?

tf' , ...

pure

un gruppo ossidrile esterificato di formula -OOCR^ in cui il gruppo eterificante

? un gruppo fenile oppure benzile che facoltattivamente pu? avere, ciascuno, un sostituente trialome tile oppure uno o pi? sostituenti alogeno oppure f alchile, oppure ? un gruppo difenile o benzidrile, e il gruppo esterificante

? un gruppo C Qalchile oppure un gruppo C , cil?o j?0 cloalchile, oppure un gruppo fenile o benzile che pu? avere facoltativamente, ciascuno, un alo-sosti. tuente oppure uno o pi? sostituenti ? . alchile,

1-4

C4 .alcossi, nitro oppure fenile, oppure ? un grup-1-4

po naftile facoltativamente alogenato o idrogenato, oppure un gruppo cinnamile eventualmente sostituito con un atomo di alogeno oppure con gruppi C al-1-4 cossi, oppure ? un gruppo benzidrile o un gruppo

1,1-difenil-idrossimetile, oppure ? un sostituente eterociclico scelto dal gruppo costituito da gruppi tanile, 9-xantenile oppure 3?indolii- (C^ ^ alchile), e loro stereoisomeri e sali di addizione con acidi farmaceuticadente accettabili?La presente invenzione riguarda inoltre un procedimeli to per la preparazione dei nuovi composti?

I nuovi composti di formula generale (i) possono venire differenziati da quelli noti nel settore per il gruppo dialchi1amminico?*oppure per il gruppo N-alchil-N-benzilamminico in posizione 6 dello scheletro e per la loro eccel lente attivit? anti-aritmia?

Arabici cloC3?3?1]nonani noti nel settore possiedono fy un sostituente eterociclico oppure un sostituente N-(inono?bu tilannoinico) in posizione 6 e, se presentano un effetto,eitratta di effetto parecchio differente. Studi di struttura di 6-(N-bu tilammino)?azabiciclo?nonani sono riportati da A. Z, Britton e J. O'Sullivan CChem. and Ind. 336 (1972)3 senza citare alcuna utilit? di detti composti. 6-eterociclici-azabiciclononani dotati di propeit? analgesiche e antipiretiche sono descritti nella domanda di brevetto giapponese non esaminata No* 42-25896 e quelli dotati di attivit? ipoglicemizzante e di attivit? stimolante del sistema nervoso centrale sono descritti nella domanda di brevetto francese Nr. 1.557.671.

La Richiedente ha trovato che, quando si fa reagi re un derivato della tetraidropiridina di formula generale (V)

(V)

It? N

con acroleina in modo di per s? noto, si ottiene un nuovo composto 9-one di formula generale (IV)

??.'j

(IV) R1? N sO

Nelle formule di cui sopra R , R e RJ sono come definiti sopra? si sottopone quindi a riduzione il composto ottenuto di formula generale (IV) ottenendo cosi,un nuovo 9-ol derivato di formula generale (i) in cui R^ indica un

1 2 3

gruppo ossidrilico e R , R e R sono come definiti sopra*

Si pu? quindi eterificare il 9-ol derivato cosi ottenuto usando un agente eterificante di formula generale (III),

RS-X (III)

oppure lo si pu? esterificare con un acido carbossilico di formula generale (II) oppure con un suo derivato reattivo capace di acilazione

R6-COOH (II)

per ottenere altri nuovi composti di formula generale (i) in cui R^-? un gruppo ossidrilico eterificato oppure e eterificato come definito sopra? Nella formula generale (II) R^ (e nella formula generale (ili) Ri sono come definiti sopra e X indica un atomo di alogeno?

Le sostanze di partenza di formula generale (V)

1 2 3

sono nuove, fuorch? quando R , R ed R sono ato mi di idrogeno, e possono venire preparate facendo reagire un'ammina di formula'(V?I)

NH (VII)

in cui R ed R sono come definiti sopra, con un derivato * IV del piperidone di formula (VI),

(VX)

R N C= 0

in cui R* ? come definito sopra. Una descrizione dettagliata della preparazione delle sostanze di partenza ? riporta ta negli esempi.

I nuovi composti di formula generale (l) sono farmaceuticamente attivi e sono utili principalmente nel trattamento di disturbi del ritmo cardiaco. L'effetto anti? aritmia ? stato esaminato su ratti Wistar. Agli animali ? stata dapprima somministrata aconitina per via endovenosa per provocare disturbi del ritmo cardiaco [M. Fekete e J.

Borsy: Med. Exp. Basel, 10, 93 (1964)3 e? quindi, ? stato somministrato il composto in esame (o composto di riferimento) per via endovenosa. Il composto di riferimento era Lidocaina. Si ? determinata la dose necessaria per ripristi^ nare il ritmo nel 5096 dei ratti ( EI^0 mg/kg).

Si sono esaminate le tossicit? acute in topi per via endovenosa e si ? determinata la dose che provoca un grado di mortalit? 50% sia per i composti in esame che per il riferimento (Lidocaina).

I risultati sono riportati nella tabella che segue, nella quale sono riportati anche gli indici ed ? riportato anche il rapporto degli indici (indice del composto in esame: indice di Lidocaina)?

N? del composto ?g/kg Indice Rapporto con N? del rispettivo esempio ED LD LD VED gli *?

50 50 SO7 50 dici

Lidocaina 7,7 25,1 3,26 1 1528 (Esempio 16) 0,68

1529 (Esempio 17c) 0,15 35,2 234,0 71,8 1530 (Esempio 17d) 1,8

1531 (Esempio 17f) 1,0

1533 (Esempio 10) 1,4

1534 (Esempio H e) 1,1

1535 (Esempio 11b) 2,5

1536 (Esempio Ila) 1,8

1537 (Esempio lld) 4,0

1539 (Esempio llf) 0,25 64,0 256,0 78,5 1540 (Esempio 12) 0,4

1541 (Esempio 22,

isomero 6 ?.,9p ) 3,5

1542 (Esempio 18) 0,43 21,7 50,5 15,5 1543 (Esempio 19) 0,6

1544 (Esempio 13) 1,4

1545 (Esempio 14) 1,8

1547 (Esempio 23,

isomero 6 ? ,9^9) 0,71 36,3 51,1 15,7 1548 (Esempio llg) 2,5

1641 (Esempio 17b) 0,55

1642 (Esempio 17i) 0,5

1643 (Esempio 17j) 1,2

1644 (Esempio 17k) 1,4

1645 (Esempio 171) 1,2

1648 (Esempio 17m) 1,0

1658 (Esempio 21a) 2,3

1797 (Esempio 17g) 0,45

1799 (Esempio 17?) 1,1

1800 (Esempio 17b) 0,75

1801 (Esempio 17?) 0,7

1840 (Esempio 21b) 0,95

Nel caso di una somministrazione orale, i nuovi composti erano attivi anche su un modello di aritmia da aconitina? In particolare, il composto di prova No, 1529 ha presentato, in ratti Wistar un effetto anti-aritmia pr? lungato con un dosaggio di 20 mg/kg p.o.

I nuovi composti di formula generale (i) hanno presentato inoltre marcate attivit? anestetiche loca li sul nervo ischiatico, isolato dalia rana? Sotto questo a spetto, il composto di prova No. 1542 era quattro volte pi? -favorevole dal punto di vista dell'efficacia rispetto alla Lidocaina e anche il composto No, 1539, che era il meno efficace, era altrettanto attivo come la Lidocaina? I nuovi composti non hanno effetto bloc cante sui ^-recettori. In un meccanismo di effetto di ane stesia locale, i composti di formula generale (i) influ?? scono su certi parametri elettrofisiologici del cuore? Per esempio, si sono osservati un aumento nel tempo di con duzione e nel periodo refrattario su cuore isolato da porcellino d'india? In queste prove, tutti i composti in esame erano superiori alla chinidina e il composto No? 1542 era circa cinque volte pi? attivo rispetto alla chinidina?

La dose terapeutica prevista dei nuovi composti nel trattamento clinico ? circa 0,5-1>0 mg/kg per via endovenosa e ? circa 10 mg/kg nella somministrazione per via orale.

La presente invenzione realizza inoltre un procedimento per la preparazione dei nuovi composti di / v 1 2 3 4

formula generale (I), in cui R ,R ,R ed R , e nella de finizione di R^ i sostituenti R^ ed R^, sono come definiti sopra, ed anche degli stereoisomeri e dei loro sali di addizione con acidi farmaceuticamente accettabili, in cui a^) si fa reagire un derivato della te-1 2 traidropiridina di formula generale (v), in cui R , R ed 3

R sono come definiti sopra, con acroleina per ottenere u na miscela degli isomeri 6o( e 6? del nuovo derivato azabi ciclo-nonan-9-one di formula generale (IV), in cui R , R ed R sono come definiti sopra, e facoltativamente si separa la miscela cosi ottenuta nei singoli isomeri e/o la si sottopone a riduzione per ottenere l'alcool (gli alcoli) isomerico di formula generale (I), in cui R4 ? un gruppo 1 2 3

ossidrile e R , R e R sono come definiti sopra e si isola/si isolano l'alcool (gli alcoli) facoltativamente dopo separazione nei singoli isomeri, oppure, se si desidera, si effettua la reazione con un agente eterificante di formu

C

la generale (ili), in cui R ? come definito sopra e X ? un alogeno, per ottenere un composto di formula generale (i), in cui R^ ? un gruppo ossidrilico eterificato di for-5 1 2 7

mula -OR ed R , R ed R sono come definiti sopra, oppure con un acido carbossilico di formula generale (il), o? pure con un suo derivato reattivo capace di acilazione, in cui R^ ? come definito sopra, per ottenere un composto di 1 2 3

formula generale (l), in cui R , R ed RJ sono come defin?^

4

ti sopra, e R ? un gruppo ossidrilico esterificato di for mula -OOCR^, e si separa facoltativamente uno qualaiaai dei compoeti di formula generale (i) nei singoli isomeri e, se si desidera, si effettua la trasformazione in un sale di addizione con acido farmaceuticamente accettabile, oppure

) si sottopone un nuovo derivato dell'azabiciclo nonan-9-one di formula generale (IV), in cui 1 2 3

R , R ed R sono come definiti sopra, oppure un suo iso? mero, ad una riduzione per ottenere l'alcool (gli alcoli) isomerico di formula generale (I), in cui R4 ? un gruppo 1 2 3

ossidrilico e R , R e R sono come definiti sopra, e si isola/si isolano l'alcol (gli alcoli),facoltativamente do po separazione dei singoli isomeri, oppure, se si desidera, si fanno reagire con un agente eterificante di formula gene rale (ili), in cui ? come definito sopra e X ? alogeno, per ottenere un composto di formula generale (l), in cui R^ ? un gruppo ossidrilico eterificato di formula -OR^, oppure con un acido carbossilico di formula generale (il), oppure con un suo derivato reattivo capace di acilazione, in cui R^ ? come definito sopra, per ottenere un composto di formula generale (i), in cui R^ ? un gruppo ossidrilico esterificato di formula -OOCR^ e uno qualsiasi dei composti di formula generale (i) eventualmente viene separato nei singoli isomeri e, se si desidera, viene trasformato in un sale di addizione con acido farmaceuticamente accettabile, oppure

a^) si fa reagire un nuovo alcol di formu

1 2 3

la generale (i), in cui R , R ed R sono come definiti so pra ed R^ ? un gruppo ossidrilico, con un agente eterificante di formula generale (ili), in cui R** ? come definito sopra ed X ? un alogeno, per ottenere un composto di formula generale (i), in cui ? un gruppo ossidrilico eterificato di formula -OR^, oppure con un acido carbossilico di formula generale (il), oppure con un suo derivato reattivo ca pace di acilazione, in cui R^ ? come definito sopra, per ottenere un composto di formula generale (I), in cui R4 ? un gruppo ossidrilico esterificato di formula -OOCR^, e si separa opzionalmente uno qualsiasi dei composti di formulagenerale (l) nei singoli isomeri e, se si desidera, lo si trasforma in un sale di addizione con acido farmaceuticamente accettabile,

Secondo la presente invenzione, il com posto di partenza ? un derivato della tetraidropiridina (enammina) di formula generale (V), che pu? venire prepara to facendo reagire una ammina di formula (Vii), con un derivato del piperidone di formula (vi), in modo di per s? noto? Per favorire migliori rese, si dovr? allontanare la acqua formatasi nella reazione mediante l'impiego di una sostanza che fissa l'acqua, preferibilmente un setaccio molecolare (per esempio zeolite, come per esempio Klinosorb-4 ),oppure mediante distillazione azeotropica eventualmente effettuata in presenza di un catalizzatore, per esempio acido p-toluensolfonico.

Secondo la presente invenzione, nella prima fase di reazi?ne, si fa reagire una enammina di for mula generale (V) con acroleina ottenendo cosi un nuovo a zabiciclo [3?3.1)nonan-9-one di formula generale (IV)? In posizione 6 del composto cos? ottenuto, il sostituente N pu? avere una configurazione- a oppure una confi.

gurazione- ? . Se si desidera, si separa questa miscela isomerica nei singoli isomeri, oppure si usa la miscela tal quale per la preparazione dei composti di formula generale (i). Quest1ultima soluzione ? la preferita? Se si desidera separare gli isomeri 9-one, la gas-cromatografia ? adatta per questo scopo. L'isomero- c* ha il tempo di ritenzione pi? breve e costituisce la parte principale (circa 7O-805?) della miscela.

Secondo la presente invenzione, nella seconda fase di reazione, si riduce l'isomero (isomeri) 6d di formula generale (IV). Si pu? effettuare la rifusione mediante idrogenazione catalitica oppure usando un alcoolato di un metallo oppure un idruro di metallo con plesso, in presenza di un solvente organico. Nel caso di una idrogenazione catalitica, si pu? usare platino metallo su un supporto, nichel Raney oppure ossido di platino, come catalizzatore, in un alcol. L'alcoolato di un metallo preferito ? isopropilato di alluminio in isopropanolo, gli idruri di metalli complessi preferiti sono boroidruri di metalli alcalini oppiare sodio diid?o-bis(2-metossi-etossi)-alluminato in un solvente non-protico.

Quando si riduce una miscela degli isomeri 6* e di formula generale (i), la riduzione d? co me risultato una miscela di quattro alcoli isomerici indi cati dalle formule generali (la), (ib), (le) e (id) che se guono? R2 R3

\ /

N

(la)

R-N H ? C? OH

/

(Ib)

11? li HO - C - li

(le)

11? N li- C ?OH

/

X /

(Id)

R- N HO- C? H

/

L'isomero nel quale il gruppo oeeidrilico (o gruppo -R4) in posizione 9 ? sul lato del gruppo amainico di-sostituito in posizione 6 viene denominato isomero 9? i mentre l'isomero nel quale il gruppo ossidrilico (o gruppo -R^) in posizione 9 ? sul lato opposto del gruppo amminico di-sostituito in posizione 6 viene denominato isomero 9? ? Cosi, la formula (la) corrisponde all'isomero 6 ,9& , la formula (ib) corrisponde dall'isomero 6 f9/3 t la formula (le) corrisponde all'isomero 6? , 9? e la formula (Id) corri, sponde allfisomero 6? , 9fi .

Le determinazione del rapporto tra i singoli isomeri nella miscela isomerica pu? venire effettuata per e. sempio mediante gas-cromatografia su adsorbente Carbowax 20M pre-trattato con soluzione acquosa al 2% di idrossido di po tassio. Circa il 7056 della miscela presentava la configurazione^ ** , nella quale la quantit? dell'isomero 6o{, 9a era prevalente. Il rimanente 30J6 ? stato attribuito come strut tura 9^ , nella quale soltanto una quantit? trascurabile presentava la configurazione 6? 99? e la quantit? prevalen te presentava la configurazione 6? *9/3.

Un possibile metodo per la separazione degli isomeri ? la cristallizzazione da un adatto solvente non-pro tico, preferibilmente da di?sopropil-etere. All'atto del raffreddamento, l'isomero 6 o(, 9<X per la massima parte cristallizza e facoltativamente pu? venire purificato medi?n te ricristallizzazione? Si sottopongono quindi le acquemadri ottenute nella fase di (ri)cristallizzazione ad una distillazione frazionata e distilla l'isomero 6/3, 9o(?

Il residuo ? costituito da una miscela 1:1 degli isomeri 6 ?L,9? e 6o<,9y3 e da una quantit? trascurabile dell'isomero 6/3,9/$ . Da essi, il componente 6 * ,9/3 in cloroformio for ma estere selettivamente con cloruri di acidi carbossilici, preferibilmente con benzolicloruro, 4-nitrobenzoilcloruro, xanten-9-carbo ni1cloruro o simili? L'estere cosi ottenuto corrisponde ad un composto di formula generale (i), in cui ? un gruppo ossidrilico esterificato di formula -OOCR^. Esso viene isolato oppure, se si desidera, viene nuovamente trasformato nell'opportuno 6ex ,9/3-olo puro, che, se si de sidera, viene trasformato in un altro estere di formula generale (I).

Un metodo preferito per la separazione degli i^ someri 9-olo ? basato sul fatto che l'isomero 6& ,9? -olo non forma estere con 9-nitrobenzoilcloruro o simili* Cosi, quando si sottopone ad acilazione la miscela dei quattro alcoli isomerici, il 6<*,9<x-olo che ? presente nella massi ma quantit? nella miscela rimane inerte, mentre gli altri tre isomeri vengono ,sellati. Si regola il pH della miscela di reazione a 7?5-8,5 e, quindi, si estrae con un solvente del tipo etere? Si separano le fasi? Dallo strato acquoso a pH 10 si pu? estrarre il 6ot,9ot-olo inalterato con un i drocarburo clorurato. Dallo strato organico, dopo evapora zione e ripresa del residuo, si fa precipitare la miscela dei 6c*,9^ -oli e dei 6y3,9<*-oli con acido cloridrico. Si filtra il precipitato e, dal filtrato, dopo evaporazione si isolano i cristalli di

Tutti e quattro gli isomeri ottenuti sono in forma racemica. Se si desidera, si pu? effettuare la risoluzione impiegando l'acido dibenzoil-D-(oppure L )-tartarico.

Tutti ? composti ottenuti sopra possono venire eterificati oppure esterificati.

Quando si fa reagire un 9-ol derivato di formu la generale (i) con un composto di formula generale (ili), si ottengono composti di formula generale (i) in cui R^ ? e

un gruppo ossidrilico eterificato di formula -OR , Si effettua la reazione in un solvente dipolare aprotico. Quan do, nel mezzo, si ha una sostanza che fissa gli acidi, si ottengono direttamente composti del tipo etere. Tuttavia, prima della eterificazione, si preferisce trasformare l'al^ col-9 nel rispettivo alcolato di un metallo alcalino-9 che viene quindi fatto reagire con un composto di formula gene^ rale (ili). Quando si deve preparare un composto di formula generale (i), in cui R^ ? un gruppo ossidrilico eterifi^ cato di formula -OR^, in cui R"* ? un sostituente tipo arile, per esempio gruppo fenile, benzile o naftile facoltativamente sostituiti, si preferisce impiegare un alogenuro di formula generale (ili), In cui X ? un atomo di fluoro? Dopo che la eterificazione ? terminata, si decompone dalla misce la di reazione l'eccesso dell'idraro di un metallo alcalino, si isola il prodotto mediante estrazione e/o evaporazione e, se si desidera, lo si trasforma in un sale di addizione con acidi farmaceuticamente accettabili.

Quando si fa reagire un 9-ol derivato di formula generale (i) con un acido carbossilico di formula generale (il) oppure con un suo derivato reattivo capace di acilazio ne, si ottengono composti di formula generale (i), in cui ? un ossidrile esterificato di formula -OOCR?. Come deri^ vati reattivi, si possono prendere in considerazione alogenuri di acidi carbossilici e esteri reattivi. In questo ul^ timo caso, avviene una trans?esterificazione.

Si effettua l'acilazione in un adatto solvente organico. Quando si usa come agente acilante un estere, preferibilmente un estere alifatico dell?acido carbossilico di formula generale (II), si preferisce usare un cata lizzatore per favorire la trans-esterificazione. La reazio ne di acilazione in cloroformio ? selettiva: in questo mezzo, il 6M ,9ex,-olo rimane inerte nei confronti della esterifica zione, mentre gli altari componenti della miscela isomerica vengono acilati. Si ? utilizzata questa eseprienza nella se parazione della miscela isomerica?

Si isola il prodotto della acilazione in modo di per s? noto e, se si desidera, lo si trasforma in un suo sale di addizione con acidi farmaceuticamente accetta^ bile.

La presente invenzione viene delucidata dettagliatamente per mezzo dei seguenti esempi non limitativi.

Esempio 1

Ad una soluzione di 193 g di 1-metil-4-dimetil^ ammino-1 ,2,5,6-tetraidropiridina distillata di recente in 300 mi di diossano, si aggiunge una soluzione di 77 g di acroleina in 300 mi di diossano, goccia a goccia, sotto agitazione a 0-5?C entro 5 ore. Si lascia a s? la miscela di reazione a temperatura ambiente durante la notte. Quindi , si distilla il diossano e, successivamente, si purifi^ ca il residuo mediante distillazione sotto vuoto. Si ottie ne un olio giallo chiaro con una resa di 74,7%, P.E. : 80-100?C/10 Pa, costituito da 70-80% di 6<*- e da 20-30% di 6/3-dimetilammino-3-metil-3-azabiciclo C3?3?1]nonan-9-one Cuna miscela degli stereoisomeri di formula generale (iv)3.

Si pu? preparare la rispettiva sostanza di partenza di formula generale (V.) nel modo che segue:

A 1000 g di setaccio molecolare Klinosorb-4 si aggiungono 500 mi di etere anidro e 226 g di 1-meti1-4-piperidone e, successivamente, si fa gorgogliare dimetilam mina gassosa nella miscela di reazione con una portata che

1 consente soltanto un debole riflusso della miscela nel periodo iniziale della reazione? Si introduce la dimetilam mina gassosa nel mezzo di reazione per 8 ore durante 3 giorni successivi, dopo di che si filtra la miscela, si lava il Klinosorb con etere e si evaporano le soluzioni eteree riunite fino a secco a pressione ridotta? Si purifica il residuo oleoso mediante distillazione sotto vuoto ottenendo cosi 70% di 1-metil-4-dimetilammino-l,2,5,6-tetraidropiridina; F.E. : 78-82eC/2,66 kPa.

Esempio 2

Si fa reagire 1-etil-4-dimetilammino-l,2,5,6-tetraidropiridina distillata di recente con acroleina, co me descritto nell'Esempio 1 ottenendo cosi un olio incoio re costituito per l'80J? da 6<X- e per il 20% da 6/3-dimetil^ ammino-3-etil-3-azabiciclo[3?3?l ]nonan-9-one con una resa 20

di 48,85?, PE. : 90-95 ?C/2,6 Paj nD - 1,4980.

Si prepara la rispettiva sostanza di partenza da 90 g di 1-etil-4?piperidone con dimetilammina gassosa introdotta nella miscela di reazione in corrispondenza di 3 giorni successivi per un tempo di introduzione totale di 20 ore, come descritto nell'Esempio 1, ottenendo cos? la l-etil-4-dimetilammino-l ,2,5,6-tetraidropiridina con una 20

resa di 73,55?, PE.:V90-93 eC/l,47 KPa; n? - 1,4931.

Esempio 3

Si fa reagire 1-butil-4-piperidone con diatetici anilina gaseoa come descritto nell'Esempio 1, ottenendo la l-butil-4-dimetilamaino-l ,2,5,6-tetraidropiridina con una resa d? 77,9%, PE, : 103-106 ?C/l,5 kFa. Si distilla subito il derivato della tetraidropiridlna cos? ottenuta e lo si fa reagire con acroleina come descritto nell'Esempio 1 ottenendo cos? un olio giallo chiaro con una resa di 44,2%, costituito da 75% di 6c<-, e 25% di 6/9-dimetilammino-3-butil-3-azabiciclo [3?3.1lnonan-9-one, PE.: 110-116 ?C/7P*J n*? - 1,4933.

Esempio 4

Si fa reagire la 1-metil-4-dietilammino-l,2,5,6-tetraidropiridina distillata di recente con acroleina otte nendo cos? una miscela d? 80% di 6d-dietilammino?3-inetil-3-azabiciclo[3.3.1 ]nonan-9-one e 20% di suo isomero 6fi,

20

con una resa di 26,4%, PE.: 95-108 ?C/l3,3 Paj nQ - 1,4987.

Si prepara la sostanza di partenza nel modo seguente: a 1000 g di setaccio molecolare Klinosorb-4 si aggiungono 1000 mi di d?etiletere anidro, 226 g di 1-metil-4-piperidone e 219 g di dietilammina anidra. Si mantiene la miscela di reazione a temperatura ambiente per quattro giorni e, quindi, la si filtra. Si lava il Klinosorl^4 oon e? tere, si riuniscono il filtrato e il lavaggio, si distilla il solvente e si purifica il residu? mediante distillazione sotto vuoto ottenendo cos? la 1-meti1-4-dietilaniminoli215,6-tetraidropiridina con una resa di 59,9%, PE.: 88-106 ?C/l,5 kPa| - 1,4825.

???? Esempio 5

Si fa reagire la l-metil-4-dibutilammino-l,2,5*6-tetraidropiridina, distillata di recente,con acroleina come descritto nell'esempio 1, ottenendo cosi una miscela di iso meri costituita da 8056 di 6ex - e 2056 di 6/3-dibutilammino-3-metil-3-azabiciclo [3?3?1Dnonan-9-one con una resa di 40,656, PE.: 108-112 eC/l0 Pa? *45 - 1,4850.

Si prepara la rispettiva sostanza di partenza nel modo seguente:

Ad una miscela di 800 mi di toluene, 226 g di l-metil-4-piperidone e 310,2 g di dibutilammina, si aggiun gono 0,5 g di acido 4**toluensolfonico? Si pone sotto riflusso la miscela per circa 8 ore in un pallone dotato di un se paratore di acqua.

Quindi, si distilla il solvente e si purifica il residuo mediante distillazione sotto vuoto ottenendo co si la 1-metil-4-dibutilananino-l,2,5,6-tetraidropiridina con una resa di 50,156? PE.: 130-138 ?C/l,73 kPa; n*5 ? 1,480.

Esempio 6

Si riprendono 240 g di una miscela 75:25 di

6cx- e 6? -dimetilammino-3-metil-3-azabiciclo [3?3?1]nonan-9-one in 600 mi di etere anidro e siila miscela cosi ottenu ta si aggiungono 233 g di sodio-diidro-bis-(2-metossietossi) alluminato al 7056 sciolti in 100 mi di etere anidro, goccia a goccia, a circa 15*C nel corso di 3 ore. Dopo questo periodo, ai aggiungono 500 al di una soluzione acquosa di idrossido di sodio al 20$, si separano le fasi e si estrae lo strato acquoso due volte con porzioni da 100 mi di etere. Si riuniscono le soluzioni eteree, si anidrificano su solfa to di magnesio e si concentrano? Si scioglie il residuo in 300 mi di diisopropiletere caldo, dal quale, all'atto del raffreddamento, si ottiene una miscela cristallina di 6C?? dimetilammino-3**metil-3-azabiciclo[3?3 *1]nonan-9CK-olo e del corrispondente 60(,9P~olo?

Si ricristallizza il prodotto due volte da una quantit? circa quadrupla di diisopropiletere ottenendo cosi selettivamente il 6ot-diraetilammino-3-metil-3-azabiciclo[3. 3?1]nonan-9<* -olo privo dell'isomero 9y3-oloj P.F.: 119?C.

Si ? confermata la configurazione mediante dati *H-NMR ottenuti usando un reagente di spostamento Eu(fod) . L'abbreviazione Eu(fod) ? usata per indicare il tris(6,6,7,7,8,8,8-eptafluoro-2,2-dimetil-3,5-ottandio lo)-europio.

1H-NMR (CDCl^): S 3,8 ppm, t, C(9)-H; 2,19 ppm, s,

C(6 ) N(CH^)2} 2,07 ppm, s, N(3) C^ j 3,25-1,5 ppm, mk, CH, Clj^?

Esempio 7

Dalle acque-madri della prima ricristallizza, zione della miscela isomerica di 9-olo descritta nell'Esem pio 6, si pu? ottenere il 6y3-dimetilammino-3-?etil-3-aza bicicloE3?3?l ]nonan-9-olo. Si concentrano dette acque-ma dri e si sottopone il residuo a distillazione frazionata utilizzando una colonna con letto di garza di filo metallico e si ottiene il 6^3-dimetilammino?3-metil-3?azabiciclo[3.3.1 ]nonan-9? -olo, PE.: 74-75?C/2,7 Pa. All'atto del raffreddamento il prodotto cristallizza in cristalli aghiformi con punto di fusione 37-40?C. Si ? assegnata la configurazione mediante *H-NMR realizzato mediante l'aiuto del reagente di spostamento Eu(fod) ,

*3

1H-NMR (CDC1 ) ^ : 3,61 ppm, t, C(9)-H; 2,27 ppm, B,

?3

C(6)N(CH3)2; 2,07 ppm, s, N(3)CH^J 3,09-1,25 ppm, m, CH, CH^?

Esempio 8

Si pu? preparare il 6oc-dimetilammino-3-metil-3-azabiciclo[ 3,3.1]nonan-9y3-olo esente dagli altri isome ri, dal suo estere benzoilico preparato secondo l'esempio 22.

Si sciolgono 4 g di dicloridrato del 6o(-dimatilammino-3-metil-9 -benzoilossi-3-azabiciclo[3?3?l 3nonano in 25 mi di etanolo e alla soluzione si aggiungono 20 mi di soluzione acquosa di idrossido di 4?dio al 25%? Si lascia a s? la miscela di reazione a temperatura ambiente per 3 ore, quindi si allontana l'alcol, si satura il residuo con carbonato di potassio e si estrae tre volte con porzioni da 30 mi di cloroformio? Si anidrificano gli estratti riu niti su solfato di magnesio e si concentra? Il residuo crii stallino, dopo sublimazione sotto vuoto, fonde a 111?C? Resa: 94,7% di 6i*-dimetil.ammino-3-metil-3-azabiciclo C3?3?13? nonan-9 y3-oio.

Il dicloridrato della base fonde a 25??C con decomposizione dopo ricristallizzazione da etanolo? Si ? assegnata la struttura mediante *H-NMR realizzato con l'aiutodel reagente di spostamento Eu(fod) ?

O

1H-NMR (CDCl^):i 3,46 ppm, t, C(9)-Hj 2,19 ppm, s,

C(6)N(CH3)2; 2,09 ppm, s, N(3)-CH3? 2,81-1,5 ppm, m, CH, CI^ ?

Esempio 9

Si pu? preparare il 6^ -dimetilammino-3-metil-3-azabiciclo[ 3.3.1]nonan-9/3-olo allo stato puro, esente da isomeri, dal suo estere 4-nitrobenzoilico preparato secondo l'Esempio 24?

Si sciolgono 4 g di dicloridrato del 6^ -dime tilammino-3-metil-9 ? -(4'-nitrobenzoilossi)-3-azabiciclo-[3?3?1 ]nonano in 20 mi di acqua e alla soluzione si aggiungono 5,6 g di idfossido di potassio e 15 mi di etanolo? Si lascia a s? la miscela di reazione per 1 ora, si allon tana l'alcool e si estrae tre volte con porzioni da 30 mi di cloroformio. Si anidrifica la fase organica su solfato di magnesio e la si concentra ottenendo cosi il 6y3,'?olo sotto forma di un olio denso, incolore con una resa di 96%, ??? - 1,5125.

Il bicloridrato della base fonde a 286-288 "C con decomposizione dopo ricristallizzazione da etanolo?

Si ? assegnata la configurazione dell'isomero mediante ^H-NMR realizzato con l'aiuto del reagente di sposta mento Eu(fod)^?

'H-NMR (CDCl ): <?"3,92 ppm, t, C(9)-Hj 2,17 PP?, e,

C(6)N(CH3), 2,11 ppm, s, N(3)CH3; 2,81-1,35 ppm, m, CHj CH^?

Esempio 10

Si sciolgono 9,0 g di 60(-dimetilammino-3-metil-3-azabicicloC 3?3?1]nonan-9A -olo in 100 mi di dimetilformatamide anidra e alla soluzione cosi ottenuta si aggiungono 2,4 g di idruro di sodio sotto atmosfera di azoto? Quan do lo sviluppo spontaneo di idrogeno cessa, si sottopone ad agitazione la miscela di reazione a 60?C per 30 minuti e, quindi, si aggiungono 11,0 g di fluorobenzene alla miscela in un'unica porzione? Si mantiene la miscela a 60?100?C per alcune ore? Quando la reazione ? terminata, si diluisce la miscela con 2? mi "di'etanolo per 'decomporre l'eccesso dell'idruro di sodio, quindi si acidifica con 15 mi di acido cloridrico concentrato e si evapora a secco sotto vuoto? Si scioglie il residuo in 550 mi di acqua e si estrae due vo_l te con porzioni da 50 mi di etere* Allo strato acquoso si aggiunge carbonato di potassio fino a che non si separa una fase oleosa che viene estratta tre volte con porzioni da 50 mi di etere* Si anidrificano gli estratti eterei riuniti su solfato di magnesio, si filtra e si evapora il filtrato* Si purifica il residuo mediante distillazione sotto vuo to ottenendo cosi il 6<*-dimetilammino-3-metil-9ft?fenossi-3-azabicicloC3*3*l ]-nonano con una resa di 84,2%; PE?: 107 ?C/2,7 Pa, n*5 - 1,5408.

Il fumarato della base fonde a l6l-l62?C con lieve decomposizione dopo ricristallizzazione da etanolo*

Esempio 11

Si fa reagire ul equivalente molare di 6c<-d?^ metilammino-3-metil-3-azabiciclo[ 3,3?1 ]nonan-9cX-olo con 1,5 equivalenti molari del rispettivo arilfluoruro come descrit to nell'Esempio 10 ottenendo cosi i composti elencati qui di seguito:

a) bicloridrato del 6CX-dimetilammino-3-inetil-9tt -(2'-clorofenossi)-3?azabiciclot3?3?1]nonano, resa : 93?6%; fonde a 247-249?C con decomposizione, dopo ricristallizza? zione da una miscela di etanolo, acetone ed etere*

b) Monbcloridrato del 6ex-dimetilaminino-3-metil-9 ? -(3T-clorofenosei)-3-azabicicloC3?3*l 3nonano, resa:

82,9?, fonde a 165-167?C con decomposizione dopo ricristallizzazione da etanolo-etere*

c) Fumarato del 6<X-dimetilammino-3-metil-9 CX -(4'-clorofenossi)-3-.azabiciclo[3,3.1]nonano, resa: 94,7%, fonde a 172-173?C con lieve decomposizione dopo ricristalliz zazione da etanolo-acetone.

d) Fumarato del 6? ?dimetilammino-3-metil-9<X -(3S 4?-diclorofenossiD-S-azabiciclotS.S.l 3nonano, resa:

99%, fonde a 171-172?C con lieve decomposizione, dopo rieri, stallizzazione da etanolo. La rispettiva base fonde a 87-88?C dopo ricristallizzazione da diisopropiletere-esano.

e) Dicloridrato del 6 <X-dimetilammino-3-nietil-9 (X -(2*,4,-dibromofenossi)-3-azabiciclor3*3*lInonano, resa: 86,9% j sinterizza a 130?C, produce effervescenza a 136?C.

f) Fumarato del 6 <X-dimetilammino-3-metil-9<X -(3 ?-trifluorometilfenossi)-3-azabiciclo[ 3.3.1}nonano, resa: 81,3%, P.F.: I58-I59?C (dee.) dopo ricristallizzazione da etanolo ed etere. La rispettiva base ? un olio incolore, PE. : 115 ?c/2,7 Pa; n*5 = 1,5021.

g) Fumarato del 6ex-dimetilamraino-3?metil-9 -(4 '-metilfenossi)-3-azabiciclo[3.3?!Inonano; resa : 43,1%, cristalli da una miscela di etanolo, acetone ed etere, PF.: 157-159 ?C (dee.).

h) Dicloridrato del 6Q(-dimetilammino-3-metil-9 ? -(4,-fenilfenoasi)-3-azabiciclo[3.3.1 ]nonano, resa: 93*7 %t cristalli da etanolo, PF.: 2?O?C (dee.). La rispet tlva base cristallizza da acetone, PF.: 91?C.

Esempio 12

Si fanno reagire 9,0 g di 6& -dimetilammino? 3-metil-3-azabiciclo[3.3?l )nonan-9ft -olo con 24,7 g di benzidrilbromuro come descritto nell'Esempio 10 ottenendo cosi il 60t-dimetilammino-3-metil-9c(-benzidrilossi?3~azabi? ciclot3?3?1 ]nonano che viene trasformato nel sale fumarato? Resa: 41,7#? P.F? : l60-l6leC con decomposizione, dopo ricristallizzazione da etanolo*

Esempio 13

Si fanno reagire 7,0 g di 6/^-dimetilammino-3-metil-3-azabicicloC3?3,l .]nonan-9 ? -olo in 50 mi di dime tilformammide anidra con 10,0 g di fluorobenzene come descritto nell?Esempio 10 ottenendo cosi il 6^-dimetilammino? 3-metil-9 0(-fenossi-3-azabiciclo ?3.3,1Dnonano, Si trasforma il prodotto nel sale bicloridrato con acido cloridrico sciol. to in etere anidro. Resa: 72,6#* PF?: 287?C (decomposizione), dopo ricristallizzazione da metanolo?

Esempio 14

Usando il 6y3-dimetilammino-3-inetil-3-azabiciclo[3.3.1 ]nona-9oc?olo come sostanza di partenza e seguendo il procedimento descritto nell'Esempio 10, si prepara il dicloridrato del 6y3-dimetilammino-3-metil-9 -(3'-trifluoro metilfenossi )-3-azab?ciclo[3.3*1Snodano. Resa : 77,1%, PF?: 2?5?C (decomposizione), dopo ricristallizzazione da etanolo?

Esempio 15

Si fanno reagire 5 g di 6p -dimetilammino-3 metil-3-azabiciclo[3*3*l 3nonan-9 <* -olo con 10 g di benzi-(? ) drilbromuro come descritto nell'Esempio 10, si trasforma il prodotto nel sale dicloridrato e lo si ricristallxzza da etanolo ottenendo cos? il bicloridrato del 6^ -dimeti^ ammino-3-metil-9 <*-(benzidrilossi)-3-azabiciclo[3?3*l]-nonano. Resa : 78,3$, P.F. : 237 -238?C (decomposizione).

Esempio 16

Si sciolgono 7 g di 6CX-dimetilammino-3-metil-3-azabiciclo[3.3.1 ]nonan-9? -olo in 50 mi di piridina anidra. Alla soluzione cos? ottenuta si aggiungono 8 g di benzoilcloruro in 50 mi di piridina anidra, goccia a goccia, a 5-10?C nel corso di 20 minuti, sotto agitazione. Si sottopone ad agitazione la miscela di reazione per 1-3 ore a temperatura ambiente e, quindi, si distilla la piridina? Si estrae il residuo con 50 mi di etere. Si alcalinizza lo strato acquoso con carbonato di potassio e si estrae tre volte con porzioni da 50 mi di cloroformio. Si riuniscono gli estratti, si anidrificano su solfato di ma gnesio, si filtrano e si evapora il filtrato a secco. Al residuo si aggiunge acido cloridrico sciolto in etere per ottenere il dicloridrato del 6 ? -dimetilammino-3-metil-9 a -benzoilossi-3-azbbiciclo[3.3.1]donano con una resa di 92,8%. Il prodotto cristallizzada metanolo, sinterizza a l60?C, fonde a 166-168?C con decomposizione.

Esempio 17

Usando 6A -dimetilammino-3-?netil-3-azabiciclo-[3.3.1 ]nonan-9ot-olo come sostanza di partenza e usando di? ferenti alogenuri di acidi carbossilici come reagente, si sono preparati i seguenti composti.

a) Usando 4-metilbenzoilcloruro come reagente, si ? ottenuto il bicloridrato del 6A -dimetilammino-3-nietil-9 <x-(4,-metilbenzoilossi)-3-azabiciclo[3. 3.1Jnonano con una resa di 62,9$. Cristalli da etanolo, fonde a 153?C-155?C con decomposizione. La rispettiva base fonde a 65-67eC.

b) Usando 4-clorobenzoilcloruro come reagente, si ? preparato il dicloridrato del 6 A -dimetilammino-3-metil-9 (X-(4'-clorobenzoilossi)-3-azabicicloC3? 3.1]nonano con una resa di 24,4#? Cristalli da etanolo, fonde a 192-194?C con decomposizione.

?) Usando 3>4>5-brimetossibenzoilcloruro come reagente, si ? ottenuto il 6CX -dimetilanimino-3-?etil-9Ot(3'? 4f,5,-brimetossibenzoilossi)-3-azabiciclo[3.3.1 ]nonano con una,resa di 66,4$. Cristalli da n-butanolo, fon de a 122?123?C. 11 relativo bicloridrato cristallizza da etanolo, fonde a 18Q?184?C con decomposizione.

d) Usando 4?fenilbenzolicloruro come reagente, si ottiene il 6<X -dimetilammino-3-metil-9(X -(4*-fenilbenzoilossi)-3-azabiciclo [3?3?1Jnonano con una resa di 72,2%; cristalli da diisopropiletere, fonde a 122-124'C. Il bicol?" ridrato, dopo ricristallizzazione da etanolo, fonde a 252-253?C con decomposizione.

e) Usando 2-naftoilcloruro come reagente, si ottiene il 6 -dimetilammino-3-metil-9o<-(2'-naftoilossi)-3-azabiciclo[3.3.1 ]nonano con una resa di 82,3%* Il prodot to cristallizza da acetone, fonde a 128?130?C con decomposi, zione dopo ricristallizzazione da dietilenglicol monometil etere.

f) Usando 9-xantencarbonilcloruro come rea. gente, si ottiene il bicloridrato del 6<X-dimetilammino-3-metil-9 -(xanten-9-carbonilossi)-3**azabicicloC3. 3.13nonano con una resa di 72,7%; cristalli da isopropanolo, fonde a 211-215eC.

g) Usando 2-tenoil cloniro come reagente, si ottiene il 6(X-dimetilammino-3-metil-9^<-(2l-tenoilossi)-3-azabiciclo[ 3.3.1Inonano che fonde a 8l-83?C. Il bicloridrato, dopo ricristallizzazione da etanolo, produce effervescenza a 190?C, fonde a 206-208eC con decomposizi?ne. Re sa: 93jl%?

h ) Usando 4-fluorobenzoilcloruro come reagente, si ottiene ilfbicloridrato monoidrato del 6 -dimetilammino-3-metil-9 <*.-(4 *-fluorobenzoilossi)-3-azabiciclo [3.3.1]nonano con una resa di 51>5%? Cristalli da etanolo acquoso, il prodotto fonde a 255-257?C con decomposizione.

i_) Usando 3-fluorobenzoilcloruro come reagente, si ottiene il blcloridrato del 6ot-dimetilammino-3-metil-9o<-(3'-fluorobenzoilossi)-3-azabiciclo?3.3*l ]nonano con ima resa di 67,8%? Cristalli da metanolo acquoso, punto di fusione l80-l84eC con decomposizione*

Usando 3,4-diclorobenzoilcloruro come reagente, si ottiene il bicloridrato del 6<X-dimetilaminino? 3-metil-9 <x-(31,4?-diclorobenzoilossi)-3-azabiciclo[ 3.3*11-nonano con una resa di 94,4%? Cristalli da metanolo acquo so, punto di fusione a 266-267?C con decomposizione* La rispettiva base fonde a 99-100?C (etanolo) *

k) Usando 2-clorobenzoilcloruro come reagente, si ottiene il bicloridrato del 6 ? -dimetilammino?3-metil-9ex ? (2 '-clorobenzoilossiJ-S-azabicicloO eS?!Inonano monoidrato con una resa di 68,6%? Cristalli da metanolo acquoso, punto di fusione 170-175?C con decomposizione*

1.) Usando 3-clorobenzoilcloruro come reagen te, si ottiene il 6ex.-diraetilammino-3-metil-9<X -(31?cloroben zoilossi)-3-azabiciclo[3*l.*lInonano bicloridrato monoidrato con una resa di 77%? Cristalli da metanolo acquoso, punto di fusione 175-177 ?C con decomposizione*

m) ? Usando.3-trifluorometilbenzoilcloruro co me reagente, si ottiene il 6CK-dimetilammino-3-nietil-9 -(3T-trifluorometilbenzoilossi)-3-azabiciclo[3*3*l Dnonano con una resa di 90%? Cristalli da etanolo acquoso, punto di fusione 169-172?C con decomposizione? La rispettiva base cri^ stallizza da esano e fonde a 97-98?C?

n) Usando cimiamoli cloruro come reagente, si ottiene 6o(-dimetilainmino-3-metil-9c<~cinnamoilossi-3-azabiciclo[ 3.3.1]nonano dicloridrato con una resa di 79,7/6? Il prodotto cristallizzato da etanolo fonde a 196? 201?C con decomposizione?

o) Usando 4-clorocinnamoilcloruro come reagente, si ottiene 6CX-dimetilammino-3-m?til-9 CX-(4?-clorocinnamoilossi)-3-azabiciclo[3.3 ?1]nonano di-bromidrato con una resa di 68,6%, Il prodotto cristallizzatoda metanolo fonde a 226-228?C con decomposizione?

p) Usando 3*4,5-brimetossicinnamoilcloruro come reagente, si ottiene 6c<-dimetilammino-3-metil-9^ -(3**4** 5?-trimetossicinnamoilossii-S-azabiciclot 3?3?1limonano dicloridrato con una resa di 28,5^? H prodotto cristallizza da etanolo, fonde a 223-225?C con decomposizione? q) Usando 1-naftoilcloruro come reagente, si ottiene 6o<-dimetilammino-3-metil-9e*-(l ?-naftoilossi)-3-azabicicloC3?3?l 3 nonano bicloridrato con una resa di 6A,9%, Cristalli da metanolo, fonde a 195-198?C con decomposizio ne,

r) Usando 6-cloro-2-naftoilcloruro come reagente, si ottiene il 6<x-dimetilammino?3-metil~9C<-(61-cloro-2 '-naftoiloesi)-3-azabicicloC3?3?!Unonano bicloridra to con una resa di 94,55?? II prodotto cristallizza da metanolo, fonde a 254-257?C con decomposizione,

s) Usando 1,2,3j4-tetraidro-2-naftoilcloruro come reagente, si ottiene il 6 ? ?dimetilaminino?3?metil? 9<*-(l f-tetraidro-2r-naftoilossi)-3-azabiciclo-C3?3 ?1Inonano bicioridrato con una resa di 92,2%. Il prodotto oristallizzato da etanolo fonde a 160-170?C con decomposizione.

t) Usando fenossiaceti1cloruro come reagen te, si ottiene 6<*-dimetilammlno-3-metil-9<X?(fenossiacetilossi)-3-azabi ciclo[3.3.1]nonano bicloridrato con una resa di 75$?, Il prodotto cristallizza da metanolo, fonde a 257-259?C con decomposizione.

Esempio 18

Si fanno reagire 7*0 g di 6 -dimetilammino-3-metil-3-azabiciclo[3. 3.1]nonan-9o<-olo sciolti in 50 mi di piridina anidra con 8 g di benzolicloruro in 50 mi di piridina anidra, come descritto nellfEsempio 16 ottenendo cos? 6/3-diraetilammino-3-metil-9o^?benzoilossi-3-azabiciclo[3?3?1 ]nonano che viene quindi trasformato nel sale bi? cloridrato in modo di per s? noto, I cristalli di sale ot tenuti da una miscela di metanolo ed acqua fondono a 300?C con decomposizione. Resa : 86,8$.

Esempio 19

Facendo reagire il 6? -dimetilaminino-3-metil3-azabiciclo[ 3*3*1]nonan-9(X -olo con xanten-9-carbonil cloruro come descritto nell'Esempio 16, si ottiene il 6^ dimetilanimino-3-meti1-9<x-(xanten-9 '-carbonilossi)-3-aza bici clo[3.3.1]nonano. 11 suo dicloridrato cristallizza da metanolo, fonde a 195?C con decomposizione. Resa =*85,5/8? Esempio 20

Si sciolgono 5 g di 6y^-dimetilammino-3-metil-3?azabiciclof3?3.1]nonan-9o<?olo in 50 mi di clororformio. Si mantiene la soluzione ad una temperatura non superiore a 20?C e si aggiungono 4,7 S di 4-metilbenzoilcloruro sciol ti in 10 mi di cloroformio.Si lascia a s? la miscela di reazione a temperatura ambiente per 1 ora. Quindi, si allontana il cloroformio sotto vuoto, si riprende il residuo con 50 mi di acqua, si acidifica con 5 mi di acido cloridrico acquoso concentrato e si estrae due volte con porzio ni da 50 mi di dietiletere per allontanare le impueezze non-basiche. Si alcalinizza lo strato acquoso con carbone to di potassio e si estrae la base liberata tre volte con porzioni da 50 mi di diciorometano? Si riuniscono gli estratti, si anidrificano su solfato di magnesio, si filtra no e si evapora il filtrato a secco. Si ttasforma il res^L duo nel sale dicloridrato usando acido cloridrico in etere e si ottiene cos? il 6 dimetilanimino?3-metil-9? -(4'-me tllbenzoiloss?)-3-azabiciclo[3?l .1]nonanobioloridrato con una re sa di 83,1$. Il prodottooristaliizza da metanolo, fonde a 286*C con decomposizione?

Esempio 21

Usando 6y^-dimetilammino-3-n?etil-3-azabiciclo-C3?3?! ]nonan-9? -olo come sostanza di partenza e usando dii? ferenti alogenuri di acidi carbossilici come reagente, si sono preparati i seguenti compostit

a) Usando 4-clorobenzoilcloruro come reagente, si ? ottenuto il bicloridrato del 6y^-dimetilammino-3-metil-9 c*-(4,-clorobenzoilossi)-3-azabicicloC3*3.1 ]nonano con una resa di 66%? Il prodotto cristallizzato da metanolo fonde a 291-292?C con decomposizione?

b) Usando 2-naftolicloruro come reagente, si ? ottenuto il 6/?_dimetilammino-3-metil-9 X -2?-naftoilossi)-3-azabiciclo[3,3,l ]nonano bicloridrato con una resa di 88,2%? Il prodotto cristallizzato da una miscela di metanolo ed acqua fonde a 194eC con decomposizione.

Esempio 22

14 g di una miscela circa 1:1 di 6a-dimetiL-ammino-3-metil-3-azabicicloC3? 3*1]nonano-9 (X -olo e di 6(X -dimetilammino-3-metil-3-azabiciclo[ 3.3.1]nonano-9y3-olo vengonosciolti in 100 mi di cloroformio e a questa soluzio ne, ad una temperatura non superiore a 20?C, si aggiungono 12 g di benzoilcloruro. Si lascia a s? la miscela a tempo r atura ambiente durante la notte*

Quindi, si allontana il clororformio sotto vuoto, si riprende il residuo in 100 mi di acqua, si acidifica con 20 mi di acido cloridrico concentrato e si e? strae due volte con porzioni da 50 mi di etere per allontanare le impurezze non-basiche* Allo strato acquoso si aggiunge carbonato di potassio per regolare il pH a 8 e si estrae la base liberata tre volte con porzioni da 50 mi di cloroformio? Lo strato acquoso contiene il 6 -dimetilam? mino-3?metil-3-azabicicloC3* 3*13nonano-904-olo inalterato, mentre l'estratto cloroformico contiene 1'estere-6 , 9/3 . Si riuniscono gli estratti cloroformici, si anidrificano su solfato di magnesio, si filtrano e si evapora il filtrato? Si trasforma il residuo nel sale bicloridrato ottenendo co si selettivamente il 6i*-dimetilaramino-3-metil-9^ ?benzoli^ ossi-3-azabiciclo[ 3.3.1J-nonano dicloridrato. Cristalli da etanolo, punto di fusione 144-146?C con decomposizione? Esempio 23

Si fa reagire una miscela circa 1:1 di 6^-dimetilammino-3-metil?3-azabiciclo[3? 3,1]nonano-9ck-olo e 6 c*-dimetilammino-3-metil-3-azabiciclo[3.3*llnonano-9/^-olo con xanten-9-carbonilcloruro come descritto nell'Esempio 22a Si ottiene 6 a -dimetilanuiLino-3-metil-9/3-(xanten-9 '-carbonilossi)'-3-aftsabioiclo[3?3?1??????? con una resa di 91,6?6, cristalli da diisopropiletere, punto di fusione 132-133?C? Il suo bicloridrato cristallizza da metanolo e fon de a 284?C con decomposizione?

Esempio 24

A 145 g di una miscela di circa 80:20 di 6 C^-dimetilammino-3-metil-3-azabicicloE3?3?! ]nonan-9-one e 6? -dimetilammino-S-ffletil-S-azebicicloCS?3?1]nonan-9-one, si aggiungo 250 mi di etanolo e 0,7 g di catalizzatore PtO-.H 0, Si idrogena la miscela sotto una pressione

z z

iniziale di 7*6 MPa a 80?C fino a che la quantit? calcola ta di idrogeno non ? stata assortita (circa 3 ore).Siseparailcatalizzatore mediante filtrazione, si evapora il filtrato ottenendo cos? un olio incolore che ? costituito dalla miscela di quattro alcoli isomerici (144 g)?

Si scioglie la miscela isomerica in 900 mi di cloroformio e alla soluzione, sotto raffreddamento, si aggiungono 133 g di benzoilcloruro sciolti in 700 mi di cloro formio, goccia a goccia, ad una temperatura non superiore a 15?C. Si lascia a s? la miscela di reazione a temperatura ambiente nel corso di tre giorni, quindi si evapora a secco sotto vuoto e si estrae il residuo tre volte con porzioni da 100 mi di acido cloridrico acquoso al 10$. Si regola il pH della soluzione a 8 con carbonato di potassio e, quindi, si estrae tre volte con porzioni da 100 mi di etere. Si riu niscono gli estratti, si anidrificano su solfato di magnesio e si filtra. Dal filtrato si allontana il solvente, si scioglie l?olio di colore bruno chiaro cos? ottenuto in 500 mi di metanolo e si acidifica con acido cloridrico sciol to in etanolo anidro? Lasciando a s?, precipita una misve la degli esteri 6c*,9y34-nitrobenzoile e 6y$,9o(4-nitroben zolle e si isola detta miscela mediante filtrazione? Si e? vapora il filtrato a secco, lo si scioglie in 300 mi di et? nolo e lo si lascia a s? durante la notte a 0-10?C? Si fil. tra il precipitato (9,1 g), lo si essicca ottenendo cosi il 6y3-.dimetilammino-3?me'til?9/^-(4,-nitrobenzoilossi)-3-azabicicloC 3?3*1]nonano bicloridrato che fonde a 297?298?C con decomposizione dopo ricristallizzazione da metanolo acquoso?

Esempio 25

Si mescolano 7 g di 6 <A-dimetilammino-3-metil-3-azabiciclo[3?3*l ]nonano-9 -olo con 20 g di estere etilico dell'acido benzilico e a questa miscela si aggiun gono 0,2 g di sodio metallo in piccole porzioni* Successivamente, si mantiene la miscela di reazione a 90-100?C sot to una pressione di 6?10 Pa nel corso di 13 ore? Quindi, si toglie il vuoto, si aggiungono 50 mi di soluzione acquosa di acido cloridrico al 10% e si estrae l'eccesso dell'esfce re etilico dell'acido benzilico due volte con porzioni da 50 mi di etere. Si separano le fasi? Si alcalinizza lo etra to acquoso con carbonato'di potassio e l'estere forma cosi una fase separata che viene estratta tre volte con porzioni da $0 mi di cloroformio? Si riuniscono gli estratti cloroformici, si anidrificeno su solfato di magnesio, si filtra no e si evapora il filtrato? Si ricrietallizza il residuo da eptano ottenendo cosi 6 <*-dimetilammino-3-metil-9? -bonzi loilossi-3-azabiciclo[3*3?l Unonano con una resa di 86%? P?F?: 115eC? Il corrispondente sale bicloridrato fonde a 245-247eC con decomposizione, dopo ricristallizzazione da una miscela di metanolo e acqua?

Esempio 26

Si mescolano 39 g di una miscela circa 80:20 di 6oi-dietilammino-3-metil-3-azabiciclo[3? 3?1]nonan-9-one e di 6/3-dietilaramino-3-metil-3-azabiciclo[3?3?1]nonan-9-one ottenuta secondo l?Esempio 4 con 200 mi di isopropanolo contenenti 35 g di isopropilato di alluminio. Si sottopone la miscela di reazione a distillazione usando una colonna Vigreux avente una altezza di 50 cm. Si effettua la distillazione con una velocit? di 5 gocce/minuto nel corso di 3,5 ore, quindi si pone sotto riflusso per mezz?ora e si distilla nuovamente, lentamente, per mezz'ora? Successivamente, si evapora la miscela sotto vuoto, al residuo si ag giungono 5 mi di soluzione acquosa di idrossido di sodio al 30% e, quindi, si estrae quattro volte con porzioni da 50 mi di diclorometano? Si riuniscono gli estratti, si anidri^ ficano su solfato di magnesio e, qiiindi, si allontana il solvente sotto vuoto? Il residuo, un olio viscoso giallo pallido, ? una miscela circa 1:1 di 6 -dietilanimino?3-me til?3-azabiciclo[3.3,l]nonano?9 -olo e di 6(? -dietilammino-3-metil-3-azabicicloC3?3?l 3-nonano-9 y3-olo. Resa : 8l?, PE. : 107-110?C/4 Fa,

Esempio 27

Si sciolgono 30 g della miscela 1:1 di aicol 6? ,9?< e di alcol 6<X ,9^3,01tenuta secondo l'esempio 26fin 300 mi di cloroformio e, raffreddando con acqua, si aggiungono alla soluzione 18,65 g di benzoilcloruro. Si lascia a s? la miscela di reazione a temperatura ambiente per 24 ore e quindi la si evapora* Si scioglie il residuo in 300 mi di acqua* Si regola il pH a 3 con acido cloridrico concentrato e, quindi, si estrae tre volte con por zioni da 100 mi di etere per allontanare le impurezze nonbasiche? Si alcalinizza lo strato acquoso con carbonato di potassio (pH 8) e lo si estrae tre volte con porzioni da 100 mi di diciorometano? Si riuniscono gli estratti contenenti l'estere 6 ,9^ e si mettono a parte per l'isola mento dell'estere?

Si regola il pH dello strato acquoso a 10 con un'ulteriore quantit? di carbonato di potassio e si estrae tre volte con porzioni da 100 mi di diciorometano? Si anidrificano gli estratti riuniti su solfato di magnesio e, quindi, si allontana il solvente sotto vuoto? Il residuo, un olio denso, lasciato a s? cristallizza formati do il 6e*-dietilammino?3?metil?3-azabiciclo[3?3*1]nonano? 9 -olo con una resa di 82%. P,F,t 72% dopo ricristalliz?Azione da optano seguita da una fase di sublimazione sotto vuoto?

La struttura del prodotto ? stata assegnata mediante 13C-NMR e 1H-NMR da cui i dati di quest*ultimo so no i seguenti:

1H-NMR (CDC13) : <T 5(6)N(CH2CH3)2, t, 0,93 PP?J C(6)N(CH2CH3)2, q, 2,59 ppmj N(3)-CH3? S, 2,04 ppmj C(9)-H, t, 3,78 ppm.

Esempio 28

Si anidrificano su solfato di magnesio gli estratti in diclorometano riuniti, ottenuti a pH 8, come d? scritto nell'Esempio 27 e quindi si distilla il solvente sot to vuoto? Si trasforma il residuo, un olio viscoso, nel di bromidrato e si ricristallizza da metanolo ottenendo cosi 6 ot-dietilammino-3-metil-9y3-benzoilossi-3-azabiciclo[ 3?3,1J-nonano di-bromidrato in una resa di 80%? P.F. : 245-246?C (dee. ).

Esempio 29

Si sciolgono 4 g di 6<* -dietilamminp-3-metil-3-azabiciclo[3? 3*1]nonano- 9<X-olo in 50 mi di piridina anidra e alla soluzione cos? ottenuta si aggiungono 3*1 g di cicloesanoilcloruno ad una temperatura inferiore a 15?C nel corso di 10 minuti* Si lascia a s? la miscela di reazione a temperatura ambiente per 1 ora e, quindi, si distilla sotto vuoto la massima parte della piridina? Si scio glie il residuo in 50 mi di acqua e si estrae con 50 mi di 4mo etere per allontanare le impurezze non-basiche.

Si alcalinizza lo strato acquoso con carbone to di potassio e si estrae tre volte con porzioni da.50 mi di diciorometano? Si riuniscono gli estratti, si anidrifica no su solfato di magnesio, si filtrano e si evapora il filtrato, Si trasforma il residuo nel sale di-bromidrato ottenendo cos? 6 <x-dietilammino-3-metil-9 -cicloesanoilossi-3-azabicicloC3? 3*1]nonano di-bromidrato con una resa di 92,5%? l? prodotto cristallizza da etanolo, fonde a 242-244?C con decomposizione.

Esempio 30

Si sciolgono 30 g di una miscela circa 80:

20 di 6? -dimetilammino-3-etil-3-azabicicloC3*3*l 3nonan-9-one e di 6/3-dimetilammino-3-etil-3-azabiciclo[ 3,3,1]-nonan-9-one secondo l'Esempio 2 in 100 mi di etere anidro.

Alla soluzione cos? ottenuta s? aggiungono 27 g di sodiodiidro-bis (2-metossietossi)-alluminato al 70%, sciolti in

50 mi di etere anidro, goccia a goccia, ad una temperatura inferiore a 15?C nel corso di circa 1 ora. Si tratta la mi scela di reazione con 70 mi di soluzione acquosa di idrossido di sodio al 20^^ si.separano lq fasi, e si estrae lo strato acquoso due volte con porzioni da 50 mi di etere,

51 riuniscono gli estratti con la fase organica separata, si anidrifica su solfato di magnesio e si allontana il s?l vento mediante distillazione? Si scioglie il residuo, un olio viscooso, in 50 mi di diisopropiletere caldo. All'atto del raffreddamento si ottiene il 6<*?dimetilaminino-3-etil-3-azabicicloE3.3,l 3nonano-9o(-olo cristallino.

P.F. : 88?C dopo ricristallizzazione da diisopropiletere e successiva sublimazione sotto vuoto.

Si ? attribuita la struttura del prodotto 13 1

mediante C-NMR e H-NMR,dal secondo dei quali si hanno i seguenti dati:

1H-NMR (CDC1 ) :f N(3)-CH -CH ; t, 0,98 ppmj C(9)-H,

3 * 3 ?

3,83 PP?$ C(6)?N( i s, 2,22 ppm} CH^, CH m, 1,5-3*3 PP?.

Esempio 31

Si sciolgono 15 g di una miscela isomerica di dimetilammino-3-etil-3-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-9-olo, ossia una miscela di 6 & ,9? ?olo; 6^3,9<*-olo e 6tf-9^ -olo ottenuti dalle acque-madri della (ri)cristallizzazione da diisopropiletere dell'Esempio 30, in 100 mi di clorofor mio. A questa soluzione, si aggiungono 9,93 g di benzoilcloruro ad una temperatura inferiore a 15eC nel corso di 10 minuti. Si lascia,a s? la miscela di reazione a temperatura ambiente nel corso di 12 ore e, quindi, si distilla il solvente. Si scioglie il residuo in 100 mi di acqua, si acidi fica a pH con acido cloridrico concentrato e si estrae 3

tre volte con porzioni da 50 mi di diclorometano per allon tanare le impurezze non?basiche.

Si regola il pH dello strato acquoso a 8 con carbonato di potassio e si estrae tre volte con porzioni da 50 mi di diclorometano? Si riuniscono gli estratti, si anidrificanO su solfato di magnesio, si filtrano e si eva pora il filtrato. Il residuo, un olio viscoso, contiene due esteri isomeri. Si aggiunge acido cloridrico al residuo e si rlcristallizza il precipitato tre volte da metanolo ottenendo cosi 6^ -dimetilammino-3-etil-9? -benzoilossi^ 3-azabicicloC 3.3,1]nonano bicloridrato, P,F? 1276-278eC (decomposizione)?

Esempio 32

Ad una miscela di 2,3 g di 6c(-dimetilammino-3-etil-3-azabic'iclo(3,3,1)nonano-9tf -olo e 3,3 g di estere etilico dell'acido fenilacetico, si aggiungono 0,1 g di so dio metallo in piccole porzioni? Si mantiene la miscela di reazione a 90-100?C sotto una pressione di 1,7 kPa per 4 ore. Quindi, si toglie il vuoto e si aggiungono 50 mi di acido cloridrico acquoso al 10%? Si estrae l'eccesso dell'estere etilico dell'acido fenilacetioo due volte con por zioni da 50 mi di etere. Si alcalinizza lo strato acquoso con carbonato potassico, in questo modo la base estere si separa e viene estratta tre volte con porzioni da 50 mi di diclorometano? Si riuniscono gli estratti, si anidrificano su solfato di magnesio, si filtrano e si evapora il filtra to. Al residuo si aggiunge acido bromidrico ottenendo cos? 6 ? -dimetilammino-3-etil-9 -fenil-acetilossi-3-azabiciclo-C3.3.1 Inonano di-bromidrato con una resa di 84,6%? P.F* :

225-227 eC con decomposizione dopo ricristallizzazione da metanolo.

Esempio 33

Si riducono 32 g di una miscela circa 80:20 di 6 ex-dimetilammino-3-butil-3-azabiciclo[3 ?3*1lnonan-9-one e di 6? -dimetilammino-3-butil-3-azabiciclo[ 3,3-13nonan-9-one (preparata secondo l'Esempio 5^con 24,8 g di sodio-diidro-bis(2-metossietossi) -alluminato al 70% come descritto nell'Esempio 30. Si purifica il prodotto cos? ottenuto mediante distillazione sotto vuoto ottenendo cos? 29,5 g (92,256) di un olio incolore che ? costituito dalla miscela di 6ofdimetilammino-3-butil-3-azabiciclot 3*3*1 ]nonano-9<tf -olo, 6exd?metilammino-3-butil-3-azabiciclo[ 3?3 *1l-nonano-9? ?olo e 6 /3-dimetilammino-3-butil-3-azabicicloC3*3*l Dnonano?9 -olo. P.E.: 120?126?C/l3 Pa.

Esempio 34

A 18,5 g della miscela isomerica ottenuta nell'Esempio 33, si aggiungono 100 mi di cloroformio e, raffreddando con acqua, feti aggiungono 10,82 g di benzoilcloru ro, Si lascia a s? la miscela di reazione a temperatura ambiente nel corso di 12 ore e, quindi, la si evapora sotto vuoto. Si scioglie il residuo in acqua, si acidifica a pH 3 con acido cloridrico concentrato e si estrae tre volte con porzioni da 50 mi di etere per allontanare le impurezze non-basiche?

Si regola il pH dello strato acquoso a 8 con carbonato di potassio e si estrae tre volte con porzioni da 50 mi di diciorometano? Gli estratti riuniti contengono i componenti esteri?

Con un'ulteriore quantit? di carbonato di potassio, si regola il pH dello strato acquoso a 10 e, quindi, lo si estrae tre volte con porzioni da 50 mi di di clorometano* Si anidrificano gli estratti riuniti su solfato di magnesio e si allontana il solvente sotto vuoto? Il residuo ? un olio viscoso che, lasciato a s?, cristallizza formando il 6ot,?dimetilammino-3**butil?3-*zabiciclo [3*3.1 ]nonano-9? -olo. Il prodotto, dopo ricristallizzazio ne da diisopropiletere e successiva sublimazione sotto vuo to fonde a 72-73?C?

La struttura ? stata confermata effettuando gli spettri 1^C-NMR e *H-NMR dai quali i dati *H-NMR sono i seguenti:

1H-NMR (CDC1 ):<T N(3)-(CH ) -CH , s, 0,85 ppmj

3 23 ~*3

C(6)-N(CH3)2, s, 2,22 ppm; C(9),-H, t, 3,82 ppmj <? , m, 1,0-3,3 ppm.

Esempio 35

Si anidrificano gli estratti riuniti ottenuti a pH 8 nell'Esempio 34 su solfato di magnesio e, quindi, si distilla il solvente sotto vuoto fino ad ottenere il residuo che contiene due esteri isomeri, si aggiunge acido cloridrico e si ricristallizza il precipotato due A^olte da metanolo ottenendo cosi 6y3-dimetilammino-3-butil-9cX -benzoilossi-3-azabiciclo[3.3,X ]nonano bicloridrato. P#F? :

273-27 5?C (decomposizione).

Esempio 36

Si sciolgono 2,8 g di 6o<-dimetilammino-3-butil-3-azabiciclo[3, 3,13nonano-9??-olo in 30 mi di piridi na anidra, A questa soluzione si aggiungono 3*22 g di difenilacetilcloruro ad una temperatura inferiore a 15?C nel corso di 5 minuti. Si lascia a s? la miscela di reazione a temperatura ambiente per 2 ore e la si tratta come descritto nell'Esempio 29, Si isola il prodotto sotto forma di sale di-bromidrato. Dopo ricristallizzazione da etanolo, il 6c*-dimetilammino-3-butil-9o<-difenilacetilossi-3-azabicicloC 3,3,1]nonano di-bromidrato monoidrato sinteri? za a l60?C, fonde a 165-175?C con effervescenza.

Resa : 86,7%?

Esempio 37

Si fanin'o reagire 19,81?g di 6o(?dimetilanimino-3-metil-3-azabiciclo[3, 3.13nonano-9<*-olo con benzilcloruro come descritto nell'Esempio 10 ottenendo cos? il 6? ?dimetil^ ammino-3-metil-9(X -benzilossi-3-azabiciclo[3.3,1]-nonano, Esso viene purificato mediante distillazione sotto vuoto,

25

P.E.: 164-166 ?C/20 Paj n - 1,5332; resa : 34,5%. Il suo sale di-bromidrato igroscopico fonde a 155-161eC dopo ricristallizzazione da etanolo.

Esempio 38

Ad una soluzione di 5,5g di 6c*-dimetilammino?3-metil-3-azabiciclo[ 3?3?1]nonan?-9oi-olo in 30 mi di etanolo, si aggiunge una soluzione di 20,8 g di acido (+)-dibenzoil-D-tartarico monoidrato in 30 mi di etanolo. Il sale diaetereomero cristallizza rapidamente, viene filtra to dopo essere stato lasciato a s? per 12 ore, viene anidrificato e viene ricristallizzato due volte da metanolo ottenendo cosi (-)-6o(-dimetilammino-3-metil-3-azabiciclo-[3. 3.1]nonano-9d -olo di-(+)dibenzoil-D-tartrato monoidrato

,25

con una resa di 56,5%? 83? (c?l, metanolo);

578

P.F. : 147-150?C.

Dal sale diastereomero, si libera la rispettiva base con carbonato di potassio ottenendo cosi (-)-6<x-dint? tilammino-3-metil-3-azabicicloC 3 ?3*13-nonano-9?<-olo che 25 cristallizza da n-eptano. P.F. : 86-87eC; [o<] g ? -19? (c?2, etanolo).

Esempio 39

Si sciolgono 5,95 g di (-)-6<x -dimetilemmino-3-me til-3-azabiciclo[3.3.1 ]nonano-9o<-olo in 50 mi di piridina anidra. A questa soluzione si aggiungono 9,23 g di 3,4,5trimetoseibenzoilcloruro ad una temperatura inferiore a 15*C nel corso di 10 minuti. Si lascia a s? la miscela di reazione a temperatura ambiente per 1 ora e la si tratta come descritto nell'Esempio 29. Il (+)-6ot-dimetilammino-3-metil? 9ot.-(31,4',5*?trimetossibenzoilossi)-3?azabicicloC3?3?11? nonano cosi ottenuto cristallizzato da etanolo, fonde a 147-27

150?C [? ] =<+23? (c?3, diclorometano). Resa ? 65*4#?

578

11 suo sale con acido cloridrico cristallizza sotto forma di semiidrato formando cos? (+)-6 -dimetilammino-3-nietil-9<?_(3?>4'?5 '-trimetossibenzoilossi)-3-azabicicloC 3?3?1 nonano dicloridrato.1/2 H O da una miscela di etanolo e di diisopropiletere e fonde a 170-l80?C con effervescenza.

[(X = 9,0? (c-3, acqua).

Esempio 40

A 24 g di 6o(-dimetilammino-3?metil-3-azabiciclof3.3.1 ]nonano sciolti in 150 mi di etanolo, si aggiun ge una soluzione di acido (-)-dibenzoil-L-tartarico monoi^ drato in 300 mi di etanolo. Il sale diastereomero incornili eia a cristallizzare velocemente, viene lasciato a s? per 12 ore e quindi viene filtrato e viene essiccato. Il (+)-6x -diraetilammino-3.-?netil-3-azabiciclo[3.3?1]-nonano-9oi-olo di-(-)dibenzoil-L-tartrato monoidrato cos? ottenuto fonde a 147-149?C dopo due ricristallizzazioni da metanolo. Resa 60,2%. [(X .23 ?81? (c??l, metanolo)

578

Dal sale diastereomero, si libera la rispet

Claims (1)

1. RIVENDICAZIONI

   1 . Procedimento per la pr?parazione di un nuovo azabiciclo[3?3?l1-nonano di formula generale (i),

   \ /

   (I)

   H

   R1-N. s.H

   in cui

   e RJ sono gruppi C alchilici che sono uguali op-

   1-4

   pure diversi, oppure uno di essi ? un gruppo benzile e gli altri sono gruppi C? alchi 1-4 ? lici, e

   ? un gruppo ossidrilico, oppure un gruppo ossidrilico eterificato di formuka -OR^, oppure

   un gruppo ossidrilico esterificato di formu la -OOCR^, in cui il gruppo eterificante ? un gruppo fenile oppure un gruppo benzile che, facoltativamente, ciascuno^pu? avere un sostituente trialometile oppure uno o pi?.so stituenti alogeno oppure C . alchile, oppure?un 1-4

   gruppo difenile o un gruppo benzidrile, e il gruppo esterificante

   ? un gruppo C Qalchile oppure un gruppo C? ,

   1?o 3?0 cicloalchile, oppure un gruppo fenile o benzile che eventualmente,ciascuno,pu? avere un alo-eostituente oppure uno o pi? sostituenti C. alchile, C alcossi, nitro oppure fenile,

   1-4 1-4

   oppure ? un gruppo naftile facoltativamente a logenato o idrogenato, oppure un gruppo cinnamile facoltativamente sostituito con un ato no di alogeno o con gruppi C alcossi, oppure i-4

   ? un gruppo benzidrile o un gruppo 1,1-difenilidrossimetile, oppure ? un sostituente eterociclico scelto dalla serie costituito dai gruppi tenile, ^xantenile oppure 3?indolii ? (C^ alchi? le),

   e anche gli stereoisomeri e loro sali di addizione con acidi farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto che a^ ) si fa reagire un derivato della tetraidro piridina di formula generale (v)

   r ~\ R

   (V)

   U1? N . N

   \ _J \ R3J

   1 2 3

   in cui R , R e R sono come definiti sopra, con acroleina

   > ;??

   ottenendo cosi una miscela degli isomeri 6o(e 6? del nuovo derivato dell1azabiciclononan -9-one di formula generale (IV),

   \ ?/

   N

   (XV) Il? N 0=0

   /

   1 2 3

   in cui R , R e R sono come definiti sopra, e facoltati^ vamente si separa la miscela cos? ottenuta nei singoli i? someri e/o la si sottopone a riduzione ottenendo cos? gli alcoli isomerici di formula generale (i), in cui R^ ? un

   1 2 3

   gruppo ossidrilico e R , R ed R sono come definiti sopra, e si isola/si isolano l'alcool (gli alcoli) cos? ottenuto tfacoltativamente,dopo separazione nei singoli isomeri oppure, se si desidera, si effettua la reazione con un agente eterificante di formula generale (ili),

   R5 - X

   in cui R ? come definito sopra e X ? un alogeno, ottenen-

   A

   do cosi un composto di formula generale (i) in cui R^ ? un gruppo ossidrilico eterificato di formula -OR^ ed R*, R e R sono come definiti sopra, oppure si fa reagire/si fanno reagire l'alcool (gli alcoli) di formula generale (i) con un acido carbossilico di formula generale (il), ^ i?

   oppure con un suo derivato reattivo capace di acilazione,

   R6 - COOH

   in cui R^ ? come definito sopra, ottenendo cos? un compio? sto di formula generale (i), in cui R , R ed R sono come definiti sopra e R* ? un gruppo ossidrilico esterificato di formula -OOCR^, e

   facoltativamente si separa uno qualsiasi dei composti di formula generale (i) nei singoli isomeri e, se si desidera, si trasforma in un sale farmaceuticamente accettabile, oppure

   a^) si sottopone un nuovo derivato dell'azabiciclo nonan-9-one di formula generale (IV), in cui R1, 2 3

   R ed R sono come definiti sopra, oppure un suo isomero, a una riduzione per ottenere l'alcol (gli alcoli) isomerico di formula generale (I), in cui R^ ? un gruppo ossidrilico e R , R e RJ sono come definito sopra, e si isola/si iso lano l'alcol (gli alcoli) cosi ottenuto^facoltativamente,do po separazione nei singoli isomeri oppure, se si desidera, si fa reagire con un agente eterificante di formula genera le (ili), in cui R^ ? come definito sopra e X ? alogeno, ottenendo cosi un composto di formula generale (i), in cui ? un gruppo ossidrilico eterificato di formula -OR'* e 1 2 3

   R , R ed R sono come definiti sopra, oppure con un acido carboss?lioo di formula (il), oppure con un suo derivato reattivo capace di *acilazione, in cui R^ ? come definito sopra, ottenendo cosi un composto di formula generale (l),

   4

   in cui R ? un gruppo ossidrilico esterificato di formula -OOCR^ e R*, R^ ed R^ sono come definiti sopra, e si fa se parare uno qualsiasi dei composti di formula generale (i), facoltativamente^ nei singoli isomeri e, se si desidera, si trasforma in un sale di addizione con acidi farmaceuticamente accettabili, oppure

   a ) si fa reagire un nuovo alcol di formula 3

   1 2 3

   generale (i), in cui R , R ed R sono come definito sopra e R4 ? un gruppo ossidrilico, con un agente eterificante di formula generale (ili), in cui R~* ? come definito sopra e X ? un alogeno, ottenendo cosi un composto di formula generale (i) in cui R4 ? un gruppo ossidrilico eterificato c 1 2 3

   di formula -OR e R , R ed R sono come definiti sopra, oppure con un acido carbossilico di formula generale (il), oppure con un suo derivato reattivo capace di acilazione, in cui R^ ? come definito sopra, ottenendo cosi un corapo-1 2 3

   sto di formula generale (l) in cui R , R e R sono come definiti sopra e R4 ? un gruppo ossidrilico esterificato di formula -OOCR^ e si separa facoltativamente uno qualsia^ si dei composti di formula generale (i) nei singoli isoine ri e, se si desidera, si trasforma in un sale di addizione con acidi farmaceuticamente accettabile?

   2, Procedimento come rivendicato nella riven dicazione 1, metodo <a ) oppure a_)y caratterizzato dal fat-

   1 ?

   to che si effettua la riduzione usando un idruro di un metallo complesso, un alcoolato di un metallo oppure median te idrogenazione catalitica?

   3. Procedimento come rivendicato nella ri^ vendicazione 1, metodo ) oppure a^), caratterizzato dal fatto che gli alcoli isomerici di formula generale (i),

   1 2 7

   in cui R , R ed R sono come definiti nella rivendicazione 1 ? R^ ? un gruppo ossidrilico, vengono separati nei singoli isomeri sfruttando la loro possibilit? di formare esteri selettivamente

   4. Procedimento come rivendicato nella riven dicazione 1, metodo a^), a^) oppure a^), caratterizzato dal fatto che si impiega come reagente un composto di formula c generale (ili), in cui X ? un atomo di fluoro e ? come definito nella rivendicazione 1.

   5 Procedimento come rivendicato nella riven dicazione 1, metodo a^), a^) oppure a^), caratterizzato dal fatto che, prima della eterificazione, si trasforma il gruj> po ossidrilioo alcoolico R^ in posizione 9 dei composti di formula generale (i) nel rispettivo alcoolato di un metallo alcalino 9.

   6. Procedimento come rivendicato nella riven dicazione 1, metodo a^), a^) oppure a^), caratterizzato dal fatto che si impiega un alogenuro oppure un estere ^alifatico come derivato reattivo dell?acido carbossilico di formula generale (il).

   7 Procedimento come rivendicato nella riven dicazione 1, metodo a-), a,) oppure a ), oppure nella ri-1 z 3

   vendi cazione 6, caratterizzato dal fatto che si impiega l'a logenuro dell'acido carbossilico di formula generale (il) in presenza di una sostanza che fissa gli acidi, mentre si usa l'estere ^ alifatico del medesimo in presenza di un catalizzatore che favorisce la trans-esterificazione.

   8. Procedimento per la preparazione di una composizione farmaceutica principalmente con effetti anti-aritmia e con effetti di anestesia totale, caratterizzato dal fatto che si formula un composto di formula generale (l)f in cui 1 2 3 4

   Rj, R , R ed sono come definiti nella rivendicazione 1, oppure un suo stereoisomero oppure un suo sale di addizione con acidi farmaceuticamente accettabile, in modo di per s? noto, con sostanze-veicolo e/o sostanze coadiuvanti usualmen te impiegabili.

   9. Derivato dell'azabiciclof3,3.1]nonano di formula generale (i)

   \ /

   (I) R? N

   in cui

   1 2 3

   R , R e R sono gruppi C alchilici che sono uguali oppu

   1?4

   re diversi, oppure uno di essi ? un gruppo benzile e gli altri sono gruppi C alchilici, e ? un gruppo ossidrile, oppure

   un gruppo ossidrile eterificato di formula -OR^, oppure

   un gruppo ossidrile esterificato di formula -OOCR^, in cui il gruppo eterificante

   ? un gruppo fenile oppure benzile che, facoltativamente, ciascuno,pu? avere un sostituente trialo metile oppure uno o pi? sostituenti alogeni o sosti. tuenti C alchilici,

   1?4

   oppure ? un gruppo difenile o un gruppo benzidrile, e il gruppo esterificante

   R ? un gruppo C. ? alchile oppure un gruppo C , ci 1?o 3-0 ? cloaithile, oppure un gruppo fenile o benzile che facoltativamente ciascuno,pu? avere un alo-sostituente oppure uno o pi? sostituenti C alchile, Cj ^alcossi, nitro oppure fenile, oppure ? un gruppo naftile facoltativamente alogenato o idrogenato, oppure un gruppo cinnamile facoltativamente sostituito con un atomo di alogeno oppure gruppi C alcossi, oppure ? un gruppo benzidrile o un gruppo 1,1-difenil-idrossim^tile, oppure ? un sostituente eterociclico scelto dalla serie costituita dai gruppi tenile, 9-xantenile oppure 3-Indolii- (C^ ^alchile) e anche gli stereoisomeri e loro sali di addizione con acidi farmaceuticamente accettabili

   IO? Derivato dellfazabicicloC3?3?!]nonan-9**one di formula generale (iv)f

   4 ?

   W .

   1 2 3

   in cui R , R ed R sono gruppi C alchilici che sono u-1-4

   guali oppure diversi, oppure uno di essi ? un gruppo benzi le e gli altri sono gruppi C. alchilici,e anche i loro

   1?4

   stereoisomeri e i loro sali di addizione con acidi.

   11 ? Composizione farmaceutica contenente, come algente attivo, una quantit? farmaceuticamente efficace di un composto come definito nella rivendicazione 9, oppure di un suo stereoisoraero o di un suo sale di addizione con aci_ di farmaceuticamente accettabili, insieme con una sostanza? veicolo