Przedmiotem wynalazku jest sposób wywarza¬ nia nowych podstawionych polikarbocyklicznych aromatycznych aminoalkanoli, bedacych pochod¬ nymi alkanoli, u których stwierdzono wystepowa¬ nie aktywnosci biocydalnej, a zwlaszcza pochod¬ nych aminoalkanoli zawierajacych poliizocyikMczny aromatyczny uklad pierscieniowy.W Gazz. Chim. Ital., 93, 118 /1963/ opisano spo¬ sób wytwarzania 2-fenylometyioamino-2-metylo- propanodiolu-1,3, jednakze nie ujawniono dla tego zwiazku zadnej aktywnosci przeciwnowotwojnowej.W Arzneim. Forsch. Drug Res., 32 II, 1013 /1982/ ujawniono dwa analogi nitracyny /l-nitro-9-/lf3'- -dwumetyloaminopropylo/amino/akrydyny/ zawiera¬ jace ugrupowanie 2-aniino-2-metylopropanodiolu- -1,3 i tris/hydroksymetylotoetyloaminy, stwierdza¬ jac u nich, w mysich ukladach screeningowych, aktywnosc przeciwnowotworowa. Obecnie wynale¬ ziono klase nowych poliizocyklicznych aromatycz¬ nych pochodnych alkanoli, wykazujacych aktyw- nosc biocydalna.Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwa¬ rzania nowych podstawionych polikarbocyklicznych aromatycznych aminoalkanoli o ogólnym wzorze 1 i ich eterów jednometylowego lub jednoetylo- wego, przy czym zwiazek o wzorze 1, wlaczajac w to jego etery, zawiera ogólem nie wiecej niz 28 atomów wegla, oraz ich estrów lub soli,, w którym to wzorze 1 Ar oznacza grupe o wzorze 4, 5, 6, 7, 8 lub 9, ewentualnie podstawiona jed- 2 nym lub dwoima podstawnikami, które razem za¬ wieraja ogólem nie wiecej niz 4 atomy wegla i które sa takie same lub rózne, i oznaczaja chlo¬ rowiec, grupe cyjanowa, grupe Cj^-alkilowa lub C1_8-aiLkoksylowa, kazda ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa lub C1_2-alkoksylowa, grupe C^j-alkilowa lub C^^alkoksylowa podstawiona chlorowcem, grupe o wzorze S/0«/nR5, w którym n oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2, a R5 oznacza grupe C1_2-alkilowa ewentualnie podstawiona gru¬ pa hydroksylowa lub C,_2-alkoksylowa, albo gru¬ pa o symbolu Ar jest ewentualnie podstawiona grupa o wzorze NR«R7, zawierajaca nie wiecej niz 5 atomów wegla, w którym to wzorze Re i R7 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza grupe Cj^g-alkilowa, albo grupa o wzorze NR*R7 tworzy piecioczlonowy lub szescioczlonowy pierscien he¬ terocykliczny zawierajacy 0—2 nienasycone wia¬ zania i ewentualnie zawierajacy jeden lub dwa dodatkowe heteroatomy, R1 oznacza grupe C!_s- -alkilowa podstawiona grupa hydroksylowa, R* oznacza wodór, grupe C^-alkilowa lub hydroksy- metylowa, Rs i R4 sa takie same lub rózne i kaz¬ dy oznacza wodór, grupe metylowa lub etylowa, przy czym R1, R2, R8 i R4 razem zawieraja nie wiecej niz 5 atomów wegla, albo ugrupowanie zawierajace podstawniki R1—R4, przedstawione wzorem 10 stanowi grupe o wzorze 11, w którym ugrupowanie —C—C— oznacza piecioczlonowy lub 30 szescioczlonowy nasycony pierscien izocykliczny, 10 13 20 25 145 4213 145 421 4 zawierajacy dwie lub trzy grupy hydroksylowe, R8 oznacza wodór, grupe metylowa lub hydroksy- metylowa, R9 i R10 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza wodór lub grupe metylowa, R11 oznacza wodór, grupe hydroksylowa, metylowa lub hydroksymetylowa, przy czym R8, R9, R10, R11 i pierscien —C—C— razem zawieraja mniej niz 7 atomów wegla.Korzystnie, w przypadku gdy Ar oznacza 1- lub 9-antracenyl, aromatyczny uklad pierscienio¬ wy jest podstawiony. Korzystnie Ar oznacza 6- -chryzenyl albo 3- lub 7Kfruorantenyl.Do szczególnie korzystnych podstawników pier¬ scienia aromatycznego naleza grupy C1_2-alkilo- wa lub C1_2-alkoksylowa, kazda ewentualnie pod¬ stawiona chlorem, grupa hydroksylowa lub meto- ksylowa, lub grupa o wzorze S/CVnR5, albo chlor, grupa imidazolilowa, morfolinowa, cyjanowa, brom.Korzystnymi podstawnikami sa: chlor, grupa 2- -chloroetylowa lub grupa o wzorze OCH2CH2R12, w którym R12 oznacza wodór, grupe hydroksylo¬ wa lub metoksylowa, albo grupe o wzorze S/O/ /nCH3, w którym n oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2. Podstawniki moga byc przylaczone w kaz¬ dej odpowiedniej pozycji pierscienia aromatyczne¬ go. Korzystnie, w przypadku gdy grupa o symbo¬ lu Ar jest podstawiona, zawiera ona tylko jeden podstawnik.Dogodnie ugrupowanie o wzorze 10 stanowi gru¬ pe o wzorze 12 lub grupe o wzorze 13, w którym to wzorze 12, R13 oznacza CH2OH, CH/CH3/OH lub CH2CH2OH, R14 oznacza wodór, grupe C^- -alkilowa lub grupe CH2OH, a R15 oznacza wodór lub grupe metylowa.Korzystnie R1* oznacza CH2OH lub CH/CH3/DH.Stosownie R14 oznacza wodór, grupe metylowa, etylowa lub CH2OH.Korzystnie ugrupowanie o wzorze 10 stanowi grupe o wzorze 14, w którym R15 oznacza wo¬ dór lub grupe metylowa, a R18 oznacza wodór, grupe metylowa lub etylowa, korzystnie grupe metylowa.Sole, których sposób wytwarzania obejmuje za¬ kres niniejszego wynalazku, sa to sole zwiazków 0 wzorze ogólnym 1 oraz ich eterów i estrów.Estry i niedozwolone farmaceutycznie sole zwiazków o wzorze 1 sa uzytecznymi zwiazkami posrednimi przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dozwolonych soli, to tez wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem sposób ich wytwarzania. I tak, do sold zwiazków o wzorze 1, przydatnych w aspekcie niniejszego wynalazku, naleza sole pochodzace od kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, bromo- wodorowy, siarkowy i fosforowy, oraz od kwasów organicznych, takich jak kwas 2-hydroksyetano- sulfonowy, maleinowy, malonowy, bursztynowy, salicylowy, winowy, mlekowy, cytrynowy, mrów¬ kowy, lafctabionowy i pantotenowy, organiczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfono- wy, etanosulfonowy, benzenosuLfonowy, p-tolueno- sulfonowy i naftalenosulifonowy-2, kwas askorbino¬ wy i aminokwasy, takie jak glicyna. Do odpo¬ wiednich soli naleza chlorowodorki, metanosulfo- niany i etanosulfoniany, mleczany, cytryniany i izotioniany. Korzystne sa sole dozwolone farma¬ kologicznie i farmaceutycznie, a zwlaszcza te, któ¬ re sa rozpuszczalne w rozpuszczalnikach odpowie- 5 dnich do podawania pozajelitowego, takie jak chlo¬ rowodorki, metanosulforuiany i izotioniany.Estry zwiazków o wzorze 1 pochodza od kwa¬ sów znanych fachowcom w tej dziedzinie Wiedzy z tego, ze sa odpowiednie do tworzenia estrów.Korzystnymi estrami sa estry pochodzace od kwa¬ sów Cj.e-alkanokarboksylowych, takich jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas n-maslowy i kwas izomaslowy. 15 W tworzeniu estrów moga uczestniczyc wszyst¬ kie lub tylko niektóre grupy hydroksylowe wyste¬ pujace w zwiazkach o wzorze 1.Do specyficznych zwiazków objetych wzorem 1 naleza nizej wymienione zwiazki, dla których na- 20 stepujaco okreslono temperatury topnienia: HC1 sól/°C/CH3S03H sól/°C/ 2-//l6-chryzenylometylo/amino/-2^metylopropano- diol-1,3 241—243 /239—240/ 2-A/9-antracenylometylo/amino/-2-metylopropano- 25 diol-1,3 139^140 2-/ diol-1,3 189—191 2-//10-chloro-9-antracenylometylo/amino/-2-metylo- propanodiol-1,3 26*8^269 /234^235/ 30 2-t/^10-bromo-9-antracenylometylo/amino/-2-mety- lopropanodiol-1,3 263—264 2-metylo-2-//10metylo-9-antracenylometylo/amino/ ,1propanodiol-l,3 300 2-metylo-2-//10-metylotio-9-antracenylometylo/a- 35 mino/propanodiol-1,3 225—226 /193—194/ 2-/J10-/2^chloro€tylo/-9-antracenylometylo/amino/- -2HmetylapropanodiolHl,3 229—231 /210—210,5/ 2-//10-hydroksymetylo/-9-antracenylometylo/-ami- no/-2-metylopropanodiol-l,3 209—210 40 10-/l/l,l-bis/hydroksymetylo/etyloamino/metylo-9- -antracenokarbonitryl 307—308 2^metylo-2-//10-nietylosuifinylo-9-antracenylome- tylo/amino/lpropanodiol-1,3 266—268 2-//10-metoksy-9-antracenylometylo/amino/-2-mety- 45 lopropanodiol-1,3 173^174 2-//10-bromo-l-antracenylometylo/.amino/-2-mety- lopropanodiol-1,3 225—226,5 2-/^4,10idwuchloro-9-antracenylometylo/amino/^2- -metylopropanodiol-1,3 261—262 50 2-y/l4,5-dwuchloro-9-antracenylometylo/amino/-2- Hmetylopropanodiol-1,3 239,5—240,5 /252—253/ 2-//2,10-dwaichloro-9-antracenylometylo/amino/-2- -metylopropanodiol-1,3 305—306 2- 55 -metylopropanoddoM,3 303—304 2-7/3jfluorantenylometyiLo/amdno/j2Hmetylo-.propa- nodiol-1,3 262—265,5 2-metylo-2- nodiol-1,3 207—208,5 /259—261/ «o 2-//4-chloro-9-antracenylometylo/amino/-2nmetylo- propanodiol-1,3 225—226 /223—233,5/ 2-//2-chloro-9-antracenylametylo/amino/-2nmetylo- propanodiol-1,3 265—266 2-//10-etylotio-9-antracenylometylo/amino/-2-mety- 65 lopropanodiol-1,3 201—2025 145 4Z1 s 2-A10^hydroksyetylotio/-9-antracenylometylo/a- miiK)/-2-metylopropa 2-//2-III-rzed.-butylo*lJ0-chloro-9-antracenylo(mety- lo/amino/-2-metylopropanodiol-l,3 2-//10-cMoro-9-an1xacenylometylo/amdno/-2-hydro- ksymetylopropanodiol-1,3 251—254 2-/y7^fluorantenylometylo/amrna/-2-Tnetylopropa- nodiol-1,3 204^-206 2-//10-/2-hydroksyetyloksy/-9^ntracenylametylo/ /amino-2-metylopropanodiol-4,3 179—181 2-//10^t(toy-9-antracenylametylo»/amino/-2-mety- lopropanodiol-1,3 229—230 2-/M0-butoksy-9-antracenylometylo/ammo/-2-me- tylopropanodioM,3 2-/|/10-lutylo-9-an*raceTiylometylo/amino/-2-mety- lopropanodiol-1,3 2-//6-chryzenyilometyilo/amino/-2^hydroksymetylo- propanodiol-1,3 238—239 2-//6-chryzenylometylo/-amino/-2-etylopropanodiol- -1,3 241—243 2-hydroksymetylo-2-/yS-fIuorantenylometylo/ami- no/propanoddol-1,3 240—241 2-//10-chloro-9-antracenylometylo/amdno/-2-etylo- propanodiol-1,3 252—253 2-//3-chloro-9-antracenylometylo/aminx)-2-m€tylo- propanodiol-1,3 268—269 /+—/y|2R*^^-2-#6-chryzenylometyló/amino/-2-me- tylobutanodiol-1,3 2-/i/2-etylo-9-antracenylometylo/amino/-2-metylo- propanodiol-1,3 203—205 2-/,13-etylo-9-antracenylometyIo/-amino/-2-metylo- propanodiol-1,3 203—205 /+—^/V2R*,3S*/-2-//9-antracenylometylo/.aminc/-'2- -metylobutanodiol-1,3 /+—/»/2R*,3S*/-2-/i//6-chryzenylo/metylo/amino /-2- -metylobutanodiol-1,3 2-///6-chryzenylo/metylo/amino/-2-etoksymetylapro- panodioM,3 230—232 3-metoksy-2-yy/6^hryzenylo/metylo/-amdno/-2-me- tylopropanol-1 233—234 3-metoksy-2-///3-ffluorantenylo/metylo/amdno/-2- -metylopropanol-1 222—223 /+—//2R*,2SV-2-///3-fluorantenylo/metylo/amino/ /-2Hmetyiobutanodiol-l ,3 2-etoksymetylo-2-v'//3-fluorantenylo/metylo/aniino/ jfpropanodiol-1,3 179^180 2-///9-antracenylo/metylo/ami(no/2-etoks3Tiietylopro- panodiol-1,3 176,5—178,5 2-|^-//6-chryzcnylometylo/amino/-cykloheksanodiol- -l^a,Z-a 280—282 2-^-//3-fluorantenylo-metylo/aimino/cykloheksano- diol-l-«,3-ct 258—260 2-//6-chryzenylometylo/amino/-2-izopropylopropa- nodiol-1,3 223—223,5 2-//3-fluorantenylometylo/amino/-2-dzopropylopro- panodiol-1,3 216—217 2-//6-chryzenylometylo/aanino/-2-metylobutanodiol- -1,4 233^235 2-//3-fluorantenylometylo/amino/-2-metylobutano- dioM,4 210—212 2-///10-chloro-l-antracenylo/metylo/ammo/-3-mety- lopentanodiol-2,5 2-///10-chloro-l-antracenylo/metylo/amina/-2-mety- lopropanodiol-1,3 mezo-3-//6-chryzenylometylo/amino/pentanodiol^ -2,4 2-//-6-chryzenylometylo/ammo/propanodiol-l,3 208—209 5 2-///12-etylo-6-chryzenylo/m€tylo/amino/-2-metylo- propanodiiol-1,3 189—192 2-///10-/2-metoksyetoksy/-9-antracenylo/metylo/a- mmo/-2- 2-metylo-2-///10-morfolino-9-antracenylo/imetylo/a- 10 mino/propanodiol-1,3 159—160 2-//9-antracenylo/metylo/amino/-3-metoksy-2-me- tylopropanol-1 214—215 2-//12-chloro-6-chryzenylo/metylo/amino/-2-metylo- propanodiol-1,3 233—233,5 15 2-//9-antracenylometylo/amino/-2-izopropylopropa- nodiol-1,3 192—194 2-etylo-2-//3-fluorant€nylometylo/amino/propano- diol-1,3 250—252 2-//9-antracenydometylo/amino/-2-metylobutano- 20 dioM,4 212—213 2-///10-/lHnimiidazol-l-ilo/-9-aintracenylo/nietylo/ /amino/H2-metylopropanodiol-l,3 212—215 2-/4-etylo-3-fluorant€nylo/metyao/ainmQ/-2-metylo- propanodiol-1,3 198—199 25 2-///12-etoksy-6-chryzenylo/metylo/ammo/-2-mety- lopropanodiol-1,3 202—204 /la,2^3a/-2-/9-antracenylometylo/aminocyk»loheksa-. nodiol-1,3 251—252 2-///4-chloro-10-hydrokByetoksy/-9-antrac€fiylo/m€- 30 tylo/amino/-2-metyiopropanodiol-l,3 156—158 2-///4-etylo-3-fluorantenylo/metylo/amino/-2-mety- lopropanodiol-1,3 198—199 oraz ich sole i estry.Korzystne sa równiez: 2-//9-antracenylometylo/ 35 /amino/-2-metylobutanodiol-l,4, 2-///10-/lH-knida- zoM-iilo/-9-antracenylo/metylo/amino/-2-metylopro- panodiol-1,3, 2-/4-etylo-3Hfluorantenylo/metylo/ami- no/-2-metylopropanodiol-l,3, 2-///12-etoksy-6-chry- zenylo/metylo/amino/-2^etylopropanodiol-l,3, /1«, 2^,3a/-2-/9-antracenylometylo/aminocyIdoheksano- diol-1,3, 2-///4-chloro-10-hydroksyetoksy/*9-antrace- nylo/metylo/amino/-2-metylopropanoddol-l,3, 2-/Z/4- -etylo-3-fluorantenylo/metylo/amino/-2-metylopro- panodiol-1,3, oraz ich sole i estry. 45 Sposród tych specyficznych przykladowych zwiazków o wzorze 1, najkorzystniejszymi zwiaz¬ kami sa: 2-//6-chryzenylometylo/amino/-2-metylo- propanodiol-1,3, 2-//3-fluorantenylometylo/amino/- 50 -2-metylopropanodiol-l,3 i 2-//10-/2-hydroksyetylo- ksy/9-/antracenylometyloMmino/-2-metylopropano- diol-1,3.Wedlug wynalazku, zwiazki o- wzorze 1 oraz ich etery, estry i sole wytwarza sie przez redukcje 55 zwiazku b wzorze 2, w którym Ar, R1, R*, R1 i R4 maja wyzej podane znaczenia, a grupy hydroksy¬ lowe sa ewentualnie zabezpieczone, po czym, ewentualnie obecne zabezpieczenia grup hydroksy¬ lowych usuwa sie. Redukcje te mozna prowadzic w przy uzyciu standardowych srodków redukujacych, znanych z przydatnosci do przeprowadzania re¬ dukcji tego typu, takich jak wodorek, np. wodo¬ rek litowoglinowy/ w srodowisku rozpuszczalnika obojetnego, takiego fek eter, npr~«zterowodorafu- 65 ran, w temperaturze nieekstremalnej, takiej iak145 T temperatura od 0°C do 100°C, dogodnie w tempe¬ raturze wrzenia eteru pod chlodnica zwrotna.Zwiazek o: wzorze 2 mozna wytworzyc na dro¬ dze reakcji odpowiedniego "kwasu 0 wzorze ArCOOH, lub jego odpowiedniej reaktywnej po- 5 chodnej, takiej jak halogenek kwasowy, w srodo¬ wisku rozpuszczalnika obojetnego, z amina o wzo¬ rze 3, o ewentualnie zabezpieczonych grupach hy¬ droksylowych, np. w przypadku, gdy zwiazkiem o wzorze 3 jest diol, zabezpieczonych grupa izo- 10 propylddenowa. Dogodnie zwiazek o wzorze 2 tak utworzony poddaje sie redukcji in situ, po czym, gdy jest to wlasciwe, usuwa sie zabezpieczenie z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1. Zwiazki o wzo¬ rze ogólnym. ArCOOH mozna wytworzyc metoda- 15 mi dobrze znanymi fachowcom w tej dziedzinie techniki.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja aktyw¬ nosc biocydalna polegajaca na tym, ze sa one tok- 20 syczne dla pewnych zywych komórek szkodliwych dla ssaków, na przyklad organizmów patogennych i komórek nowotworowych. Toksycznosc w sto¬ sunku do organizmów patogennych wykazano jako dzialanie przeciw wirusom, takim jak Herpes sim- 25 plex l/vero, bakteriom, takim jak Mycoplazma smegmatis i Streptococcus pyogenes, grzybom, ta¬ kim jak Candida albicans, pierwotniakom, takim jak Eimeria tenella i pasozytom jelitowym, takim jak Ndpoostrongylus brasiliensis. Aktywnosc prze- 30 ciwnowotworowa zwiazków o wzorze 1 wykaza¬ no na szeregu przyjetych ukladach screeningo- wych i w pierwszym rzedzie jako dzialanie prze¬ ciw bialaczce puchlinowej P388/0. Dzialanie prze¬ ciw nowotworom puchlinowym, w tym P388/0, ma¬ nifestuje sie zmniejszeniem ilosci komórek nowo¬ tworowych u ssaków, takich jak myszy bedace no¬ sicielami nowotworów puchlinowych i w konsek¬ wencji przedluzeniem czasu przezycia w porów¬ naniu z grupa nosicieli nowotworu nie potrakto¬ wanych zwiazkami o wzorze 1. Aktywnosc prze- ciwnowotworowa dodatkowo manifestuje sie mie¬ rzalnym zmniejszeniem wielkosci pewnych litych nowotworów po potraktowaniu myszyv zwiazkami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku w po- Mm 45 równaniu z grupa kontrolna nosicieli nowotworu nie potraktowanych tymi zwiazkami. Tak wiec, wykazano, ze zwiazki o wzorze 1 dzialaja prze¬ ciw mysim nowotworom, takim jak bialaczka lim- fatyczna P388/0, bialaczka lamfatyczna L1210, ciem- no przebarwiony czerniak B16, guz z komórek tucznych P815, wlókniakomiesak MDAY/D2, gru- czolakorek okreznicy 38, miesniakomiesak prazko- wano-komórkowy M5076 i rak pluca Lewisa.Doniesiono, ze aktywnosc w jednym, lub wiecej 55. niz jednym tescie nowotworowym jest wskazni¬ kiem aktywnosci przeciwnowotworowej u czlowie¬ ka /A. Coldin i w,sp. w Methods of Cancer Re¬ search, wyd. V. T, Devita i H. Rusch, 16, 165, Academic Press, N.Y.1979/. eo Istnieja podlinie P388/0, które uczyniono oporny¬ mi na nastepujace, klinicznie uzyteczne czynniki: * anllnnozyd cytozyny, doksorubtfcyna, cyklofosfa- rnid, L^fenyloakmimoiparyt, metotreksat, 5-fluoro- uuacyl* aktynomyeyna. ],¦ cis^platyna. I bis-chloro- «* a etylonitrozomocznik. Zwiazki o wzorze 1 wykazu¬ ja silne dzialanie przeciw tym nowotworom opor¬ nym na leki, przy uzyciu testu jak dla P388/0 po¬ wyzej.Wykazano równiez, ze zwiazki o wzorze 1 dzia¬ laja przeciw ludzkim komórkom nowotworowym w pierwotnych hodowlach komórek raków zolad¬ ka, trzustki, i okreznicy oraz mezotolioma i mie- loma. W-niniejszym opisie termin „rak" przyjmu¬ je sie za synonim „nowotworu zlosliwego" lub, bardziej ogólnie, „nowotworu", jezeli tego nie za¬ znaczono inaczej. Jest to metoda, w której zapo¬ biezenie tworzenia sie kolonii komórek nowotwo¬ rowych, to jest replikacji komórek nowotworowych za pomoca leku, jest — jak wykazano — skore¬ lowana z aktywnoscia przeciwnowotworowa u czlo¬ wieka D. D. Von Hoff i wsp,, Cancer Chemo- therapy and Pharmacology, 6, 265 /1980/, S. Sal- mon i D. D. Von Hoff, Seminars in Oncology, 8, 377 /1981/.Zwiazki o wzorze 1, co do których stwierdzono, ze wykazuja aktywnosc przeciwnowotworowa, in- terkaluja in vitro z DNA. Wlasciwosc te okresla sie metoda wiskozymetryczna, przy uzyciu sposobu postepowania W. D. Wilsona i wsp., Nucleic Acids Research, 4, 2697 /1954/ i oblicza sie log P me¬ toda C. Hanscha i A. Leo, podana w Substituent Constants for correlation analysis in Chemistry and Biology, John Wiley and Sons, New York, 1979, przy czym miesci sie on w zakresie miedzy —2 a +2,5.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna wykorzystac do leczenia choroby no¬ wotworowej u zwierzat, w tym ssaków, a w szcze¬ gólnosci u ludzi, przez podawanie skutecznej, nie¬ toksycznej ilosci zwiazku o wzorze 1, jego eteru lub estru, albo jego kwasnej soli addycyjnej.Ilosc zwiazku o wzorze 1 wymagana do wy¬ kazania skutecznosci w charakterze czynnika bio- cydalnego bedzie oczywiscie rozmaita i ostatecznie zalezna od uznania praktykujacego lekarza lub le¬ karza weterynarii. Wsród czynników branych pod uwage jest stan zdrowia leczonego, droga poda¬ wania, charakter srodka, ciezar ssaka, pole po¬ wierzchni, wiek i warunki - ogólne oraz okreslo¬ ny zwiazek przeznaczony do podawania.Odpowiednia skuteczna dawka przeciwnowotwo¬ rowa znajduje sie w zakresie od okolo 0,1 do oko¬ lo 120 mg/kg ciezaru ciala, korzystnie w zakresie od okolo 1,5 do 50 mg/kg, np. od 10 do 30 mg/kg.Calkowita dawka dzienna moze byc podana ja¬ ko dawka pojedyncza lub jako dawki wielokrotne, 2—6 razy dziennie, albo za pomoca infuzji dozyl¬ nej przy wybranym czasie trwania. Np. dla ssa¬ ka wagi 75 kg zakres dawki wynosilby okolo 8— 9000 mg dziennie, a typowa dawka wynosilaby okolo 2000 mg dziennie. Jezeli wskazane sa od¬ dzielne dawki wielokrotne, do leczenia mozna by uzyc typowo 500 mg zwiazku o wzorze 1 poda¬ nego 4 razy dziennie w postaci tabletki, kapsulki, plynu, takiego jak syrop lub wstrzykniecia.Choc mozliwe jest podawanie samegp zwiazku czynnego, zjteftnjowanego w niniejszym opisie ja¬ ko zwiazek o wzorze 1, lub jego eter, ester albo145 421 10 sól, jako nie poddanego obróbce zwiazku chemicz¬ nego, korzystne jest podawanie zwiazku czynnego w srodku farmaceutycznym. Srodki do uzytku me¬ dycznego zawieraja zwiazek czynny lacznie z jed¬ nym, lub wiecej niz jednym jego farmaceutycz¬ nie dozwolonym nosnikiem i ewentualnie innymi skladnikami. Nosnik /nosniki/ musi byc farmaceu¬ tycznie dozwolony w tym sensie, aby byl zgodny z innymi skladnikami srodka, a takze nieszkodli¬ wy dla biorcy.Zwiazek wytworzony sposobem wedlug wyna¬ lazku moze wiec stanowic substancje czynna srod¬ ka farmaceutycznego, przy czym zwiazek o wzo¬ rze 1, wystepuje tu w postaci wolnej zasady, lub w postaci jego eteru, estru lub farmaceutycznie dozwolonej kwasnej soli addycyjnej, a srodek zawiera takze farmaceutycznie dozwolony nosnik.Srodek farmaceutyczny wytwarza sie przez aso¬ cjacje zwiazku o wzorze 1, albo jego eteru, estru lub farmaceutycznie dozwolonej soli z jego far¬ maceutycznie dozwolonym nosnikiem. Podczas gdy sadzi sie, ze aktywnosc przeciwnowotworowa zwiazku o wzorze 1 jest wlasciwa dla wolnej za¬ sady, czesto jest dogodna do podawania kwasna sól addycyjna zwiazku o wzorze 1.Do srodków naleza takie srodki, które nadaja sie do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego, w tym podskórnego, domiesniowe¬ go lub dozylnego.Srodki mozna dogodnie podawac w postaci daw¬ ki jednostkowej i mozna je przygotowywac me¬ todami dobrze znanymi w farmacji. Wszystkie metody obejmuja stadium doprowadzenia zwiazku czynnego do asocjacji z nosnikiem, który stanowi jeden, lub wiecej niz jeden, skladnik dodatkowy.Na ogól, srodki wytwarza sie przez jednolite i do¬ kladne zasocjowanie z plynnym nosnikiem albo subtelnie rozdrobnionym nosnikiem stalym, albo oboma, a nastepnie, jezeli jest to niezbedne, ksztal¬ tuje sie uzyskany produkt w zadane srodki.Takie srodki farmaceutyczne mozna podawac ja¬ ko oddzielne jednostki, takie jak kapsulki, oplat¬ ki, tabletki lub tabletki do ssania, przy czym kaz¬ da zawiera uprzednio ustalona ilosc zwiazku czyn¬ nego, jako proszek lub granulki, albo jako zawie¬ sine w plynie wodnym lub plynie niewodnym, ta¬ kim jak syrop lub eliksir, jako emulsje lub jako napój.Tabletki mozna wytworzyc przez wyciskanie lub prasowanie, ewentualnie z jednym, lub wiecej niz jednym skladnikiem dodatkowym. Tabletki wyci¬ skane mozna wytworzyc przez wyciskanie, w od¬ powiedniej maszynie, zwiazku czynnego w postaci latwo plynacej, takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszanego z lepiszczem, czynnikiem poslizgowym, obojetnym rozcienczalnikiem, sub¬ stancja powierzchniowo-czynna lub dyspergato- rem. Tabletki prasowane mozna wytworzyc za po-' moca prasowania, w odpowiedniej maszynie, sproszkowanego skladnika czynnego z jakimkol¬ wiek odpowiednim nosnikiem.Syrop mozna wytworzyc za pomoca dodania zwiazku czynnego do stezonego, wodnego roztworu cukru, takiego jak sacharoza, do którego mozna 10 15 20 25 30 35 45 50 55 65 dodac takze jakikolwiek skladnik dodatkowy. Ta¬ kim dodatkowym skladnikiem /skladnikami/ moze byc np. substancja smakowo-zapachowa, czynnik opózniajacy krystalizacje cukru albo czynnik zwiekszajacy rozpuszczalnosc jakiegokolwiek inne¬ go skladnika, taki jak alkohol wielowodorotleno- wy, np. gliceryna lub sorbit.Srodki do podawania doodbytniczego mozna po¬ dawac jako czopki ze zwyklym nosnikiem, takim jak malo kakaowe.Srodki odpowiednie do podawania pozajelitowe¬ go dogodnie zawieraja jalowy wodny preparat skladnika czynnego, który korzystnie jest izoto- niczny z krwia biorcy. Srodki takie stosownie za¬ wieraja roztwór farmaceutycznie i farmakologicz¬ nie dozwolonej kwasnej soli addycyjnej zwiazku o wzorze 1, który jest izotoniczny z krwia biorcy.Tak wiec, srodki takie moga dogodnie zawierac wode destylowana, 5% glukoze w wodzie desty¬ lowanej lub roztwór soli, oraz farmaceutycznie i farmakologicznie dozwolona kwasna sól addycyj¬ na zwiazku o wzorze 1, wykazujaca stosowna roz¬ puszczalnosc w tych rozpuszczalnikach, taka jak izotionian i metanosulfonian, korzystnie metano- sulfonian.W uzupelnieniu do wyzej wymienionych sklad¬ ników, srodki farmaceutyczne moga takze zawie¬ rac jeden, lub wiecej niz jeden skladnik dodatko¬ wy, taki jak rozcienczalnik, bufor, substancja sma¬ kowo-zapachowa, lepiszcze, substancja powierzch- niowo-czynna, zageszczacz^ czynnik poslizgowy, czynnik konserwujacy, wlaczajac w to przeciw- utleniacze, i tym podobne.Nastepujace przyklady podano w celu objasnie¬ nia wynalazku i nie nalezy ich uwazac za ogra¬ niczenie jego zakresu. Wszystkie wskazane warto¬ sci temperatury podano w °C.Wszystkie rozpuszczalniki maja czystosc odczyn¬ ników i stosuje sie je bez dalszego oczyszczania, z nastepujacymi wyjatkami. Czterowodorofuran /THF/ • osusza sie za pomoca destylacji znad sto¬ pu Na/K, pod azotem i stosuje bezposrednio po tym. Toluen /C6H5CH8/ destyluje sie znad CaH2 pod N2 i przechowuje nad sitem molekularnym 3*10_1 nm. Chemikalia maja czystosc odczynni¬ ków i stosuje sie je bez dalszego oczyszczania, jezeli tego inaczej nie zaznaczono. Pelna nazwa i adres firm dostarczajacych odczynniki i chemi¬ kalia podawane sa przy pierwszej wzmiance o tych substancjach. Nastepnie stosowana jest juz tylko nazwa skrócona.Preparatywna cieczowa chromatografia cisnie¬ niowa /HPLC/ przeprowadza sie w urzadzeniu Wa- ters Prep LC/System 500A z uzyciem dwóch 500 g ladunków z zelem krzemionkowym /SiO^, jezeli tego inaczej nie zaznaczono. Slttffy Si02 stosowa¬ ne w trakcie oczyszczania sa utworzone z zeilu krzemionkowego typu „flash chromatography" /E.Merck, zel krzemionkowy 60, 230—400 mesh/. Le¬ jek z filtrem ze spiekanego szkla odpowiedniej objetosci wypelnia sie w okolo 3/4 pojemnosci SiO? i ubija równo przez lekkie stukanie w scianke od zewnatrz. Nastepnie na górna powierzchnie Si02 naklada sie krazek bibuly filtracyjnej, po czym11 145 421 12 wprowadza sie na to równomiernie roztwór mate¬ rialu poddawanego oczyszczaniu. Lagodne ssanie przy uzyciu kolby ssawkowej powoduje szybki ruch uzytego do elucjti rozpuszczalnika przez slup.Laczy sie frakcje o odpowiedniej objetosci wedlug potrzeby i poddaje dalszej obróbce.Dla wszystkich wyszczególnionych przykladowo zwiazków o wzorze ogólnym 1 uzyskano zadowa¬ lajace wyniki analizy elementarnej. W przypad¬ ku wykonania analizy elementarnej zwiazków po¬ srednich lub zwiazków wyjsciowych, wskazane sa odpowiednie pierwiastki oznaczane, np. /C, H, N/ lub /C, H, Ol/ itd. Dla wszystkich wyzej wymie¬ nionych analiz wartosci oznaczone eksperymental¬ nie odpowiadaly wartosciom obliczonym z odchy¬ leniami w zakresie ±0,4M.Przyklad I. Otrzymywanie N-/2^/l,3-dihydro- ksy-2-metylo/propylo/-chryzenokarboksamidu.L Kwas chryzeno-6-karboksylowy. Do okraglo¬ dennej kolby, wyposazonej w chlodnice, belkotke doprowadzajaca N2 i magnetyczne skrzydelkowe mieszadlo wprowadzono chryzeno-6Hkarbaldehyd • /Cambridge Chemical, Inc., 10,0 g, 39 mmoli/ i lo¬ dowaty kwas octowy /1000 ml/. Mieszanine reak¬ cyjna podgrzano do temperatury 50°C. Uzyskany roztwór dodano kroplami do roztworu Br2 /Al- drich, 6,2 g, 39 mmoli, 2,0 ml/ w 10 ml lodowa¬ tego kwasu octowego. Mieszanine reakcyjna pod¬ grzano do temperatury 80°C przez 1 godzine, po¬ traktowano woda /l ml/ i ochlodzono. Uzyskane cialo stale przefiltrowano i przemyto woda. Stala substancje przekrystalizowano dwukrotnie z THF toluen IVAJ a nastepnie dwukrotnie z THF uzy¬ skujac po wysuszeniu 3,3 g kwasu chryzeno-6- -karboksylowego o temperaturze topnienia 305°C /C, HA 2. Chlorek 6-chryzenoiiowy. Do okraglodennej kolby wyposazonej w chlodnice, belkotke dopro¬ wadzajaca Nt i magnetyczne skrzydelkowe mie¬ szadlo wprowadzono kwas chryzeno-6-karbotosylo- wy /3,3 g, 13 mmoli/ i SOCl2 /Aldrich, nadmiar, 100 ml/. Po powolnym ogrzewaniu, mieszanine ogrzewano przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna, ochlodzono i usunieto nadmiar SOCl2. Zanieczysz¬ czone cialo stale zawieszono dwukrotnie w tolue¬ nie /200 ml/ i usunieto rozpuszczalnik przez obro¬ towe odparowanie. Zanieczyszczony material /3,5 g/ uzyto do nastepnego etapu bez dalszego oczyszcza¬ nia. 3. N-/2-l,3Hdihydroksy-2-metylo/propylo/-chry- zenokarboksamid. Do okraglodennej kolby wypo¬ sazonej w chlodnice, belkotke doprowadzajaca N2 i magnetyczne skrzydelkowe mieszadlo wprowa¬ dzono chlorek 6-chryzenoilowy /3,50 g, 12 mmoli/, 2-amino-2-nietylo-l,3npropanodiol /Aldrich, 2,53 g, 24 mmold/ i suchy THF 7200 ml/. Mieszanine ogrze¬ wano przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna.Przez ten czas wytworzylo sie stale biale cialo.Mieszanine reakcyjna wprowadzono do wody /500 md/ i odfiltrowano. Cialo stale rozpuszczono w EtOAc /700 ml/ i przemyto woda /3 X 500 ml/, nasycono roztworem NaCl /2 X 500 ml/, wysuszo¬ no /Na^SO^ i zatezono otrzymujac 4,12 g surowe¬ go bialego ciala stalego. To cialo stale rozpuszczo¬ no w EtOAc /500 mV i przefiltrowano przez lejek z filtrem ze spiekanego szkla i zatezono do 200 ml.Goracy roztwór rozcienczono 400 ml heksanu. U- tworzone krysztaly przefiltrowano i ponownie 5 przekrystalizowano z EtOAc /heksan, przefiltrowa¬ no i wysuszono w prózni uzyskujac 2,06 g 747,8^/^ N-l'2-/l,3-dihydroksy^2Hmetylo/propylo/-chryzeno- karboksamid o temperaturze topnienia 170—171°C /C, H, N/. io Przyklad II. Otrzymywanie metanosulifonia- nu. 2-//6-chryzenylometyloi/amino/-2-metylo-l^^pro- panodiolu. Do okraglodennej kolby wyposazonej w chlodnice, belkotke doprowadzajaca N2 i ma- 15 gnetyczne skrzydelkowe mieszadlo wprowadzono N-/2-l,3^dihydroksy-2-metylOv,propylo/-chryzeno- karboksamid FIfi g, 2,8 mmola/ i suchy THP /100 ml/. Do kolby dodano staly Li Al H4 /Alfa, 0,53 g, 14 mmoli/ w kilku porcjach. Mieszanina 20 reakcyjna szybko zcdemniala az do koloru ciemno brazowego bez wydzielania gazu. Mieszanine re¬ akcyjna mieszano przez kilkanascie godzin w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie przez 14 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna 25 gwaltownie ochlodzono przez dodanie nasyconego Na2S04 /10 ml/, a nastepnie H20 /50 ml/. Mie¬ szanine reakcyjna ekstrahowano EtOAc /3. X 200 ml/. Warstwy EtOAc polaczono, przemyto H20 /200 ml/, nasycono NaCl /3 X 200 ml/, wysuszono 30 /K2COj/, odfiltrowano i zatezono otrzymujac zgar- bowane cialo stale, które rozpuszczono w absolut¬ nych EtOA /25 ml/ i CH,SO,H /Alfa, 0,5 ml/, ogrzano i przefiltrowano.Ciecz rozcienczono 500 ml heksanu, odfiltrowa¬ no i dwukrotnie rekrystalizowarao z absolutnego EtOH /Et2OZ otrzymujac 0,21 g /16,9VoJ metanosul- fonianu 2-//6-chryzenylometylo/amino/-2-metylo- -1,3-propanodiolu o temperaturze topnienia 227— ^ 228°C /z rozkladem/ /C, H, N, Sf.Wyniki badan w testach aktywnosci przccdwno- wotworowej.Metody wykorzystywane do oceny aktywnosci przeciwnowotworowej omawianych zwiazków sa 45 to w zasadzie metody stosowane w: Tumor Panel by the Developmental Therapeutics Program, Di- vision of Cancer: Treatment, National Cancer In- stitute, A. Coldin i wsp., Methods in Cancer Re¬ search, tom XVI, str. 165, Academic Press /l979/. 50 W celu podwyzszenia efektywnosci badan stosuje sie pewne modyfikacje w poziomie oraz rezimie dawkowania.Test bialaczki limfatycznej P388/0.W tescie tym uzywa sie myszy CD2-FJ tej sa- 55 mej plci, o wadze 20 ±3 g. Zwierzetom kontrol¬ nym i badanym wstrzykuje sie w dniu 0 zawie¬ sine 10* zywych komórek nowotworowych P388/0 dootrzewnowe W kazdym tescie ocenia sie kilka poziomów dawki, obejmujacych LD20 danego W zwiazku. Zwiazki badane przygotowuje sie albo w fizjologicznym roztworze soli zawierajacym 0,05e/» Tweenu 80, albo w wodzie destylowanej za¬ wierajacej 5»/* glukozy. Podaje sie je dootrzew- nowo w dniach 1, 5 i 9 w stosunku do Lmplan- 65 tacji nowotworu. Dawki okresla sie w mgi/kg na13 145 421 14 podstawie indywidualnej wagi ciala zwierzat. Dla kazdego zwierzecia rejestruje sie dzien, w którym nastapila smierc, identyfikuje sie mediane dla kazdej grupy i oblicza stosunek mediany czasu przezycia grupy zwierzat potraktowanych zwiaz¬ kiem /T/ do grupy kontrolnej /CA Kryterium ak¬ tywnosci jest T/C X 100 120"°/o. Wyniki poszcze¬ gólnych testów sa podsumowane w ponizszej ta¬ blicy 1.Tablica 1 Dawka T/C X lOOtyo /z wylacze- Zwiazek optymalna niem zwierzat, które /mg/kg/ przezyly 30 dni/ I 121 +280 Test bialaczki limfatycznej L1210.Protokól dla tego testu jest identyczny z pro¬ tokolem dla P388/0, z ta róznica, ze ilosc komó¬ rek L1210 implantowanych w dniu 0 wynosi 10V /mysz. Uzywa sie myszy szczepu CD2-FJ, a kry¬ terium aktywnosci odpowiada T/C X 100 125fVtt.Wyniki badania L1210 sa podsumowane w poniz¬ szej tablicy 2.Tablica 2 Dawka T/C X lOO^/o Iz wylacze- Zwiazek optymalna niem zwierzat które /mg/kg/ przezyly 30 dni/ I 120 +252 Ciemno przebarwiony czerniak BI6 W tescie tym uzywa sie myszy B6C3-Fi tej sa¬ mej plci, o wadze 20+3 g. Przygotowuje sie za¬ wiesine komórek BI6 z niemartwiczej czesci tkan¬ ki nowotworu litego otrzymanego z myszy, w or¬ ganizmie której prowadzi sie pasaz. 1 g nowo¬ tworu homogenizuje sie w 9 ml roztworu soli Earle'a o temperaturze lodu i saczy przez sito 100 mesh w celu usuniecia debris. Kazdemu zwierze¬ ciu wstrzykuje sie dootrzewnowo 0,5 ml utworzo¬ nej zawiesiny. Dawkowania dokonuje sie, jak w testach P388i/0 i L1210. Rejestruje sie dzien smier¬ ci w 60-dniowym okresie czasu i oblicza stosu¬ nek T/C, tak jak w testach P388/0 i L1210. Wyni¬ ki badan BI6 podsumowane sa w ponizszej ta¬ blicy 3.Tablica 3 Dawka TJC X lOOtyo /z wylacze- Zwiazek optymalna niem zwierzat, które /mg/kg/ przezyly 30 dni/ I 100 +146 Test miesaka M5076.Miesak ten powstaje jako nowotwór lity w jaj¬ niku myszy C57B1/6, a nastepnie przeprowadza¬ ny jest w postac puchlinowa w celu wprowadze¬ nia dootrzewnowego. Protokól dla tego testu jest identyczny z protokolem dla P388/0. Uzywa sie myszy szczepu B6C3-FJ, a kryterium aktywnosci odpowiada T/C X 100 ^ 125f/i. Wyniki badan M5076 sa podsumowane w ponizszej tablicy 4.Tablica 4 Dane dotyczace screeningu M5076 Dawka Zwiazek optymalna T/C X lOOtyo* /mg/kg/ I 105 +168 W powyzszej tablicy 4 uzyto nastepujacego ozna¬ czenia: * /Z wyjatkiem zwierzat, które przezyly 30 dni/.Test raka okrazndcy 38.Ten chemicznie indulowany nowotwór powstaje w organizmie myszy C57D1/6 i jest w tym szcze¬ pie myszy utrzymywany jako nowotwór lity. Pod¬ skórnie rozwijajacy sie nowotwór lity wycina sie jalowo z ciala myszy, w organizmie której prowa¬ dzi sie pasaz i umieszcza w jalowym roztworze soli. Nowotwór uwalnia sie od widocznej tkanki martwiczej i lacznej, a nastepnie dzieli na 2—3 mm Szesciany. Implantuje sie taki szescian podskórnie, w dniu 0, po stronie brzusznej w regionie klatki piersiowej, za pomoca jalowego trójgranca. W kaz¬ dym tescie ocenia sie kilka poziomów dawki, o- bejmujacych LD20 danego zwiazku. W grupie dla kazdego poziomu dawki znajduje sie 10 zwierzat, a 30 zwierzat obejmuje grupa kontrolna. Zwierzat grupy kontrolnej nie potraktowano zwiazkiem ba¬ danym. Zwiazki badane przygotowuje sie albo w fizjologicznym roztworze soli zawierajacym 0,051% Tweenu 80, albo w wodzie destylowanej zawierajacej 5°/o glukozy i podaje dootrzewnowo w dniach 1, 5 i 9 po implantacji nowotworu. Daw¬ ki okresla sie w mg/kg na podstawie indywidual¬ nej wagi ciala zwierzat. W dniu 20 zwierzeta zo¬ staja usmiercone. Mierzy sie najdluzszy /L/ i naj¬ krótszy /M/ wymiar kazdego nowotworu przy uzy¬ ciu cyrkla z noniuszem. Waga nowotworu wyli¬ czona ze wzoru IVW/2/2/ wynosi 100. Kryterium aktywnosci jest T/C X < 42P/o. Wyniki badania raka okreznicy 38 sa podsumowane w ponizszej tablicy 5.Tablica 5 Dawka Zwiazek optymalna T/C X ipoP/» /mg/kg/ I 120 36 Test raka pluc Lewisa.Nowotwór tenpowstaje s^oatanieznie w plucach myszy C57B1/6 i jest utrzymywany przez pod- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6015 145 451 ife skórne pasazowaniie w tym szczepie. Nowotwór lity wycina sie jalowo i umieszcza w jalowym roztworze soli. Kawalki zywej tkanki nowotwo¬ rowej rozdrabnia sie delikatnie nozyczkami i prze¬ ciska przez sito ze stalli nierdzewnej 200 mesh w celu •dezintegracji komórek nowotworu i prz^pro^ wadzenia ich w zawiesine. 108 zywych komórek wstrzykuje sie dozylnie do zyly ogonowej myszy RD-F tój ssmej *ptó, wazacym 5b±S graniy. W kazdym tescie ocenia sie kilka poziomów dawki, obejmujacej LD«e dla danego zwiazku. W grupie dla kazdego poziomu dawki znajduje sie 1£ zwie¬ rzat, a 20 zwierzat obejmuje grupa kontrolna.Zwierzat grupy kontrolnej nie potraktowano zwiazkiem badanym. Zwiazki badane przygotowu¬ je sie i podaje jak w protokole dla P388/0. Bla kazdego zwierzecia rejestruje sie dzien, w którym nastapila smierc, identyfikuje sie mediane dla kaz¬ dej grupy i oblicza stosunek mediany czasu prze¬ zycia grup potraktowanych zwiazkiem /T/ do gru¬ py kontrolnej /C. Kryterium aktywnosci jest T/C X 100 140*/». Wyniki baóania raka pluc Lewisa sa podsumowane w ponizszej tablicy 6.Tablica 6 Dawka Zwiazek optymalna T/C X 10(M /mg/kg/ I 105 +191 Test Candida albicans.Badanie dzialania przeciwgrzybiczego przeciw Candida albicans /CN 1863/ przeprowadza sie, z niewielka modyfikacja, Stosujac kombinacje me¬ tody rózcienczehiowej w bulionie i agarze, jak przedstawiono w: Laboratory Handbook of Me- dical Mycology, rozdzial 6, str. 441—446. M. R.McGinnds, Academic Press, NeW York, NY, 1980.Tablica 7 Wyniki badania dzialania przeciwgrzybiczego przeciw CanttLda altsicans /CN 1863/ Z azek ^ijmltfeisfce tffecfceStfe ^mttjfape /mg/U*/ AI 1O0 Podloze: agar Wellcotest na test czulosciowy +!?/• poddanej lizie l«rwi konskiej Screening dzialania przeseiwbakteryjnego.Scteening dzialania ^z^ciwbatoteryjnego przeciw Mycoplazma smegmatis /S3264/ i Streptococcus pyogenes /CN10/ przeprowadza sie, z nieznaczna modyfikacja, z zastosowaniem standardowej meto¬ dy rozcienczeniowej w agarze, jak przedstawione; w: Manual of Clinical Microbiology, wyd. II, wy¬ dawcy E. H. Lenette, E. H. Spaulding i" J. P. Tru- ant, fl&s';, American Society for taicrobiology, Wa¬ shington, fcC, lJffL' Tablica 8 Wyniki badania dzialania przeciwbakteryjnego przeciw Streptococcus pyogenes /CN10/ Zwiazek Najmniejsze stezenie hamujace /mg/litr/ I 10 XI° Test Mycoplazma smegmatis.Tablica 9 Wyniki screenangu dzialania przeciwibatateryjnego przeciw Mycoplazma smegmatis /53264/ ^_^_ Zwiazek Najmniejsze stezenie hamujace /mg/litr/ 1 <10 20 [ Testy LD80- Tablica 10 Wartosci LDM wybranych zwiazków /dawka poje- 25 dyncaa dootrzewnowo — CD — 1 mysz Samiec/ Zwiazek LdJ*o /mg/kg/ 30 I 140 Zastrzezenia patentowe 35 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych polikarbocyklicznych aromatycznych aminoalkanoli o ogólnym wzorze 1 i ich eterów jednometylo- wych lub jednoetylowych, przy czym zwiazek o wzorze 1, wlaczajac w to jego etery, zawiera ogó- 40 lem nie wiecej niz 28 atomów wegla, oraz ich estrów lub soli, w którym to wzorze 1 Ar ozna¬ cza grupe taka, jak grupa o wzorze 4, 5, 6, 7, 8 lub 9, ewentualnie podstawiona jednym lub dwo¬ ma podstawnikami, które razem zawieraja ogólem fs nie wdecej niz 4 atomy wegla i które sa takie same lub rózne i oznaczaja chlorowiec, grupe cyjanowa, grupe C^-alkilowa lub C^-alkoksylo- wa, kazda ewentualnie podstawiona grupa hydro¬ ksylowa lub C^-aikoksylowa, grupe d^-alkilo- 90 wa lub C^j-alfcoksylowa podstawiona chlorow¬ cem, grupe o wzorze S/0/nRl, w którym n ozna¬ cza liczbe calkowita 0, 1 lub 2, a R6 oznacza gru- P5 Cj.j-alkilowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa lub CM-alkoksylowa,' albo grupa o $& symbolu Ar jest ewentualnie podstawiona grupa ó wzorze ltfK*R7, zawierajaca nie wiecej niz 5 atofrnów wegla, w którym to wzorze R* i R* sa takie same lub rózne i kazdy oznacza grupe Cj.,- -alkilowa, albo grupa o wzorze NR6R7 tworzy fco piecioczlottowy lub szescioczlottowy pierscien he¬ terocykliczny,' zawierajacy 0—2 nienasycone wia¬ zania i ewentualnie zawierajacy jeden lub dwa dodatkowe heteroatomy, tt1 oznacza ^rupe Ci_s-alkilowa podstawiona grupa hydroksylo- «5 wa, R* -oznacza wodór, grupe Ct^s-aS8til0Wa lob145 421 17 18 hydroksymetylowa, R» i R4 sa takie _ same lub rózne i kazdy oznacza wodór, grupe metylowa lub etylowa, przy czym R1, R2, R* i R4 razem zawieraja nie wiecej niz 5 atomów wegla, albo ugrupowanie zawierajace podstawniki R*—R4, przedstawione wzorem 10 stanowi grupe o wzorze 11, w którym ugrupowanie —C—C— oznacza pie- cioczlonowy lub szescioczlonowy nasycony pier¬ scien izocykliczny, zawierajacy dwie lub trzy gru¬ py hydroksylowe, R8 oznacza wodór, grupe mety¬ lowa lub hydroksymetylowa, R9 i R10 sa takie sa¬ me lub rózne i kazdy oznacza wodór lub grupe metylowa, R11 oznacza wodór, grupe hydroksylo¬ wa, metylowa lub hydroksymetylowa, przy czym R8, R9, R10, R11 i pierscien —C—C razem zawie¬ raja mniej niz 7 atomów wegla, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w któryni R1—R4 i Ar maja wyzej podane znaczenie, a gru¬ py hydroksylowe ewentualnie sa zabezpieczone, po czym ewentualnie obecne grupy zabezpieczajace usuwa sie przy uzycioi standardowych srodków. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Ar oznacza grupe 6-chryzenylowa, grupe 7- -fluorantenylowa lub podstawiona grupe 1- lub 9-antracenylowa, a R1—R4 maja znaczenia, podane w zastrz. 1. 10 15 20 25 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym grupa o symbolu Ar jest podstawiona grupa C1_2-alkilowa lub C1_2^alkqksylowa, kazda ewentualnie podstawiona chlorem, grupa hydroksy¬ lowa lub metoksylowa, albo g^upa o wzorze S/ /0/nR5 lub chlorem, grupa imidazolilowa, morfo- linowa, cyjanowa lub bromem, przy czym korzyst¬ nymi podstawnikami sa chlor, grupa 2-chloroety- lowa lub grupa o wzorze OCH2CH2R12, w którym Rlf oznacza wodór, grupe hydroksylowa lub me¬ toksylowa, albo grupa o wzorze S/0/2CHs, w któ¬ rym n oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym ugrupowanie o wzorze 10 stanowi gru¬ pe o wzorze 12 lub grupe o wzorze 13, w którym to wzorze 12, R1* oznacza CH2OH, CH/CH,/OH lub CH2CH2OH, R14 oznacza wodór, grupe C^-alkilo- wa lub CH2OH, a R15 oznacza wodór lub grupe metylowa. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym ugrupowanie o wzorze 10 stanowi gru¬ pe o wzorze 14, w którym R15 oznacza wodór lub grupe metylowa, a R16 oznacza wodór, grupe me¬ tylowa lub grupe etylowa.R1 1 7 ArCH2NH- C -R~ R^-C-R3 I OH WZÓR 1 WZÓR 4 R 1 2 ArCONH- C-R I OH WZÓR 5 WZ0R 2 R' 1 o2 NH? - C - R R - C - R I OH WZÓR 3 WZÓR 6145 421 o WZÓR 7 WZÓR 8 WZÓR 9 R' 1 2 R -C-R3 I OH WZÓR 10 8 R R 10 9 ' Ry-C R 11 OH WZÓR 11 R13 -C-R14 CH-R15 I OH WZÓR 12 HO -x HO WZÓR 13 CH2OH -C-R16 H -C - R15 I OH WZÓR 14 DN-3, zam. 629/88 Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL