Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych dwupier- scieniowych imldazolu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, R* oznacza grupe cyja¬ nowa, nitrowa /Cj-C./alkilowa, atom wodoru lub chlorowca, grupe aminowa, karbamoilowa, /Cj-C./alkilokartamoilowa, formylowa lub hydroksyiminometylowa i R2 oznacza atom wodoru, rod¬ nik A^-C^/alkilowy lub fenylo-A^-^/alkilowy, grupe karboksy-/C1-C4/alkiIowa, /Cj-C^/alko- ksykarbonylo-/C1-C4/alkilowa, A^-C^/alkilotio, karboksylowa lub /Oj-C./alkoksykarbonylowa, Drzy czym podstawnik R2 o znaczeniu innym niz atom wodoru i podstawnik CgH.-R1 znajduja sie orzy róznych atomach wegla, jak równiez stereoizomerów, mieszanin stereoizomerów albo farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza jako inhibitory aromatazy i moga byc stosowane jako substancje czynne srodków lecz¬ niczych.Niektóre zwiazki o wzorze 1 maja co najmniej jeden asymetryczny atom wegla 1 moga wyste¬ powac jako enancjomery R lub S, albo mieszaniny enancjomerów, np. racematy. Wynalazek obejmu¬ je wytwarzanie wszystkich takich postaci zwiazków oraz mieszanin co najmniej dwóch izomerów, nt. mieszanin diastereoizomerycznych lub enancjomerycznych, jakie sa mozliwe, gdy czasteczka zwiazku o wzorze 1 ma jeden lub wieksza liczbe osrodków asymetrii, W zwiazkach o wzorze 1, rodnik /C^-C-/alkilowy stanowiacy podstawnik R1 lub R2, albo czesc podstawnika R2, korzystnie oznacza rodnik metylowy lub etylowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku daja sole addycyjne z kwasami i korzystnie wytwarza sie takie sole ze znanymi, farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami mineralnymi lub organicznymi. Przykladami kwasów mineralnych sa kwasy takie jak solny, siarkowy i fosforowy, a jako kwasy organiczne stosuje sie alifatyczne lub aromatyczne kwasy karboksylowe albo sulfo¬ nowe np* kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, gllkolowy, mlekowy, Jablkowy, cytry¬ nowy, askorbinowy, maleinowy, fumarowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, 145 8142 145 814 benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, 4-hydroksybenzoesowy, salicylowy, 4-aminosalicy- lowy, embonowy, glikonowy, nikotynowy, metanosulfonowy, sulfanilowy lub cykloheksylosulfami¬ nowy. Mozna tez wytwarzac sole z aminokwasami, takimi jak arginia :l lizyna.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, majace wolna grupe karboksylowa, tworza so¬ le z metalami lub sole amoniowe, takie jak sole z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych, np. z sodem, potasem, magnezem albo wapniem, albo sole z amoniakiem lub z odpo¬ wiednimi aminami. Sa to zwlaszcza sole z alifatycznymi, cykloalifatycznymi , cykloalifatyczno- alifatyczny.mi albo aralifatycznymi, pierwszorzedowymi, drugorzedowymi lub trzeciorzedowymi, mono-, dwu- albo poliaminsLini, jak równiez z zasadaci heterocyklicznymi.Przykladami takich amin sa nizsze alkiloaminy, takie jak dwu- lub trójetyloamina, nizsze hydroksyalkiloamlny, takie jak 2-hydroksyetyloamina, dwu/2-hydroksyetylo/-amina lub trój/2- -hydroksyetylo/-amina, zasadowe, estry alifatyczne kwasów karboksylowych, np. ester 2-dwuety- loaminoetylowy kwasu 4-aminobenzoesowego, nizsze alkilenoaminy, np. 1-etylopiperydyna, cyklo- alklloamlny, np. dwucykloheksyloamina, benzyloaminy, np. N,N'-dwubenzyloetylenodwuamina, albo zasady typu pirydyny, np. pirydyna, kolidyna i chinolina.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza hamuja one aktywnosc aromatazy u ssaków, w tym takze u ludzi. Ha przyklad, zwiazki te hamuja metaboliczna przemian** androgenów w estrogeny. Dzieki temu, zwiazki o wzorach 1 oraz 1a sa uzyteczne, np. przy zwalczaniu glnekomastii, to jest nadmiernego rozrostu sutków u osobników plci meskiej, gdyz hamuja aromatyzacje stereoidów u osobników plci meskiej, po¬ datnych do tego procesu. Poza tym, .zwiazki te sa uzyteczne np. przy zwalczaniu schorzen o podlozu estrogenowym, w tym równiez raka piersi, zwlaszcza u osobników plci zenskiej po de¬ finitywnym ustaniu miesiaczkowania, poniewaz hamuja synteze estrogenu. Takie dzialania wyka¬ zano w próbach In vitro oraz w próbach in vivo z ssakami rodzaju zenskiego, takimi jak swinki morskie, myszy, szczury, koty, psy i malpy.Próby hamowania aktywnosci aromatazy in vitro prowadzono metoda podana w J. Biol. Chem. 249, 5364 /1974/. Wartosc ICcn dla inhibitowania aromatazy mozna tez otrzymac np. in vitro 11 14. badajac kinetyke procesu hamowania przemiany 4- -C-androstenodionu w 4- *C-estron w ludzkich mikrosomach lozyskowych. Wartosci IC^ dla zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wynosza od okolo 10~° do okolo 10~9 mola/litr.Inhibitowanie aromatazy in vlvo mozna wykazac np. przez zmniejszanie zawartosci jajniko¬ wego estrogenu u samic szczura, którym najpierw wstrzyknieto gonadotropine z surowicy ciezar¬ nej klaczy oraz po uplywie 2 dni ludzka gonadotroplne lozyskowa i po uplywie jeszcze 1 dnia podano doustnie zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku i w 1 godzine pózniej androsteno- dion. Najnizsza, skuteczna dawka zwiazku o wzorze 1 lub 1a wynosila od okolo 0,01 do okolo 10 mg/kg.Dzialanie przeciwrakowe, zwlaszcza w przypadku raków o podlozu estrogenowya, mozna wyka¬ zac in vivo, np. u samic szczura Sprague-Dawley, u których za pomoca DMBA wywolano raka gru¬ czolu mlekowego. Próty takie ze zwiazkami wytworzonymi sposobem wedlug wynalazku wykazaly cofanie sie schorzenia i brak nowych objawów przy dziennej dawce doustnej tych zwiazków wyno¬ szacej okolo 1-20 mg/kg.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze aczkolwiek zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku skutecznie inhibltuja aromataze in vitro i In vivo, to równoczesnie nie maja zdolnosci inhi¬ bitowania rozszczepiania cholesterolowego lancucha bocznego In vivof poniewaz, jak stwierdzo¬ no na podstawie oceny organu wewnetrznego wydzielania, nie powoduja przerostu nadnercza.Dzieki zdolnosci Inhibitowania aromatazy, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane jako srodki lecznicze do zwalczania schorzen hormonalnych, np. raków o podlozu estrogenowym, zwlaszcza raka gruczolu mlecznego i takich nieprawidlowosci, jak np. ginekomastla, u zwierzat cieplokrwlstych, w tym takze u ludzi. Zwiazki te stanowia równocze¬ snie produkty wyjsciowe do wytwarzania innych, farmakologicznie cennych srodków leczniczych.Bardzo korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, R- ma znaczenie podane wyzej dla wzoru 1, a R2 oznacza atom wodoru, to jest zwiazki o wzorze 1a« Bardzo korzystne wlasciwosci maja tez pojedyncze stereolzomery tych zwiazków lub ich mieszani¬ ny oraz farmakologicznie dopuszczalne sole.145 814 3 Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorce 1 wytwarza sie przez redukcje zwiazków o wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie lub oznacza grupe hydroksymetylowa i R,„ ma wyzej podane znaczenie, albo przez redukcje 7,8-dihydropochodnych zwiazków o wyzej opisanym wzorze 2. Rów¬ noczesnie z ta redukcja moze ewentualnie zachodzic redukcja podstawnika R- stanowiacego grupe hydroksymetylowa, przy czym grupa ta ulega redukcji do grupy metylowej.Jezeli redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2a, w którym R. oznacza grupe cyjanowa, ni¬ trowa lub /Cj-C^/alkilowa, albo redukuje sie 7,8-dihydropochodna zwiazku o wyzej opisanym wzorze 2a, wówczas otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1a, w którym R. oznacza grupe cyjanowa, ni¬ trowa lub /Cj-C./alkiIowa.W procesie wedlug wynalazku prowadzi sie redukcje za pomoca wodoru w obecnosci katalizato¬ ra. Jako katalizator korzystnie stosuje sie pallad lub platyne na weglu drzewnym lub nikiel Raneya, pod cisnieniem atmosferycznym lub wyzszym od atmosferycznego i w temperaturze pokojo¬ wej lub podwyzszonej, np. okolo 60°C.Jezeli w którymkolwiek z wymienionych wyzej produktów posrednich znajduja sie grupy mo¬ gace zaklócac przebieg reakcji, np. grupy karboksylowe, hydroksylowe lub aminowe, to korzyst¬ nie Jest zabezpieczac je na okres przejsciowy za pomoca grup dajacych sie latwo usuwac. Dobór tych grup zalezy od szeregu czynników, np. od charakteru frupy zabezjpieczanej, od budowy i trwalosci czasteczki, w której wystepuje ta grupa i od warunków reakcji. Grupy zabezpiecza¬ jace odpowiadajace tym warunkom oraz sposoby ich wprowadzania 1 usuwania sa znane np. z pu¬ blikacji J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organie Chemistry, Plenum Press, Londyn, Nowy Jork 1973. Tak np. grupy karboksylowe mozna zabezpieczac przez ich estryfikacje, np. wytwa¬ rzajac ewentualnie podstawione nizsze estry alkilowe, np. metylowe, albo estry benzylowe, z których estrowe ugrupowanie mozna nastepnie latwo usuwac w lagodnych warunkach, zwlaszcza alkalicznych. Grupy zabezpieczajace grupy aminowe i hydroksylowe, które mozna latwo usuwac w lagodnych warunkach, sa np. grupami acylowymi, takimi jak nizsze grupy alkanoilowe, ewen¬ tualnie podstawione chlorowcem, np. grupa formyIowa lub trójchioroacetylowa, albo organiczna grupa siliIowa, np. nizsza grupa trójalkilosililowa, taka jak trójmetylosililowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzac w sole znanymi metodami, np. podanymi nizej w przykladach. Sole addycyjne tych zwiazków z kwasami wytwarza sie rów¬ niez znanymi metodami, np. dzialajac na wolny zwiazek kwasem lub odpowiednim srodkiem aniono¬ wymlennym, Sole te przeprowadza sie w wolne zwiazki w zwykly sposób, np. sól addycyjna z kwa¬ sem traktuje sie odpowiednim srodkiem zasadowym, takim jak alkoholan, np. 111-rzed. butanolan potasowy. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, które zawieraja grupy kwasowe, np. grupy karboksylowe, mozna przeprowadzac w sole znanymi metodami, dzialajac zasadami, np. wo¬ dorotlenkiem lub alkoholanem metalu alkalicznego, albo sola metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. wodoroweglanem sodowym, lub tez amoniakiem albo amina. Z takich soli wolne zwiazki otrzymuje sie przez dzialanie kwasem. Wolne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku oraz ich sole maja dzialanie bardzo zblizone, totez gdy jest mowa o tych zwiazkach, to dotyczy to zarówno zwiazków wolnych jak i ich soli.W zaleznosci od doboru produktów wyjsciowych i sposobów postepowania, zgodnie z wynalaz¬ kiem wytwarza sie nowe zwiazki w postaci jednego izomeru lub mieszanin izomerów. Na przyklad, w przypadku obecnosci chiralnych atomów wegla otrzymuje sie izomery optyczne, takie jak anty¬ pody, albo mieszaniny optycznych izomerów, takie jak racematy, albo mieszaniny diastereoizo- merów.Otrzymane mieszaniny diastereoizomerów mozna rozdzielac na podstawie róznic fizykochemi¬ cznych wlasciwosci skladników, np. za pomoca chromatografii i/albo frakcjonowanej krystali¬ zacji.Otrzymane racematy mozna rozdzielac na antypody optycznie znanymi metodami, nv. chromato¬ graficznie, stosujac optycznie czynna faze stacjonarna, albo przez krystalizacje z optycznie czynnego rozpuszczalnika, lub przy uzyciu mikroorganizmów.Mozna tez posredni produkt lub produkt koncowy o charakterze kwasowym poddawac reakcji z optycznie czynna zasada, wytwarzajaca sole z racemlcznym kwasem, po czym sole te rozdziela sie, np. na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, na diastereoizomery, z których za pomoca odpowiednich srodków mozna uwalniac antypody. Zasadowe produkty racemiezne mozna podobnie roz¬ dzielac na antypody, np. rozdzielajac ich diastereoizomeryczne sole za pomoca frakcjonowanej krystalizacji d- i 1-winianów.4 145 814 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w tym tez ich sole, moga wystepowac w po¬ staci wodzAanów lub zawierac inne rozpuszczalniki, stosowane do krystalizacji.Zwiazki o wzorach 2 i 2af stosowane jako produkty wyjsciowe w procesie wedlug wynalazku, sa zwiazkami nowymi. Niektóre ze sposobów wytwarzania tych zwiazków podano w opisie patentowym nr 145 087 /zgloszenie nr P. 254 099/. Inny sposób wytwarzania tych zwiazków polega na cykli- zacji zwiazków o wzorach 3 lub 3a, w których Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie. Cyklizacje te prowadzi ule w srodowisku zasadowym, w obecnosci zasady, która latwo przyjmuje protony, korzystnie w obecnosci aminy,np. aminy trzeciorzedowej. Jako rozpuszczalniki stosuje sie korzys¬ tnie alkohole, np. metanol, etanol lub izopropanol, ketony, np. aceton, etery, np. dioksan lub tetranydrofuran, a takze weglowodory lub weglowodory chlorowcowane, np. benzen, chlorek metyle¬ nu. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej, korzystnie powyzej temperatury 60°C. Korzystnie Jest prowadzic te reakcje w atmosferze obojetnego gazu,, zwlaszcza azotu.Jak wspomniano wyzej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia czynne sub¬ stancje srodków leczniczych, które mozna podawac doJelitowo lub pozajelltowo. Srodki te ourócz skutecznie dzialajacej ilosci czynnej substancji zawieraja farmakologicznie dopuszczal¬ ny nosnik lub miesssanine nosników. Jako nosniki stosuje sie stale lub ciekle substancje nie¬ organiczne lub organiczne. Srodki do podawania doustnego maja postac np. drazetek, tabletek lub kapsulek 1 oprócz nosnika zawieraja po okolo 5*100 mg, a korzystnie okolo 10-50 mg zwiaz¬ ku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli.Dzienna dawka tych zwiazków dla ssaków wynosi okolo 0,1-100 mg/kg, korzystnie od 0,5 do okolo 50 mg/kg'i jej wielkosc zalezy od rodzaju ssaka, a w przypadku ludzi takze od wieku osoby przyjmujacej lek oraz od sposobu podawania leku. Przy podawaniu pozajelitowym, np. do¬ miesniowym, podskórnym lub dozylnym, dawki te sa z reguly mniejsze od stosowanych przy poda¬ waniu dojelltowym, np. doustnym lub doodbytnlczym. Srodki do podawania dojelitowego korzyst¬ nie stosuje sie w postaci tabletek, drazetek, kapsulek lub czopków, a do podawania pozajeli¬ towego zwlaszcza w postaci roztworów lub emulsji do wstrzykiwania lub roztworów infuzyjnych.Srodki te wytwarza sie znanymi sposobami, przez mieszanie, granulowanie, konfekcjonowa¬ nie, rozpuszczanie lub liofilizowanie. Na przyklad, srodki do podawania doustnego mozna wy¬ twarzac mieszajac substancje czynna ze stalymi nosnikami i ewentualnie granulujac otrzymana mieszanine, przy czym mozna tez stosowac odpowiednie skladniki do tabletek lub rdzeni draze¬ tek.Nizej podane przyklady ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu. Czesci podane w przykladach, o ile nie zaznaczono inaczej, sa czesciami wagowymi, a procesy odparowywania, jezeli nie podano inaczej, prowadzi sie pod cisnieniem zmniejszonym, korzystnie okolo 20-130 hPa.Przyklad I. 5-/p-cyjanofenylo/imidazo/~1,5-a_7pirydyna. Roztwór 0,1 g 5-/p-IH- -rzed. butyloaminokarbonylofenylo/imidazo/"l,5-a_7pirydyny w 3 ml toluenu dodaje sie 40 ml tlenochlorku fosforowego i utrzymuje w temperaturze 90°C w ciagu 5 godzin, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik i pozostalosc rozpuszcza w 30 ml chloroformu w temperaturze 0°C. Nastepnie dodaje sie ochlodzonego lodem wodorotlenku amonowego, oddziela faze organiczna, suszy ja nad Na^SOj 1 odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na krzemionce, eluujac octanem etylu i otrzymuje sie podany w tytule zwiazek, topniejacy w temperaturze 117-118°C. Jego chlorowo¬ dorek topnieje w temperaturze 255-257°C.Przyklad II. 5-/p-etoksykarbonylofenylo/-imidazo/~1,5-a_7pirydyna. Roztwór 9,8 g 2-/p-etoksykarbonylofenylo/-6-formyloaminon!etylopirydyny i 11,15 g tlenochlorku fosforu w 26 ni toluenu utrzymuje sie w temperaturze 90°C w ciagu 15 godzin, po czym odparowuje roz¬ puszczalnik i pozostalosc rozpuszcza w 50 ml chlorku metylenu, chlodzi do temperatury 0°C 1 alkalizuje nadmiarem ochlodzonego lodem roztworu wodorotlenku amonowego. Faze organiczna od¬ dziela sie, suszy, odparowuje 1 stala pozostalosc chromatografuje na 100 g zelu krzemionkowe¬ go, eluujac octanem etylu. Otrzymuje sie podany w tytule zwiazek, który po przekryetalizowa- niu topnieje w temperaturze 1ie-119°C.Stosowany tu zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco. a/ 6-cyJano-2-/p-etoksykarbonylofenylo/-pirydyna. 8,9 ml 40 % kwasu nadtlenooctowego wkra- pla sie do 14,08 g 2-/p-etoksykarbonylofenylo/-plrydyny tak, aby utrzymac temperature145 814 5 mieszaniny 80-85°cT. Nastepnie mieszanina utrzymuje sie w temperaturze 90°C w ciagu 3 godzin, po czym pozostawia do ochlodzenia sie do temperatury pokojowej i nadmiar kwasu nadtlenoocto- wego rozklada wodnym roztworem siarczynu sodowego* Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc rozpuszcza w chlorku metylenu^ przesacza roztwór przez celit 1 odparowuje. Pozo¬ staly po odparowaniu N-tlenek 2-/p-etoksykarbonylofenylb/-pirydyny traktuje sie 6,66 g siar¬ czanu dwumetylowego w 62 ml toluenu w temperaturze 90°C w ciagu 3 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik 1 pozostalosc rozpuszcza w ochlodzonej lodem mieszaninie 8 ml wody 1 9,3 ml 1n wodorotlenku sodowego. Nastepnie dodaje sie powoli roztwór 13f64 g cyjanku potasowego w 10 ml wody i utrzymuje mieszanine w temperaturze 0°C w ciagu 24 godzin, po czym ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy wyciag nad Ha2S0. i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac podany w tytule /a/ zwiazek, IR /CH2C12/ 2200 cm . b/ 6-aminometylo-2-/p-etoksykarbonylofenylo/-pirydyna. 16,23 g 6-cyjano-2-/p-etoksykar- bonylofenylo/-plrydyny w 254 ml metanolu z dodatkiem 12,9 ml stezonego kwasu solnego i 2,63 g 10 % palladu na weglu drzewnym uwodornia sie pod cisnieniem atmosferycznym az do wchloniecia 2 równowazników molowych wodoru, po czym dodaje sie 6,9 g metanolami sodowego i odsacza kata¬ lizator. Z przesaczu odparowuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc rozpuszcza w 20 ml chlorku metylenu, odsacza sole, odparowuje przesacz i pozostalosc przekrystalizowuje z chloroformu, otrzymujac podany w tytule A/ swiazek o temperaturze topnienia 141-143°C. c/ 2-/p-etok8ykarbonylofenylo/-6-formyloaminometylopirydyna. Roztwór 0,76 g 6-aminofenylo- -2-/p-etoksykaxbonylofenylo/-pirydyny w 10 ml kwasu mrówkowego utrzymuje sie w temperaturze 90°C w ciagu 15 godzin, po czym chlodzi do temperatury 0°C, alkalizuje nadmiarem roztworu wo¬ dorotlenku amonowego i ekstrahuje chloroformem. Polaczone wyciagi suszy sie i odparowuje, otrzymujac podany w tytule /c/ zwiazek, który po przekryetalizowaniu z toluenu topnieje w tem¬ peraturze 11'915-120,5°C Przyklad III. 5-/p-karboksyfenylo/-imidazo/~1,5-a_7pirydyna. Roztwór 1,18 g 5-/p-etoksykarbonylofenylo/-imidazo/~1,5-a_7pirydyny w 10 ml etanolu i 14 ml 1n roztworu wo¬ dorotlenku amonowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym chlodzi 1 odparowuje. Pozostalosc miesza sie z woda i octanem etylu, oddziela faze wodna, doprowadza jej wartosc pH do 5» odsacza osad, przemywa go woda i suszy, otrzymujac po¬ dany w tytule zwiazek, topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 308-310°C.Przyklad IY. 5-/p-IH-rzed. butyloaminokarbonylofenylo/-imidazo/~1,5-a_7pirydyna.Do zawiesiny 0,4 g 5-/p-karboksyfenylo/-imidazo/~1,5-a_7pirydyny w 40 ml chlorku metylu doda¬ je sie w pokojowej temperaturze i w atmosferze azotu dodaje sie 30 ml N,N-dwumetyloformamidu 1 nastepnie 0,16 ml chlorku oksalilu, po czym miesza az do ustania wydzielania sie gazu, wkrapla 0,46 ml Ill-butyloaminy, miesza dalej i po uplywie 90 minut dodaje 10 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego. Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna, suszy nad Na^SO. i odparowuje, otrzymujac podany w tytule zwiazek, o temperaturze topnienia 128-131°C.Przyklad V. Chlorowodorek 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/~1,5-a_7 pirydyny. Roztwór 1,13 g 5-/p-karbamoilofenylo/-5»6,7,8-tetrahydroimidazo/"l,5-a_7pirydyny i 1,0 ml tlenochlorku fosforowego w 30 ml chloroformu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin, po czym chlodzi i odparowuje z toluenem. Oleista pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 30 ml chlorku metylenu, chlodzi do temperatury 0°C, dodaje 30 ml ochlodzonego lodem 50 % roztworu wodorotlenku amonowego, oddziela faze organiczna, suszy i odparowuje. Oleista pozostalosc wraz z octanem etylu przesacza sie przez 20 g krzemionki, otrzymujac wolny zwiazek podany w tytule. Produkt ten rozpuszcza sie w 20 ml acetonu, traktu¬ je 1,2 ml 3n eterowego roztworu chlorowodoru, otrzymujac chlorowodorek tego zwiazku, topnie¬ jacy w temperaturze 209-210°C.Przyklad VI. Chlorowodorek 5-/p-tolilo/-5f6,7,8-tetrahydroimidazo/"l,5-a-7piry- dyny. Roztwór 0,36 g 5-/p-hydroksymetylofenylo/-imidazo/~1,5-a_7pirydyny w 25 ml etanolu z dodatkiem 6,4 ml stezonego kwasu solnego uwodornia sie w obecnosci 0,15 g 10 % palladu na weglu drzewnym, w temperaturze 60°C, pod cisnieniem 2760 hPa, w ciagu 4 godzin, po czym od¬ sacza sie katalizator i odparowuje przesacz. Pozostalosc miesza sie z chlorkiem metylenu 1 roztworem wodoroweglanu sodowego, faze organiczna suszy nad Na^SO. i odparowuje. Oleista pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na krzemionce, eluujac octanem etylu. Otrzymany zwiazek przeprowadza sie w chlorowodorek, dzialajac 1,1 równowaznikiem molowym eterowego6 145 814 roztworu chlorowodoru w srodowisku acetonu. Otrzymany chlorowodorek topnieje w temperaturze 173-175°C.Przyklad VII.. 5-/p-hydroksymetyl ofenylo/-imidazo/~1,5-a_7pirydyna. 1 g 5-/p-eto- ksykarbonylofenylo/-imidazo/~1,5-a_7pirydyny rozpuszcza sie w 26 ml chlorku metylenu w tempe¬ raturze -78°C 1 w atmosferze azotu, po czym wkrapla sie 6,6 ml wodorku dwuizobutyloglinowego /11,4 mllimola/ i miesza w ciagu 1 godziny. Nastepnie dodaje sie 1,5 ml metanolu, usuwa ka¬ piel chlodzaca, dodaje 15 ml wody, odsacza sole i organiczna faze suszy nad Na^SO^ 1 odparo¬ wuje. Otrzymuje sie podany w tytule zwiazek o temperaturze topnienia 137-t38°C.Przyklad VIII. 5-/p-cyjanofenylo/-7,8-dihydroimidazo/~1,5-a_7pirydyna. Roztwór 0,24 g 1-/p-cyjanofenylometylo/-5-/2-formyloetylo/-1H-imidazolu w 10 ml bezwodnego etanolu z dodatkiem 20 mg III-rzed. butanolami potasowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna i w atmosferze azotu w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi i odparowuje, otrzymujac podany w tytule zwiazek.Stosowany w tym przykladzie? produkt wyjsciowy wytwarza sie w ten sposób, ze roztwór 0,14 ml sulfotlenku dwumetylu w 5 ml chlorku metylenu chlodzi sie w atmosferze azotu do tem¬ peratury -78°C, po czym wkrapla sie 0,1 ml chlorku oksalilu. Po uplywie 30 minut dodaje sie powoli roztwór 0,24 g 1-/p-cyjanofenylometylo/-5-/3-hydroksypropylo/-1H-imidazolu w 1 ml chlorku metylenu i 0,2 ml sulfotlenku dwumetylu. Miesza sie dalej w temperaturze -78°C 1 po uolywie 2 godzin dodaje powoli 1 ml trójetyloaminy i pozostawia mieszanine do ogrzania sie do temperatury pokojowej. Nastepnie rozciencza sie 30 ml chlorku metylenu, plucze 3 razy 10 ml wody, suszy nad Ka^SO, i odparowuje, otrzymujac 1-/p-cyjanofenylometylo/-5-/2-formyloetylo/- -1H-imidazol w postaci produktu oleistego. NMR /60MHZ/: Przyklad IX. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/~1,5-a_7pirydyna. Roz¬ twór 1,6 g 5-/p-cyjanofenylo/-7,8-dihydroimidazo^"l,5-a_7pirydyny w 50 ml octanu etylu uwo¬ dornia sie pod cisnieniem atmosferycznym w obecnosci 0,2 g 5 % palladu na weglu drzewnym. Po wchlonieciu teoretycznie okreslonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator 1 odparowuje roz¬ puszczalnik, otrzymujac podany w tytule zwiazek o temperaturze topnienia 117-118°C.Przyklad X. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/"l,5-a-7pirydyna. Roz¬ twór 54 mg chlorowodorku 5-/p-cyjanofenylo/-imidazo/~1,5-a_7pirydyny w 5,0 ml metanolu uwo¬ dornia sie w pokojowej temperaturze i pod atmosferycznym cisnieniem, w obecnosci 0,1 g 10 % palladu na weglu drzewnym. Po uplywie 30 minut odsacza sie katalizator, dodaje 0,21 ml 1n NaOH, przesacza i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml chlorku metylenu, przesacza przez cellt 1 odparowuje. Oleista pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, elu- ujac octanem etylu i otrzymuje sie podany w tytule zwiazek, topniejacy w temperaturze 117-118°C.Przyklad XI. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/"l,5-a_7pirydyna. Mie¬ szanine 85 mg 5-/p-bromofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/"l,5-a_7pirydyny i 74 mg cyjanku miedziawego w 1 ml N,N-dwume tylo formamidu utrzymuje sie w temperaturze 120°C, w atmosferze azotu w ciagu 11 godzin, po czym chlodzi, rozciencza 10 ml wody i ekstrahuje octanem etylu.Organiczne wyciagi suszy sie nad Na^SO., odparowuje rozpuszczalnik i pozostalosc chromatogra¬ fu je na zelu krzemionkowym, eluujac octanem etylu. Otrzymuje sie podany w tytule zwiazek, top¬ niejacy w temperaturze 117-118°C.Przyklad XII. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/"l,5-a_7pirydyna.Roztwór 2,01 g 5-/p-forinylofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/"l,5-a_7pirydyny i 0,96 g kwasu azotowodorowego w 30 ml benzenu utrzymuje sie w temperaturze pokojowej przy uzyciu zewnetrz¬ nej kapieli i dodaje kroplami 0,8 ml stezonego kwasu siarkowego, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin i zobojetnia. Oddziela sie faze organiczna, suszy ja nad Ka^SO. i odparowuje. Olei¬ sta pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac octanem etylu i otrzymuje sie zwiazek podany w tytule.Przyklad XIII. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/"l,5-a-7pirydyna. Do ochlodzonego w kapieli lodowej roztworu 2,13 g 5-/p-aminofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo Z"195-a_7pirydyny w 4 ml stezonego kwasu solnego i 10 ml wody dodaje sie powoli roztwór 0,78 g azotynu sodowego w 2 ml wody. Otrzymany roztwór wkrapla sie do ochlodzonego lodem roztworu 3,0 g cyjanku miedziawego w 10 ml wody, utrzymujac temperature mieszaniny 30-40°C. nastepnie ojrrzewa sie mieszanine na lazni parowej w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi, alkalizuje do145 814 7 wartosci pH«9, oddziela faze organiczna, suszy ja nad Na2S04 i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym eluujac octanem etylu. Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule.Przyklad XIV. Roztwór 0,21 g chlorowodorku 5-/4-cyjanofenylo/-6-etoksykarbonylo- metylo-5f6,7f8-tetrahydroimidazo/~1t5-a_7pirydyny w 1,2 ml etanolu i 1,2 ml 1n NaOH miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 15 godzin, po czym odparowuje i pozostalosc rozpuszcza w wodzie. Wodny roztwór ekstrahuje sie octanem etylu, zakwasza do wartosci pH*<2, powtórnie ekstrahuje, zobojetnia i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie z tetrahydroufuranem 1 organi¬ czna faze traktuje sie eterowym roztworem chlorowodoru, otrzymujac 0,12 g 5-/4-cyjanofenylo/ /-6-karboksymetylo-5f6t7,8-tetrahydroimidazo/~1 »5-a_7pirydyny o temperaturze topnienia 209- -211°C.Przyklad XV. W sposób analogiczny do opisanego w poprzedzajacym przykladzie wy¬ twarza sie chlorowodorek 7-/p-cyjanofenylo/-5|6f7,8-tetrahydroimidazo/~1,5-a_7pirydyny o tem¬ peraturze topnienia 253-254°C.Przyklad XVI. 20 mg racemicznego chlorowodorku 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetra- hydroimidazo/~1,5-a_7pirydyny podaje sie kolumne z zelu krzemionkowego „ zwiazanego fi -cyklo- dekstryna, majaca wymiary 4,6 x 250 mm 1 eluuje mieszanina wody z metanolem 7:3* przy pred¬ kosci przeplywu 0,6 ml/minute. Oddzielone frakcje odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac /-/-5-/p-cyjanofenylo/-5f6f7t8-tetrahydroimidazo/"l,5-a-7Tiirydyne o wartosci C*&j^ ¦ -69f2° or^z A/-5-/p-cyjanofenylo/-5»6,7,8-tetrahydroimidazo/"l,5-a-7pirydyne 0 wartosci £2Jj? »¦ ?85f02°. Oba zwiazki rozpuszczono oddzielnie w acetonie 1 traktowano 1 molaraym równowaznikiem chlorowodoru w eterze, otrzymujac odpowiednie chlorowodorki, a mia¬ nowicie nierwszy o temoeraturze topnienia 82-83°C /bezpostaciowy/ 1 drugi o temperaturze top¬ nienia 218-220°C.Crzyklad XVII. V sposób analogiczny do opisanego w poprzednich przykladach wy¬ twarza sie takze nastepujace zwiazki: 5-/p-karbamoilofenylo/-5»6,7f8-tetrahydroimidazo/"l,5-a_7pirydyne o temperaturze topnie¬ nia 181-183°C, chlorowodorek 5-/p-tolilo/-5t6,7f8-tetrahydroimidazo/"l,5-a_7pirydyny o temperaturze top¬ nienia 173-175°C, fumaran 5-/p-formylofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/~1,5-a_7pirydyny o temperaturze topnienia 131°C, chlorowodorek 5-/p-Dromofenylo/-5»6,7f8-tetrahydroimidazo/~1,5-a_7pirydyny o temperaturze tonnienia 216°C, 5-/4-cyjanofenylo/-6-etoksykarbonylo-5t6,7,8-tetrahydroimidazo/~1 ,5-a_7pirydyne o tempe¬ raturze topnienia 126-127°C, 5-/4-cyjanofenylo/-6-karboksymetylo-5t6,7,8-tetrahydroii2idazo/~1, 5-a_7uirydyne o tempera¬ turze topnienia 209-211°C i chlorowodorek 7-/?-cyjanofenylo/-5f6,7,8-tetrahydroimidazo/~1,5-a_7pirydyny o temperatu¬ rze topnienia 253-254°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych dwupierscieniowych imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, R1 oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub /C--C-/alkilowa, atom wodoru lub chlorowca, grupe aminowa, karbamoilowa, /C.-C./alkilokarba- moilowa, formyIowa lub hydroksyiminometylowa, a R^ oznacza atom wodoru, grupe /C.-C- /alkilo¬ wa, fenylo/Cj-C-/alkilowa, karboksy/C^C,/alkilowa, /Cj-C./alkoksykarbonylo/Ci-C-/alkiIowa, /C1-C-/alkilotio, karboksylowa lub /C.-C./alkoksykarbonylowa, przy czym podstawnik R2 i pod¬ stawnik C^H.-R^ znajduja sie. przy róznych atomach wegla i gdy R^ oznacza grupe cy janowa, ni¬ trowa lub /C.-C./alkilowa 1 R- oznacza atom wodoru, wówczas podstawnik C^FL-Rj znajduje sie przy jednym z atomów wegla w pozycjach 6,7 albo 8, albo stereo izomerów, mieszanin stereolzome- rów lub farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji zwiazek o wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie lub oznacza grupe hydroksymetylowa i 1^ na wyzej podane znaczenie, albo redukcji poddaje sie 7,8-dihydro- pochodna zwiazku o wyzej opisanym wzorze 2, przy czym równoczesnie podstawnik R1 oznaczajacye 145 8H grupe hydroksymetylowa ewentualnie redukuje sie do grupy metylowej, a nastepnie, zwiazek o wzorze 1» otrzymany w postaci wolnej, ewentualnie przeprowadza sie w jego sól, albo zwiazek otrzymany w postaci soli przeprowadza sie w zwiazek wolny lub w inna sól l/albo otrzymana mieszanine Izomerów lub racematów rozdziela sie na pojedyncze Izomery lub racematy l/albo otrzymana mieszanine enancjoneryczna, taka jak racemat, ewentualnie rozdziela sie na Izomery optyczne. 2. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych dwuplersclenlowych Imldazolu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, R1 oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub /C.-C-/alkilowa, a IU oznacza atom wodoru 1 podstawnik C^H^-R.. znajduje sie przy atomie we¬ gla w pozycji 5, to jest zwiazków o wzorze 1a, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2a, w którym R^ ma wyzej podane znaczenie lub oznacza grupe hydroksymetylowa, albo 7,8-dihydropochodna tego zwiazku, redukuje sie wodorem w obecnosci katalizatora procesu uwo¬ dorniania, redukujac ewentualnie równoczesnie podstawnik R^ oznaczajacy grupe hydroksymetylowa do grupy metylowej, po czym otrzymany zwiazek wolny, majacy grupe dajaca sól, ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól, albo zwiazek otrzymany w postaci soli ewentualnie przeprowadza sie w zwiazek wolny lub w Inna sól i/albo otrzymana mieszanine racemiczna ewentualnie rozdziela sie na pojedyncze enancjomery. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze uwodornieniu poddaje sie 5-/p-cyjanofenylo/imidazo/"l f5-a_7plrydyne, wytwarzajac 5-/p-cyjanofenylo/-5f6f7,8-tetrahy- droimidazo/~1,5-a_7pirydyne, stereoizomer lub mieszanine stereolzomerów tego zwiazku lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól.Wzór 1 OHC MY OHC JMxHvJ Wzór 2a Pracownia Poligraficzna IIP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL