Opis patentowy opublikowano: 89 04 15 145972 Int. Cl.4 C07D 501/56 Twórca wynalazku , Uprawniony z patentu: Toyama Chemical Co, Ltd., Tokio (Japonia) Sposób wytwarzania cefalosporyny (Rnzedimioitem wynalazku jest sposób wytwarza- inia cefalosporyny.Stwierdzono uprzednio, ze cefalosporyna o wzo¬ rze ogólnym 1 lub jiej sól. jest bardzo uzytecznym zwiazkiem (opublikowane japoniskie zgloszenia pa¬ tentowe Kokai nr 9069|2/8i2i, nr 93l0i85y©4 i nr 119399(3/84 oraz opublikowane japonskie zgloszenia patentowe nr 41911/85 i 66044815).Generalnie sposoby ujawnione w wymienianych wyzej publikacjach japonskich przedstawiaja sche¬ maty 3, 4 i a.Tak wiec znane metody polegaja ma wytwarza¬ niu cefalosporyny przez aeylowanie pochodnej 7- -ainiinocefalosporyny zwiazkiem tiazolowym lub je¬ go reaktywna pochodna, wytwarzaniu eefailospory- ny przez zamkniecie pierscienia pochodnej 7-[chlo- rowcometylo-karbonylo-/podsitaiwioneij oksyiimino/ /karbonyloamino]-cefaloisporyny przy uzyciu tiomo¬ cznika lub wytwarzaniu cefalosporyny przez oksy- mowanie pochodnej 7-[:2-podstaiwionej tiazolo-4-yl- ^lioksyloamido]-cefalosparyny.W wyniku intensywnych poszukiwan nowego spo¬ sobu wytwarzania zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza nizsza grupe alkilowa ewen¬ tualnie podstawiona grupa karboksylowa lub o- chroniiona grupe karboksylowa; R2 oznacza atiom wodoru lub grupe chroniaca grupe karboksylowa; Rl oznacza podstawiona lub niepodsttawiona grupe heterocykliczna przylaczona do grupy egzomety- lemowej w pozycji 3 pierscienia cefemowego wia- 15 20 25 30 zaniem wegiel—azot; stwierdzono, ze uzyteczny zwiazek o wzorze 1 lub jego sól otrzymuje sde latwo opisana ponizej metoda, bedaca przedmio¬ tem wynalazku.W przeciwienstwie .do znanych metod polega¬ jacych na aeylowaniu, zamknieciu pierscienia; lub oksymiowaniu, sposób wedlug wynalazku polega na odwodnieniu * zwiazku 4-ihydroksytiazolinowego. iPiraedmiiotem wynalazku jest wiec nowy sposób wytwarzania uzytecznej cefalasiporyny o wzorze 1 lub jej soli, latwy i dajacy wysoka wydajnosc w skali v .przemyslowej.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania cefalo¬ sporyny o wzorze 1, w którym R1, R2 i R8 maja znaczenie podane wyzej, polega na tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2 lub jego sól, w którym R1, R2 i R3 maja znaczenie podane wyzej, poddaje sie od¬ wodnieniu i w razie potrzeby usuwa sie grupe ochronna, ochrania sie grupe karboksylowa lub przeksztalca zwiazek w sól.Zwiazek o ogólnym wzorze 2 i jego sole sa zwiazkami nowymi i uzytecznymi w procesie wy¬ twarzania cefalosporyny o wzorze ogólnym 1 lubv jego soli.Cecha strukturalna zwiazku io ogólnym wzorze i2 oraz jego soli, stosowanych w sposobie wedlug wynalazku, jest obecnosc grupy o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie.Izomer syn cefalosporyny sprezentowany po¬ danym wyzej wzorem i jego sól .posiada szeroki 145 9723 zakres dzialania przeciwbaktaryjnego i nie tylko wykazuje doskonala aktywnosc przeciwibakteryj.na ^jwobec bakterii Gramndodatnicih i Gram-ujemnych, - ftie"Jakze 'stabilnosc wobec /Maktaimazy wytwarza¬ nej przez ,fibik&erie. Tym saimym zwiazek wyka¬ zuje doskonale dzialanie terapeutyczne w chono- j s.bacll ^ludzkjicih i zwierzecych przy podawaniu do- i*Vfetnyir% -X,p$zajelitowym "W" mniejszym opisie, o ile nie podano inaczej, grupa alkilowa jest prosta lub rozgaleziona grupa Ci_i4-alkilowa, taka jak (metylowa, etylowa, n- -propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izotoutylowa, IiI-rz.-ibutylowa, Ill-rz.-butylowa, pentylowa, hek- isylowa, heptyiowa, oktylowa, dodecylóiwia i podo-. bna; grupa alkenyIowa oznacza grupe Ca-io-afflke- nylowa, taka jak winylowa, allilowa, izlopnopenylo- wa, 2-pentenylowa, buiteoylowa i podobna; grupa aryiowa jest np. grupa benzylowa, fenetylowa, 4- -imetylobenzylowa, naftyiometylowa lub podobna; grupa aicylowa jest grupa Ci—12-iacylowa, taka jak acetyfUowa, prapionylowa, butyrylowa, piwaloilowia, pentebokatrtoonylowa, cykloheksainokarbonylowa, ibenzodlowa, nraftoilowa, furoilowa, tenoilowa lub podofonia; oraz atomem cfhlorowca jest atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Okreslenie „nizsza gru¬ pa" oznacza grupe o 1—6 atomach wegla.Tak wiec, okreslenia takie jak grupa alkilowa, alkenylowa, arylowa, aryloalkiilowa, acylowa i po¬ dobne, :s,tlosowaine w rozmaitych nazwach w niimiiej- szym opisie, maja powyzej podane znaczenie, o ile nie ipodano inaczej.W kazdym wzorze R1 oznacza nizsza grupe al¬ kilowa ewentualnie podstawiona grupa karboksy¬ lowa lub ochroniona grupa karboksylowa, a Rl oznacza atom wodoru lub grupe chroniaca grupe karboksylowa. ¦- ' Do grup chroniacych grupe karboksylowa na¬ leza takie, które sa rutynowo stosowane w chemii penicylin i icefaiospbryn, np. takie jak grupa two¬ rzaca ester dajaca sie usuwac droga katalityczne¬ go uwodorniania, redukcji chemicznej lub hyttrjoli- zy w lagodnych wairuinkacih; grupa tworzaca ester latwo ulegajaca hydrolizie w zywym organizmie; lub grupa sililoorganiczna, fosforoorganiczna, cy- nowoorgainiczina, które to grupy rniozna latwo usu¬ wac traktujac zwiazek woda albo alkoholem; lub inne dobrze znane grupy tworzace ester. - -i Korzystnymi grupami ochronnymi sa nastepuja¬ ce: (a) grupy alkilowe, np. C1-4-alkilowe; (to) podstawione nizsze grupy alkilowe, w któ¬ rych co najmniej jeden z podstawników jest ato¬ mem ohlorowoa lub grupa nitrowa, acylowa, alko- ksylowa, keto, cyjanbwa, hydroksylowa, cyfcloalki- lowa, arylowa, alkilotdol'owa, alkilosiulfinylowa, ai- kilasulfonylowa, alkokisykarbonylowa, S-alkilo-2- -keto-l,y3-idioksoliilowa-4, 1-indanylowia, 2hindanylo- wa, fuirylowa, pirydylowa, 4^-imild4zoliliOwa, ftaliimi- dbwa, sukcyniimidowa, azatydynowa, azyrydynowa, lhpirolidynylowa, piperydynowa, morflolinowa, tio- morfolinowa, N-nizszy alki^ipiiperazynylowa, piroli- lowa, piraziolilowa, tiazolMlowa, izotiazolilowa, ok- siazolilowa, izoksazolilowa, tiadiazolilowa, oksiazoli- lowa, tiatrjazolilowa, oksataiazolilowa, triazolilowa, tetrazoliiowa, chinolilowa, fenazynylowa, benzoifu- 15 972 4 rylowa, benzotienylowa, benzooksazolilowa, benzo- tiiazolilloiwa, kumarynylLowa, 2y5-dwumetylopirolidy- nylowa, l,4,i5^6-czteax)wodoropiryniijdynylowa, 4-me- tylopiperydynowa, 2,6-dwumetyl'opiperydyniowa, 4- 5 -/S-metylo^^irolanyiowa/, 4i/2-pirolinylowa", N-me. tylopiperydynylowa, lf,34enzlad,ioksioiLanylowa, alki- loaminowa, dwualkiloatminowa, acylooksylowia, acy- loaminowa, dwualkifloaminokarbonylowa, alkoksy- karbonyloaminiowa, ailkenylooksylowa, arylooksylo- 10 wa, aryloalkoksylowa, cykioalkoksylowa, cykloalke- nyilooksylowa ,heterocykliooksylowa, alkoksykarbo- nylooksylowa, aikenylooksykarboinylooksylowa, ary- Jlooksykarbonylooksylowa, aryloaikoksykartoanyloo- j ksylowa, heterocyMooksykaffibonylooksylowa, alke- 15 nylooksykanbonylowa, aryloalkoksykarbonylowa, a" ryilioóksykarbonylowa, cykloalkiMooksykarbonylowa, cykloalkenyloctaykatfboinyllowa, heterocyklooksykar- bonylowa lub alkiloainilinowa albo alkiloainilinowa podstawiona atomem dhiorowca, nizsza grupe alki- 20 Iowa lub nizsza grupe aikoksyiowa; (c) grupy cykloalkilowe, grupy alkilowe podsta¬ wione nizsza grupa alkilowa lub grupy /2,2-dwu- niizszoalkilo-il ,3-diokolilo^4i^rnetylowe; i(id) grupy aOkenylowe; 25 i(e) grupy alkiinyiowe; (i) grupa fenylowa oraz grupa fenylowa podsta¬ wiona, w której co najmniej jednym podstawni¬ kiem jest grupa podana w punkcie (b); albo gru¬ pa arylowa, taka jak grupa o wzorze 4, w którym 33 —Y1— oznacza grupe o wzorze —CH=CH—O—, -^CH=CH^S—, —CH2CH2iS—, —CH=N^CH=N—, ^CH=CH-^CH-CH^, ^CO-CH=CH—CO— lub • -^CO—CO—CH=CK—, albo jej podstawiona ,po- cnodina, w której podsitawnikami sa grupy podane 35 .w punkcie (b), albo grupa o wzorze 5, w którym —Y2— oznacizia nizsza grupe aUcilenowa, taka jak grupa o wzorze —/CH21/3— lub -^ICH.^^—, albo jej podstawiona pochodna, w której podstawnikami sa grupy podane powyzej w punkcie i(b); 40 (g) grupa aryloalkiilowa, taka jak benzylowa lub podstawiona benzylowa, w której co najmniej je¬ den z podstawników jest wybrany z podanych po¬ wyzej w punkcie (to); i(h) grupa heterocykliczna lub podstawiona grupa 45 lbeterocykliczna, w której co najmniej jeden z pod¬ stawników jest wybrany z podanych powyzej w punkcie (to); (i) grupy iindanylowa lub ftalMylowa lub ich podstawione pochodne, gdzie podstawnikaimi sa gru- 50 pa metylowa lub atom chlowca; grupa czterowodo- ronaftylowa lub jej podstawiane pochodne, gdzie podstawnikami sa grupa, metylowa lub atom chlo- - rowica; grupa tritylowa, cholesterylowa, bicyklo- [4A'0!)decylowa i podobne; 55 (ij) nizsza grupa alkilowa podstawilona grupa fta- lidyliidenowa lub jej podstawione pochodne, w któ¬ rych potetawnikaimii sa atom chlorowca'lub nizsza grupa alkilowa. iPlodane powyzej grupy chroniace grupe karbo- 60 ksylowa sa typowymi przykladami ale mozna takze stosowac inne grupy ochronne opisane w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr 3 490909; 3 5r7i3 21910 i 3 6410(118 'oraz w opisach patentowych RFN nr nr 2 3i0a'M<4 i B3J3T7lOSu 65 z powyzszych grup chroniacych grupe karboksy- 75 Iowa bardziej korzystne sa ktakie jak dwufenylome- tyllowa, 6-nizsza aMOo-Slnket^ sza^alkilowa, acylooksyallkilpwa, acyloitioalkiilowa, ftadiidylowa, indanylowa, fenylowa, podstawiona lub niepodstawiona nizsza grupa ftalidylenoaOkiilowa lub grupy latwo odszezepiaOine w zywym organizmie, ta- ^ kde jak grupy o wzorach 6, 7 i 8, w których R4 oznacza znana podstawdoina lub niepodstawiona gru¬ pe alkilowa, alkenylowa, arylowa, aryloalkilowa, aliicykliczna lub heteaxcykliczna; R5 oznacza aitom wodoru lub zinaina podstawiona lub niepodstetwdona grupe alkiilowa, alkenylowa, arylowa, aryloalkilowa, acykliczna lub heterocykliczna; R8 oznacza atom wiadomi, atom chlorowca liub zmana podstawiona lub ndepoldistawilona grupe alkilowa, cykloalkilowa, ary¬ lowa lub heterocykliczna, albo grupe o wzorze -^/CH2/aCOOR5, w którym R* ma zinacizeniie .poda¬ ne powyzej oraz n oznacza liczbe 0, 1 lub 2; a m oznacza liczbe *0, 1 lub 2.Bardziej dokladnie, mozna wykorzystywac grupe 5-nizsza alkilo-24ceto^lv3HdioksJoi^ ta¬ ka jak 5-metylo-3-keito^3-goksaM^ 5^etylo-2-keto-l,3-diokisoililio-4Hmetylowa, 5-propylo- n2-ketoHly3Kiiiloksodiilo-4-metylowa i podobne; gru¬ pe acylooksyalkilowa, taka jak acetoksymetylowa, piwaloilooksymeitylowa, ppopionylooksymetylowa, butyrylooksymetylowa, izobutyrylooksymetylowa, walerylooksyimatylowa, 1-aceitoksyetyiowa, 1-aceto- • kisyHnHpropylowa, l»-pdwialoilookisyetylowa, l^piwalo- dilooksy-n-piriopyilowa i podobne;' grupe acylotioalki- lowa, taka ja^aicetylotrionietylowa, piwaloilotdiome- tylowa, benzoilotiometylowa, pnc^oioibenzoil/otdonie- tylowa* 1-acetyloUioeitylowa, ilnpiwaloiftotioetylowa, 1-benzoillotioetylowa, l-^oMorobeoiEodlotajo/etylowa i podobne; grupe alkoksymetylowa, taka jak meto- ksymetylowa, J etoksymetyilowa, propoksymetylowa, izopropoksyniieityilowa, n^buitoksymetylllowa i podob¬ ne\ygrupe alkoksykarbonylooksyalkilowa, taka jak metoksykaiiibonylookisymetyowa, etoksykarbonylioo- symetylowa, propoksykarbonylooksyntetylowa, izo- pax)pokisykarbonylookisyme!tylowa, n-butoksykanbo- nylooksymetylowa, HI-rz.-ibutoksytaarbonyl'0ok6yme- tylowa, l^irriet1xksykajrtbonyaookisyetlowa, l^etoksy- karibonyliooksyetylowa, l-propokisykarbonylooksy- etylowa, l-zioprotoksyknar^^ 1- -III-ra.-buix)lksyka!rbonylooksyetyilowa, 1-n-butoksy- kaitbonyloloksyetylowa i podobne; grupe aOkoksy- kartaonylornetyIowa, taka jak metoksykaarbonylome- tylowe, etoksykainbonylomeitylowa i podobne; grupe ftalddylowa; grupe indanylowa; grupe ftalidyleno- aikilowa, taka jak 2-itfitailddyliMeno/etylowa, 2-/5- -fluoroiftalMylideno/etylowa, 2i-fó-<&loaxtftaiLMylide- no/eltylowa, 2h/6nrne1x)ksyif1alMyilii^^ i po¬ dobne; itp.W kazdym wzorze R* oznaicza podstawiona lub niepodstawiona grupe heterocykliczna przylaczona do grupy 3-egzometylenowej w pozycji 3 pierscie¬ nia cetfemu poprzez wiazanie wegiel—azot. Grupa heterocykliczna moze byc np. grupa tetrazolilowa, traazolalowa, pirazynyiiowa, parydazynylowa i piry- midynylowa oraz grupa o wzorze 9, w którym W oznacza dwuwai1osciowa grupe tworzaca 5- lub 6-czlonowy pierscien razem z sasiadujacym atomem azotu' i grupa sulifonylowa, taka jak np. 5- lub 6- -czlonowa grupa heterocykliczna zawierajaca jeden lub wiecej atomów wegla, taka jak l,l-dwutlenek l,a,6^tiiadiazyny, 1,1-dwutlenek -izotliaizolidyhy i' po- dolbne. 5 Dokladniej, moze (to byc grupa lH/l,2,3,4-tetra- zoliliowa/, l-/l,2,3-tinazoQilowa/, 2-/1,2,3,4-tetrazoldil-ó- wa, l-Zil^^^triiazolilowa/, B-^lv2,M-triiazolilowa/, r-/l,2,3HMazoldJowa/, 1-71,2,4-tirrtazolilowa/, , 4-/1,2,4- -triazolilowa/, 2,3ndwukeitOMl^,3j4-iczteTiowodotropiiira- zynylowa, 3i,6^dwuketo-l,ay3,6-czlterowodoropiirydazy- nylowa, 6-keto-l,6-dwuwodioropirydazynylowa, 2- -kato-1,2-dwuwiodoropirtazynylowa, 6^keto^l,16-dwu- wodaropirymidynylowa, 2-keto-ll,2-dwuwodoropLry- midynylowa, l',2,6-tia 1,1-"dwutlenek iizotiiiazolidyinylowej-2 i podobne.Podstawnikami grupy heterocyklicznej moga byc atomy chlorowców, grujja nitrowa, alkilowa, arylo- aJkiliowa, arylowa, alkenylowa, hydroksylowa, al- 20 koksylowa, cyjanowai, aminowa, r alkiloaminowa,, dwualkiloamiinowa, acylioaminiowa, acylowa, acylo- okisyiowa, acyloalkilowa, kairboksyl)awa, adkokisykar- bonylowa, alkoksykarbonyloalkilowa, karbamylowa, amdjnioalkiilowa, N-alkiloaminoalkilowa, hydroksyal- 25 klowa, hydroksyiimdnoalkilowa, alkoksyalkilowa, karboksyallkLlowa, sulfoalkilowa, sulfonowa, sulfa- myloalkiilowa, isulfamylowar^ karbamyloadkilawa, kar^bamyloalkenylowa, N-hydroksykainbamyloalkilo- wa i podobne. Powyzsize igrupy heterocyklicizne mo- 30 ga byc jedno- lub wiecej podsitawiiione.Z 'powyzszych podstawników, grupa hydroksylo¬ wa, aminowa i karboksylowa moga byc chronione odpowiednia, zwykle isitosowana gruipa ochronna.Do grup chroniacych grupe hydroksylowa naleza 35 wszystkie zwykle stosowane do "tego celu grupy dajace sie lastwo usuwac, takie jak grupy acylowe, np. benzylooksykar-bonylowa, 4^nditroibenzylooksy- karbonyliowa, 4-:bTomobenzylooksykarbonykwwa, 4- -¦metoksybenzylooksykarbonylowa, 3,4-dwumeto-ksy- 40 ibenzylooksykarbonylowa, 4^/fenyloaizio/-tbenzylook- sykaribonylowa, 4-.M-nieltoiksyfenyloazo/benzylooksy- karbonylowa, Ill-rz.^butoksykarbonylowia,¦- l),l-dwu- :metyilopropoksykar(bonylowa,' izopropoksykarbonylo- wa, dwufenykwnetoksykairbonylowa!, 2,2,2-trójchloro- 45 etoksykarbonylowa, 2,2,2-itrójbromoetoksykarbonylo- wa, 2-furfurylooksykarbonylowa, l-ada^a^ylo^k- sykarbonyilowa, 1 -cykiLopropyloetoksykarbonylowa, S-chinoliilooksykairbonylowa, fonmylówa, acetylowa, 'dhloroacetylowa, benzodlowa, iffójfluoroaceitylowa j 50 podobne; grupa sulfonylowa, mp. metanos'ulfiony- lowa, etanosulfonylowa i poidobne; grupa arylosul- fonylowa, np. fenylosulfonylowa, taluenosiulfonylo- wia i ,podolbne; grupa benzylowa; grupa dwufenylom metylowa; grupa tratyIowa; grupa iinetoksymetylo- 55 wa; grupa czterowodoropiranyilowa; grupa cztero- wodorofiuranylowa; grupa 2-niitrotfenylotiiolowa; grupa 2,4^wunitrofenylo(tiolowa i podobne.Ponadto, do grup ohroniacych, grupe aminowa naleza wszystkie zwykle stosowane do tego celu 60 grupy, takie jak latwo usuwalne grupy acylowe, rip, ^^Htrój<5hJorlC^toksykaribonylowa, 2,2,2-trójbro- monietoksykarbonylowa, be^nzyliooksykarbonylowa, p-toluenosuilfonylowa, 4-nitrobenzylooksykarbonylo- ^wa, 4^bronTobenzyloolpykarbonylowa, acetyiowa, 65 /jedno-, dwu-, trój/-chloroacetylowa, trójfluomoace-7 tylowa, fiormylowa, IIIHre.-amyloolkBykarbonyIowa, H-rz.-butoksykarbonylowa, 4-nietoksybenzylooksy- karbonylowa, 3,4-d^imietoksybenzyl'Ooksykarbony- lowa, 4-/fenyloazo/-benzylooksykarfoonylowa, 4-/4- rmetaksyfenyloazo/berizylooksykarbonylowa, 1-tle- nek pirydynyilo-2-metoksykarbgonylowej, 2-furylo- oksykarbonylowa, dwufenylornetoksykarbonylowa, 1., 1-dwumetylopropoksykarbonylawa, izopropoksy- karbonylowa, il^ykloppópyloetoksykairbonylowa, ftaloilowa, sukcynylowa, l^adamarjtyloioksykarbony- lowia., 8HchinoliloOksykarbonylowa i podobne; a tak¬ ze inne latwo usuwalne grupy, nip. tritylowa, 2-.ni- trofenylotiolowa, 2,4-dwuniltao£enylotiolowa, 2-hy- droksybenzylidenowa, 2-hydroksy-5-cWorobenzyli- denowa, 2-hydroksy-l-,naftyloimetylenowa, 3-hy- droksy-4-pirydylornetylenowa, 1 -meoksykarboylo- -2-pro)pylidenowia, 3-etoksykarbonylo-2-ibutylideno- wa, l-etoksykarbonylo-2ipropylidenowa, l-acetylo- 2-propyiidenowa, il'-benzoiilo-2nproipyliidenowa, 1-[N- -/2-metoksyfenylo/karbaimylo]-2-|propylitde1nowa, 1- -[iN-/4-me.tolkisyfenylo/kairbamylo]-2^propylidenowa, 2-'etofcsykarbonylocykloiheksylideinowa, 2-etoksykar- banyloeyklopentylidenowa, 2-acetylocykloheksyldde- nowa, 3,3-dwunieitylo-l5'-ketocykloheksyl!idenowa, 4- -nitiioifiirfiirylidanoiwa i podobne; oraz grupa dwu- lub trójalkilosililowa .i inne. Grupami chroniacymi grupe karboksylowa isa grupy podane dla R1.Grupa hydroksylowa i-grupa aininowia moga byc ochraniane grupami ochronnymi wystepujacymi w R3 a grupa karboksylowa grupa ochronna R1.Solami zwiazków o ogólnym wzorze 1 i 2 mo¬ ga byc siole 'Z grupami zasadowymi lub grupami kwaJsowymi, które to sole isa dobrze znane w che^- mdd penicylin i cefalosporyn. Solami z grupami zasadowymi moga byc np. sole z kwasami nieor¬ ganicznymi, takimi. jak chlorowodór, bromowodór, , joldowodór, kwas azotowy, kwas siarkowy i podob¬ ne, natomiast solami z kwasami organicznymi moga byc siole z kwasami takimi jak kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas mrówkowy, kwas trój- cihlorooiotowy, kwas trójfluorooctowy i podobne, lub siole z kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas me- tanasulfionowy, kwas etanosuLEonowy, kwas benze- nosulfonowy, kwias tolueno-2-sulfonowy, kwas to- lueno-4-sui£onowy, kwas imezytylBnosulfonowy , /^^^wtrój^^tylobenzeniosulifiooowy/ i podobne. Sola¬ mi z grupa kwasowa moga byc np. sole z metala¬ mi alkalicznymi, takimi jak sód, potas i podobne; sole z metalami ziem alkalicznych, ' jtakimi jak wapn, magnez i podobne; sole amoniowe; oraz sole z zawierajacymi .azot zasadami organicznymi, takimi jak trójetyloarnlina, trójmetyloaimina, anili¬ na, N,N-fdwumetylo!andili!nja, pirydyna, dwucyklohek- syloamina i podobne.Wynalazek dotyczy równiez wszystkich izome¬ rów optycznych, np. izomerów optycznych wyste¬ pujacych ze wzgledu na obecnosc asymetrycznego atomu wegla w pozycji 4 pierscienia* tiazolinowego i podobnych, postaci krystalicznych i wodzianów Bwdazków (izomerów syn) o wzorach ogólnych 1 i 2 oraz ich soli.Charakterystyke sposobu ~ wedlug wynalazku przedstawiono ponizej.Zwiazek o wzorze ogólnym 1 lub jego sól otrzy- 5 972 a muje sie. poddajac zwiazek o wzorze ogólnym 2 lub jego sól reakcji odwodnienia. Reakcje prowa¬ dzi sie korzystnie w rozpuszczalniku. Mozna stoso¬ wac dowolny rozpuszczalnik nie oddzialujacy nie- 5 korzystnie na przebieg reakcji, np. wode, metanol, etanol, aceton, acetoniitryl, mtrometan, octan me¬ tylu, octan etylu, chloroform, chlorek -metylenu, czterowodorofuran, N,N--ojwiimetyloiformamid, N,N- -dwumetyloaceitaimid, iitp., lub ich mieszaniny. Re- 10 akcje .prowadzi sie korzystnie w obecnosici kwasu.Moze to byc kwas protonowy, taki jak chlorowo¬ dór, bromowodór, kwas siarkowy," kwas mrówko¬ wy, kwas octowy, kwas "tróijfluorooótowy, kwas p- -toluenosulfonowy, kwas mezyitylenosulionowy i W podobne; kwas Lewisa, taki jak trójfluorek boru, -chlorek glinu, chlorek cynku itp.; kompleksy z kwa¬ sami Lewisa, np, kompleks trójfluorku boru z ete¬ rem etylowym iitp. Ilosc; stosiowanego kwasu, cho¬ ciaz nie jest krytyczna, wynosi korzystnie od Oi^OOtl ao do il,5 moli na mol zwiazku o wzorze 2 lub jego soli. Ponadto', jesli'stosuje sie tniewodiny rozpusz¬ czalnik, wówczas mozna dodawac do ukladu re¬ akcyjnego odpowiedni srodek odwadniajacy, taki np. jak bezwodny siarczan magnezu, sito moleku- 25 lame lub podobny. Reakcje zwykle prowadzi sie w temperaturze 0—4i0i°C, w ciagu 10 minut do 48 godzin.Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 lub jego sól mozna wyodrejbniac i oddzielac znanymi spo¬ ty sobaimi. - v Zwiazek o 'Ogólnym wzorze 1, w którym R2 ozna¬ cza grupe chroniaca grupe karboksylowa, lub jego sól, mozna latwo przeksztalcac w zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, 35 lub jego sól, stosujac znane metody. Ponadto, zwia¬ zek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza a- tom wodoru, lub jego sól, mozna latwo przeksztal¬ cac w zwiazek o wzorze ogólnym ;1, w którym R2 oznacza grupe chroniaca grupe karboksylowa, lub 40 jego isól, stosujac znane sposoby.Ponizej opisano proces wytwarzania zwiazku wyjsciowego o ogólnym wzorze 2. Zwiazek ten mo¬ zna latwo wytwarzac w sposób -przedstawiony na schematach 1 i 2. 45 We wzorach zwiazków wystepujacych w tych schematach R7 loznacza ewentualnie podstawiona grupe alkilowa, aralkilowa lub arylowa, X oznacza atom chlorowca, ^ wiazanie oznacza, ze zwiazek stanowi izomer syn lub liizomer anti albo ich mie- 50 szandne, a R1, R2 i R8 maja wyzej podane znacze- nie.Jezeli R7 oznacza ipodistawiona grupe alkilowa, aralkilowa lub arylowa, wówczas podstawnikami ich sa grupy wymienione dla grup heterocyklicz- 55 nych podstawnika R8. Niektóre z tych podstawni¬ ków moga byc chronione ochronnymi grupami grup hydroksylowych lub aminowych wymienio¬ nych przy omówieniu podstawnika R8, a grupa karboksylowa grupami ochronnymi wyniianionymi 60 przy omówieniu podstawnika R1.Sole zwiazków o ogólnych wzorach 10, 11 i 10 sa analogiczne do soli zwiazków o ogólnych wzo¬ rach [1] i [2], .(a) wytwarzanie ticloestrów o wzorach 16 i IB 65 Tioloester o wzorze ogólnym 16 mozna otrzymac145 972 9 ao z diektenu metoda opisana w Bulletin of Chemiioal Society of. Japan, 42, 1312(2—IL32H <196I9) lub podob¬ na.Zwiazek o wzorze ogólnym 118- mozna wytwarzac w reakcji halogenku 4Krhlorowco-3i-ketobutyrylu (wzór 19) otrzymanego w reakcji diketenu z chlo¬ rowcem, takiim' jak chlor, brom lub podobny [J.Chem. .Soc, 97, 1067 (1910M, z tiolem.Reakcje prowadzi sie bez lub w [rozpuszczalni¬ ku, w idbeonosci srodka wiazacego kwas, np. za- siady nieorganicznej, takiej jak weglan lub wodo¬ roweglan metalu alkalicznego; zasady organicznej, takiej jak frójalkiioamina, pirydyna, N,N-dwume- tyloaminopirydyna itp.; lub w obecnosci srodka usuwajacego kwas, takiego jak tlenek propylenu lub podobny. Reakcje zwykle prowadzi sie w tem¬ peraturze obnizonej, pokojowej lub podwyzszonej i zachodzi ona w ciagu 1—ilO godzin. . (fo) Ndftnazojwianiie ¦ r Mitrozwiazki o wzoriadh ogólnych 15 lub 17 mo¬ zna 'Otrzymywac w reakcji zwiazku o wzorze ogól¬ nym 116 lub 1,8 ze, srodkiem nitrozujacym. Reakcje zwykle prowadzi sie .w rozpuszczalniku obojetnym dla przebiegu reakcji, takiim jak woda, kwas octo¬ wy, benzen, metanol, etanol, iczterowodorod:urain i podobne. Korzystnymi przykladami srodków nitro- zujacyoh sa kwas azotowy i jego pochodne, np. 'halogenek nitrozylu, taki jak , chlorek nitrozylu, bromek -nitrozylu itp,; azotan metalu alkalicznego, taki jak azotan bodowy, .azotan potasowy itp.; esitry alkilowe kwasu azotawego; takie jak azotyn buty¬ lu, azotyn pentylu itp. Gdy stosuje sie sole metali alkalicznych kwasu azotawego jako srodki nitro- zujace, wówczas reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci nieorganicznego lub organicznego kwa¬ su, takiego jak chlorowodór, kwas siarkowy, kwas mrówkowy, kwas octowy itp. Gdy jako srodek ni- trozujacy stosuje sie azotyn ialkilu, wówczas reak¬ cje' prowadzi sie korzystnie w obecnosci silnej za¬ sady, takiej jak alkoksylan metalu alkalicznego.Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze obnizonej, pokojowej lub podwyzszonej, w ciagu od IlO' minut do 10' godzin, {c) Alkilowanie W celu 'otrzymania zwiazku o wzorze 1(4 lub wzo¬ rze 113 ze zwiazku o wzorze ogólnym 15 lub 17, ite ostatnie zwiazki poddaje sie reakcji alkilowania.Alkilowanie prowadzi sie w zwykly sposób, w tem¬ peraturze od —20PC do O0°C i zachodzi ono w cia¬ gu od 5 minut do 1,0 godzin.Mozna stosowac dowolny nie przeszkadzajacy reakcji rozpuszczalnik, mp. iczterowodorofuran, dio¬ ksan, metanol, etanol, olilonoform, chlorek metyle¬ nu, octan etylu, octan butylu, N,NHdwumetylofor- mamnid, NrN-dwumetyloaicetamid, woda i ich mie¬ szaniny.Jako srodek alkilujacy stosuje sie np. halogenek nizszego alkilu, taki jak jodek metylu, bromek metylu, jodek etylu, 'bromek etylu i podobne, oraz siarczan dwumetylu, siarczan dwuetylu, dwufczo- metan, dwuazoeitan, chloroacetooctan Ill-rz-buty- lu, p-4oluenosulfonian metylu i podobne. Gdy sto¬ suje sie srodek alkilujacy inny niz cLwuazometan lulb dwuazoetan, wówczas reakcje prowadzi sie. zwykle w obecnosci zajady, np. ;weglanu metalu alkalicznego, takiego jak weglan sodowy, wegla71, ipotasowy itp., wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, itp.; trójetyloamiiny, pirydyny, N,N-dwu- metyloaniliny i podobnych. i(id) Chlorowcowanie Zwiazek jd wzorze ogólnym 113 otrzymuje sie w reakciji zwiazku o wzorze lOgólnyim 114 ze srodkiem chlorowcujacym. Jako srodek dhlorowcujacy sto¬ suje sie chlorowiec, taki jak brom, chlor lub po¬ dobny; halogenek sulfurylu, taki jak chlorek sul- furylu; kwas podchlorowcawy lub jego sól, taki jak kwas podohlorawy lub kwas podbromowy; pod¬ chloryn, taki jak podchloryn sodowy itp.; N^chlo- rowcioimid, taki jak N-foromosukcynimid, N-chlo- , rosukcynimid, N-bromoftaiimid. lub podobny; nad- bromek taki jak bromowodiorek nadbromku pirydy- niowego, nadbromek 2-karboksyetylotrójfenyloifos- foniowy i podobne.Reakcje prowadzi sie zwykle w rozpuszczalniku nie przeszkadzajacym reakcji, np. chlorowcoweglo- wodorze, takim jak chlorek metylenu, chloroform, itp.; kwasie organicznym, takim jak kwas octowy, kwas propiooowy i podolbne; eterze, takim jak czte- rowodoriofuran, / (e) Wytwarzanlie pochodnej tiazolinowej o ogól¬ nym wzorze 10 lufo jej soli (reakcja zamykania pierscienia) . Pochodna tiazolinowa o ogólnym wzorze 10 lub jej sól wytwarza sie w reakcji zwiazku o wzorze 13 z tiomocznikiem. W szczególnosci mozna selek¬ tywnie otrzymywac pochodna tiazolinowa (izomer syn) o ogólnym wzorze 10 lub jej sól, w postaci krystalicznej, poddajac zwiazek o wzorze ogólnym 0.13 reakcji z tiomocznikiem w podanych ponizej rozpuszczalnikach i w nastepujacych warunkach.Jako rozpuszczalnik w tej reakcji mozna stoso¬ wac octan etylu, aceton, dioksan, czterowodosfuran, acetonitrYl, kwas octowy, chlorek metylenu, chlo- riotfiorm, benzen lub lj2-dwumetyloksyetan, lub ich mieszaniny. Reakcje zwykle prowadzi sie w tem¬ peraturze ioid —4D°C ido 30^C, korzystnie od —30?C do 20°C, w ciagu zwykle od 30 minut do 5 godzin, korzystnie od 301 mlinut do 3 godzin.Jesli zwiazek o wzorze ogólnym 13 jest izomerem syn, wówczas wystarczajaeyim jest by ilosc stoso¬ wanego tiomoczniiJkai wynosila mol na mol izomeru syn. Jesli natomiast zwiazek o wzorze logólnym 13 jest mieszanina izomerów syn i anti, wówczas ilosc tiomocznika koryguje sie w zaleznosci od stosunku ilosci izomerów zwiazku o wzorze 13,. W tym przy¬ padku, otrzymany zwiazek (izomer syn) o wzorze ogólnym 10 selektywnie krystalizuje isie z mieszani¬ ny reakcyjnej, a nieprzereagowany izomer anta zwiazku o wzorze 113 mozna zawrócic do ukladu.W tym celu, do pozostalego .izomeru anti dodaje sie kwas, taki jak suchy chlorowodór lub suchy bromowodór, w celu przeprowadzenia jego izome¬ ryzacji d!o izomeru syn. W wyniku tego, po powtó¬ rzeniu reakcji zamykania pierscienia izoluje sie wylacznie izomer syn. W taki sposób mozna latwo wytwarzac wylacznie izomer isyn. Zakonczenie re¬ akcji mozna latwo ustalac rutynowymi sposobami, takimi jak dhromatografia cienkowarstwowa itp.Tozsamosc zwiazku jako zwiazku tiazoiinowetgo 10 15 20 25 30 .35 45 45 50 55 6011 U5 972 12 potiwderdza.no za (pomoca spektroskopii UV, PMR, isC-NMR dtp.Z drugiej sitrony, w opublikowanym japonskim zgloszeniu patentowym nr 172t264V!63 opisano spo¬ sób wytwarzania zwiazku tlazolowego o wzorze 20, w którym R1, R4 i wiazanie ~ maja podane w ' niniejszym opisie znaczenie, poddajac reakcji ta¬ kie sarnie zwiazki wyjsciowe, to znaczy zwiazek o wzorze ogólnym 1'3, z tiomocznikiem. Jednak, w warunkach stosowanych w niniejszym sposo¬ bie zadana' pocihodna tiazolinowa (izomer syn) mo¬ zna selektywnie otrzymywac bez w/ytwarzanda po¬ wyzszego tiazolu. f) Sposób wytwarzania halogenku kwasowego o wzorze ogólnym li lub jego soli Zwiazek o wzorze ogólnym !l|l< lub jego sól mo¬ zna latwo otrzymywac w reakcji zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 10 lub jego soli z czynnikiem chlo¬ rowcujacym, który zwykle przeksztalca tioloester w halogenek kwasowy, korzystnie chlorek, bromek lub podobny. Reakcje te zwykle prowadzi sie w rozpuszczalniku. Mozna stosowac -kazdy rozpusz^ ozalnik nie majacy szkodliwego wplywu na prze¬ bieg reakcji, np. taki jak chlorek metylenu, chlo¬ roform, chlorek etylenu, octan etylu luib ich mie¬ szanina Czynnik chlorowcujacy stosuje sie w ilo¬ sci wynoszacej od jednego do kilku równowazni¬ ków na jeden równowaznik zwiazku o wzorze ogól¬ nym 3 lub jego soli'. Reakcje zazwyczaj pro¬ wadzi sie w temperaturze od —30i°C do 3Ó°C, w ciagu od 5 minut do 5 godzin, korzystnie od 16 - minut' do 2 godzin. (g) Wytwarzanie zwiazku o wzorze ogólnym 2 lub jego soli (acylowanie) Zwiazek o wzorze ogólnym 2 lub jego sól mo¬ zna otrzymywac w reakcji zwiazku o wzorze 1(1 lub jego soli ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 12 ktb jego soli, zwykle prowadzonej w odpowiednim rozpuszczalniku bez lub w obecnosci zasady. Mo¬ zna stosowac kazdy rozpuszcziaMk nie majacy szkodliwego wplywu na przebieg reakcji, np, wo¬ de, aceton, dioksan, acetonitryl; chloroform, dhlo- rek metylenu, chlorek etylenu, czterowodorofur.an, octan metylu, octan etylu, N,N-dwumetyloforma- midi} N,N-dwumetyloacetam.id, 1,2-dwumetoksyetan, dwumetylosulfotlenek, suLfolan, itp., lub ich mie¬ szaniny. Jako zasade mozna w reakcji stosowac zasade .nieorganiczna, taka jak wodorotlenek, wo¬ doroweglan lub weglan metalu alkalicznego lub octan metalu alkalicznego; trzeciorzedowa amine, taka jak trójetyloamina, trójmetyloamina, trójbu- tyloaimina, pirydyna, N-metylopiperydyna, N4ne- ityiomorfolina, lutydyna, kolidyna i podobne; oraz aminy drugorzedowe, takie jak -dwucykloheksylo- amina, dwuetyloamina itp.Zwiazek o wzorze ogólnym 12 lub jego, sól mo¬ zna latwo otrzymywac, mp. poddajac kwas 7-ami- nooefalosporanowy zwyklej reakcji konwersji w pozycji 3 {japonskie zgloszenia patentowe Kokai nr 906(9121/182, 03086/841, 9®m/M i 19G09GI/84 oraz ja¬ ponskie znoszenia patentowe nr 11J3665/83, nr |1HI433J13i/83 i podobne) i nastepnie, w razie potrze¬ by, dhronic grupe karboksylowa w pozycji 4.Ponadto, zwiazek o ogólnym wzorze ilfi lub jego sól mozna stosowac w postaci reaktywnej ipoohod- nej przy grupie aminowej. Sa to reaktywne po- chóclne czesto stosowane podczas acylowania, ta¬ kie np jak pochodne sililowe, pochodne fosforo¬ we i pochodne cynowe, które otrzymuje sie w reakcji 5 zwiazku o ogólnym wzorze 1{3 lub. jego soli, od¬ powiednio ze zwiazkiem sililowym, takim jak bis/ /trójmetylosiliHo/acetamid, trójmetylosililoacetamlid, chlorek trójmetylosililu iitp.; zwiazkiem fosforo¬ wym, takim jak zwiazek o wzorze 2il, wzorze 22, 10 wzorze* 213, wzorze /OH2CH20/2, PCI, wzorze /CHjGH^lPCl itp. lub zwiazkiem cynowym, takim, jak zwiazek o wzorze fC^Hgl^SamCl lub podobnym.Ilosc stosowanego zwiazku o wzorze 11 lub je¬ go soli nie jest scisle okreslona ale zwykle sto- 15 suje sie okolo 0,8-h2 moli, korzystnie fl,0^-l,5 mo- ¦ la na mol zwiazku o wzorze 10 lub jego soli. Re¬ akcje prowadzi sie w temperaiturze od —60°C do 5i0°C, korzystnie od —<3i5°C do 250C, w czasie od 10 minut do 10 godzin. v 20 Zwiazki otrzymywane w powyzszych reakcjach moga byc wyodrebniane i oddzielane; znanymi spo¬ sobami lub moga byc stalowane w dalszej Teakcji bez wyodrebniania.Wynalazek jest zilustrowany ponizszymi przykla- 25 darni Przyklady I—VIII dotycza wytwarzania sub- stratów.Przyklad I. (1) W IW ml N,N-dwumetylófor- mamidiu rozpuszczono 20,0 g estru S-metylowego kwasu 2^hyidiroksyismino-3(-ketotijc»naslowego, 10,1, g 30 weglanu potasowego i 2(2,4 g chlorooctanu III-rz.- -butylu, w temperaturze 0—<5°C. Reakcje prowa¬ dzi sie w ciagu 3 godzin i nastepnie mieszanine dodaje sie do mieszaniny 40(0 ml octanu etylu i 200 ml wody. Nastepnie oddzielono warstwe, organi- 35 czna, przemyto 20O ml wody, 200 ml 1 n kwasu solnego i 200 ml \naisyconego roztworu chlorku sodowego, po czym wysuszono mad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci 40 dodano 100 ;ml eteru dwuiziopropylowego. Wytra¬ cony krystaliczny osad odsaczono i otrzymano 14,4 g (4B$P/o) eistru S-metylowego kwasu 2-III-rz.-bu- toksykarbonylometoksyiimaino-3-ketotiomaslowego o temperaturze topnienia 715^-7.7^0. Widmo IR^KBr/ 45 om-i: y 1700, 1664. C=0 1/7.312,.Widmo PMR /CDCI3/Ó: 1J50 /s, 9H, ^C/CH,/a, 2,39 /s, 3H, —Olty, 2,46 /ls, 3H, -CHa/, 4,03 /s, 2/H, -^OCH^OW. v (2) Do 6O1 ml ocihlodizonego do temperatury Oi— 50 -^5°C kwasu itrdjfluorooctowego .dodano w ciagu 10 minut, 10,0 g estru S-metylowego kwasu 2-111- -rz.-butokisykarbonylometo^ slowego. Calosc pozos-tatwiiono w ciagu 1 godziny - w temperaturze 0<^5°C i nastepnie odparowano roz- 55 puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Do po¬ zostalosci dodano 50 ml eteru dwuizopropylowego i krystaliczny osad odsaczono. Otrzymano 7,2 g • (90,5|%) estru . Snmetyioiwego kwasu a-karboksyme- tooksyimino-3-ke1xtiiom^ o temperaturze to- «o pndenda 1514-h1I5.70C. • Widmo IR/KBr/ cm1: y C=0 17i3l4, 1700, lGOO.Widmo PMR /DMSO^d6/<3: 2,36 /te 3H, --CH3/, 2,,45 /s, 3H, —CHif, 4,815 /s, BH, —OGH.jOO-^L Przyklad II. (ID Do 300 ml wiody, dodano 38,0 g 55 azotynu sodowego i 66;1 g estru S-metylowego kwa-13 su 3-ketoitilomaslowego, a nastepnie wkiropionio pod- x czas mieszania w temperaturze 5—i8°C w ciagu 30 minut 2110 ml 4 n kwasu siarkowego. Po wknaple- niu mieszanine pofflositawiiono w tej sarniej tem¬ peraturze w ciagu 30 minut, a nastepnie wlano do 5KX0 ml octanu .etylu. Warstwe organiczna od¬ dzielono, przemyto 500' ml wody i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano -pod zmniejszonym cisnieniem, i pozo¬ stalosc nozpuszcizono w 65I01 ml wodnego roztworu 110© g weglanu sodowego, a nastepnie dodano 150 ml metanolu. Eo rozltworu wkroplono w tempe- " iraturze H|5—20°O 715,7 g sliaircizainu dwumetylu i pozostawiiono w tejze temperaturze w dagu 2 go¬ dzin. Nastepnie, mieszanine irealkcyjna wlano do 1 litra octanu etylu, warstwe organiczna oddzielo¬ no, przemyto SO0 ml wody i suszono nad bezwod¬ nym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odpa- rowanlo pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta- losc destylowano pod zimniejszionym cdsnieniem. O- traymaino G0,4 g (6'8i,9P/o,) ^mieszaniny; izomerów syn i' anrtai estru S-metylowego kwasu 2-metoksyimino- -3l-ketoitiiomaislowego o . temperaituirze wrzenia 80— -^mPC/0,2m k)Pa. -\ Miteszanine rozdzielono i oczyszczono chromato- gpaificznie ma kdhimniie z zelem krzemionkowym {Wako Silica Gel. C-20IO), stosujac do elucji, mie¬ szanine n-heksanu i benzenu. Otrzymano ester S-metylowy kwasu 2-/syn(/-meitolksy!ta^ maslowegio i ester S-metylowy kwasu <2-/anti/-me- v toksyunimcH3-keitoitto w postaci oleistych produktów. ¦ . - i Esteir iS-^metylowy kwasu 2-/syn/-metaksyimino- ^-ketoltiioinaslowego Widmo IR/film/ om-*: y C=0 1720, 1690, H67KK Widmo PMR /CDCls/ó: 12,42 /s, 3jH/, ^,48 /s, 3lH/, t4,l^ /s, <3(H/.Ester Snmetylowy kwasu: 2-/an1ri/-metokByimino- -3Mketotóomaslowego Widmo IR/fiilm/ cm"1: y C=0 1750, 1680.Widmo PMR/CDCV$: %4tt- /s, 3H/, 2,42 M, 3)H/, 4^16 /s, &HJ. <2) Do irozltworu 10,0 g mliesiziaininy izomerów syn i aniti estru S-metylowego kwasU 2-metotosyiimino-, -3^keitoti!omaslowiego w 160 ml il(4-dioksanu doda¬ no 210,1 g bromowodorku nadtaomku pdrydyniowe- go i calosc pozostawiono w ciagu 4 godzin, w po¬ kojowej temperaituirze. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci do¬ dano 100 ml ocitanu etyilu i HOIO ml wody. War¬ stwe 'Organiczna oddzielono, przemyto kolejno l<0O ml 5 wegio, 1100 ml wody i 100' mi nasycionego roztwo¬ ru wodnego chlorku sodowego. Po suszeniu bez¬ wodnym sdiarczanem magnezowym odparowano roz- - puszczalnik i otrzymano 11,6 g '(60,0)%) mieszani¬ ny izomerów syn i antii estru S-metylowego kwa¬ su 4^broimo-i2Hmeto(ksyimto^ Mieszanine oddzielono i oczyszczono chromato¬ graficznie na kolumnie z zelem krzemionkowym ((IWako Silica Gel C^200i), eluujac mieszanina n- nheksanu i benzenu. Otrzymano ester S-metylowy kwasu 2Vsy!ni/HmetoksyAmimo^ slowego i ester S-metylowy kwasu 4-bromio-2- 45 972 -/anti/-nietoksyimino-3Hkeitotio!maslowego w poista-. ca oleistych produktów.Ester S^metylowy , kwasu 4-ibromo-2-/syn/-meto- kisyiminio- 3-ketotóomaslowego 5 Wddimo IR/film/ cm"1: y C—O IflOft '1665.Widmo PMR /CDCls/<5: 2^52 /s, 3H, —SCH3/, 4,2,1 /s, 3IH, ^OCHa/, 4^42 /s, 2H, BrCH^/.Wildmo 1!*C-NiMR /CDC13A5: IH',30 '/—SGEty, 29,76 /BrCH2W, 64,97 /^ÓCHS/, 150y56 /grupa o wzorze 10 24/, 105,60. /grupa o wzorze 25/, 1186,96 f—C=Of.'Ester ^^metylowy kwasu 4-biromo-2-/anti/-[meto- ksyimino-e^ketotiomaslowego Wildlmo IR/film/ cni-!: y C=0 ,117201, 1655.Widmo PMR/CDCl^: 2,411* /s, 3H, ^SCH3/, 4,Z1 15 /s, 3iH, ^OCH3/, 4,23 /s, 2H, DrCH2-^/.W, podobny siposób totrzymafno mieszanine izome¬ rów syn i anta estru S-metylowego kwasu 4nbromo- -2-k,arboksymJetoksyiimiino-34cetoticcnafslowego. Tem¬ peratura topnienia lill0hHl]14PC. 20 Widmo m/KBr/ cm~i: y C=0 1724, 1652.Wlidmo PlMRyU^yESO-de'/ 8: 2,!50' 7s, 3H, ^SCH3/, Aftl /s, 2H, BrCH2CO^/, 4,93. 7s, 2H, —OCH2CO—/, 9,27 /bs, 1H, ^OOOH/., Ponialdto, w reakajii ipowyzszego estru S-metylo- 25 Wego kwasu 44Dromo-2i4cairboksyimetoksyimino-3^ke- /totiomiasloweigo z dwufenylodwuazometanem, pro- wadzonej w typowy siposób, otrzymano po rozdzie¬ leniu jproduktów na kolumnie ester SLmetylowy kwasu 4-bromo-i3-keto-2-/syin/-dwufeny!Lometoksy- 30 karbonylonietoksyiiminotioniaslioiwegio o temperatu¬ rze: to/pnienia 87-^99°C.Widmo IR/KBr/ om-i: y C—O ,1,7150, 17?14, 16SI0, 11660.Widmo PMR/CIDC13A5: 2,4|G /s, 3iHf ^SCH^, 4,08 35 /s, 2lH, BrCH2CO—/, 4y»7. /s, 2iH, ^OCH2CO/, 6,95 /s, 1 mi.Przyklad .III. (!1() i(!i) Do moztworu 25,4 g estru S-metylowego B^wasu' 4-rtKnomo-2r-,/tsyn/jmetio- 40 ksyiimiino-S-ketotioimasioweigO w 200 ml octanu ety¬ lu dodano w ciagu . HO minut w tem;peratuirze il6H-(20oC 7,6 g tiomocznilka. Reakcje prowadzo¬ no, w ciiagu jednej godzilny w tejze temperaturze, a nastepnie wytracony krystaliczny osad odsaczo- 45 no i otrzymano 30,2 g (i9dV5l°/o() bromowodorku estru S-metylowego kwasu 2-/2-amino-4^hydrolkBy- ^-)tóaze0iinylo^4-/-2-/syin^^ Widmo iR/KEr/ cm"1: y C=0 1670, 1'6I40. (ii) Powtarzajac powyzsza .reakcje i stosujac za-. 50 mliiast oictanu etylu, jak powyzej, aceton, dioksan, . cztettowO'dorofurari, acetanitryl, kwas octowy, chlo¬ rek metylenu, chloroform, benzen lub Ii,2Hdwume- toiksyetan, uzyskiwano ipadolbne wyndlki. (lilii) Stosujac siposób podany w punkcie (i) otrzy- 55 mano 'bnomowodorek estru S-metylowego kwasu 2-/2-aimiino-4nhydimksy-2-tia fenyloonetoksykerbonylometoksyi!mi)nati^^ IRTKjBr/ on-i; y C=0 176K), li7)4K, 116610. i(2) Do chilodzonej lodem zawiesiny 8,0 g bro- 6< mowodoirku estru S-metylowego kwasu 2-/2-iamino- ,-4-hydQxfey-2-itiazolmyJjo-^ tiooctówego w mieszaninlie 200 ml octanu etylu i v ,100 ml wody, dodano 4^0 g wodoroweglanu sodo¬ wego. Calosc mieszano w ciagu 5 mabut, po czym . 65 warstwe organiczna oddzielono, przemyto 100 ml15 145 972 16 wody i suszono nad bezwodnym siarczanem ma¬ gnezu. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnienism i do pozostalosci dodano 310 ml benzenu. Krystaliczny osad odsaczono i otrzymano i5;2 g (86,7l°/ol) estru S^meitylowegio kwasu 2-/2-ami- no-4-hydroksy-2-tiazolmylo-4/-2-/syn/-me^^^ notiooctowego o temperaturze topnienia 127'—130°C.Widmo IR/KBr/ cm-*: y C=0 16140, Widmo PMR/DMiSO^d6/(3: 2y36 /s, 3H, -^SCHy, 3,21, 3,84 /ABq, 2H, J=!ll2Hz/, igrupa o wzorze 27/, 3,78 /s, 3H, —OCH3/, 6,16 /bs, 1 ^NH2A Wiidmo 13C-NMR/DMSO^d©M: ltt^lO /-^SCH3/, 43,51 /C-5/, ©2,119 /—OCH3/, 11012,43 /C-4/, H57,34 /girupa o wzorze 24/, 161,85 /C-2/, il/90|,!26 /(grupa 10 wzorze mi.Widimo masowe /m/e/: 260 7M++11/.Widmo UV /tanoil/: yLmax 23l2i/iS/ /*? - 8167/.W podobny sposób otrzymano ester S-metylowy kwasu 2-/2-airninTO-4Hhydroksy^Hfe -/syr^-dwufenylometokisykariD^ octowego o temperaturze topnienia 1140—d)4120C.Widmo IR/KBr/ cm"1: y C=0 11728, 16512.Widmo PMRADMSO^d*/ S: 2,36 ./s, 3H, —SCHj/, 3JH8, 3,717 /ABq, 2H, J=12Hz, grupa o wzorze 27/, 4,79 fa, 2H/, —OCH2^GO—/, '6jl7 /bs, UH, ^OH/, a84 te, '3H, —NH2, -^CH py o' wzorze 26/.(Przyklad IV. (1) Do' roztworu 50,8 g mie¬ szaniny izomerów syn i anti estru S-metylowego kwasu 4-baxwno-2-metolkByimiTO w 4I0I01 ani octanu etylu dodano w temperaturze H5M20'0 w ciagu 30 minult 7,6 g tiomoozndlka. Re¬ akcje prowadzono w tejze temperaturze w ciagu jednej godziny, po czyni wytracony krystaliczny osad odsaczono i przemyto 50 ml octanu etylu.Otrzymano 31,4 g (47^5lD/o) biromowodorku estru S-metylowego kwasu 2-/2^amino-^hydroiksy-2-tia- zolinylo-4/-2-/syn/-meitoiksyii^^ Wid¬ mo IR bylo identycznie z widmem^ zwiazku otrzy¬ manego w przykladzie. 111(1} (i). (2) Przesacz z punktu (II) przemyto 2X300 ml wody i suszono nad bezwodnym siarczanem ma¬ gnezu, a nastepnie podczas chlodzenia lodem wpro¬ wadzono 5,0 g suchego chilorowodoru i calosc po¬ zostawiono w ciagu 5 godzin w pokojowej tem- iperaturze. Mieszanine reakcyjna przemyto 2iX300 ml wody. Warstwe organiczna suszono nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu i w temperaturze 15^20^ dodano w ciagu 30 minut 3,9 g tiomocz¬ nika. Po uplywie jednej godziny wytracony kry¬ staliczny osad przemyt© po odsaczeniu 20 ml octa¬ nu etylu i uzyskano 110,1 ig (il5,3l°/oi) bromowiodorku estru S-metylowego kwasu' 2-y^-amino-4-hydroksy- -2-tiaizolinylo-4/^-/syn/-metok^ Widmo IR bylo identyczne z widmem zwiazku o- trzymanego w przykladzie IHJ(1{) (i).Przyklad V. (I1) Do roztworu 50,0 g miesza¬ niny izomerów syn i anlti esitiru SHmetylowego kwasu 4-bromo-2-metoksyimino-3-ketotiomaslowe- go w 250 ml acetonu dodano w temperaturze od -^25°C do -^2flPC w ciagu jednej godziny 7,5 g tiomocznika^ Reakcje prowadzono dalej w tej sa- imej temperaturze w ciagu dwóch godzin, a na¬ stepnie wytracony krystaliczny osad odsaczono i przemyto 50 ml acetonu. Otrzymano 30,9 g (47,5(°/a) bromowodiarku estru S-metylowego kwasu 2-/2- -amiino^l-hydrofcsy-2-tiiazolinylo-4-/2-/syn/^metoksy- . imiinofoiooctowego. 5 Widmo IR/KBr/ cm"i: y C=0 1650. (2) Przesacz z punktu (ii) zaitezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszczono w 2010 ml octanu etylu, przemyto 200 ml wody i su¬ szono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Do 10 roztworu wprowadzono 2y0 g suchego chlorowo¬ doru w temperaturze 0—i5°C, pozostawiono w po¬ kojowej temperaturze w ciagu i5 godzin, przemyto 2X100 ml wody i suszono nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod 15 zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszczo¬ no w 120 ml acetonu a nastepnie dodano 30,0 g tiomocznika w. temperaturze —i2l5° do —20PC w ciagu L godziny. Reakcje prowadzono w tej samej temperaturze w ciagu dwóch godzin, po czym wy- 20 tracony krystaliczny 'osad odsaczono i przemyto • 2|0 ml acetonu. Otrzymano 10yl« g (1I5,5IV») bromo¬ wodorku estru S-metylowego kwasu 2-/2-amino-4- -hydiroksy-2-tiazolinylo^ octowego'. 25 Widmo IR/KBr/ cni-*; y C=0 16150. (3) Baromowodorek estru Snmetylowego kwasu 2- -/)2-'a!mino-4-hydiroksy-!2-tiazolinylo^4j/-2-/syin/-im©to- ksyiminotioO'Ctowe@o otrzymany w punkcie (1) i (2) traktowano tak samo jak w przykladzie 111(2,) d 30 otrzymano ester S-metylowy kwasu 2-/2-iamino-4- -ihyidroksy-2htóazolinylo^4-/-2-/syn/-metolksyimiino- tiooctowego o temperaturze topnienia 127—130°C.Wlasciwosci fizyczne (IR, PMR, 13C-NMR i UV) by¬ ly identyczne z wlasciwosciami zwiazku z przy- 35 kladu IUjOa).Przyklad VI. Do roztworu 20',0 g bromo¬ wodorku estru S-'metylowego kwasu 2-/12-amino-4- -Ihydroksy^2-tiazolinylo-4- /- 2 -/syn/-imetoksydmi.no- tiooctowego w HOO ml bezwodnego chlorku me- 40 tyleinu wknaplono w temiperaturze 0—\5°C w ciagu 110 mlinut 100 ml bezwodnego chlorku metylenu za¬ wierajaceigo Bfi g chloru. Mieszanine pozostawio¬ no w tej samej temiperaturze w ciagu 30 minut, po czym wytracony krystaliczny osad odsaczono 45 i przemyto 2)k20 ml bezwodnego chlorku metyle¬ nu. Otrzymano 14,6 g (715,7^/c) bromowodorku chlor¬ ku kwasu 2-/2-amino-,4^hydroksy-2-tiazoliLnylo^4-^2- -/syn/-metoksyiminooctowego o temperaturze top- niienia 120i—iH2E°C (z rozkladem). 50 Widmo IR/KBr/ cm"1: y C—O If7l80.Stosujac octan etylu zamiast bezwodnego chlor¬ ku metylenu otrzymano w taki sam sposób bro- mowodorek chloru kwasu 2-/2- -tdazolMylo-4/-j2-/syn/-dwufenyloimetoksykarbonylo- 55 metoksyiminooctowego o temperaturze topnienia ilil(8Ml(20°C (z rozkladem).Widmo IR/IKJBr/ cm"*: y C=0 1(716(4, 1740, 1642.Przyklad VII. Do ochlodzonej -do temperatu¬ ry Ol—5°C zawiesiny 20,Ó g bromowodorku estru 60 SHmetylowego kwasu 2-/2-amino-4-hydiroksy-2-tia- zolioylo-4/-2/syn/-ineitoksyim w 2O0 ml ibezwodnego chlorku metylenu wkroplono w ciagu 20 minut 10,6 g bromu. Mieszanine pozo- staiwiono w tej samej temiperaturze w ciagu 30 mi- 65 inut, po czym wytracony krystaliczny oaad odsaczo-17 145 972 18 no i przeimyibo 2X20 ml bezwodnego chlorku me¬ tylenu. Otrzymano Mfi g (T1j4P/*) bromowodorku bromku kwasu 2-^12-amino^-ihyctoksy-2--ta)aizolinylo- H4-/-2-/syn/-metoksyimiinooic1;oweigo o temperaturze topnienia 88°C (z rozkladem).Widmo IR /KBr^cm"1: / C=018118. iP r z y k l a d VIII. (1) Do ochlodzonego do tem¬ peratury —30°C roztworu 4,1 g estru piwaloilooksy- metylowego kwasu 7-aimimo-3-/5-metylo-ill2i3),4^tetira- zolilo^!metylo-cefemo--3-ikariboklsylowego-4 w mie¬ szaninie <32 ani ^octanu etylu i 8 ml N,N-dwumety- loaoetamidu, dodano 3,50 g broinowodorku chlorku kwasu 2-/2i-amfflno-i4Hhyojroksy-a-«tiazoljinylo-4/-2i- -/:syn/-metioksyiiminooctiO(weigo i reakcje prowadzono w ciagu dwóch godziin w temiperaturze —'3i0°C do —20°C. Mieszanine reakcyjna wlano do mieszani- 10 15 20 my 50 ml octanu etylu i 110 iml nasyconego roztwo¬ ru wodnego wodoroweglanu sodowego. Warstwe or- grairuiczna oddzielono,. przemyto 50' ml wody i su¬ szono mad bezwodnym siarczaneim magnezu. Roz- puszczaJindk odparowano pod zmniejszonym cisnie- ipiem i dio pozostalosci dodano 50 im! estru etyjo- wego. Wytracony krystaliczny osad odsaczono i otrzymano 4,8 g (78i,4J%) estru piwaloilooksyimety- lowego kwasu 7-[l2-/2Haimiino-4-hyidroiksy-j2-tiaEOiliny- lo-4/-2f-/syn/^metloksyiminoacetaimido/-S-/5-metylo- -|ls2,3^4-(tetrazoMlo-2-toetyto^ wego-4- o temperaturze topnienia 85—87°C (z roz¬ kladem).Widmo IR/KBr/ cm-*: y C=Ó 17fl(0i, 117510., 1670.Widmo PMR/CDCl3/<5: \m /s, 9H, —C/CH3/3/, 2,50 ^ /s, 3tl, grupa o wzorze 29/, 3,29 /s, 2H,NC2—H/, 3,30, Tablica 1 Zwiazek o wzorze 21 R1 R* R» Tempera¬ tura top¬ nienia (°G) IR/KBr/ cm"1: y C=0 iPMR /CDClj/ 8: —CH$ gtrupa o wzorze grupa o 1 wzorze 32 1,20 /s, 9H, -C/OH3/3/, 1,58 /d, 3H, J=7Hz, gru¬ pa o wzorze 37/, 2,55 /s, 3H, grupa o wzorze 11785, 29/, 3$5 /bs, 2H, C2-H/, 3,09-^3,59, 3,77-^4,28 104 !1750|, /m, 2H, grupa o wzorze 27/, 3,97 /s, 3H, -OCIty, 11670 4,91^5y16 to, 1H, C6^H/, 5,63 /bs, 2iH, grupa o wzorze 30'/, 5,75^6,011 to, UH, C7-H/, 6,71^7,24 to, UH, grupa o wzorze 38/ —CHt grupa o wzorze girupa o -CH2OOOC/wzorze 33 xt /CH*/, iioa^im (z rozkla¬ dem) 117810, 1746, 1070 H!,2I3 /s, 9H, 3,61, 3,75-h4,29 to, 2H, grupa o wzorze 27/, 3,91 /s, 3H, -OCHj/, 4#5^-6,5|8 to, 3H, grupa o wzo¬ rze 30; C6-iH/, 5,57—1©40 to, 3H, C7-H, ^OCHaO-/, s^ 1H, grupa o wzorze 30/.-CH8 grupa 0 grupa 0 wzorze 34 wzorze 32 1215-^1(30 (z rozkla¬ dem) M80, 1725, 1660 2,47 /ls, 3H, grupa o wtfcrze 20/, 3,26 /bs, 2H, Ci^H/, 3,1(3^-3,57, 3,76—4,20' /Im, 2H, grupa o wzorze 27/, 4,86^5,00 /1H, m,, C6-H/, 3,88 /s, 3H, -OCH,/, 5,39, 5,TIU /AB, q, 2H, J=15iHzf grupa o wzorze 30^, 5,72—6J0 /Im, l'H, C7-H/, 6,96 /s, 1H, -CH C§Hj-/.-CH, girupa o wzorze 34 girupa o wzorze 3j5 160 dem) 1(780, 1720, 1682, 1640 1^22 /t, 3H, J=7Hz, -CHaGH*/, 3,4L /bs, <2H, C^H/, 3,11(0^3,519, 3,70M4,30i /m7aH, grupa o wzo-' nze 27/, 3,60^4,20 to, 2iH, -GH2PH5/, 3,85 /s, 3H, -OCH8/, 4,4p^4,95 /ABq, 2H7j=H5iHz, grupa o wzorze 30/, 4,90-^5,25 to, -1H, C8-H/, 5,65-€A<5 Au, l'H, C7-H/, 6,24, 6,4)4 /ABq, 2H, J=5Kz, gru¬ pa o wzorze 40/, 6$6 /s, 1H, -CH /im, I1I0H, 2 ,girupy o wzorze 26/. grupa 0 wzorze 36 girupa 0 grupa 0 wzorze 34 wzorze 32 1<03^1!0I5 (z rozkla¬ dem) , 1780, 1730 1674 x2 2,42 /s, 3H, grupa o wzorze 29/, 3,0D-^3,5I1, 3,60r— 4;1|5 /m, 2H, gruipa o wzorze 27/, 4,70 /s, 2H, -OOH2CO-/, 4,'96-^5,.30 to, 1H, C6-H/, 5,(55 /bs, 2H, grupa o wzorze 30|/, 5,90i—j6,20 to, liH, C-H/, 6,87 /s, UH, -OH to, 20H, 4 grupy o wzorze 26/. /widlmo wykonane w DMSO-dj/ xj Jako zwiazek wyjsciowy stasowano szczawian, estru ipdwialoiJiooiksyimeityilowego kwasu 7-a!mino-i3-/5-chlo- X} Stosowano bezwodaiy chlorek metylenu zaimdiast mieszaniiny octanu etylu i N,iN-dwurnetyloacetalrnddu, oraz trójetyloamtine jako czynnik wiazacy kwas.145 972 19 4,07 lub 4J18—3,43., 4,07 lufo 4,13 /ABq,.2H, J=l,2Hz, grupa o wzorze 27/, 3,93 Vis, 3H, —OGEty, 5/30 /i/12iH, d, J=5Hz, C6—H/, 5,05 /d, 1»/2H, J=5Hz, C 5,53, 5,67 /ABq, 2H, J=ill5Hz, .grupa o wzorze 30/,. 5,713kh6,0(3 to, 3H, C7-A — OCH2CO—I.Widmo UV /etanol/: ^max 260 /e = 9075/..W podobny sposób otrzymano zwiazki przed¬ stawione w tablicy 1*, Powtarzajac uprzednio opisana reakcje i stosujac foromowodoirek bromku kwasu 2-/2-amimo-4-hydro- ksy-2-tialzioiinylo-4/-^.^ go zamiast ibromowodorku chlorku kwasu 2-/2-ami- no-4^hydroksy-2-tiazolinyl)o-4/^^ -liminooctowego, otrzymano ester piwaloiloolkByme- tylowy kwasu 7-[2/-#-amino-4-hydroksy-2-tiaz^ io-4l/-2-/syn/Hmetolksyitalnoa© -U2,3,4^tetrazolilo-2toe£y^ go-4 o temperaturze topnienia 8&—-87°C (z rozkla- Przyklad IX. W BO ml acetoiniitrylu zawiera¬ jacego 0,1 ml stezonego 'kwasu siolnego rozpuszczo¬ no 6,12 g estru piwalailooksymetylowego kwasu 7-[2-y!2-amino-4^hydro^y-2-1tia^ ^metoksyiminoacetamido]-3-/5Hmety^ zoliio-2/-rnetylo-ce£emo-i3Hkar^^ i pozo¬ stawiono calosc w pokojowej temperaturze w oia- 10 15 U gu 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszanym cisnieniem i 100 ml octanu etylu i 100 ml wody, po czym pH doprowadzono do 6,0 wodoroweglanem sodowym.Warstwe organiczna oddzielono, przemyto 100 ml wody i suszono nad ibezwodinyim siarczanem ma¬ gnezowym. RozpuszczaiLniik odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem i do pozostalosci dodano 30f ml eteru etylowego. Wytracony krystaliczny osad od¬ saczono i otrzymano 5,613 g (94,8%) es-tru piwalo- looksymatylowego kwasu 7-[2-/12-amiinotiazolilo-4j/- -2-/syn/-metaksyii(manoaicetamido]-'3H/l5Hmetylo-l ,2,- A4^tetrazonlo-{2/metylo-cei£emo-3* o temperaturze topnienia 127—/lf28i0G (z rozkladem).Widmo IR/KBr/ am-i; y C=C 17fl0„ 11743, 1676.Widmo PMR /DMSO-d6A5: 1,115 /s, 9H, -C/Cttty,/, 2,43 s, 3H, grupa o wzorze 2(9/, 3-,47 /bs, 2H, C2H/, 3,i8K /s, 3H, -OCHj/, &fl& /d, 1H, J=5Hz, C6-H/, 6,55 /bs, 2H, grupa o wzorze 30/, 5,63—6^98 /m, 3H, 20 ,C7^H, -OCHiO-/, 6,69 /s, 1H, grupa o wzorze 41/, 7,14 /fos, 2H, NH2-/, 9,'5|8 /d, UH, J= 8Hz, -CONH-/.Wiidmo UV /etanol/: Xmax 235 fe = 1:91394/ i 260 te = mmi. «• W podobny sposób otrzymano zwiazki przedsta- 25 wione w tablicy 2.Tablica 2i Zwiazek o wzorze 1 R* R* R* Temperatura topnienia /°C/ IR/KBr/ cm-1: y C=0 —CR* • -OHOCOC/CHJ/3CH3 grupa o wzorze 32 107^100 (z rozkladem) 11080, ar7mo, 16715 -CH, ^CHgOOOOCHs/s grupa o wzorze 33 im®—tiee- H780I, 1745,. ¦11670/ —CH, -OH grupa o wzorze 34 grupai o wzorze 32 lOB^UOG f(z rozkladem) 177/8, 1117120, Jiaaa Tempera-1 IR/KBr/ R* R* R* tura top- cna-1: mienia J°0 ty C=0 PMR /DMSO^d6/3: ^CH8 grupa o grupa o wzorze 34 wzorze 35 166—167 1730, 117120, 11080,, 11640 lyl!8 /t, OH, J=7Hz, -CH2CH,/, 3,5|5 /fos, 2H, C2^H/, 3,^5 /q, 2H, J=7Hz~CH2CH$/, 3,90 te, 3H, -OCH3/, 4,411, 5,012 /ABq, "iS; J=16Hz, gru¬ pa o wzorze 30/, 5,26 /d, 1H, J=5(Hz, Ce-H/, 6,06 /dd, UH, J=5Hz i 8Hz, C7-H/, 6^52, 6,65 /AiBq, 2H, J=6IHz, grupa o wzorze 40/, 6,88 /s, liH, grupa o wzorze 41'/, 7,017 /s, 1H, -GH 7^15—7^84 to, 10H, 2 grupy o wzorze 26/, 9,81 /d, 1H, J=^8Hz, -CONH-A grupa o LI/1—iK115 wzorze 36 grupa ° grupa ° (z rozkla- iwzorzd 34 wzorze 32 dem} 1780, 1728,, 1(682 2,412 /s, 3H, grupa o wzonae 29/, 3,36 /bs, 2H, CVH/, 4i85 /s, 2IH, -OCHCO-/, 5V23 /Id, 1H, J=5Hz, C«-H/, I5|y5i3 /fos, 2IH, grupa o wzorze W, 5,07 /dd, UH, J=^5Hz, li 8Hz, C7-H/, 6,80 /s, 1H/, 6,«8 /s, 1H/, 6,94 /ls, 1(H/, 7,02—7,68 /m, 20JH, 4 grupy o wzorze 26/, $,7Bi /d, 1H, J=8Hz, girupa o wzorze 26/. xi Reakcje odwodniania prowadzono w octanie etylu, stosujac kwas p-toluenosuLfonowy w ilosci rowinomo- lamej z estrem S-podstawionego kwa^u 7-[2-y!2-aimino-4-:hy)dDnoksy-12-tiijai^^ taniido]metylo-cefemo^-kaccfooksyloiwego-4.21 145 972 Tablica 3 Zwiazek o wzorze 42 T R* R» Tempera- Itura top¬ nienia ( i(°C) IR/KBr/ cm-1: y C=0 PMiRyiDMSO-idft/^: ^CH$ 'grupa o wzorze 35 165—r5l7 i(z rozkla¬ dem!) V,Z1\ /t, 3H, J=7Hz, -OHgCH^/, 3,612 /bs, 2H, C2-H/, 3,7& 11.7715, /q, 2H, J=7Hz, -CH2CHa/, 3,96 /s, ' 3H, -OGH3/, 4,414, 5,12 ltf-10 MaBq, EIH, J=ll,5ez, grupa o wzorze 307, 5,^11 /d, 1H, J=6iHz, S C6-H/, 5,813 /dd, 1(H, J'=ISHz, i 8Hz, C7-H/, 5y86 /bs, 3H, 1630 ^NHj/, 6,71 /bs, 2H, grupa o wzorze 4101/, 6,06 /s, 1H, grupa o wzorze 4I1 9,-90 /d, UH, J=8Hz, -CQiNH-/.-CHsGOOH grupa o wzorze 312 ill23—-1^5 (z rozkla¬ dem) (1794, itrao, :1)6715 2,46 /s, 3H, grupa o wzorze '29/, 3,4i2 /bs, 2H, C2-^H/, 4,6*1 ytb&„ 2H, -OOH^CO-A 5,16 /d, 1H, J =5Hz, C6-H/, 5,66 /bs, 2IH, grupa o wzorze 3W, 5,810 /dd, l'H, J=6Hz i 8Hz, C7-H/, grupa o wzonze 4il/, 7,65 Jlbs, 3H, 1NH3/, 9,53 /jd, 1H, J=8Hz, -GONH-/.Gdy powyzsza reakcje prowadzono w ciagu 24. godzin w pokojowej temperaturze bez dodawa¬ nia stezonego kwasu -solnego, otrzymano ester pi- walodlooksymetylowy kwasu 7-[2-/2-amdjnotliazolilo- -4-/-l2h/synV-metoksyiiini!noac^^^ -l,2,3,4-iteltrazolilo-2/-met^ wego-4 o temperaturze topnienia H27—llj28°C (z rozkladem).(I2) Roztwór 1,46 g estru dwufenylometyloweigo kwasu 7-[2^/2-amiinotiaizolilio-4/-2-/isyin/-metokBy- iimlmoacetairmdo]^^ taietylOHoei£emiO-3HkarfbokBylowego-4 w mieszaninie 7 ml kwasu trójfluorooctowego i 3,5 ml aniztolu, pozostawiono w pokojowej temperaturze w ciagu 2 giodizia Rozpuszczalnik nastepnie odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i dio pozostalosci, do¬ dano 10 ml eteru etylowego. Wytracony krystali¬ czny osad odsaczono i przemyto, eteretm etylo¬ wym, otrzymujac li,l|7 g (911%) trójfluoroootanu kwasu 7-[2-/2i-aaniinoitiazdilo^^-yiS'yin/-melb imiinoaicetaimido]-3-/5^^ yimetylo-cefemio-34carfboksylowego-4 o temperaturze topnienia ll|2S—1J215°C (z rozkladem).Widmo IR/KBr./ cm"1: y C=0 ir7190, 120— 1(636. v W podobny sposób otrzymano zwiazki przedsta¬ wione! w tablicy 3w przyklad X. Do roztworu 6,112 g estru piwalo- oksymetylowego kwasu 7-[2-yi2-ajmino-4Hhydiroksy- ^2r-tiazoliinylo44^-/isyin/- -3n/5.-metylo-l,2,3,4r4etrazól^ Hkambokisylowego-4 w 69 ml ootainu etylu dodatno i2b412 g dwuwodzianu kwasu mezytylenosuilfonowe- go i pozostawiano calosc w pokojowej tempera¬ turze w ciagu 5 godzin. Wytracony krystaliczny osad odsaczono i otrzymano 6J42 g (OO,©10/©) mezy- tylenosulfoniainu estru piwaloriiooksymetylowego kwasu 7- [2r/2-aa^ijnoiJia,zoliilo-4i/-2-/syin/-metoksy- iminoaretaoriido}H3-/5-mety^ 25 yimetylo^ce!femo-8)-karbokisylowego-4 o temperaturze topnienia 2H8^H2120oC (z rozkladem).Widmo IR/lKBr/ cm"*: y C=0 1(7»2, 1/7415, 10810;. PL PL PL PL PL