Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych dwutlenku benzotiazyny, zwlaszcza pewnych nowych pochodnych p-amino- metylobenzoilowych 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2- -metylo-N-(2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-kar- bonamidu i szeregu innych zblizonych oksykamów o specjalnej wartosci jako proleki ze wzgledu na ich wyjatkowe wlasciwosci chemoterapeutyczne.W przeszlosci czyniono wiele prób uzyskania no¬ wych i lepszych srodków przeciwzapalnych. W wiekszosci próby te obejmowaly syntezy i badanie róznych zwiazków steroidowych, takich jak kor- tykositeroidy albo niesteroidowych o charakterze kwasowym, takich jak fenylobutazon, indometa- cyna i tym podobne, lacznie z nowym srodkiem znanym jako piroxicam. Ta ostatnia substancja na¬ lezy do klasy przeciwzapalno-znieczulajacych 1,1- -dwutlenków N-heteroarylo-4-hydroksy-2-metylo- -2H-l^nbenzotiazyno-3-karbonamidów (znanych ja¬ ko oksykamy), opisanych i zastrzezonych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 591 584 i jest 1,1-dwutlenkiem 4-hydroksy-2-mety- lo-N-(2-pirydylo)-2H-lr2-benzotiazyno-3-karbona- midu.Inne srodki tego typu przedstawiono w opisach ¦patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 787 324, 3 822 258, 4 180 662 i 4376 768. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 434164 szczególowo opisano i zastrzezono sole etylenodiaminowa, monoetanoloaiminowa i dietano- 10 15 20 25 loaminowa 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N- ^(2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno-3^karbonamidu, które sa szczególnie cenne w farmaceutycznych formach leków, jako niesteroidowe srodki terapeu¬ tyczne w leczeniu bolesnych stanów zapalnych, ta¬ kich jak wywolane przez pierwotnie powstajacy gosciec stawowy, poniewaz wszystkie one sa kry¬ stalicznymi, niehigroskopijnymi i latwo rozpusz¬ czajacymi sie cialami stalymi o dobrej rozpusz¬ czalnosci w wodzie.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4 309 427 opisano pewne nowe acylowe pochodne 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2Hmetylo-N-(2-pirydylo)- -2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu i 1,1-dwutlen¬ ku 4-hydroksy-2-metylo-N-(6-metylo-2-pirydylo)-2H- -l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu, które sa przydat¬ ne jako niesteroidowe srodki terapeutyczne do la¬ godzenia róznych stanów zapalnych, w tym skór¬ nych, zwlaszcza przez stosowanie miejscowe. Jed¬ nakze w kontynuowanych badaniach nad jeszcze bardziej doskonalymi srodkami prizeciwzapalno- znieczulajacymi nadal istnieje zapotrzebowanie na srodki przeciwartretyczne, które" mozna by poda¬ wac doustnie i które bylyby jednoczesnie rozpusz¬ czalne w rozcienczonych kwasach, trwale wobec kwasów i bylyby wysoce efektywne terapeutycz¬ nie przy podawaniu w pojedynczej dawce dziennej.Obecnie stwierdzono, ze v pewne nowe pochodne p-aminometylobenzoilowe 1,1-dwutlenku 4-hydro- ksy-2^metylo-N-(2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno^3- 147 843147 843 -karbonamidu i szereg innych, zblizonych, znanych oksykamów jest przydatny w terapii jako formy proleków tych znanych przeciwzapalnych i znie¬ czulajacych oksykanów. W konsekwencji zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa przy- 5 datne w terapii jako niesteroidowe srodki tera¬ peutyczne do lagodzenia bólowych stanów zapal¬ nych, na przyklad takich, jak te, które wywoluje przewlekle postepujacy gosciec stawowy.Nowe pochodne p-aminometylobenzoilowe wytwa- io rzane sposobem wedlug wynalazku okreslone sa wzorami 1 i 2 i obejmuja farmaceutycznie dopusz¬ czalne sole addycyjne tych zwiazków z kwasami, w których to wzorach R oznacza grupe 2^pirydy- lowa lub 6-metylo-2-pirydylowa, Y oznacza grupe 15 N,N-dimetyloaminowa, N,N-dietyloaminowa, N-me- tylo-N-(p-fenyloetylo)-amin'ówa, N-metylo-N-cyklo- heksyloaminowa, N-metylo-N-(p-chlorofenylo)-ami- nowa, N-metylo-N-(N',N'-dimetylokarbamyldmety- lo)-aminowa, piperydynowa, 2-etylopiperydynowa, 20 1-azacyklooktylowa, N-metylopiperazynowa lub morfolinowa, Z oznacza jon parydyniowy, a A oznacza anion chlorkowy.Wszystkie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa przydatne w terapii, jak wspomnia- 25 no wyzej, jako formy proleków znanych przeciwza¬ palnych i znieczulajacych oksykamów, z których sie wywodza. Okreslenie „prolek" uzyte w zwiaz¬ ku z tym odnosi sie do zwiazków, bedacych pre¬ kursorami leków, które po podaniu i wchlonieciu 3i wydzielaja lek in vivo w drodze przemiany meta¬ bolicznej lub takich procesów, jak hydroliza. Zgod¬ nie z tym te nowe zwiazki sa szczególnie wartos¬ ciowe jako niesteroidowe srodki terapeutyczne do leczenia bolesnych stanów zapalnych, zwlaszcza. 35 tych, które wywoluja przewlekle postepujacy gos- - ciec stawowy i sa zwlaszcza przystosowane do uzytku w róznych formach dawek jednostkowych, w tym przeznaczonych do podawania doustnego, miejscowego i pozajelitowego. 40 Ponadto proieki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa tym niezwykle, ze latwo rozpuszcza¬ ja sie w rozcienczonym kwasie, a zatem latwo sa rozpuszczalne w soku trawiennym, sa stabilne wo¬ bec kwasu i wysoce efektywne jako srodki prze- 45 ciwzapamo-znieczulajace podawane w pojedynczej dawce dziennej zwierzetom. Stad korzystne jest po¬ dawanie doustne omawianych zwiazków, chociaz preparaty do podawania pozajelitowego z tymi rozpuszczalnymi zwiazkami sa tez latwe do spo- w rzadizania.W zwiazku z tym specjalnie interesujace sa ta¬ kie typowe i korzystne zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, jak 1,1^dwutlenek 2-me- tylo-4-[4-(morfolinometylo)nbenzoiloksy] -N-(2-piry- 55 dylo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu, 1,1-dwu¬ tlenek 2^metylo-4-[4^(piperydynometylo)-benzoilo- ksy]-N-(2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboina- midu, 1,1-dwutlenek 2-metylo-N-(6-metylo-2-pirydy- lo)-4-[4-(piperydynometylo)-benzoiloksy ]-2H-1,2-ben- 60 zotiazyno-3-karbonamidu i chlorek 1,1-dwutlenku 2-Tnetylo-4-,[4-(piperydynometylo)-benzoiloksy]-N- ^(2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno-3^karbonamidu, lacznie z ich chlorowodorowymi solami addycyjny¬ mi. 65 Te konkretne zwiazki, podawane doustnie lub pozajelitowo sa specjalnie efektywne w leczeniu bolesnych stanów zapalnych.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorach 1 lub 2 polega na tym, ze macierzysty zwiazek oksykamowy o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji, ko¬ rzystnie z co najmniej równowazna iloscia molowa, halogenku acylu o ogólnym wzorze 4 lub 5 lub ich chlorowodorowej soli addycyjnej, w których to wzorach Y, Z i A maja wyzej podane znacze¬ nie, a X oznacza atom chloru lub bromu.Reakcje te zwykle prowadzi sie w obojetnym wobec srodowiska reakcji rozpuszczalniku organi¬ cznym, w zasadniczo bezwodnych warunkach, w obecnosci co najmniej równowaznej ilosci odpo¬ wiedniej standardowej zasady. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze ocf 0° do 50°-C, w okresie od okolo pól godziny do okolo 125 godzin, przy czym zwykle najdogodniej reakcje' prowadzi sie w temperaturze pokojowej albo jej bliskiej, po polaczeniu reagentów w obnizonej temperaturze, na przyklad 0—10°C. Wprawdzie moze byc uzyty kazdy obojetny rozpuszczalnik organiczny, ale zwy¬ kle najbardziej zalecane sa takie rozpuszczalniki, jak aromatyczne weglowodory, chlorowcowane niz¬ sze weglowodory, nizsze ketony alkilowe, nizsze estry alkilowe nizszych alkanoweglowodorowych kwasów karboksylowych, nizsze etery alkilowe, dioksan i tetrahydrofuran.Do korzystnych weglowodorów naleza benzen, toluen i ksylen, do korzystnych nizszych chlorow¬ cowanych weglowodorów naleza chlorek metyle¬ nu, chloroform, dwuchlorek etylenu i s-tetrachlo- roetan; do korzystnych nizszych ketonów alkilo¬ wych naleza aceton, keton metylowo-etylowy i ke¬ ton metylowo-izobutyIowy; do korzystnych niz¬ szych estrów alkilowych naleza octan metylu, octan etylu, octan izopropylu, propionian metylu i pro- pionian etylu, podczas gdy do korzystnych nizszych eterów alkilowych naleza eter etylowy, eter izo¬ propylowy i eter n-butylowy.Odpowiednimi standardowymi zasadami do stoso¬ wania w tym procesie sa tlenki metali alkalicznych i tlenki metali ziem alkalicznych, wodoroweglany i weglany, takie jak tlenek magnezu, wodorowe¬ glan sodowy, weglan sodowy i weglan magnezju, jak równiez trzeciorzedowe aminy, takie jak triety- loamina, N-N-dimetyloanilina i pirydyna. Nalezy zaznaczyc, ze zastosowana standardowa zasada musi byc obecna w wystarczajacej ilosci, aby zneu¬ tralizowac uwolniony chlorowcowodór, powstajacy w reakcji. Trietyloamina jest najkorzystniejsza, po¬ niewaz moze byc ona latwo usunieta z mieszaniny reakcyjnej w postaci wytraconego, nierozpuszczal¬ nego chlorowcowodorku.Reakcje dogodnie sledzi sie przy uzyciu chroma¬ tografii cienkowarstwowej, przy czym ustala sie czas reakcji wystarczajacy, aby przebiegala ona do konca i unika sie zbednych kosztów ogrzewa¬ nia i wydluzania czasu reakcji, które moga wy¬ wolac wzrost ilosci produktów ubocznych i zmniej¬ szyc wydajnosc.Material wyjsciowy do wytwarzania nowych po¬ chodnych 1,1-dwutlenku 4-acyloksy-2nmetylo-N-(2-5 -pkydylo)-2H-l,24)enzotriazyno-3-karbonamidu spo¬ sobem wedlug wynalazku stanowia dobrze znane zwiazki. Na przyklad 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2- nmetylo-N-(2-pirydylo)-2H-l,2-benzotriazyno-3-kar- bonaimidu (piroxicam), 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2- -metylo-N-(6-metylo-2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazy- no-3-karimonamidu i 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2- -metylo-N-(2-tiazoililo)-2H-l,2-benzotiazyno-3^kair- bonaimidu sa szczególowo opisane w opisie paten¬ towym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 591 584, jak równiez w publikacji J. O. Lombardino i in. zamieszczonej w Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 16, str. 493 (1973), lacznie z ich synteza z lat¬ wo dostepnych materialów organicznych. Inne zbli¬ zone oksykamy, potrzebne jako material wyjscio¬ wy w procesie wedlug wynalazku, sa latwe do otrzymania metodami znanymi specjalistom, na przyklad odnosniki do innych oksykamów cytowa¬ nych w czesci dotyczacej stanu techniki.Zwiazki halogenoacylowe, stosowane jako srodki acylujace w sposobie wedlug wynalazku sa zwiazka¬ mi nowymi, które wytwarza sie dzialajac na odpo¬ wiedni kwas 4-aminometylo-benzoesowy albo jego chlorowcowodorowa sól addycyjna odpowiednim srodkiem chlorowcujacym, takim jak chlorek tio- nylu lub bromek tionylu, albo chlorek oksalilu, zgodnie z klasycznymi metodami syntezy organicz¬ nej, jak to opisano dalej ze szczególami ekspery¬ mentalnej czesci opisu (przyklady XIV—XXV).Kwasy 4-aminometykHbenzoesowe sa w wiekszos¬ ci równiez zwiazkami nowymi, które otrzymuje sie w reakcji znanego kwasu a-chloro^p-toluilowego z odpowiednia amina organiczna, zgodnie ze standar¬ dowymi w chemii organicznej sposobami, jak to opisano nizej z blizszymi szczególami na poczatku czesci eksperymentalnej opisu (przyklady I—XIII).Proleki oksykamowe, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, sa Jatwe w uzyciu leczniczym jako srodki przeciwzapalne. Na przyklad 1,1-dwutlenek 2-metylo-4-[4-(piperydynynometylo)4)enzoiloksy]- -N-(2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu, typowy i korzystny zwiazek wytwarzany sposo¬ bem wedlug wynalazku, wykazuje aktywnosc prze¬ ciwzapalna w standardowej próbie obrzeku lapy szczura wywolanego karagenina [opisanej przez CA. Wintera i in. w Proc. Ex£). Biol. Med. Vol. 111 str. 544 (1962)], w której stwierdzono, ze po¬ woduje 47°/o inhifoitowanie obrzeku przy dawce 32 mg/kg podawanej doustnie.Opisane tu pochodne p-aminometylobenzoilowe wykazuja dodatkowe zalety. Na przyklad 1,1-dwu¬ tlenek 2-metylo-4-[4-pipery;dynometylo/-benzoilok- sy]-N-(2^pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbona- midu ma wartosc 84% bioprzyswajania u szczurów, ^ jest rozpuszczalny w rozcienczonym kwasie i jest trwaly w rozcienczonym kwasie w temperaturze 37°C w okresie dluzszym niz 24 godziny, a ponad¬ to jest wysoce efektywny jako srodek przeciwza- palno-znieczulajacy w pojedynczej dziennej dawce u zwierzat. Inne proleki otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja podobne zalety.Nastepujace pochodne p-aminobenzoilowe 1,1- dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-(2-pirydylo)-2H- -1,2-benzotiazyno-A-kairbonamidu . i 1,1-dwutlenku 4-hydrok6y-2-metylo-N-(6^metylo«2''pirydylo)-2H-l,2- 843 6 -benzotiazyno-3-karbonamidu, otrzymane w przy¬ kladach XXVI—XXVIII,, XXX—XXXII, XXXIV, XXXV i XL badano pod katem aktywnosci prze¬ ciwzapalnej na szczurach, poslugujac sie standar¬ dowa próba obrzeku lapy szczura wywolanego ka¬ ragenina, znana ze wspomnianego wyzej zródla.Zwiazki podawano doustnie w okreslonych nizej dawkach, a otrzymane wyniki przedstawiono w po¬ nizszej tabeli jako °/o hamowania formowania sie obrzeku wywolanego poddawaniem kazdego z ba¬ danych zwiazków w porównaniu do kontroli, czyli do hamowania wywolanego podawaniem czystego vehiculum.Odpowiednia aktywnosc dla najbardziej podob¬ nego, znanego zwiazku, czyli 1,1-dwutlenku 4-ben- zyloksy-2-metylo-N-(2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazy- no-3nkarbonamidu znanego z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 309 427, wy¬ nosi 42% hamowania 'obrzeku lapy przy dawce wspomnianego zwiazku 33 mg/kg.Tabela Badany zwiazek, produkt z przykladu numer XXVI XXVII XXVIII XXX XXXI XXXII XXXIV XXXV . XL % hamowania Dawka | 32 65 60 61 60 55 42 69 53 60 10 58 32 49 50 — — 54 — — -3,0 ' 38 23 34 40 — — .50 ' — — Nastepujace pochodne p-aminometylobenzoilowe 40 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-(2-pirydylo)- -2H-l,2-benzotiozyno-3^karbonamidu o 1,1-dwutlen¬ ku 4-hydroksy-2-metylo-N-(6Hmetylo-2-pijrydylo)- -2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu, wymienione w przykladach XXVI—XXVIII, XXX—XXXII, 45 XXXIV, XXXV i XL, jak równiez pochodna ben- zoilowa 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-(2- -pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonaimidu zna¬ na z przykladu 3 opisu patentowego Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 4 309 427 badano na rozpusz- 50 czalnosc w rozcienczonym, wodnym roztworze kwa¬ su przez zwykle oddanie 10 mg zwiazku do 2,0 ml IN kwasu solnego w temperaturze pokojowej (~20°C). W tych samych warunkach stwierdzono, ze nowe produkty otrzymane w wymienionych wy- 55 zej przykladach niniejszego opisu sa latwo roz¬ puszczalne (5,0 mg/l), natomiast zwiazek znany z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Amery¬ ki nr 4 309 427 jest w istocie nierozpuszczalny.Opisane tu proleki oksykamowe moga ibyc po- 60 dawane zarówno doustnie, pozajelitowo, jak i miejscowo. Na ogól zwiazki te najlepiej podawac jest w dawkach od okolo 5 mg do 1000 mg, dzien¬ nie, przy czym moga one wahac sie zaleznie od wagi i stanu leczonego pacjenta i wybranej drogi 65 podawania. Jednakze najbardziej zalecany poziom147 843 8 dawek miesci sie w przedziale od okolo 0,08 mg do okolo 16 mg na kg wagi ciala dziennie Nie mniej moga wystepowac odchylenia, zaleznie od rodzaju leczonego zwierzecia i jego indywidualnej reakcji na lek, jak równiez od wybranego typu formy far- 5 maceutycznej, okresu i interwalu, w którym od¬ bywa sie podawanie.W pewnych przypadkach poziom dawki ponizej dolnej granicy okreslonej wyzej moze byc wiecej niz wystarczajacy, podczas gdy w innych przypad- 10 kach moga byc zalecane jeszcze wieksze dawki, bez wywolania szkodliwych skutków ubocznych, pod warunkiem, ze takie wyzsze dawki uprzednio beda podzielone na szereg mniejszych dawek do podawania w ciagu dnia. 15 Proleki oksykamowe wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku moga byc podawane same lub w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi no¬ snikami wspomnianymi wyzej trzema sposobami.Bardziej szczególowo, nowe srodki terapeutyczne 20 moga byc podawane w postaci bardzo zróznicowa¬ nych form dawek, to jest moga byc one laczone z róznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi, obo¬ jetnymi nosnikami, w postaci tabletek, kapsulek, pastylek do ssania, pastylek, twardych cukierków, 25 proszków, sprejów, kremów, masci, czopków, ga¬ laretek, past, plynów, masci, wodnych zawiesin, roztworów iniekcyjnych, eliksirów, syropów i tym podobnych. Takie nosniki obejmuja stale rozcien¬ czalniki lub wypelniacze, jalowe wodne media i róz- 30 ne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne i tym podobne. Ponadto doustne kompozycje farmace¬ utyczne moga byc odpowiednio slodzone i/albo do¬ prawiane smakowo. Na ogól terapeutycznie sku¬ teczne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy- 35 nalazku wystepuja w takich postaciach leku w stezeniu na poziomie od okolo 0,5% do okolo 90*/o wagowych.Do podawania doustnego tabletki zawierajace rózne zarobki, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, 40 cytrynian sodu, weglan wapnia, fosforan dwuwap- niowy i glicyna moga byc stosowane wraz z róz¬ nymi srodkami dezintegrujacymi, takimi jak skro¬ bia, a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemnia¬ czana lub tapiokowa, kwas alginowy i pewne tó kompleksowe krzemiany razem z lepiszczami do granulowania,. takimi jak poliwinylopirolidon, ze¬ latyna czy guma arabska. Dodatkowo, w procesie tabletkowania czesto bardzo przydatne sa srodki smarujace, takie jak stearynian magnezu, siarczan 50 iaurylowo-sodowy i talk. Stale kompozycje podob¬ nego typu moga byc stosowane jako wypelnienie kapsulek zelatynowych.Korzystne materialy obejmuja równiez laktoze czy cukier mleczny, jak równiez glikole polietyle- 55 nowe o wysokim ciezarze czasteczkowym. Jesli do podawania doustnego potrzebne sa wodne zawie¬ siny i/lub eliksiry, to skladnik aktywny, moze byc laczony z róznymi srodkami slodzacymi lub sma¬ kowymi, materialami barwiacymi lub barwnikami *° i, jesli zachodzi potrzeba, ze srodkami emulguja¬ cymi i/luib suspendujacyimi, jak równiez z takimi rozcienczalnikami jak woda, etanol, glikol propyle¬ nowy, gliceryna i rózne ich kombinacje.Do podawania pozajelitowego moga byc stosowa- *s ne roztwory tych proleków oksykamowych zarówno w oleju sezamowym, jak i w oleju z orzechów ziemnych albo w wodnym glikolu propylenowym.Wodne roztwory powinny byc odpowiednio buforo¬ wane (pH8), jesli jest to konieczne, a ciekly rozcienczalnik powinien byc uprzednio doprowa¬ dzony do postaci izotonicznej. Takie wodne roz¬ twory sa odpowiednie do iniekcji dozylnyctf. Roz¬ twory olejowe sa odpowiednie do iniekcji sród- stawowych, domiesniowych i podskórnych. Ponadto wspomniane proleki oksykamowe moga byc sto¬ sowane miejscowo do leczenia stanów zapalnych skóry lub oka, co moze byc korzystnie wykonane przy uzyciu kremów, galaretek, past, masci, roz¬ tworów i tym podobnych, zgodnie ze standardowa praktyka farmaceutyczna.Przeciwzapalna aktywnosc zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku sprawdza sie w uprzednio wspomnianej próbie standardowej obrzeku lapy szczura wywolanego karagenina.W próbie tej aktywnosc przeciwzapalna okresla sie jako procentowe inhibitowanie tworzenia sie ob¬ rzeku tylnej lapy szczurów-samców albinosów (wa¬ zacych 150—190 g), W reakcji na podpodeszwewa iniekcje karageniny. Karagenine wstrzykuje sie jako 1% wodna zawiesine (0,05 ml) w godzine po doustnym podaniu leku, który zwykle stosuje sie w postaci wodnego roztworu. Powstawanie obrze¬ ku obserwuje sie przez pomiar objetosci lapy na poczatku, jak tez po 3 godzinach po wstrzyknieciu karageniny. Wzrost objetosci po 3 godzinach po wstrzyknieciu karageniny okresla reakcje indywi¬ dualna. Zwiazki uwaza sie za aktywne, jesli róz¬ nica w reakcjach potraktowanych lekiem zwierzat (6 szczurów w grupie) i grupy kontrolnej, która otrzymala sam nosnik, jest znaczna w porównaniu z wynikami uzyskanymi ze standardowymi zwiaz¬ kami, takimi jak fenylobutazon, w ilosci 33 mg/kg przy podawaniu doustnym. , .Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, przy czym przyklady I—XXV dotycza wytwarzania zwiazków wyjsciowych, a przyklady XXVI—XL dotycza wytwarzania pochodnych ben- zotiazyny sposobem wedlug wynalazku.Przyklad I. Do intensywnie mieszanej zawie¬ smy, zawierajacej 51,2 g (0,30 'mola) kwasu a-chlo- ro-p-toluilowego w 50 ml etanolu, w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej (~ 20°C), wkro- plono w ciagu 30 minut roztwór, zawierajacy 112,4 g (1,32 mola) piperydyny (130,5 ml) rozpuszczonej w 100 ml etanolu. Powstaly roztwór ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 22,5 godzin, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunieto pod zmniejszo*- nym cisnieniem uzyskujac zywice o barwie bur¬ sztynowej. Material ten zadano 150 ml 3n wodnego roztworu wodorotlenku sodu, uzyskujac zólto za¬ barwiony roztwór, który ekstrahowano trzykrotnie eterem etylowym. Zasadowa wodna warstwe schlo¬ dzono na lazni wodno-lodowej i zakwaszono 65 ml stezonego kwasu solnego.Spowodowalo to utworzenie sie bialego osadu, któ¬ ry mieszano w obnizonej temperaturze w ciagu 15 -minut, odsaczono, przemyto niewielka iloscia wody i wysuszono na powietrzu, pozostawiajac iia /147 843 9 noc; uzyskano 77,71 g prawie bialego ciala stalego.Roztarcie surowego produktu z 1500 ml goracego propanolu w ciagu 5 minut, z nastepnym odsacze¬ niem i wysuszeniem, dalo 31,44 g (41%) czystego chlorowodorku kwasu 4-/piperydynometylo/benzo- esowego o temperaturze topnienia 290—292°C (roz¬ klad). Dodatkowa ilosc czystego produktu (18,85 g) uzyskano nastepnie z izopropanolowego lugu macie¬ rzystego, podnoszac calkowita wydajnosc koncowe¬ go produktu do 50,29 g (66%), Czysty produkt scha¬ rakteryzowano chromatografia cienkowarstwowa, widmem absorpcji w podczerwieni i analiza elemen¬ tarna.Analiza: obliczono dla Ci3Hi7N02• HC1: C 61,06 H7,09 N5,48 .znaleziono: C 60,92 H6,99 N5,34 Przyklad II. Do intensywnie mieszanej za¬ wiesiny 17,1 g (0,10 mola) kwasu ouchloro-p-toluiio- wego w 200 ml etanolu, w atmosferze, azotu, w temperaturze pokojowej (~ 20°C), dodano w ciagu 20 minut, 38,3 g (0,44 mola) morfoliny (38,1 ml).Powstala mieszanine ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 23 godzin, po czym schlodzono do temperatury pokojowej.Rozpuszczalnik usunieto pod zmniejszonym cisnie- niem, uzyskujac brunatne cialo stale . zmieszane z niewielka iloscia oleju. Material ten zadano 100 ml 3n wodnego roztworu wodorotlenku sodu i powstaly osad ekstrahowano trzykrotnie po 100 ml eteru etylowego. Zasadowa wodna warstwe schlodzono na- lazni lodowej, zakwaszono stezonym kwasem solnym, odsaczono, uzyskujac brunatne cia¬ lo stale (wydajnosc 24,7 g) o temperaturze topnie¬ nia 271—273°C. To cialo stale przekrystalizowano ' z okolo 300 ml goracego etanolu, uzyskujac 11,85 g (46%) czystego chlorowodorku kwasu 4-fanorfolino- metyloM)enzoesowego o temperaturze topnienia 274—276°C. Czysty produkt scharakteryzowano spektroskopia masowa, danymi nuklearnego magne¬ tycznego rezonansu, chromatografia cienkowarstwo¬ wa i widmem absorpcji w podczerwieni oraz do¬ datkowo analiza elementarna.Analiza: obliczono dla CizHisNOa-HCl: C 55,93 H5,87 N5^3 znaleziono: C 55,50 H6,27 N5,31 Przyklad III. Do intensywnie mieszanej za¬ wiesiny, zawierajacej 17,1 g (0,10 mola) kwasu a-chloro^p-toluilowego w 150 ml bezwodnego eta¬ nolu, w atmosferze azotu, w temperaturze pokojo¬ wej (~ 20°C), wkiroplono roztwór zawierajacy 44,1 g (0,44 mola) N-metylopiperazyny, rozpuszczonej w 50 ml etanolu. Powstala mieszanine reakcyjna ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 16 godzin, po czym ochlodzono do tem¬ peratury pokojowej. Schlodzona mieszanine reak¬ cyjna zatezono pod zmniejszonym cisnieniem i tak uzyskana pozostalosc podzielono pomiedzy 100 ml eteru etylowego i 100 ml 3n wodnego roztworu wodorotlenku sodu.v Oddzielona wodna warstwe przemyto trzykrotnie po 100 ml eteru etylowego, ochlodzono na lazni wodno-lodowej, po czym za¬ kwaszono stezonym kwasem solnym.Pwstale cialo stale odsaczono i wysuszono na powietrzu, po czym roztarto w 150 ml wrzacego izopropanolu i mieszano w ciagu 2 minut, Po od- 10 saczeniu na goraco i wysuszeniu produktu uzyska¬ no 9,4 g (35%) czystego dwuchlorowoc|orku kwasu 4-/4^metylopiperazynometyIo/-benzoesowego w po¬ staci pólwodzianu o temperaturze topnienia 310— • 312°C.Czysty produkt scharakteryzowano chromatogra¬ fia cienkowarstwowa i widmem absorpcji w pod¬ czerwieni, a dodatkowo analiza elementarna.Analiza: obliczono dla CisHi8N2O2-2HCll0,5H2O: 10 C 49,37 H6,69 N8,86 znaleziono: C 49,41 H6,37 N8,70 Przyklad IV. Do intensywnie mieszanej za¬ wiesiny, zawierajacej 11,9 g (0,07 mola) kwasu a-chloro-p-toluilowego w 140 ml etanolu, w atmo- w sferze azotu, w temperaturze pokojowej (~ 20°C) wkroplono w ciagu 20 minut 17,0 g (0,15 mola) 2-etylo-pipreydyny. Powstala mieszanine reakcyjna ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 23 godzin, po czym ochlodzono do 20 temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunieto pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac prawie biale cialo stale. Material ten rozpuszczono w 100 ml 3n roztworu wodnego wodorotlenku sodu, uzysku¬ jac zasadowy roztwór, który rozcienczono 50 ml 25 wody i ekstrahowano trzykrotnie po 75 ml eteru etylowego. Warstwe wodna schlodzono na lazni wodno-lodowej i ostroznie zakwaszono 30 ml ste¬ zonego kwasu solnego, po czym mieszano w stanie zimnym, w ciagu 30 minut. Spowodowalo to po- 30 wstanie zóltego oleju, który oddzielono i rozpusz¬ czono w izopropanolu. Zatezenle tego ostatniego roztworu pod zmniejszonym cisnieniem dalo gu¬ mowate cialo stale, po roztarciu którego, z okolo 20 ml etanolu, uzyskano biale cialo stale (wydaj- 86 nosc 2,75 g)' o temperaturze topnienia 243—245°C.Produkt ten okreslono jako frakcje A.Cialo stale wytracone ewentualnie w pozostalej warstwie wodnej oddzielono przez filtracje uzysku¬ jac czysty bialy produkt (3,35 g) o temperaturze 40 topnienia 242—244°C. Produkt ten stanowi frakcje B.Frakcje A i B (oba produkty lekko zanieczyszcz- czone) polaczono (calkowita wydajnosc 6,10 g) i przekrystalizowano z okolo 100 ml etanolu, uzy- 45 skujac 3,05 g (15%) czystego chlorowodorku kwa¬ su 4-/2-etylópiperydynometylo/-benzOesowego o tem¬ peraturze topnienia 247—248°C. Czysto produkt scharakteryzowano widmem masowym, danymi nuklearnego magnetycznego rezonansu, chromafo- 55 grafia cienkowarstwowa i widmem absorpcji w podczerwieni, a dodatkowo analiza elementarna.Analiza: obliczono dla Ci5H2iN02#HCl: C 63,48 H7,81 N4,93 znaleziono: C 63,19 H7,76 N5,15 55 Przyklad V. Do intensywnie mieszanej za¬ wiesiny, zawierajacej 11,9 g (0,07 mola) kwasu a-chloro-prtoluilowego w 140 ml etanolu, w atmo¬ sferze azotu, w temperaturze pokojowej (~20°C), dodano w_ ciagu 20 minut 17,5 g (0,155 mola) hep- w tametylenoiminy. Powstaly roztwór ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 27,5 godzin, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej i pozostawiono w temperaturze otoczenia .na 64 godziny. Rozpuszczalnik usunieto plód zmniej- w szonym cisnieniem, uzyskujac pomaranczowa zywi-147 843 11 ce. Po zadaniu jej 100 ml 3n wodnego roztworu wodorotlenku sodu uzyskano zasadowy roztwór, który ekstrahowano trzykrotnie po 100 ml eteru etylowego. Zasadowa wodna warstwe wylano na mieszanine chlodzaca, skladajaca sie z 30 ml ste¬ zonego kwasu solnego i- 50N g lodu. Pozostalosc mie¬ szano na zimno w ciagu 30 minut; po czym za¬ obserwowano wydzielanie sie nierozpuszczalnego oleju. Warstwe wodna zdekantowano znad oleju i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac woskowate biale cialo stale, które dwukrotnie przemyto po okolo 50 ml etanolu i wysuszono na powietrzu, uzyskujac 38,25 g prawie bialego ciala stalego. Produkt ten przemyto 400 ml goracego etanolu w celu usuniecia nierozpuszczalnych czesci nieorganicznych. v Przesacz etanolowy zatezono do objetosci okolo 175 ml i umieszczono w lodówce na okres 16 godzin w celu zapoczatkowania krystalizacji. Uzyskany krystaliczny rózowobialy produkt oddzielono przez filtracje, uzyskujac 2,32 g (12°/©) czystego chlorowo¬ dorku kwasu 4-(l-azacyklooktylometylo)-benzoeso- wego w postaci 1/4 wodzianu, o temperaturze top¬ nienia 224—226°C. Dodatkowy czysty produkt (9,85 g) wydzielono z etanolowego lugu macierzystego, pod¬ noszac calkowita wydajnosc koncowego produktu do 12,17 g (61°/o). Czysty produkt scharakteryzowano widmem masowym, danymi nuklearnego magne¬ tycznego rezonansu, chromatografia cienkowarstwo¬ wa i widmem absorpcji w podczerwieni, a dodat¬ kowo analiza efementarna.Analiza: obliczono dla Ci5H2iNO2-HCl-0,25H2O: C 62,49 H7,87 N4,86 znaleziono: C 62,53 H 7,63 N4,85 Przyklad VI. Mieszanine, skladajaca sie z 17,1 g (0,10 mola) kwasu a-chloro-p-toluilowego, 15,0 g (0,33 mola) dimetyloaminy i 200 ml etanolu umiesz¬ czono w 500 ml reaktorze ze stali nierdzewnej.Zamkniety reaktor umieszczono w lazni olejowej ogrzanej do temperatury 90°C i zawartosc ogrze¬ wano w temperaturze 85—9Q°C w ciagu 21 godzin.Reagenty schlodzono na lazni wodnej w ciagu go¬ dziny. Autoklaw otwarto i przesaczono jego za¬ wartosc, usuwajac niewielka ilosc nierozpuszczone- *go bialego ciala stalego. Przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac prawie biale, woskowate cialo stale, zawierajace niewielka ilosc oleju. Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml 3n wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano trzykrotnie po 50 ml eteru etylowego.Zasadowa wodria warstwe schlodzono i zakwa¬ szono 13,5 ml stezonego kwasu solnego. Utworzona zawiesine mieszano na zimno w ciagu 30 minut, po czym przesaczono, uzyskujac bezowe cialo stale (wydajnosc 15,1 g). Nie byl to pozadamy produkt.Przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac stala pozostalosc, która przemyto okolo 40 ml etanolu, wysuszono pod zmniejszonym cis¬ nieniem, uzyskujac prawie biala stala substancje.To stale cialo przekrystalizowano z etanolu uzysku¬ jac 2,63 g (12%) czystego chlorowodorku kwasu 4-/N,N-dimetyloaminometylo/benzoesowego w posta¬ ci 1/4 wodzianu o temperaturze topnienia 225°C (rozklad). Czysty produkt scharakteryzowano wid¬ mem masowym, danymi nuklearnego magnetycz- 12 nego rezonansu, chromatografia cienkowarstwowa i widmem absorpcji w podczerwieni, a dodatkowo analiza elementarna.Analiza: obliczono dla CioHi8N02-CHl-0,25H20: » "C 54,55 H6,64 N 6,36 znaleziono: C 54,26 H 6,61 N 6,46 Przyklad VII. Do intensywnie mieszanej za- ' wiesiny, zawierajacej 17,1 g (0,10 mola) kwasu a-chloro-p-toluilowego w 200 ml etanolu, w atmo- io sferze azotu, w temperaturze pokojowej (~20°C), wkroplono w ciagu 20 minut 32,2 g (0,44 mola) dietyloaminy. Powstala mieszanine reakcyjna ogrze¬ wano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 17 godzin, po czym ochlodzono do tempera- 15 tury pokojowej. Rozpuszczalnik usunieto pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac mieszanine ciala stalego z olejem. Pozostalosc te rozpuszczono w 50 ml In wodnego roztworu wodorotlenku so¬ du i ekstrahowano okolo 50 ml eteru etylowego. 20 Zasadowa warstwe wodna zakwaszono 3n kwasem solnym do pH = 3,0, po czym zatezono tak powsta¬ ly kwasny roztwór pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac w koncu surowy staly bezowy produkt.Produkt ten zadano okolo 300 ml etanolu i prze- 25 saczono celem oddzielenia nierozpuszczonego chlor¬ ku sodu, po czym zatezono przesacz pod zmniej¬ szonym cisnieniem, uzyskujac surowe biale cialo stale (wydajnosc 33,5 g). Material ten przekrystalizo¬ wano z okolo 50 ml izopropanolu i przesaczono 30 uzyskujac 15,0 g materialu o temperaturze topnie¬ nia 140—160°C (Frakcja A). Dodatkowo wydzielo¬ no 1,8 g produktu z lugu macierzystego, który top¬ nial w temperaturze 125—140°C (Frakcja B). Frak¬ cje A i B polaczono i zadano 175 ml izopropanolu, 3& po czym zatezono roztwór alkoholowy do 125 ml.Powstaly krystaliczny produkt oddzielono przez od¬ saczenie, uzyskujac 13,0 g (54%) czystego chloro¬ wodorku kwasu 4-(N,N-dietyloaminometylo)-benzo- esowego o temperaturze topnienia 191—193°C [li- 40 teratura podaje temperature topnienia 185°C w Ammalen der Chemie Vbl. 310 str. 207 (1900)].Czysty produkt scharakteryzowano widmem maso¬ wym, danymi nuklearnego magnetycznego rezonan¬ su, chromatografia cienkowartwowa i widmem ab- 45 sorpcji w podczerwieni.Przyklad VIII. Do intensywnie mieszanej za¬ wiesiny, zawierajacej 14,3 g (0,084 jmola) kwasu a-chloro-p-toluilowego w 200 ml bezwodnego eta¬ nolu, w atmosferze azotu, w temperaturze pokojo- 50 wej (~20°C), dodano 25 g (0,185 mola) N^metylo- -N-(fenylometylo)-aminy rozpuszczonej w 50 ml bezwodnego etanolu. N _ Powstala mieszanine reakcyjna ogrzewano w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 gp- 55 dzin, po czym ochlodzono do temperatury pokojo¬ wej. Ochlodzona mieszanine reakcyjna zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, a v uzyskana pozostalosc dzielono trzykrotnie pomiedzy 100 ml 3n wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 100 ml eteru etylo- 60 wego. Zasadowa wodna warstwe ochlodzono na lazni lodowej, po czym ostroznie zakwaszono ste¬ zonym kwasem solnym, uzyskujac bialy staly osad.Ten ostatni produkt oddzielono przez saczenie i mieszano intensywnie w acetonitrylu w ciagu 6* 30 minut, Po przesaczeniu mieszaniny i wysusze- i147 843 13 niu uzyskano w koncu 20,26 g (79%) chlorowodorku kwasu 4-[N-metylo-N-(|3-fenyloetylo)aminometylo] - -benzoesowego o temperaturze topnienia 268—269°C w postaci bialego krystalicznego proszku. Produkt scharakteryzowano chromatografia cienkowarstwo¬ wa i widmem absorpcji w podczerwieni. Uzyto go w takim stanie w nastepnym etapie reakcji, bez koniecznosci dalszego oczyszczania.Przyklad IX. Do intensywnie mieszanej za¬ wiesiny, zawierajacej 20,0 g (0,117 mola) kwasu a-chioro-p-toluilowego w 150 ml bezwodnego eta¬ nolu, w atmosferze azotu, w temperaturze pokojo¬ wej (~20°C), wkroplono roztwór, zawierajacy 27,7 g (0,245 mola) N^metylo-N^cykloheksyloaminy, roz¬ puszczonej w 50 ml bezwodnego etanolu. Powsta¬ la mieszanine reakcyjna ogrzewano w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej. Ochlo¬ dzona mieszanine reakcyjna zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc podzielono po¬ miedzy 100 ml eteru etylowego i 100 ml 3n wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodu. Zasadowa wodna warstwe oddzielono i ekstrahowano trzykrotnie eterem etylowym, po czym ochlodzono na lazni wodno-lódowej i ostroznie zakwaszono stezonym kwasem solnym do pH = 1,0.Spowodowalo to utworzenie sie oleju; tak po¬ wstaly uklad oleju z woda mieszano intensywnie z 200 ml chlorku metylenu. Cienka warstwe oleju, powstalego pomiedzy dwiema warstwami ukladu wodno-organicznego i roztarto z eterem etylowym uzyskuje ewentualnie bialy, staly produkt. Pro¬ dukt ten oddzielono przez saczenie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, roztarto z goracym izopropanolem i ponownie odsaczono, po czym wysuszono, uzysku¬ jac 13,5 g (41%) czystego chlorowodorku kwasu 4-(N- wego w postaci wodzianu o temperaturze topnie¬ nia 266—268°C. Czysty produkt scharakteryzowano chromatografia cienkowarstwowa i widmem absor¬ pcji w podczerwieni, a dodatkowo analiza elemen¬ tarna.Analiza: obliczono dla CisH^NOo-HCl-HgO: C 59,89 H7,37 N 4,66 znaleziono: C 59,67 H7,14 N4,45.Przyklad X. Do intensywnie mieszanej zawie¬ siny, zawierajacej 15,4 g (0,0905 mola) kwasu -chloro-p-toluilowego w 150 ml bezwodnego eta¬ nolu, w atmosferze azotu, w temperaturze pokojo¬ wej (~20°C), wkroplono roztwór, zawierajacy 30 g (0,2125 mola) 4^chloro-N-metyloaniliny, rozpuszczo¬ nej w 50 ml bezwodnego etanolu. Powstala miesza¬ nine reakcyjna ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej. Ochlodzona mieszanine reakcyjna zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc podzielono pomiedzy 100 ml eteru etylowego i 100 ml 3n roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Zasadowa warstwe wodna od¬ dzielono i ekstrahowano trzykrotnie eterem etylo¬ wym, po czym ochlodzono na lazni wodno-lodowej, po czym ostroznie zakwaszono stezonym kwasem solnym do pH = 1,0, uzyskujac jasny zólto-bialy staly osad.Ten ostatni produkt wydzielono- przez saczenie 14 pod zmniejszonym cisnieniem i roztarto z goracym izopropanolem, po czym odsaczono i wysuszono uzyskujac w koncu 16,0 g (64%) czystego kwasu 4-[N-metylo-N-(p-chlorofenylo)-aminometylo] -ben- * zoesowego o temperaturze topnienia 188—191°C.Czysty produkt scharakteryzowano chromatografia cienkowarstwowa i widmem absorpcji w podczer¬ wieni, a dodatkiowo analiza elementarna.Analiza: obliczono dla Ci5Hi4ClN02: lf C 65,34 H5,12 N5,08 znaleziono: C 65,28 H5,ll N4,98.Przyklad XI. W 300 ml czteroszyjnej kolbie okraglodennej, zaopatrzonej w chlodnice zwrotna, mieszadlo mechaniczne, wkraplacz i termometr i* umieszczono 40°/o wodny roztwór (61 ml) metylo- aminy (24,18 g, 0,78 mola), która ochlodzono do 5°C na lazni solno-lodowo-wodnej. Nastepnie do noz- tworu, wkroplono N,N-dimetylochloroacetamid (24,3 g, 0,20 mola) w ciagu 30 minut, utrzymujac 20 temperature reakcji na tym etapie w zakresie 0—10°C. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze 0—5°C w cia¬ gu siedmiu godzin, po czym umieszczono w lodów¬ ce na noc {16 godzin). Wode i nadmiar metyloami- 25 ny usunieto przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac jako pozostalosc jasno-zólty olej, który poddano destylacji prózniowej. Po usu¬ nieciu 3,4 g frakcji wrzacej przy 25—30°C/26,66l10f Pa material w kolbie zestalil sie jako woskowate, 30 prawie biale cialo stale, które przekrystalizowano z 125 ml izopropanolu. Produkt ten (19,5 g) prze¬ krystalizowano nastepnie z 50 ml etanolu. Uzyska¬ ny bialy, krystaliczny material tak wytworzony odsaczono i wysuszono, uzyskujac w koncu 10,4 g 35 (34%) czystego chlorowodorku N,N-dimetylo-2-me- tyloaminoacetamidu w postaci l/4 wodzianu o temperaturze topnienia 171—173°C. Czysty produkt scharakteryzowano widmem masowym, danymi nuklearnego magnetycznego rezonansu, chromato- 40 grafia cienkowarstwowa i widmem absorpcji w podczerwieni, a dodatkowo analiza elementarna.Analiza: obliczono dla C5H12N2O•HC1 • 0,25 H20: C 38,22 H8,66 N 17,83 znaleziono: C 38,31 H8,38 N 18,01. 45 Przyklad XII. Roztwór, zawierajacy 9,16 g (0,06 mola) chlorowodorku N,N-dimetylo-2-metylo- aminoacetamidu (uzyskanego w postaci 1/4 wodzia¬ nu w przykladzie XI) rozpuszczonego w 24 ml 3n wodnego roztworu wodorotlenku sodu mieszano w 50 temperaturze pokojowej (~20°C) w ciagu 20 mi¬ nut. Roztwór zatezono pod zmniejszonym cisnie-, niem celem usuniecia wody, a pozostalosc przemy¬ to trzykrotnie po okolo 30 ml etanolu, uzyskujac biale, oleiste cialo stale. Do pozostalosci dodano 55 nastepnie 40 ml etanolu i powstala mieszanine ogrzewano do wrzenia, po czym przesaczono ce¬ lem usuniecia chlorku sodu.Otrzymany wyzej przesacz etanolowy w atmo¬ sferze azotu, w temperaturze pokojowej <~20°C) •° wkroplono w ciagu pieciu minut do intensywnie mieszanej zawiesiny, zawierajacej 4,43 g (0,026 mo¬ la) kwasu a-chloro-p-toluilowego w 40 ml etanolu.Powstala mieszanine reakcyjna/ mieszano w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 10 minut, po czym W ogrzano do wrzenia (pod chlodnica zwrotna, doda-15 147 843 16 no 20 ml etanolu i ogrzewano dalej w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18,5 godziny.Koncowa mieszanina reakcyjna przesaczono na go¬ raco celem usuniecia substancji nierozpuszczalnych, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej przed zatezenieni pod zmniejszonym cisnieniem, po którym uzyskano oleisto-stala pozostalosc. Pozo* stalosc te rozpuszczono w 50 ml 3tti wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano dwukrot¬ nie po 40 ml eteru etylowego. Zasadowa wodna warstwe wylano na 17,5 ml stezonego kwasu sol¬ nego, zawierajacego okolo 35 ml mieszaniny wody z lodem. Po ochlodzeniu mieszaniny na lazni lodo¬ wo-wodnej i przesaczeniu celem usuniecia bialego stalego zanieczyszczenia, przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, a powstala pozostalosc przemyto okolo 30 ml etanolu i uwolniono od roz¬ puszczalnika przez odpedzenie.Tak uzyskane biale cialo stale rozpuszczono w okolo 150 ml goracego etanolu, przesaczono celem usuniecia materialu nieorganicznego, a przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, uzysku¬ jac bialy staly produkt. Surowy produkt suspen- dowano w _okolo 175 ml goracego izopnopanolu I przesaczono, uzyskujac 2,55 g (34%) czystego chlorowodorku kwasu 4-[N^metylo-N-(N',N'-dime- tylokarbamylometylo)-aminometylo]Hbenzoesowego w postaci pólwodzianu o temperaturze topnienia 230°C (rozklad).Dodatkowy czysty produkt (1,98 g) wydzielono pózniej z izopropanolowego lugu macierzystego, podnoszac ogólna/ wydajnosc koncowego produktu do 4,53 g (61%). Czysty produkt scharakteryzowano danymi nuklearnego magnetycznego rezonansu, chromatografia cienkowarstwowa i widmem absorp¬ cji w podczerwieni, a dodatkowo analiza elemen¬ tarna.Analiza: obliczono dla CnHi8N2(VHCl-0,5H2O: C 52,79 _H6,82 N 9,47 znaleziono: C 52,97 H6,37 N 9,35.Przyklad XIII. Do intensywnie mieszanej za¬ wiesiny, zawierajacej 8,5 g (0,05 mola) kwasu a-chloro-p-toluilowego w 100 ml etanolu, w atmo¬ sferze azotu, w temperaturze pokojowej (~20°C), w ciagu .15 minut, podano 7,9 g (0,10 mola) pirydy¬ ny. Powstala mieszanine reakcyjna ogrzewano w stanie wrzenia w ciagu 18 godzin, po czym ochlo¬ dzono do temperatury pokojowej.Ochlodzona mieszanine reakcyjna przesaczono i wydzielony produkt wysuszono, uzyskujac w kon¬ cu 9,72 g (78%) czystego chlorku l-(4-karboksyben- zylo)*pirydyniowego o temperaturze topnienia 252— -^253°C. Czysty produkt scharakteryzowano wid¬ mem masowym, danymi nuklearnego magnetyczne¬ go rezonansu, chromatografia cienkowarstwowa i widmem absorpcji w podczerwieni, a dodatkowo analiza elementarna.Analiza: obliczono dla CitH^lNOt: C 62,53 H4,84 N5,61 znaleziono: C 62,60 H 4,87 N 5,66 Przyklad XIV. Do ,9,21 g (0,035 mola) chloro¬ wodorku kwasu 4- go (produkt z przykladu I), w atmosferze azotu, dodano 55 ,ml chlorku tionylu (89,75 g) (0,753 mola) z wytworzeniem bialej zawiesiny. Mieszanine re¬ akcyjna ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 2,75 godzin, po czym ochlodzo¬ no do temperatury pokojowej (~20°C). Powstaly zólty roztwór zatezono pod zmniejszonym cisnie- 5 niem celem usuniecia nadmiaru chlorku tionylu, a pozostalosc przemyto okolo 30 ml benzenu, a nastepnie okolo 30 ml chlorku metylenu, uzyskujac prawie biale cialo * stale. Tak wytworzony surowy chlorowodorek chlorku kwasu 4-(piperydynomety- 10 lo)-benzoesowego uzyto do nastepnego etapu reak¬ cji bez potrzeby dalszego oczyszczania. Wydajnosc produktu byla prawie ilosciowa.Przyklad XV. Do 1,8 g (0,007 mola) chloro¬ wodorku kwasu 4-(morfolinometylo)-benzoesowego 15 \ (produkt z przykladu II), w atmosferze azotu, do¬ dano 10 ml chlorku tionylu (16,3 g, 0,137 mola) z wytworzeniem jasno zóltej mieszaniny, która na¬ stepnie ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 22 godzin. Powstaly metno-zólty 20 roztwór zatezono pod zmniejszonym cisnieniem ce¬ lem usuniecia nadmiaru chlorku tionylu, a tak uzyskana surowa biala pozostalosc przemyto okolo 10 ml chlorku metylenu (jednokrotnie), po czym okolo 10 ml benzenu (dwukrotnie), uzyskujac bia- 25 le, krystaliczne cialo stale. W taki sposób uzyskano latwo 1,88 g (99%) zasadniczo czystego chlorowo¬ dorku chlorku kwasu 4-(morfolimetylo)-benzoeso- wego o temperaturze topnienia 227—230°C (roz¬ klad). Material ten uzyto do nastepnego etapu re- 30 akcji bez potrzeby dalszego oczyszczania. Wydaj¬ nosc produktu byla prawie ilosciowa.Przyklad XVI. Do 20 g (0,065 mola) dwuchlo- rowodorku kwasu 4-(4-metylopiperazynormetylo)- -benzoesowego (uzyskanego jako pólwodzian w 35 przykladzie III, w atmosferze azotu dodano 119 ml chlorku tionylu (194 g, 1,625 mola) z wytworze¬ niem bezowobialej zawiesiny. Mieszanine reakcyj¬ na ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym ochlodzono do 40 temperatury pokojowej (~20°C). Powstala zawie¬ sine przesaczono, a oddzielone cialo stale przemyto eterem etylowym i wysuszono, uzyskujac w koncu 17,0 g (81%) czystego dwuchlorowodorku chlorku - kwasu 4-(4-metylopiperazynometylo)-benzoesowego 45 o temperaturze topnienia 260^263°C.Przyklad XVII. Do intensywnie mieszanej za¬ wiesiny zawierajacej 1,4 g (5,0 mmola) chlorowo¬ dorku kwasu 4-(2-etylopiperydynometyIo)-benzoeso* wego (produkt z przykladu IV) w 25 ml chlorku 50 metylenu, w atmosferze azotu, wkroplono w ciagu 10 minut roztwór zawierajacy 1,4 g (11,0 .mmola) chlorku oksalilu, rozpuszczonego w 10 ml chlorku metylenu. Powstala mieszanine reakcyjna ogrzewa¬ no w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia- 55 gu 3 godzin, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej (~20°C). Ochlodzony bezbarwny roztwór odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a uzys¬ kana pozostalosc przemyto dwukrotnie okolo 30 ml benzenu, po czym uwolniono od rozpuszczalnika w przez jego odpedzenie, uzyskujac bialy staly pro¬ dukt. Roztarcie tego produktu z okolo 50 ml eteru izopropylowego z nastepnym saczeniem i suszeniem dalo 1,55 g zasadniczo czystego chlorowodorku chlorku kwasu 4-(2-etylopiperydynometylo)-benzo- «5 esowego o temperaturze topnienia 164—166°C, Ten147 843 17 ostatni produkt uzyto w nastepnym etapie reakcji bez potrzeby dalszego oczyszczania. Wydajnosc pro¬ duktu wydawala sie byc ilosciowa.Przyklad XVIII. Do intensywnie mieszanej zawiesiny 2,0 g (7,0 mmola) 1/4 wodzianu chloro¬ wodorku kwasu 4-(l-azacyklooktylametylo)-benzo- esowego (produkt z przykladu V) w 35 ml chlor¬ ku metylenu, w atmosferze azotu, wkroplono w ciagu 10 minut roztwór zawierajacy 1,9 g (0,0154 mola) chlorku oksalilu rozpuszczonego w 15 ml chlorku metylenu. Powstala mieszanine reakcyjna ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 3 godzin, po czym ochlodzono do tem¬ peratury pokojowej (~20°C). Rózowy roztwór tak wytworzony odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a powstala pozostalosc przemyto dwukrotnie okolo 30 ml benzenu, po czym uwolniono od roz¬ puszczalnika przez odpedzenie uzyskujac prawie biale cialo stale. Roztarcie tego ostatniego produk-* tu z okolo 50 ml eteru izopropylowego z nastep¬ nym saczeniem i suszeniem dalo 2,26 g zasadniczo czystego chlorowodorku chlorku kwasu 4-(l-azacy- klooktylometylo)-benzoesowego o temperaturze top¬ nienia 173—175°C. Ten ostatni produkt uzyto jako taki w nastepnym etapie reakcji, bez potrzeby dal¬ szego oczyszczania. Wydajnosc produktu wydawa¬ la sie byc ilosciowa. - Przyklad XIX. Do intensywnie -mieszanej za¬ wiesiny, zawierajacej 2,2 g (0,01 mola) 1/4 wodzia¬ nu chlorowodorku kwasu 4-(N,N-dimetyloamino- metylo)-benzoesowego (produkt z przykladu VI), w 70 ml chlorku metylenu w atmosferze azotu dodano 2,8 g (0,022 mola) chlorku oksalilu. Powstala mie¬ szanine reakcyjna ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wyciagu 3,5 godziny, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej (~20°C).Tak uzyskany bezbarwny roztwór odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a powstala pozostalosc przemyto dwukrotnie okolo 40 ml mieszaniny 1:1 (objetosciowo) benzenu i chlorku metylenu, po czym uwolniono od rozpuszczalników przez odparowanie, uzyskujac jako produkt biale cialo stale. Roztarcie tego ostatniego materialu z okolo 30 ml eteru ety¬ lowego z nastepnym saczeniem i suszeniem dalo w koncu 2,15 g (02°/f) czystego chlorowodorku chlorku kwasu 4-(N,N-dimetyloaminometylo)-ben- zoesowego o temperaturze topnienia 187°C Ten ostatni produkt uzyto w nastepnym etapie reakcji bez potrzeby dalszego oczyszczania.Przyklad XX. Do intensywnie mieszanej za¬ wiesiny 1,4 g (5,0 mmola) chlorowodorku kwasu 4-(N,N-dietyloaminometylo)-benzoesowego (produkt z przykladu VII), w 25 ml chlorku metylenu, w atmosferze azotu, dodano w ciagu pieciu minut roztwór, zawierajacy 1,5 g (0,0118 mola) chlorku oksalilu w 5 ml chlorku metylenu. Powstala mie¬ szanine reakcyjna ogrzewano w stanie wrzenia w ciagu 17 godzin, po czym ochlodzono do tempera¬ tury pokojowej (~20aC). Tak uzyskany bezbarwny roztwór odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a powstala pozostalosc przemyto dwukrotnie chlor¬ kiem metylenu, po czym uwolniono od rozpuszczal¬ nika przez odpedzenie, uzyskujac jako produkt biale cialo stale. W taki sposób latwo uzyskano zasadniczo czysty chlorowodorek chlorku kwasu » . 4-(N,N-dietyloaminometylo)^benzoesowego, który , uzyto do dalszego etapu reakcji, bez potrzeby dal¬ szego oczyszczania. Wydajnosc produktu wydawala sie byc ilosciowa.* Przyklad XXI. Do intensywnie mieszanej za^ wiesiny, zawierajacej 4,0 g (0,0131 mola) chlorowo¬ dorku kwasu 4-[N-metylo-N-(P-fenyloetylo)-amino- metylo]-benzoesowego (produkt z przykladu VIII), "w 100 ml chlorku metylenu, w atmosferze azotu, io dodano 3,49 g (0,0275 mola) chlorku oksalilu (2,4 ml) z wytworzeniem bialej zawiesiny. Te ostatnia mie¬ szanine ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dwóch godzin, w którym to mo¬ mencie dodano dalsze 7,2$ g (0,0574 mola) chlorku i* oksalilu (5 ml) i kontynuowano ogrzewanie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dal¬ szych 5 godzin.Tak powstala zawiesine zatezono prawie do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc 2* poddano dwukrotnej destylacji azeotropowej z ben¬ zenem, po czym roztarto z eterem etylowym i przesaczono, uzyskujac jako produkt biale cialo stale. W taki sposób uzyskano zasadniczo czysty chlorowodorek chlorku kwasu 4-<[N-metylo-N-(0-fe- 25 nyloetylo)-aminometyloj-benzoesowego. . Ten ostat¬ ni produkt uzyto do dalszego etapu reakcji bez potrzeby dalszego oczyszczania. Wydajnosc produk¬ tu wydawala sie byc ilosciowa.Przyklad XXII. Do 2,83 g (0,01 mola) chloro- 30 wodorku kwasu 4-(N^metylo-N-cykloheksyloamino- metylo)-benzoesowego (uzyskanego jako wodzian w przykladzie IX), w atmosferze azotu, dodano 10,25 g (0,10 mola) chlorku tionylu (7,3 ml). Zólty roztwór ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica 35 zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej (~20°C).Ochlodzona mieszanine reakcyjna zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, a powstala pozostalosc nastepnie poddano dwukrotnie destylacji azeotro- 40 powej z benzenem, po czym roztarto z eterem ety¬ lowym, uzyskujac jako produkt biale cialo stale.Po oddzieleniu tego materialu przez oczyszczenie, dobrym przemyciu eterem etylowym i wysuszeniu, uzyskano 2,4 g (80*/») czystego chlorowodorku 45 chlorku kwasu 4-(N-metylo-N-cykloheksyIo-armno- metylo)-benzoesowego. Ten ostatni produkt uzyto jako taki w nastepnym etapie reakcji, bez potrze¬ by dalszego oczyszczania.Przyklad XXIII. Do 3,12 g (0,011 mola) kwa- M su 4-[N-metylo-N-(p-chlorofenylo)-aminometyloI- -benzoesowego (produkt z przykladu X), w atmo¬ sferze azotu dodano 10,25 g (0,10 mola) chlorku tionylu (7,3 ml) z wytworzeniem zóltego roztworu.Te ostatnia mieszanine ogrzewano nastepnie W sta- 55 nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 go¬ dziny, a w koncu ochlodzono do temperatury poko¬ jowej ("w20°C). Tak powstala mieszanine reakcyj¬ na zatezono pod zmniejszonym cisnieniem prawie do sucha, a pozostalosc nastepnie poddano dwu- 60 krotnej destylacji azeotropowej z benzenem, uzy¬ skujac olej. Roztarcie tego ostatniego materialu z eterem etylowym z nastepnym odsaczeniem pod zmniejszonym cisnieniem i suszeniem pod zmniej¬ szonym cisnieniem do stalej wagi dalo 1,3 g (36*/t) 69 czystego chlorowodorku chlorku kwasu 4-tN-mety-147 843 19 lo-N-(p-chlorofenylo)-aminometylo]-benzoesowego w postaci bezowego krystalicznego ciala stalego.Ten ostatni produkt jako taki, bez potrzeby dal¬ szego oczyszczania, uzyto w nastepnym etapie re¬ akcji.Przyklad XXIV. Do 1,43 g (0,005 mola) chlo¬ rowodorku kwasu 4-[N-metylo-N-(NA,N'-dimetylo- karrbamylometylu)-aminometylo]-benzoesowego (uzyskanego jako pólwodzian w przykladzie XII), w atmosferze azotu dodano 15 iml chlorku tionylu (24,45 g, 0,205 mola), z wytworzeniem zóltej za¬ wiesiny.Te ostatnia mieszanine ogrzewano w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej (~20°C). Tak uzyskany zólty roztwór zatezono pod zmniejszonym cisnieniem celem usuniecia nadmia¬ ru chlorku tionylu, a powstala pozostalosc poclda- no dwukrotnej destylacji azeotropowej z 10 ml chlorku metylenu, uzyskujac prawie biala piane.W taki sposób latwo otrzymano zasadniczo czysty chlorowodorek chlorku kwasu 4-'[N-metylo-N-(N',N'- -dimetylokarbamylometylo)-aminometylo]-benzoeso¬ wego, który jako taki uzyto w nastepnym etapie reakcji, bez potrzeby dalszego oczyszczania. Wy¬ dajnosc produktu wydawala sie byc ilosciowa.Przyklad XXV. Do 1,37 g (0,005 mola) chlor¬ ku l-(4-karboksybenzylo)-pirydyniowego (produkt z przykladu XIII), w atmosferze azotu, dodano 10 ml chlorku tionylu (16,3 g, 0,137 mola) z czes¬ ciowym wytworzeniem roztworu. Te ostatnia mie¬ szanine ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 23,5 godziny, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej (~20°C). Tak wytworzo¬ ny klarowny, zólty roztwór zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem celem usuniecia nadmiaru chlorku tionylu, a pozostalosc (zólta zywice) z ko¬ lei przemyto dwukrotnie okolo 50 ml benzenu, po czym uwolniono od rozpuszczalnika przez odpe¬ dzenie, uzyskujac jako produkt biale cialo stale.W taki sposób latwo uzyskano zasadniczo czysty chlorek 1-{4-chlorokarbonylobenzylo)-pirydyniowy, o temperaturze topnienia 201—203°C (z rozkladem), który uzyto jako taki w nastepnym etapie reak¬ cji, bez potrzeby dalszego oczyszczania. Wydajnosc produktu wydawala sie byc ilosciowa.Przyklad XXVI. Mieszany roztwór, zawiera¬ jacy 9,94 g (0,03 mola) 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2- -metylo-N-(2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno-34car- bonamidu (wytworzonego wedlug opisu patento¬ wego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 591 584), rozpuszczony w 500 ml chlorku metylenu, w atmosferze suchego azotu, ochlodzono na lazni wodno-lodowej i zadano 10,93 g (0,108 mola) trie- tyloaminy ,(15,1 ml), a nastepnie dodano porcjami, w ciagu 5 minut, 9,87 g (0,036 mola) chlorowodor¬ ku chlorku kwasu 4-(piperydynometylo)-benzoeso- wego (produkt z przykladu XIV).Powstala mieszanine reakcyjna mieszano na zimno w ciagu 15 'minut, po czym w temperatu¬ rze pokojowej (~20°C) w ciagu 19,5 godzin. Mie¬ szana mieszanine sukcesywnie ekstrahowano dwu¬ krotnie po 250 nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu i jed¬ nokrotnie 250 ml nasyconego roztworu wodnego 20 chlorku sodu. Warstwe organiczna wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu w ciagu 5 godzin.Po usunieciu srodka osuszajacego przez odsacze¬ nie i rozpuszczalnika przez (odparowanie pod 5 zmniejszonym cisnieniem, otrzymano w koncu bru¬ natne cialo stale jako surowa pozostalosc. Pozo¬ stalosc te roztarto z okolo 100 ml octanu etylu i suspendowano na okres okolo 2 godzin, poprze¬ dzajacy saczenie. Surowy produkt rozpuszczono w io 250 ml octanu etylu, przesaczono, a powstaly prze¬ sacz zatezono do objetosci okolo 175 ml i pozosta¬ wiono w temperaturze pokojowej do powstania bialego produktu, który kolejno odsaczono i wy¬ suszono, uzyskujac 6,45 g (44*/o) czystego 1,1-dwu- 15 tlenku 2-metylo-4-[4vpiperydynometylo)-benzoilo- ksy] -N-(2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbona- midu o temperaturze topnienia 171°C (rozklad).Czysty produkt scharakteryzowano chromatografia cienkowarstwowa i .widmem absorpcji w podczer- 20 wieni, a dodatkowo analiza elementarna.Analiza: obliczono dla C28H28N405S: C 63,14 H5,30 N 10,52 znaleziono: C 63,08 H5,18 N 10,45.Przyklad XXVII. Mieszany roztwór, zawieraja- 25 cy 17,3 g (0,05 mola) 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2- -metylo-N-(6^metylo-2-pirydyIo)-2H-l,2-benzotiazy- no-3^karbonamidu (wytworzonego wedlug opisu pa¬ tentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 591584) rozpuszczonego w 850 ml chlorku mety-- 30 lenu, w atmosferze suchego azotu, zadano 18,21 g (0,18 mola) trietyloaminy.Roztwór ten ochlodzono na lazni wodno-lodowej, po' czym zadano porcjami w ciagu 5 minut, 17,82 g (0,065 mola) chlorowodorku chlorku kwasu N-(pi- 35 perydynometylo)^benzoesowego. Powstaly roztwór mieszano w temperaturze 5°C w ciagu 20 minut, po czym w temperaturze pokojowej (~20°C) w ciagu 1 godziny.Mieszanine reakcyjna ekstrahowano kolejno dwu- 40 krotnie 250 ml wody, dwukrotnie 250 ml nasyco¬ nego roztworu wodoroweglanu sodu i jednokrot-. nie nasyconym roztworem chlorku sodu. Warstwe organiczna osuszono* nad bezwodnym siarczanem sodu, przesaczono i usunieto rozpuszczalnik przez 45 odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ mana pozostalosc roztarto ze 150 ml octanu etylu i przesaczono, uzyskujac 23,85 g surowego pro¬ duktu. Rekrystalizacja tego materialu z 200 ml mieszaniny 1:1 (objetosciowo) chloroform i heksan 50 dala 9,07 g (33%) czystego 1,1-dwutlenku 2nmetylo- -N-(6-metylo-2-pirydylo)-4- [4-(pirydynometylo)ben- zoiloksy]-2H-l,2Hbenzotiazyno-3-karbonamidu o tem¬ peraturze topnienia 178°C (rozklad). Dodatkowa ilosc 7,4 g (2710/©) czystego produktu wydzielono z M przesaczu. Czysty produkt scharakteryzowano chro¬ matografia cienkowarstwowa i widmem absorpcji w podczerwieni, a dodatkowo analiza elementarna.Analiza: obliczono dla C29H80N4O5S: C 63,72 H 5,53 N 10,25 80 znaleziono: C 63,95 H 5;61 N 10,47.Przyklad XXVIII. Mieszany roztwór zawiera¬ jacy 6,0 g (0,010 mola) 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2- -metylo-N-(2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-kar- bonamidu, rozpuszczonego w 150 ml chlorku me- 65 tylenu, w atmosferze suchego azotu, zadano 6,7 g21 (0,06 mola) trietyloaminy (8,4 ml). Powstaly zólty roztwór ochlodzono na lazni lodowo-wodnej, po czym porcjami, w ciagu 15 minut, dodano 5,52 g (0,02 mola) chlorowodorku kwasu 4-(morfolinome- tylo)-benzoesowego. Do mieszaniny reakcyjnej doda¬ no dalsze 50 ml chlorku metylenu i mieszano na zimno w ciagu 30 minut, po czym mieszano w temperaturze pokojowej (~20°C) w ciagu 19 godzin.Mieszany roztwór ekstrahowano kolejno dwukrot¬ nie 200 ml wody, dwukrotnie 200 ml nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodu i jedno¬ krotnie nasyconym wodnym roztworem chlorku so¬ du. Warstwe organiczna osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesaczono, a przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac zólta pia¬ ne. Piane te roztarto ze 100 ml octanu etylu i prze¬ saczono, uzyskujac jasno zólto-biale cialo stale (wy¬ dajnosc 47 g) o temperaturze topnienia 177°C (roz¬ klad).Ten ostatni material rozpuszczono w 200 ml octa¬ nu etylu, przesaczono, a uzyskany przesacz zate¬ zono do objetosci okolo 100 ml i pozostawiono w temperaturze pokojowej. Powstaly krystaliczny produkt oddzielono fprzez odsaczenie, uzyskujac be¬ zowe cialo stale (wydajnosc 2,65 g) o Temperaturze topnienia 180°C (rozklad). Dalsze oczyszczanie na¬ stapilo przez rekrystalizacje produktu z okolo 50 ml benzenu, przesaczono i wysuszono uzyskujac w koncu 1,45-g (15tyo) czystego 1,1-dwutlenku 2-me- tylo-[4-(morfolinometylo)-benzoiloksy]-N-(2-pirydy- lo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu o tempera¬ turze topnienia 178°C (rozklad). Czysty- produkt scharakteryzowano chromatografia cienkowarstwo¬ wa i widmem absorpcji w podczerwieni, a dodat¬ kowo analiza elementarna.Analiza: obliozono dla C27H26N40flS: C 60,66 H4,90 N 10,48 znaleziono: C 60,52, H 4,94 N 10,54.Przyklad XXIX. Mieszany roztwór, zawiera¬ jacy 2,07 g (0,006 mola) 1,1-dwutlenku 4-hydroksy- -2-metylo-N-(6-metylo-2-pirydylo)-2H-l,2-benzotia- zyno-3-karbonamidu rozpuszczono w 20 ml chlor¬ ku metylenu, w atmosferze azotu, zadano 2,00 g (0,0198 mola) trietyloaminy (2,8 ml). Powstaly roz¬ twór ochlodzono na lazni lodowo-wodnej, po czym dodano w ciagu 15 minut zawiesine, zawierajaca 1,82 g (0,066 mola) chlorowodorku chlorku kwasu 4-(morfolinometylo)-benzoesowego w 30 ml chlorku metylenu. Powstala mieszanine reakcyjna miesza¬ no nastepnie w temperaturze pokojowej (~20°C) w ciagu 23 godzin. Mieszany roztwór ekstrahowa¬ no kolejno dwukrotnie 50 ml wody, dwukrotnie 50 ml nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku sodu i jednokrotnie 50 ml nasyconego wodnego roz¬ tworu chlorku sodu. Warstwe organiczna osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesaczono, a przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem do zóltej piany, która roztarto z okolo 20 ml octanu etylu i utrzymano w stanie zawiesiny przez noc.Przesaczenie zawiesiny dalo prawie biale cialo sta¬ le (2,56 g), które przekrystalizowano z 150 ml go¬ racego octanu etylu, odsaczono i wysuszono uzys¬ kujac w koncu 1,20 g (37°/o) czystego 1,1-dwutlenku 2-metylo-N-(6-metylo-2-pirydylo)-4-[4^morfolino- metylo)4enzoiloksy]-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbo- *43 n namidu w postaci bialych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 197°C (rozklad). Czysty produkt scharakteryzowano widmem masowym, chromato¬ grafia cienkowarstwowa i widmem absorpcji w 5 podczerwieni, a dodatkowo analiza elementarna.Analiza: obliczono dla C28H28N4OflS: C 61,30 H5,14 N 10,21 znaleziono: C 60,91 H 5,10 N 10,09.Przyklad XXX. Mieszany roztwór, zawiera¬ lo jacy 13,3 g (0,040 mola) 1,1-dwutlenku 4-hydroksy- -2-metylo-N-(2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-kar- bonamidu, rozpuszczonego w 1000 ml chlorku me¬ tylenu, w atmosferze suchego azotu, zadano 18,4 g (0,183 mola) trietyloaminy (25,5 ml). Powstaly roz- is twór zadano nastepnie zawiesina, zawierajaca 17 & (0,0522 mola) dwuchlorowodorku chlorku kwasu 4-(4-metylopiperazynometylo)-benzoesowego (pro¬ dukt z przykladu XVI) w 500 ml chlorku metyle¬ nu, dodawana porcjami. Powstala mieszanine re- 2< akcyjna mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin. Mieszana mieszanine ekstrahowa¬ no kolejno trzykrotnie nasyconym wodnym roz¬ tworem wodoroweglanu sodu i jednokrotnie nasy¬ conym wodnym roztworem chlorku sodu, z na- 25 stepnym osuszeniem warstwy organicznej nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu. Po oddzieleniu srod¬ ka osuszajacego przez odsaczenie i rozpuszczalnika przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano jako pozostalosc material w postaci zól- 30 tej piany, która nastepnie zadano 2 litrami wrza¬ cego octanu etylu. Po usunieciu substancji nieroz¬ puszczalnych przez odsaczenie, otrzymany klarow¬ ny przesacz zatezono do objetosci okolo 100 ml.Powstale jako produkt zólte cialo stale odsaczo- 35 no i wysuszono do koncowej ilosci 6,0 g (27,/t) czystego l,l-dwutlenku-2-metylo-4-[4^metylopipe- razynometylo)-benzoiloksy]-N-(2-pirydylo)-2H-l,2- -benzotiazyno-3-karbonamidu w postaci 1/4 wodzia- nu o temperaturze topnienia 170—173°C (rozklad). 40 Czysty produkt scharakteryzowano danymi nukle¬ arnego magnetycznego rezonansu, chromatografia cienkowarstwowa i widmem absorpcji w podczer¬ wieni, a dodatkowo analiza elementarna.Analiza: obliczono dla C28H2gN5O5S'0,25H2O: « C 60,91 H5,39 N 12 69 znaleziono: C 60,83 H5,38 N 12,34.Przyklad XXXI. Mieszany roztwór, zawiera- } jacy 2,65 g (0,0077 mola) 1,1-dwutlenku 4-hydroksy- -2-metylo-N-(6-metylo-2-pirydylo)-2H-l,2-benzotia- 50 zyno-3-karbonamidu, rozpuszczonego w 150 ml chlorku metylenu, w atmosferze suchego azotu, za¬ dano 2,48 g (0,0246 mola) trietyloaminy (3,44 ml).Powstaly roztwór zadano nastepnie zawiesina 3,0g (0,0092 mola) dwuchlorowodorku chlorku kwasu 55 4-(4jmetylopiperazynometylo)-benzoesowegó w 50 ml chlorku metylenu, która dodawano porcjami.Powstala mieszanine reakcyjna mieszano w tempe¬ raturze pokojowej okolo 18 godzin. Mieszana mie¬ szanine ekstrahowano kolejno dwukrotnie nasyco- 60 nym wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i jednokrotnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, po czym osuszono warstwe organicz¬ na nad bezwodnym siarczanem sodu. Po usunieciu srodka osuszajacego przez odsaczenie i rozpuszczal- 65 nika przez odparowanie pod zmniejszonym cisnie-23 147 843 24 niein otrzymano jako pozostalosc pomaranczowa piane.Piane te rozpuszczono w 500 ml octanu etylu, przesaczono, a otrzymany przesacz zatezono do objetosci okolo 50 ml i pozostawiono w tempera¬ turze pokojowej. Wydzielony bialy, staly produkt oddzielono przez odsaczenie i wysuszono do konco¬ wej ilosci 800 mg (19f/o) czystego 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-[4-(4^metylopiperazynometylo)-benzoilo- ksy]-N-(6-metylo-2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno- -3-karbonamidu w postaci 1/2 wodzianu o tempe¬ raturze topnienia 176^-177°C. Czysty produkt scha¬ rakteryzowano chromatografia cienkowarstwowa i widmem absorpcji w podczerwieni, a dodatkowo analiza elementarna.Analiza: obliczono dla t/^HsiNsO^S • 0,25 H20 C 61,52 H5,61 N 12,47 znaleziono: C 61,37 H5,63 N 12,28. • Przyklad XXXII. Mieszany roztwór, zawiera¬ jacy 1,32. g (0,004 mdla) 1,1-dwutlenku 4-hydroksy- -2-metylo-N-(2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-kar- bonamidu w 25 ml chlorku metylenu, w atmosfe¬ rze suchego azotu, zadano 1,33 (0,0132 mola) trie¬ tyloaminy (1,84) ml). Powstaly zólty roztwór ochlo¬ dzono na lazni lodowo-wodnej i wkroplono do nie¬ go w ciagu 10 minut roztwór zawierajacy 1,45 g (0,048 mola) chlorowodorku chlorku kwasu 4-(2- -etylopiperydynometylo)-benzoilowego (produkt z przykladu XVII), rozpuszczonego w 10 ml chlorku metylu. Utworzona mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej (~20°C) w ciagu 18 go¬ dzin, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Miesza¬ nine te ochlodzono do temperatury pokojowej i ekstrahowano kolejno dwukrotnie 40 ml wody. dwukrotnie 40 ml wodnego nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu i jednoczesnie 40 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu. Warstwe orga¬ niczna osuszono nastepnie nad bezwodnym siar¬ czanem sodu, przesaczono, a przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac zólta piane, która roztarto z okolo 50 ml eteru etylowego.Powstala mieszanine utrzymywano w stanie za¬ wiesiny w ciagu nocy, po czym przesaczono uzys¬ kujac jasno zólte cialo stale (1,7 g). Ten ostatni material przekrystalizowano z 30 ml octanu etylu, a utworzony produkt oddzielono przez odsaczenie, uzyskujac zólte cialo stale (wydajnosc 460 mg).Material ten okazal sie pozadanym produktem, zawierajacy slady zanieczyszczen, wedlug chroma¬ tografii cienkowarstwowej. Dalszego oczyszczania dokonano przez rekrystalizacje tego materialu z octanu etylu {okolo 10 ml). Uzyskany zólty, kry¬ staliczny material odsaczono i wysuszono, uzysku¬ jac w koncu 100x mg (4,5*/o) czystego 1,1-dwutlenku 4-[4^2-etylopiperydynometylo)-benzoiloksy]-2-me- tylo-N-(2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbona- midu w postaci pólwodzianu o temperaturze top¬ nienia 156°C (rozklad). Czysty produkt scharakte¬ ryzowano widmem masowym, chromatografia cien¬ kowarstwowa i widmem absorpcji w podczerwieni, a dodatkowo analiza elementarna.Analiza: obliczono dla CwHt2N405S • 0,5H2O C 63,25 H 5,84 N 9,83 znaleziono: C 62,91 H5,73 N9,70.Przyklad XXXIII. Mieszany roztwór, zawie¬ rajacy 1,82 g (0,0055 mola) 1,1-dwutlenku 4-hydro- ksy-2-metylo-N-(2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno-3- -karbamidu rozpuszczonego w 35 ml chlorku me- 5 tylenu, w atmosferze suchego azotu, zadano 1,82 g (0,018 mola) trietyloaminy (3,5 ml). Powstaly zólty roztwór ochlodzono na lazni lodowo-wodnej i wkroplono w ciagu 15 minut roztwór, zawierajacy 2,02 g (0,0066 mola) chlorowodorku chlorku kwasu io 4-(l-azacyklooktylometylo)-benzoesowego (produkt z przykladu XVIII) rozpuszczonego w 15 ml chlor¬ ku metylenu. Utworzony roztwór reakcyjny mie¬ szano w temperaturze pokojowej (~20°C) w ciagu 40 godzin. 15 Mieszana mieszanine ekstrahowano kolejno dwu¬ krotnie 50 ml wody, dwukrotnie 50 ml nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodu i jedno¬ krotnie 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlor¬ ku sodu. Warstwe organiczna osuszono nad bez- 20 wodnym siarczanem sodu, przesaczono, a przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac zólta piane, która nastepnie roztarto z okolo 75 ml eteru etylowego. Utworzona mieszanine utrzymano w zawiesinie w ciagu nocy, po czym odsaczono, » uzyskujac zólte cialo stale (wydajnosc 2,25 g). Ten ostatni material rozpuszczono w 150 ml cyklohek¬ sanu i przesaczono celem oddzielenia substancji nierozpuszczalnych, po czym zatezono uzyskany przesacz do objetosci okolo 75 ml. Po pozostawie- 30 niu zatezonego przesaczu w temperaturze poko¬ jowej uzyskano jasno zólte cialo stale, które od¬ saczono i wysuszono uzyskujac w koncu 480 nig (16°/©) czystego 1,1-dwutlenku 4-[4-(l-azacyklooktylo- metylo)Hbenzoiloksy]-2-metylo-N-(2^pirydylo)-2H- 35 -l,2-benzotiazyno-3^karbonamidu jako jednowodzia- nu o temperaturze topnienia 163°C (rozklad). Czy¬ sty produkt scharakteryzowano widmem masowym i widmem absorpcji w podczerwieni, a dodatkowo analiza elementarna. 40 Analiza: obliczono dla C30HS2N4O5 • H20 C 62,27 H5,92 N 9,68 znaleziono: C 61,82 H5,77 N 9,35.Przyklad XXXIV. Mieszany roztwór, zawie¬ rajacy 2,65 g (0,008 mola) 1,1-dwutlenku 4-hydro- 45 ksy-2-metylo-N-(2-pirydylo)-2H-.l,2-benzotiazyno-3- -karbonamidu w 35 ml chlorku metylenu, w atmo¬ sferze suchego azotu, zadano 2,67 g (0,0264 mola) trietyloaminy (3,7 ml). Utworzony klarowny, zólty roztwór ochlodzono na lazni lodowo-wodnej i do- 50 dano w ciagu 10 minut zawiesine, zawierajaca 2,15 g (0,0092 mola) chlorowodorku chlorku kwa¬ su 4-(N,N-dimetylqaminometylo)-benzoesowego (pro¬ dukt z przykladu XIX) w 40 ml chlorku metylenu.Powstaly roztwór reakcyjny mieszano w tempera-'' 55 turze pokojowej (~20°C) w ciagu 41 godzin. Mie¬ szana mieszanine reakcyjna ekstrahowano kolejno jednokrotnie 60 ml wody, dwukrotnie 60 ml nasy¬ conego wodnego roztworu wodoroweglanu sodu i jednokrotnie 60 ml nasyconego wodnego roztwo- 80 ru chlorku sodu. Warstwe organiczna osuszono nad . bezwodnym siarczanem sodu, przesaczono, a uzys¬ kany przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnie¬ niem, uzyskujac zólta piane. ¦, » Pozostalosc te roztarto z 30 ml octanu etylu 65 i utrzymywano w stanie zawiesiny w ciagu trzech147 843 Z5 godzin, po czym przesaczono, uzyskujac jasno zól¬ te cialo stale (wydajnosc 1,6 g). To cialo stale prze¬ krystalizowano z 71 ml octanu etylu. Uzyskany prawie bialy material krystaliczny oddzielono przez odsaczenie i wysuszono uzyskujac w koncu 600 mg (15j/o) czystego 1,1-dwutlenku 4-{4-(N,N-dimetylo- aminometylo)^benzenoiloksy]-2-metylo-2H-l,2-ben- zotiazyno-3-karbonamidu o temperaturze topnienia 173°C (rozklad). Czysty produkt scharakteryzowa¬ no widmem masowym i widmem absorpcji w pod¬ czerwieni, a dodatkowo analiza elmentarna.Analiza: obliczono dla C25H25N4Q5S: C 60,96 H4,91 N 11,37 znaleziono: C 60,40 H4,91 N 11,28.Przyklad XXXV. Mieszany roztwór, zawiera¬ jacy 1,7 g (0,005 mola) 1,1-dwutlenku 4-hydroksy- -2-metylo-N-(2-pirydylo)-2H-l,2^benzotiazyno-3-kar- bonamidu, rozpuszczonego w 20 ml chlorku mety¬ lenu, w atmosferze suchego azotu, zadano 556 mg (0,0055 mola) trietyloaminy (0,40 mml). Powstaly zólty roztwór ochlodzono w lazni lodowo-wodnej iw ciagu 20 minut wkroplono roztwór, zawieraja¬ cy 1,44 g (0,0055 mola) chlorowodorku chlorku kwasu 4-(N,N-dietyloaminometylo)^benzoesowego (produkt z przykladu X), rozpuszczonego w 20 ml chlorku metylenu.Uzyskana mieszanine reakcyjna mieszano w tem¬ peraturze pokojowej (~20°C) w ciagu 120 godzin, po czym zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac zólta piane. Pozostalosc te roztarto z okolo 25 ml octanu etylu i utrzymywano w zawie¬ sinie w ciagu nocy (~16 godzin), po czym przesa¬ czono, uzyskujac prawie biale cialo stale (wydaj¬ nosc 5,2 g). To cialo stale przekrystalizowano z 30 ml etanolu. Uzyskany, prawie bialy, material kry¬ staliczny odsaczono i wysuszono, uzyskujac 1,1 g ciala stalego o temperaturze topnienia 128—133°C (rozklad). To cialo stale rozpuszczono w 300 ml octanu etylu, po czym zatezono uzyskany przesacz do objetosci okolo 150 ml.Organiczny koncentrat pozostawiono w tempera¬ turze pokojowej na okres nocy, a wydzielony bialy krystaliczny material odsaczono i wysuszono, uzy¬ skujac w koncu 410 mg (14*/t) czystego chlorowo¬ dorku -1,1-dwutlenku 4-i[4-(N,N-dietyloaminometylo)- * -benzoiloksy]^-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-kar- bonamidu w postaci pólwodzianu o temperaturze topnienia 181—183°C (rozklad). Czysty produkt scharakteryzowano widmem masowym, chromato¬ grafia cienkowarstwowa i widmem absorpcji w podczerwieni, a dodatkowo analiza elementarna.Analiza: obliczono dla C27H28N4O5S-HCl-0,5H2O: C 57,29 H5,34 N 9,90 znaleziono: C 57,45 H5,25 N 9,82.P z y k l a d XXXVI. Mieszany roztwór, zawiera¬ jacy 3,0 g (0,009 mola) 1,1-dwutlenku 4-hydroksy- -2-metylo-N-(2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno-3^rar- bonamidu, rozpuszczonego w 150 ml chlorku me¬ tylenu w atmosferze suchego azotu zadano 2,63 g (0,026 mola) trietyloaminy {3,65 ml). Powstaly roz¬ twór zadano nastepnie porcjami roztworu, zawie¬ rajacego 4,2 g (0,0131 mola) chlorowodorku chlorku kwasu 4-[N-metylo-NT(P-fenyloetylo)-amiaao]-benzo- ilowego (produkt z przykladu XXI) rozpuszczone¬ go w - 50 - ml - chlorku metylenu. Uzyskany roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej (~20°C) w ciagu 18 godzin. Mieszana mieszanine reakcyjna ekstrahowano kolejno dwukrotnie nasy¬ conym wodnym roztworem wodoroweglanu sodu 5 i jednokrotnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym osuszono warstwe organicz¬ na nad bezwodnym siarczanem sodu.Po usunieciu srodka osuszajacego przez odsaczenie i rozpuszczalnika przez odparowanie pod zmniej- 10 szonym cisnieniem uzyskano jako pozostalosc zól¬ ta piane. Pozostalosc te rozpuszczono w 100 ml wrzacego alkoholu izopropylowego. Goracy roztwór w alkoholu izopropylowym zdekantowano znad niewielkiej ilosci olejii i zanurzono w lazni wódno- 15 lodowej, mieszajac intensywnie zawartosc i uzys¬ kujac staly osad. Po 5 miutach produkt oddzielono przez odsaczenie i wysuszono uzyskujac w koncu 3,26 g (43%) czystego 1,1-dwutlenku 2^metylo-4- -{4-[N-metylo-N(P-fenyloetylo)-aminometylo] -ben- 20 zoiloksy}-N-(2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-kar- bonamidu o temperaturze topnienia 117—120°C.Czysto produkt scharakteryzowano chromatografia cienkowarstwowa i widmem absorpcji w podczer¬ wieni, a dodatkowo analiza elementarna. 25 Analiza: obliczono dla C32H8oN405S: C 65,96 H 5,19 N 9,62 znaleziono: C 65,64 H5,23 N 9,34.Przyklad XXXVII. Mieszany roztwór, zawie¬ rajacy 2,2 g (0,0067 mola) 1,1-dwutlenku 4-hydro- 30 ksy-2-metylo-N-(2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno- -3-karbonamidu, rozpuszczonego w 150 ml chlorku metylenu, w atmosferze suchego azotu, zadano 1,59 g (0,0157 mola) trietyloaminy (2,2 ml). Do po¬ wstalego roztworu wkroplono nastepnie roztwór, 35 zawierajacy 2,4 g (0,008 mola) chlorowodorku chlor¬ ku kwasu 4-(N-metylo-N-cykloheksyloaminomety- lo)-benzoesowego (produkt z przykladu XXII) roz¬ puszczonego w 50 ml chlorku metylenu. Uzyska¬ ny roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze 40 pokojowej (~20°C) w ciagu IB godzin. Mieszana mieszanine reakcyjna ekstrahowano kolejno dwu¬ krotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowe¬ glanu sodu i jednokrotnie nasyconym wodnym roz¬ tworem chlorku sodu, po czym osuszono -warstwe 45 organiczna nad bezwodnym siarczanem magnezu., Po usunieciu srodka osuszajacego przez odsacze¬ nie i rozpuszczalnika przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskano biala piane, która przekrystalizowano z octanu etylu. Bialy 50 krystaliczny material odsaczono, przemyto eterem etylowym i wysuszono uzyskujac w koncu 2,10 g (56®/o) czystego 1,1-dwutlenku 4^[4-(N-metylo-iN-cy- ikloheksyloaminometylo)-benzoilofesy]-N-(2-pirydy- lo)-2H1l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu o tempera- 55 turze topnienia -164—168°C. Czysty produkt scha¬ rakteryzowano chromatografia cienkowarstwowa i widmem absorpcji w podczerwieni, a dodatkowo - analiza elementarna.Analiza- obliczono dla C«oHwN405S: W C 64,26 H5,75 N 10,00 znaleziono: C 63,89 H5,80 N9,81.Przyklad XXXVIII. Mieszany roztwór, zawie¬ rajacy 790 mg (0,0024 mola) 1,1-dwutlenku 4-hy- droksy-2-metylo-N-(2-pirydylo)-2H-1,2-benzotiazyno- . « -3-karbonamidu, rozpuszczonego w 100 ml chlorku147 843 17 zs metylenu, w atmosferze suchego azotu, zadano 575 mg (0,0057 mola) trietyloaminy (0,80 ml). Po¬ wstaly roztwór zadano 950 mg (0,00287 mola) chlo¬ rowodorku chlorku kwasu 4-[N-metylo-N-p-chlo- r0fenylo)-aminpmetylo] -benzoesowego (produkt z przykladu XXIII), który dodawano porcjami.Utworzony roztwór reakcyjny mieszano w tem¬ peraturze pokojowej (~20°C) w ciagu 18 godzin.Mieszana mieszanine reakcyjna ekstrahowano ko¬ lejno dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i jednokrotnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym osu¬ szono warstwe organiczna nad bezwodnym siarcza¬ nem sodu. Po usunieciu srodka osuszajacego przez odsaczenie i rozpuszczalnika przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem uzyskano jako pozo¬ stalosc zólta piane. Pozostalosc te przekrystalizo- wano z octanu etylu, odsaczono, przemyto eterem etylowym i wysuszono uzyskujac w koncu 850 mg (50®/o) czystego 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-[4-(N-me- tylo-N-p-chlorofenylo)-aiminometylo-benzoiloksy]- -N-(2-pirydylo)-2H-l,24)enzotiazyno-3-karbonamidu w postaci 1/4 wodzianu o temperaturze topnienia 189;—191°C. Czysty produkt scharakteryzowana chromatografia cienkowarstwowa i widmem ab¬ sorpcji w podczerwieni, a dodatkowo analiza ele¬ mentarna.Analiza: obliczono dla C30H25CIN4O5S• 0,25 H20: C 60,70 ^4,33 N9,44 znaleziono: C 60,48 H4,34 N 9,48.Przyklad XXXIX. Mieszany roztwór, zawie¬ rajacy 1,49 g (0,0045 mola) 1,1-dwutlenku 4-hydro- ksy-2-metylo-N-(2-pirydylo)-2H-l,24enzotiazyno-3- -karbonamidu, rozpuszczonego w 30 ml chlorku metylenu, w atmosferze suchego azotu, zadano 1,67 g (0,0165 mola) trietyloaminy (2,3 ml). Powstaly zól¬ ty roztwór ochlodzono w lazni wodno-lodowej i wkroplono do niego w ciagu 5 minut roztwór, zawierajacy 1,53 g (0,0053 mola) chlorowodorku chlorku kwasu 4-[4-(N-metylo-N-/N',N'-dimetylokar- bonylometylo)^aminometylp] -benzoesowego (produkt z przykladu XIV) rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu.Utworzona mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej (~20°C) w ciagu 4 godzin.Mieszany roztwór ekstrahowano dwukrotnie 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. War¬ stwe organiczna osuszono nad bezwodnym siarcza¬ nem sodu, przesaczono, a przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac jako pozosta¬ losc brunatna piane. Pozostalosc roztarto z 75 ml eteru etylowego w ciagu 3 godzin i przesaczono, uzyskujac bezowe cialo stale (wydajnosc 2,0 g).To cialo stale rozpuszczono w 75 ml octanu etylu i przesaczono celem oddzielenia niewielkiej ilosci bezpostaciowych substancji, po czym zatezono przesacz do objetosci okolo 35 ml. ^o pozostawieniu zatezonego przesaczu do ochlo¬ dzenia na lazni lodowo^wodnej uzyskano bezowe cialo stale, które oddzielono przez odsaczenie i wy¬ suszenie, uzyskujac w koncu 900 mg (35%) czyste¬ go 1,1-dwutlenku 2-imetylo-4-{4H[N-metylo-N-(N,,N/- -dimetylokarbamoilometylo)-aminometylo]-benzoilo- ksy}-N-(2rpirydylo)-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbona- midu o temperaturze topnienia 163°C (rozklad). 10 15 Czysty produkt scharakteryzowano widmem maso¬ wym, chromatografia cienkowarstwowa i widmem absorpcji w podczerwieni, a dodatkowo analiza ele- ' mentarna. 5 Analiza: obliczono dla C28H29N5O6S: C 59,57 H5,19 N 12,42 znaleziono: C 59,75 H5,34 N 12,13.Przyklad XL. Mieszany roztwór, zawierajacy 1,66 g (0,005 mola) 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-me- tylo-N-(2-pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbona- midu, rozpieszczonego w 45 ml chlorku metylenu w atmosferze suchego azotu, zadano 556 mg (0,0055 mola) trietyloaminy (0,77 ml). Powstaly zólty roz¬ twór ochlodzono na lazni lodowo-wodnej i dodano do niego porcjami w ciagu 5 minut 1,47 g (0,0055 mola) chlorku l-(4^chlorokarbonylobenzylo)-pirydy- niowego (produkt z przykladu XXV). Utworzona mieszanine reakcyjna mieszano na zimno w ciagu 20 30 minut, a nastepnie w temperaturze pokojowej (~20°C) w ciagu 21,5 godzin. Gesta zawiesine, któ¬ ra sie utworzyla odsaczono i przemyto niewielka iloscia chlorku metylenu, uzyskujac 2,3 g bialego stalego materialu o temperaturze topnienia 158— 25 —178°C (rozklad).To cialo stale przekrystalizowano z 150 ml izo- propanolu i przesaczono, celem usuniecia niewiel¬ kiej ilosci bialej substancji nierozpuszczalnej, po czym zatezono przesacz do objetosci okolo 125 ml. 30 Wydzielony bialy, krystaliczny material oddzielono przez przesaczenie i wysuszono, uzyskujac w * kon¬ cu 620 mg (22°/o) czystego chlorku 1,1-dwutlenku 2nmetylo-4-(pirydynowometylo)benzoiloksy] -N-(2- -pirydylo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu ó 35 temperaturze topnienia 190°C (rozklad). Czysty pro¬ dukt scharakteryzowano danymi nuklearnego mag¬ netycznego rezonansu i widmem absorpcji w pod-v czerwieni, a dodatkowo analiza elementarna.Analiza: obliczono dla C28H23CIN4O5S: 40 C 59,73 H4,12 N 9,95 znaleziono: C 59,70 H 4,22 N 9,91. 45* Zastrzezenia pa tent o we 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu¬ tlenku benzotiazyny o ogólnym wzorze 1 lub 2, w których to wzorach R oznacza grupe 2-pirydylowa lub 6-metylo-2^pirydylowa, Y oznacza grupe N,N- 50 -dimetyloaminowa, N,N-dietyloaminowa, N-metylo- -N-(|3-fenyloetylo)-aminowa, N-metylo-N-cyklohek- syloaminowa, N—metylo-N-(p-ohlorofenylo)-amino- wa, N-metylo-N-(N/N/-dimetylokarbamylometylo)- -aminowa, piperydynowa, 2-etylopdperydynowa, 1- 55 -azacyklooktylowa, N-metylopiperazynowa lub mor- folinowa, Z oznacza jon pirydyniowy, a A oznacza anion chlorkowy, oraz ich farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R 60 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem acylowym o ogólnym wzorze 4 lub 5 lub ich chlorowodorowa sola addycyjna, w których to wzorach 4 i 5 Y, Z i A maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub bromu. 65 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze147 ^43 stosuje sie co najmniej równowazna ilosc moli ha¬ logenku acylowego w odniesieniu do wyjsciowego zwiazku oksykamowego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym wobec reakcji rozpuszczalniku organicznym, w warunkach zasad- nieczo bezwodnych, w obecnosci do najmniej rów¬ nowaznej ilosci zasady organicznej lub nieorga¬ nicznej. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od 0°C do 50°C, w ciagu od 0,5 do 125 godzin. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze 10 30 jako rozpuszczalnik stosuje sie nizszy chlorowco¬ wany weglowodór, a jako zasade stosuje sie trze¬ ciorzedowa amine. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R ozna¬ cza grupe 2-pirydylowa i zwiazek o wzorze 4, w którym Y oznacza grupe 4-piperydynowa, a X ma znaczenie podane w zastrz. 1. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R ozna¬ cza grupe 6-metylo-2-pirydylowa i zwiazek o wzo¬ rze 4, w którym Y oznacza grupe 4-piperydyno¬ wa, a X ma znaczenie podane w zastrz. 1. 0 0-^Ohy " o-chQh;h2z'X CONHR /ICH, CCS CONHR S Wzor 2 /NCH, kJyNCH3 Wzor 3 ych2hQ-ó-x /WCH ,-<8-x Wzor 4 WzcJr 5 PL PL PL PL PL PL PL PL PL