JPS61277683A - ベンゾチアジン ジオキシド誘導体 - Google Patents
ベンゾチアジン ジオキシド誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、新規で有益なインジチアジンジオキシド誘導
体に関する。特に、その独特の化学療法特性ゆえに前駆
薬として特別に有益なある種の新規４−ヒドロキシ−２
−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミ）！１．１−ジオキ
シドおよび数種の他の非常に関連したオキシカムの２−
７ミノメチルインジイル誘導体に関する。
体に関する。特に、その独特の化学療法特性ゆえに前駆
薬として特別に有益なある種の新規４−ヒドロキシ−２
−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミ）！１．１−ジオキ
シドおよび数種の他の非常に関連したオキシカムの２−
７ミノメチルインジイル誘導体に関する。
従来の技術
過去において、新らしくより良好な抗炎症剤を得る為の
種々の試みがなされてきた。これらの努力の大部分はピ
ロキシカムとして知られている新薬を含むフェニルブタ
シン、インド０メサシンおよびそれらの類似物のごとき
酸性性質のコルチコイド″！たけ非ステロイー物質のよ
うな種々のステロイド化合物の合成物の合成および試験
に関するものである。後者の物質は抗炎症性／鎮痛性Ｎ
−ヘテロアリール−４−ヒｒロ中シー２−メチル−２Ｈ
−１，２−＜ンゾチアジンー３−カルボキシアミド９１
．１−ジオキシド（オキシカムとして知られている）の
類の一つであり、特に、４−ヒト０ロキシー２−メチル
−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１゜２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミｒ１，１−ジオキシドである
。この型の他の薬剤は米国特許第３，７８７，３２４，
３，８２２，２５８．４，１８０，６６２および４，３
７６，７６８号に記載されている。米国特許第４，４３
４，１６４号には、結晶性で非吸湿性お工び水に高濃度
で急速に溶解する固体であるため慢性関節リューマチな
どにより起こされる痛みを伴った炎症状態の処置のため
の非ステロイド治療剤として特に有益な医薬側形である
４−ヒト９０キシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル
）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシア
ミ）＃ｌ。
種々の試みがなされてきた。これらの努力の大部分はピ
ロキシカムとして知られている新薬を含むフェニルブタ
シン、インド０メサシンおよびそれらの類似物のごとき
酸性性質のコルチコイド″！たけ非ステロイー物質のよ
うな種々のステロイド化合物の合成物の合成および試験
に関するものである。後者の物質は抗炎症性／鎮痛性Ｎ
−ヘテロアリール−４−ヒｒロ中シー２−メチル−２Ｈ
−１，２−＜ンゾチアジンー３−カルボキシアミド９１
．１−ジオキシド（オキシカムとして知られている）の
類の一つであり、特に、４−ヒト０ロキシー２−メチル
−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１゜２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミｒ１，１−ジオキシドである
。この型の他の薬剤は米国特許第３，７８７，３２４，
３，８２２，２５８．４，１８０，６６２および４，３
７６，７６８号に記載されている。米国特許第４，４３
４，１６４号には、結晶性で非吸湿性お工び水に高濃度
で急速に溶解する固体であるため慢性関節リューマチな
どにより起こされる痛みを伴った炎症状態の処置のため
の非ステロイド治療剤として特に有益な医薬側形である
４−ヒト９０キシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル
）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシア
ミ）＃ｌ。
１−ジオキシド９のエチレンジアミノ、モノエタノール
アミノおＬびジェタノールアミノ塩が特に記載および特
許請求されている。米国特許第４．３０９，４２７号に
は、特に局所的に投与された場合、皮膚を含む種々の炎
症状態″Ｉｒ：緩和するための非ステロイド性治療薬と
して有益である４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２
−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−−”ンゾチアジンー３
−カルボキシアミド９１，１−ジオキシド９および４−
ヒト９０キシ−２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピ
リジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシアミド１．１−ジオキシドの各々のある種の新規
アシル誘導体について記載している。
アミノおＬびジェタノールアミノ塩が特に記載および特
許請求されている。米国特許第４．３０９，４２７号に
は、特に局所的に投与された場合、皮膚を含む種々の炎
症状態″Ｉｒ：緩和するための非ステロイド性治療薬と
して有益である４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２
−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−−”ンゾチアジンー３
−カルボキシアミド９１，１−ジオキシド９および４−
ヒト９０キシ−２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピ
リジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシアミド１．１−ジオキシドの各々のある種の新規
アシル誘導体について記載している。
発明が解決しようとする問題点
しかしながら、工り改良された抗炎症／鎮痛剤に対して
継続されている探索において、経口的に投与可能で、し
かも同時に希酸に可溶性で、酸に安定であり、単一日用
量の投与で治療上高度に有益であるような抗関節炎薬へ
の要求が存在する。
継続されている探索において、経口的に投与可能で、し
かも同時に希酸に可溶性で、酸に安定であり、単一日用
量の投与で治療上高度に有益であるような抗関節炎薬へ
の要求が存在する。
問題を解決するための手段
本発明に従うと、４−ヒーロキシー２−メチル−Ｎ−（
２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−インジチアジン−３
−カルボをジアミド９１．１−ジオキシドおよび数種の
他の密接に関連した既知のオキシカムのある種の新規ヱ
ーアミノメチルはンゾイル誘導体が既知の抗炎症および
鎮痛オキシカムの前駆薬形として治療に有益である事が
見い出された。
２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−インジチアジン−３
−カルボをジアミド９１．１−ジオキシドおよび数種の
他の密接に関連した既知のオキシカムのある種の新規ヱ
ーアミノメチルはンゾイル誘導体が既知の抗炎症および
鎮痛オキシカムの前駆薬形として治療に有益である事が
見い出された。
その結果、本発明の化合物は例えば慢性関節リューマチ
により起こされるような痛みを伴う炎症状態に対し非ス
テロイド性治療剤として治療において有益である。本発
明の且−アミノメチルベンゾイル誘導体は式： （式中Ｒは２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、
６−フルオロ−２−ピリジル、６−クロロ−２−ピリジ
ル、５−メチル−３−イソオキサシリルまたは２−チオ
ゾリルであり；Ｙは各々のアルキル部分に３つまでの炭
素原子を持つＮ、Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ−メチル−
Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−／％？ンジルア
ミ／、Ｎ−メチルーＮ−（β−フェニルエチル）７ミ）
、Ｎ−エチル−Ｎ−（β−フェニルエチル）アミノ。シ
クロアルキル部分に各々６つまでの炭素原子金持つＮ−
メチル−Ｎ−シクロアルキルアミノお工びＮ−エチル−
Ｎ−シクロアルキルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
アミ／、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−メチル
−Ｎ（ｐ−クロロフェニル）アミ／、Ｎ−エチル−Ｎ−
（、ｐ−１０ロフエニル）７ミ／。
により起こされるような痛みを伴う炎症状態に対し非ス
テロイド性治療剤として治療において有益である。本発
明の且−アミノメチルベンゾイル誘導体は式： （式中Ｒは２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、
６−フルオロ−２−ピリジル、６−クロロ−２−ピリジ
ル、５−メチル−３−イソオキサシリルまたは２−チオ
ゾリルであり；Ｙは各々のアルキル部分に３つまでの炭
素原子を持つＮ、Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ−メチル−
Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−／％？ンジルア
ミ／、Ｎ−メチルーＮ−（β−フェニルエチル）７ミ）
、Ｎ−エチル−Ｎ−（β−フェニルエチル）アミノ。シ
クロアルキル部分に各々６つまでの炭素原子金持つＮ−
メチル−Ｎ−シクロアルキルアミノお工びＮ−エチル−
Ｎ−シクロアルキルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
アミ／、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−メチル
−Ｎ（ｐ−クロロフェニル）アミ／、Ｎ−エチル−Ｎ−
（、ｐ−１０ロフエニル）７ミ／。
Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ’、Ｎ／−ジメチルカルバミルメ
チル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｗμ′−ジエチルカ
ルバミルメチル）アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、２
−メチルビイリジノ、２−エチルピペリジノ、ホモピは
リジノ、１−アザシクロオクチル、Ｎ−メチルピペリジ
ノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり；Ｚはピリ
ジニウム、２−メチルピリジニウム、３−メチルピリジ
ニウム、４−メチルピリジニウム、２゜６−シメチルピ
リジニウム、 ２，４．６− ）リメチルピリジニウム
、３−エチルピリジニウム、４−ニチルピリジニウム、
３−エチル−４−メチルピリジニウム、４−エチル−２
−メチルピリジニウムまたは５−エチル−２−メチルピ
リジニウムでらり；およびＡは医薬として適当な陰イオ
ンである） の構造式を持ち、それらの医薬として適当な酸付加塩も
含んでいる。
チル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｗμ′−ジエチルカ
ルバミルメチル）アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、２
−メチルビイリジノ、２−エチルピペリジノ、ホモピは
リジノ、１−アザシクロオクチル、Ｎ−メチルピペリジ
ノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり；Ｚはピリ
ジニウム、２−メチルピリジニウム、３−メチルピリジ
ニウム、４−メチルピリジニウム、２゜６−シメチルピ
リジニウム、 ２，４．６− ）リメチルピリジニウム
、３−エチルピリジニウム、４−ニチルピリジニウム、
３−エチル−４−メチルピリジニウム、４−エチル−２
−メチルピリジニウムまたは５−エチル−２−メチルピ
リジニウムでらり；およびＡは医薬として適当な陰イオ
ンである） の構造式を持ち、それらの医薬として適当な酸付加塩も
含んでいる。
前記のごとく本発明のすべての化合物は既知の抗炎症性
および鎮痛性オキシカム（それから誘導される）の前駆
薬の形として治療に有益である。
および鎮痛性オキシカム（それから誘導される）の前駆
薬の形として治療に有益である。
これに関連して術語“前駆薬”を使用する場合は、投与
および吸収に続いて生体内で加水分解のごときある種の
代謝経路または過程を通じて薬物を放出する薬剤前駆体
であるような化合物を意味する。
および吸収に続いて生体内で加水分解のごときある種の
代謝経路または過程を通じて薬物を放出する薬剤前駆体
であるような化合物を意味する。
従って、これらの新規化合物は特に慢性関節リューマチ
により起こされるｆ、Ｗみを伴う炎症状態の処置の為の
非ステロイド°性治療薬として特に価値があり、経口、
局所または非経口投与のために計画された種々の医薬剤
形での使用に特に適応している。さらに、本発明の前駆
薬は異常なことに容易に希酸に溶解しくそれゆえ胃液に
容易に溶解する）、酸に安定であり、動物への単一日用
量で抗炎症／鎮痛剤として非常に活性である。したがっ
て、ここに特許請求されている化合物の食方な投与経路
は経口でらるが、非経口投与処方もまたこれらの可溶性
化合物で容易に作製される。
により起こされるｆ、Ｗみを伴う炎症状態の処置の為の
非ステロイド°性治療薬として特に価値があり、経口、
局所または非経口投与のために計画された種々の医薬剤
形での使用に特に適応している。さらに、本発明の前駆
薬は異常なことに容易に希酸に溶解しくそれゆえ胃液に
容易に溶解する）、酸に安定であり、動物への単一日用
量で抗炎症／鎮痛剤として非常に活性である。したがっ
て、ここに特許請求されている化合物の食方な投与経路
は経口でらるが、非経口投与処方もまたこれらの可溶性
化合物で容易に作製される。
これに関連して特に興味あるのは、２−メチル−４−（
４−Ｃモルホリノメチル〕ペンゾイルオキシ）−Ｎ−（
２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミ）＃１．１−ジオキシｒ、２−メチル
−４−［４−（ピイリジノメチル］ベンゾイルオキシ）
−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−−？ンゾチ
アジンー３−カルボキシアミｒ１．１−ジオキシド、２
−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−４−
［：４−（ピ堅すジノメチル）はンゾイルオキシ）−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミｒ１
．１−ジオキシド９，２−メチル−４−（４−（４−メ
チルーピ４ラジノメチル）インジイルオキシ〕−Ｎ−（
２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド１．１−ジオキシｒお工び２−メチ
ル−４−（４−（ピリジニウムメチル）インジイルオキ
シ］−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−Ｌ２−インジチ
アジン−３−カルボキシアミｒ１．１−ジオキシド誘導
体ｒ（これらの塩酸付加塩を含む）のごとき本発明の典
型的で・良好な構成化合物である。これらの特定の化合
物は、経口または非経口経路で投与した場合多くの痛み
を伴った炎症状態の処置に特に有効である。
４−Ｃモルホリノメチル〕ペンゾイルオキシ）−Ｎ−（
２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミ）＃１．１−ジオキシｒ、２−メチル
−４−［４−（ピイリジノメチル］ベンゾイルオキシ）
−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−−？ンゾチ
アジンー３−カルボキシアミｒ１．１−ジオキシド、２
−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−４−
［：４−（ピ堅すジノメチル）はンゾイルオキシ）−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミｒ１
．１−ジオキシド９，２−メチル−４−（４−（４−メ
チルーピ４ラジノメチル）インジイルオキシ〕−Ｎ−（
２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド１．１−ジオキシｒお工び２−メチ
ル−４−（４−（ピリジニウムメチル）インジイルオキ
シ］−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−Ｌ２−インジチ
アジン−３−カルボキシアミｒ１．１−ジオキシド誘導
体ｒ（これらの塩酸付加塩を含む）のごとき本発明の典
型的で・良好な構成化合物である。これらの特定の化合
物は、経口または非経口経路で投与した場合多くの痛み
を伴った炎症状態の処置に特に有効である。
本発明の新規化合物の合成の方法は、式：（式中、Ｒは
前に定義したとうり） の刺オキシカム化合物をモルで少くとも当量の式＝（式
中、Ｙ、ＺおよびＡは前に定義したとうり゛でＸは塩素
または臭素のどちらかである）のアシルハライドまたは
それらの塩酸付加塩で処理する。この反応は通常少くと
も当量の適当な標準的な塩基存在下１本質的に無水条件
下反応不活性有機溶媒中で実施される。一般に、反応は
約θ℃から約５０℃の温度で約１時間半から約１２５時
間の期間行われるが、通常最も都合の良いのは反応基質
を例えば０から１０℃の低温で混合した後反応を室温ま
たはその近くで実施する事である。任意の不活性有機溶
剤が使用できるが、芳香族炭化水素、ハロゲン化低級炭
化水素、低級アルキルケトン、低級アルカン炭化水素カ
ルボン酸の低級アルキルエステル、低１りＰ）アルキル
エーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランのごと
き溶媒を用いるのが一般的に最も望ましい。良好な芳香
族炭化水素には、インイン、トルエンお工ヒー＋シレン
が挙げられ；良好なハロゲン化低級炭化水素にハ、メチ
レンクロリド９．クロロホルム、エチレンジクロリド９
お工び旦−テトラクロロエタンが含まれ；良好な低級ア
ルキルケトンには、エチルエチルケトンおよびメチルイ
ングチルケトンが挙げられ；良好な低級アルキルエステ
ルには酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、プ
ロピオン酸メチルおよびプロピオン酸エチルが挙げられ
ニ一方良好な低級ジアルキルエーテルにはジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテルお工びジ−ｎ−プロピル
エーテルが挙げられる。本方法に使用する適当な標準的
な塩基にはトリエチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ
ンおよびピリジンのごとき第３級アミノ同様、酸化マグ
ネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび
炭酸マグネシウムのごときアルカリ金属およびアルカリ
土類金属の酸化物、炭酸水素塩および炭酸塩が挙げられ
る。
前に定義したとうり） の刺オキシカム化合物をモルで少くとも当量の式＝（式
中、Ｙ、ＺおよびＡは前に定義したとうり゛でＸは塩素
または臭素のどちらかである）のアシルハライドまたは
それらの塩酸付加塩で処理する。この反応は通常少くと
も当量の適当な標準的な塩基存在下１本質的に無水条件
下反応不活性有機溶媒中で実施される。一般に、反応は
約θ℃から約５０℃の温度で約１時間半から約１２５時
間の期間行われるが、通常最も都合の良いのは反応基質
を例えば０から１０℃の低温で混合した後反応を室温ま
たはその近くで実施する事である。任意の不活性有機溶
剤が使用できるが、芳香族炭化水素、ハロゲン化低級炭
化水素、低級アルキルケトン、低級アルカン炭化水素カ
ルボン酸の低級アルキルエステル、低１りＰ）アルキル
エーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランのごと
き溶媒を用いるのが一般的に最も望ましい。良好な芳香
族炭化水素には、インイン、トルエンお工ヒー＋シレン
が挙げられ；良好なハロゲン化低級炭化水素にハ、メチ
レンクロリド９．クロロホルム、エチレンジクロリド９
お工び旦−テトラクロロエタンが含まれ；良好な低級ア
ルキルケトンには、エチルエチルケトンおよびメチルイ
ングチルケトンが挙げられ；良好な低級アルキルエステ
ルには酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、プ
ロピオン酸メチルおよびプロピオン酸エチルが挙げられ
ニ一方良好な低級ジアルキルエーテルにはジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテルお工びジ−ｎ−プロピル
エーテルが挙げられる。本方法に使用する適当な標準的
な塩基にはトリエチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ
ンおよびピリジンのごとき第３級アミノ同様、酸化マグ
ネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび
炭酸マグネシウムのごときアルカリ金属およびアルカリ
土類金属の酸化物、炭酸水素塩および炭酸塩が挙げられ
る。
用いる標準塩基は反応で発生する遊離した塩化水素を中
和するのに充分な量存在しなければならない事に注意す
べきである。トリエチルアミノは不溶性固体塩駿塩沈澱
物の形で反応混合物から容易に除去できるので最も良好
である。
和するのに充分な量存在しなければならない事に注意す
べきである。トリエチルアミノは不溶性固体塩駿塩沈澱
物の形で反応混合物から容易に除去できるので最も良好
である。
反応は都合よくＮ層りロマトグラフィーに工り追跡され
、それＫｊり反応の完了に充分な反応時間が決定され、
同時に不必要な加熱経費および副生成物の水準を増加さ
せ収率を減少させる過度の反応時間を避ける。
、それＫｊり反応の完了に充分な反応時間が決定され、
同時に不必要な加熱経費および副生成物の水準を増加さ
せ収率を減少させる過度の反応時間を避ける。
本発明の新規４−アシルオキシ−２−メチル−Ｎ−（２
−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキシアミド９１．ｌ−ジオキシド誘導体を合成す
るのに必要とされる出発物質はすべて既知の化合物であ
る。例えば、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−
ピリジニル）−２Ｈ−１，２−インジチアジン−３−カ
ルボキシアミｒ１，１−ジオキシ）＃（ピロキシカム）
４−ヒト９０キシ−２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２
−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキシアミｒｘ、ｘ−ジオキシド０お工び４−ヒｒ
ロキシー２−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミｒ１．１
−ジオキシド９は容易に入手可能な有機物質からのその
合成が記載されているジャーナルオシメディジナルケミ
ストリー、１６巻、ｐ・４９３（１９７３）のＪ、Ｇ、
ロムバルディーノらの報文同様、Ｊ、Ｇ、ロムバルディ
ーノによる米国特許第３．５９１，５８４号にすべて完
全に記載されている。
−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキシアミド９１．ｌ−ジオキシド誘導体を合成す
るのに必要とされる出発物質はすべて既知の化合物であ
る。例えば、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−
ピリジニル）−２Ｈ−１，２−インジチアジン−３−カ
ルボキシアミｒ１，１−ジオキシ）＃（ピロキシカム）
４−ヒト９０キシ−２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２
−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキシアミｒｘ、ｘ−ジオキシド０お工び４−ヒｒ
ロキシー２−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミｒ１．１
−ジオキシド９は容易に入手可能な有機物質からのその
合成が記載されているジャーナルオシメディジナルケミ
ストリー、１６巻、ｐ・４９３（１９７３）のＪ、Ｇ、
ロムバルディーノらの報文同様、Ｊ、Ｇ、ロムバルディ
ーノによる米国特許第３．５９１，５８４号にすべて完
全に記載されている。
本発明の方法における出発物質として必要とされる他の
密接に関連したオキシカムは当事者にはよく知られた方
法により容易に入手可能である、例えば本明細書の背景
技術の節に引用されている他のオキシカムの特許参照文
献を参照されたい。
密接に関連したオキシカムは当事者にはよく知られた方
法により容易に入手可能である、例えば本明細書の背景
技術の節に引用されている他のオキシカムの特許参照文
献を参照されたい。
一方、ここに記載された本発明の方法に８いてアシル化
剤として用いられるアシルハライｒ化合物はそれ自身新
しい化合物であり、それらは本明細書の後の実験の節に
いくぶん詳細に記載されているごとく（製造例Ａ−Ｍ）
、有機合成の古典的方法に従って対応する４−アミノメ
チル安息香酸またはそれらの塩酸付加塩をチオニルクロ
リｙ−またけプロミド９、またはオキザリルクロリド９
のごとき適当なハロゲン化剤で処理して合成される。４
−アミノメチル安息香酸化合物もまた大部分は新札合物
であり、本明細書の実験の節の始めで非常に詳細に記載
されているごとく（製造例Ａ−Ｍ参照）標準的な有機化
学的方法に従って、既知のα−クロロ−２−トルイル酸
を対応する有機アミノと反応せしめて得る。
剤として用いられるアシルハライｒ化合物はそれ自身新
しい化合物であり、それらは本明細書の後の実験の節に
いくぶん詳細に記載されているごとく（製造例Ａ−Ｍ）
、有機合成の古典的方法に従って対応する４−アミノメ
チル安息香酸またはそれらの塩酸付加塩をチオニルクロ
リｙ−またけプロミド９、またはオキザリルクロリド９
のごとき適当なハロゲン化剤で処理して合成される。４
−アミノメチル安息香酸化合物もまた大部分は新札合物
であり、本明細書の実験の節の始めで非常に詳細に記載
されているごとく（製造例Ａ−Ｍ参照）標準的な有機化
学的方法に従って、既知のα−クロロ−２−トルイル酸
を対応する有機アミノと反応せしめて得る。
作用
本発明のオキシカム前駆体はすべて容易に抗関節炎剤と
して治療に適用される。例えば、本発明の典型的で良好
な薬剤である２−メチル−４−（”４− （ピペリジノ
メチル）はンゾイルオキシ〕−Ｎ−（２−ピリジニル）
−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１．１−ジオキシドは、標準カラゲーニンー誘発うッ
ト足浮腫試験［Ｇ、Ａ、ウィンターらによりプロシーデ
ィン オズエクスペリメンタル アント０ バイオロジ
カル メデイシン １１１巻、 ｐ５４４（１９６２）
に記載されている］くおいて抗炎症活性を示し、経口に
より投与された場合、３２ｎＶｋｇの用量で膨張の４７
チ阻害を起こす事が観察された。ここに記載された■−
アミノメチルベンゾイル誘導体は更なる利点を示した。
して治療に適用される。例えば、本発明の典型的で良好
な薬剤である２−メチル−４−（”４− （ピペリジノ
メチル）はンゾイルオキシ〕−Ｎ−（２−ピリジニル）
−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１．１−ジオキシドは、標準カラゲーニンー誘発うッ
ト足浮腫試験［Ｇ、Ａ、ウィンターらによりプロシーデ
ィン オズエクスペリメンタル アント０ バイオロジ
カル メデイシン １１１巻、 ｐ５４４（１９６２）
に記載されている］くおいて抗炎症活性を示し、経口に
より投与された場合、３２ｎＶｋｇの用量で膨張の４７
チ阻害を起こす事が観察された。ここに記載された■−
アミノメチルベンゾイル誘導体は更なる利点を示した。
例えば、２−メチル−４−Ｃ４−Ｃピはリジノメチル）
ベンゾイルオキシ］−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミト９１．
１−ジオキシド９はラットにおいて８４９６の生物有効
性値を持ち、希酸に可溶でまた２４時間以上の期間３７
℃で希酸中で安定でもあり、更に、動物に対し単一日用
量を基準にして抗炎症／鎮痛剤として非常に有効でらる
。本発明の他の前駆薬もまた同様の結果を示した。
ベンゾイルオキシ］−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミト９１．
１−ジオキシド９はラットにおいて８４９６の生物有効
性値を持ち、希酸に可溶でまた２４時間以上の期間３７
℃で希酸中で安定でもあり、更に、動物に対し単一日用
量を基準にして抗炎症／鎮痛剤として非常に有効でらる
。本発明の他の前駆薬もまた同様の結果を示した。
ここに記載された本発明のオキシカム前駆薬は経口、非
経口または局所経路のいづれでも投与できる。一般に、
これらの化合物は処置している患者の体重および状態お
よび選択した特定の投与経路に依存しての変更が必要で
あるが、約５．０■から約１０００ηまでの範囲の用量
で投与するのが最も望ましい。しかしながら、１日当り
、体重−当り約ｏ、ｏ ｓ ｌｖから約１６１１ｑの範
囲の用量が最も良好に使用される。それにもかかわらず
、選択した医薬処方の型および投与全実施する時間間隔
同様に処置する動物の種および前記医薬品に対するそれ
ら個々の応答性に依存して、なお変更しなければならな
い。ある例においては前記の範囲の下限より低い用量が
より適切であろうし、一方他の場合はより多い用１に最
初にいくつかのより少い用量に分割して１日を通して投
与する事でなおエリ多い量が有害な副作用を起ζす事な
く用いる事ができる。
経口または局所経路のいづれでも投与できる。一般に、
これらの化合物は処置している患者の体重および状態お
よび選択した特定の投与経路に依存しての変更が必要で
あるが、約５．０■から約１０００ηまでの範囲の用量
で投与するのが最も望ましい。しかしながら、１日当り
、体重−当り約ｏ、ｏ ｓ ｌｖから約１６１１ｑの範
囲の用量が最も良好に使用される。それにもかかわらず
、選択した医薬処方の型および投与全実施する時間間隔
同様に処置する動物の種および前記医薬品に対するそれ
ら個々の応答性に依存して、なお変更しなければならな
い。ある例においては前記の範囲の下限より低い用量が
より適切であろうし、一方他の場合はより多い用１に最
初にいくつかのより少い用量に分割して１日を通して投
与する事でなおエリ多い量が有害な副作用を起ζす事な
く用いる事ができる。
本発明のオキシカム前駆体は単独でまたは医薬として適
当な担体とともに、前に示した３つの経路のいずれかで
投与できる。特に１本発明の新規治療剤は広範囲の異っ
た剤形で投与できる。即ち、これらは種々の医薬として
適当な不活性担体と錠剤、カプセル、ロゼンシ、トロー
チ、ハードキャンディ−９散剤、スプレー、クリーム、
膏薬、座薬、ゼＩ） −、ｚＲバスタ外用水薬、軟膏、
水性懸濁液、注射可能溶液、エリキシル、シロップおよ
びそれらの類似物の形で配合できる。そのような担体に
は固体希釈剤、賦形剤無菌水性培地および種々の非毒性
有機溶剤が挙げられる。さらに、経口医薬組成物は適当
に甘味をつけたり味を付ける事ができる。一般には、治
療有効量の本発明の化合物はその工うな剤形中に重量で
約０．５チから約９０チの範囲の濃度で存在する。
当な担体とともに、前に示した３つの経路のいずれかで
投与できる。特に１本発明の新規治療剤は広範囲の異っ
た剤形で投与できる。即ち、これらは種々の医薬として
適当な不活性担体と錠剤、カプセル、ロゼンシ、トロー
チ、ハードキャンディ−９散剤、スプレー、クリーム、
膏薬、座薬、ゼＩ） −、ｚＲバスタ外用水薬、軟膏、
水性懸濁液、注射可能溶液、エリキシル、シロップおよ
びそれらの類似物の形で配合できる。そのような担体に
は固体希釈剤、賦形剤無菌水性培地および種々の非毒性
有機溶剤が挙げられる。さらに、経口医薬組成物は適当
に甘味をつけたり味を付ける事ができる。一般には、治
療有効量の本発明の化合物はその工うな剤形中に重量で
約０．５チから約９０チの範囲の濃度で存在する。
経口投与のためには、微結晶性セルロース、クエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよび
グリシンのごとき種々の賦形剤を含有する錠剤を澱粉、
望ましくはトウモロコシ。
トリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよび
グリシンのごとき種々の賦形剤を含有する錠剤を澱粉、
望ましくはトウモロコシ。
じゃがいもまたは葛澱粉、アルギン酸およびある種のケ
イ酸塩複合体のごとき樵々の崩解剤と、ポリビニルピロ
リドン、ゲラチンおよびアラビアゴムのような顆粒形成
結合剤と伴に用いる。さらに。
イ酸塩複合体のごとき樵々の崩解剤と、ポリビニルピロ
リドン、ゲラチンおよびアラビアゴムのような顆粒形成
結合剤と伴に用いる。さらに。
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムお
よびメルクのごとき潤滑剤が錠剤形成の目的にしばしば
非常に有益である。類似の型の固体組成物がゲラチンカ
プセルの充填剤としても用いられる；良好な物質には高
分子量のポリエチレングリコール同様ラクトースまたは
乳糖もまた含まれる。経口投与に水性懸濁液および／″
ｌたはエリキシルが望ましい場合、活性成分は水、エタ
ノール、プロピレングリコール、グリセリンお工び種々
の類似のそれらの混合物のごとき希釈剤と一緒に種々の
甘味剤または芳香剤、着色剤または色素およびもし望む
なら乳化および／または懸濁化剤と配合される。
よびメルクのごとき潤滑剤が錠剤形成の目的にしばしば
非常に有益である。類似の型の固体組成物がゲラチンカ
プセルの充填剤としても用いられる；良好な物質には高
分子量のポリエチレングリコール同様ラクトースまたは
乳糖もまた含まれる。経口投与に水性懸濁液および／″
ｌたはエリキシルが望ましい場合、活性成分は水、エタ
ノール、プロピレングリコール、グリセリンお工び種々
の類似のそれらの混合物のごとき希釈剤と一緒に種々の
甘味剤または芳香剤、着色剤または色素およびもし望む
なら乳化および／または懸濁化剤と配合される。
非経口投与のためには、これらのオキシカム前駆薬のご
ままたはビーナツツ油または水性プロピレングリコール
溶液が用いられる。水性溶液はもし必要なら適切に緩衝
化されるべきでありＣｐＥｂ８）液体希釈剤は最初に等
張にする。水性溶液は静脈内注射の目的に適している。
ままたはビーナツツ油または水性プロピレングリコール
溶液が用いられる。水性溶液はもし必要なら適切に緩衝
化されるべきでありＣｐＥｂ８）液体希釈剤は最初に等
張にする。水性溶液は静脈内注射の目的に適している。
油性溶液は関節内、筋肉内および皮下注射の目的に適し
ている。
ている。
さらに、皮膚または眠の炎症状態の処置の場合には、前
記オキシカム前駆薬を局所的に投与する事も可能であり
、このためにはクリーム、ゼリー。
記オキシカム前駆薬を局所的に投与する事も可能であり
、このためにはクリーム、ゼリー。
膏薬、軟膏、溶液およびそれらの類似物により、標準的
な施薬法に従って良好に実施できる。
な施薬法に従って良好に実施できる。
本発明の化合物の抗炎症活性は前に記載した標準カラグ
ーニンー誘発うット足浮腫試験により示される。この試
験においては、抗炎症活性はカラゲーニンの足底下の注
射に応答するオスアルピノ°ラット（体重１５０−１９
ＯＬ）の後方足の浮腫形成ツバ−セント阻害として決定
される。カラゲ一二ンは薬剤経口投与（通常、水性溶液
の形で投与される）の１時間後１チ水性懸濁液（０，０
５ｔｎｌ ）として注射される。浮腫形成は注射した足
の容量全最初にまた同様にカラゲーエン注射３時間後に
測定して評価する。カラゲーエン注射３時間後の容量の
増加が個々の応答でおる。３３号勺で経口投与したフェ
ニルブタシンのごとき標準化合物により得られる結果と
比較して、薬剤処置動物（ラット６匹／群）と賦形薬単
独を投与した対照群間の応答の差が著しいならば化合物
は活性と考えられる。
ーニンー誘発うット足浮腫試験により示される。この試
験においては、抗炎症活性はカラゲーニンの足底下の注
射に応答するオスアルピノ°ラット（体重１５０−１９
ＯＬ）の後方足の浮腫形成ツバ−セント阻害として決定
される。カラゲ一二ンは薬剤経口投与（通常、水性溶液
の形で投与される）の１時間後１チ水性懸濁液（０，０
５ｔｎｌ ）として注射される。浮腫形成は注射した足
の容量全最初にまた同様にカラゲーエン注射３時間後に
測定して評価する。カラゲーエン注射３時間後の容量の
増加が個々の応答でおる。３３号勺で経口投与したフェ
ニルブタシンのごとき標準化合物により得られる結果と
比較して、薬剤処置動物（ラット６匹／群）と賦形薬単
独を投与した対照群間の応答の差が著しいならば化合物
は活性と考えられる。
実施例
製造例Ａ
よく攪拌されている５１．２．！ｉ’（０，３０モル）
のα−クロロ−１−）ルイル酸のエタノール（５００ｄ
）懸濁液に、窒素雰囲気下室源で（へ２０℃）、１１２
．４．９ （１，３２モル〕のピペリジン（１３０，５
ｄ）を１００−のエタノールに溶解した溶液を３０分以
上かけて滴下する。得られる溶液は２２．５時間還流し
た後室温捷で冷却する。真空下溶媒全留去すると琥珀色
のゴム状物を得る。この物質に１５０ｍ！！の３Ｎ水酸
化す） ＩＪウム水溶液を加えると黄色溶液が得られる
のでジエチルエーテルで３回抽出する。塩基性水層を氷
水浴で冷やし、６５ゴの濃塩酸で酸性となす。この結果
白色固体沈殿物が生成するので、それを冷却下１５分間
撹拌し、濾過後食量の水で洗浄し、−夜風乾して７７．
７１１Ｉの灰色がかった白色固体を得る。
のα−クロロ−１−）ルイル酸のエタノール（５００ｄ
）懸濁液に、窒素雰囲気下室源で（へ２０℃）、１１２
．４．９ （１，３２モル〕のピペリジン（１３０，５
ｄ）を１００−のエタノールに溶解した溶液を３０分以
上かけて滴下する。得られる溶液は２２．５時間還流し
た後室温捷で冷却する。真空下溶媒全留去すると琥珀色
のゴム状物を得る。この物質に１５０ｍ！！の３Ｎ水酸
化す） ＩＪウム水溶液を加えると黄色溶液が得られる
のでジエチルエーテルで３回抽出する。塩基性水層を氷
水浴で冷やし、６５ゴの濃塩酸で酸性となす。この結果
白色固体沈殿物が生成するので、それを冷却下１５分間
撹拌し、濾過後食量の水で洗浄し、−夜風乾して７７．
７１１Ｉの灰色がかった白色固体を得る。
１５００−の熱インプロパツール中で粗生成物ヲ゛５分
間摩砕した後、濾過、乾燥して３１．４４＃（４１％）
の純粋な４−（ピイリジノメチル）安息香酸塩酸塩Ｃｍ
ｐ、２９０−２９２℃（分解）〕を得る。インプロバノ
ール母液からさらに純粋な生成物（収量１８．８５．Ｆ
）が回収され最終生成物の総収量は５０．２９ＥＣ６６
％）となる。純粋な生成物は薄層クロマトグラフィー、
赤外吸収スペクトルおＬび元素分析により確認された。
間摩砕した後、濾過、乾燥して３１．４４＃（４１％）
の純粋な４−（ピイリジノメチル）安息香酸塩酸塩Ｃｍ
ｐ、２９０−２９２℃（分解）〕を得る。インプロバノ
ール母液からさらに純粋な生成物（収量１８．８５．Ｆ
）が回収され最終生成物の総収量は５０．２９ＥＣ６６
％）となる。純粋な生成物は薄層クロマトグラフィー、
赤外吸収スペクトルおＬび元素分析により確認された。
元素分析 Ｃ１ａＨ１ｒｈ’ｏ２・ＨＯｌとして：計
算値： ｃ、６１．Ｃ６；Ｈ，’７．ｏ９；Ｊｓ、４ｇ
実測値： Ｃ，６０，９２；Ｈ，６，９９；Ｎ、５．３
４製造例Ｂ よく攪拌されている１７．ＮＦ（０，１０モル）のα−
クロロ−１−）ルイル酸エタノール（２００ｄ）懸濁液
に、窒素雰囲気下、室温にて（Ｓ２０℃）３８．３ｉｏ
、４４モル）のモルホリン（３８，ｌＮ１）を２０分以
上かけて滴下する。得られる反応混合物は２３時間還流
した後室温に冷却する。真空下溶媒を留去して油のまざ
った黄褐色固体を得る。この物質に１００ｇ／の３Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液と加え、得られる溶液は続いて１
００ｄのジエチルエーテルで３回抽出する。塩基性水層
を水浴で冷却し、濃塩酸で酸性化し、濾過すると２７１
−２７３℃で融解する黄褐色固体を得る（収量２４．７
ｇ）。固型物は約３００−〇熱エタノールから結晶化
し、１１．８５，９（４ｆ）％）の純粋な４−（モルホ
リノメチル）安息香酸塩酸塩（ｍ、Ｐ、２７４−２７６
℃〕金得る。純粋な生成物は元素分析に加え、マスス堅
りトル、核磁気共鳴データ、薄層クロマトグラフィーお
よび赤外吸収スペクトルにより確認した。
算値： ｃ、６１．Ｃ６；Ｈ，’７．ｏ９；Ｊｓ、４ｇ
実測値： Ｃ，６０，９２；Ｈ，６，９９；Ｎ、５．３
４製造例Ｂ よく攪拌されている１７．ＮＦ（０，１０モル）のα−
クロロ−１−）ルイル酸エタノール（２００ｄ）懸濁液
に、窒素雰囲気下、室温にて（Ｓ２０℃）３８．３ｉｏ
、４４モル）のモルホリン（３８，ｌＮ１）を２０分以
上かけて滴下する。得られる反応混合物は２３時間還流
した後室温に冷却する。真空下溶媒を留去して油のまざ
った黄褐色固体を得る。この物質に１００ｇ／の３Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液と加え、得られる溶液は続いて１
００ｄのジエチルエーテルで３回抽出する。塩基性水層
を水浴で冷却し、濃塩酸で酸性化し、濾過すると２７１
−２７３℃で融解する黄褐色固体を得る（収量２４．７
ｇ）。固型物は約３００−〇熱エタノールから結晶化
し、１１．８５，９（４ｆ）％）の純粋な４−（モルホ
リノメチル）安息香酸塩酸塩（ｍ、Ｐ、２７４−２７６
℃〕金得る。純粋な生成物は元素分析に加え、マスス堅
りトル、核磁気共鳴データ、薄層クロマトグラフィーお
よび赤外吸収スペクトルにより確認した。
元素分析 Ｃよ２Ｈ□、Ｎｏ３・ＨＣ，ｌとして：計
算値： Ｃ，５５，９３；）１，５．８７；Ｎ、５．４
３実測値： Ｇ、５５．５０；Ｈ，６，２７；Ｎ、５．
３１製造例Ｃ よく攪拌されている１７．ＩＪ（０，１０モル）のａ−
りａｏ−２−１−ルイル酸の無水エタノール（１５０ｄ
）Ｓ濁液に、窒素雰囲気下、室温にて（〜２０℃）４４
．１１１ （０，４４モル）のＮ−メチルピペリジンを
５０−エタノールに溶解した溶液上滴下する。得られた
反応混合物は１６時間還流し、その後室温に冷却する。
算値： Ｃ，５５，９３；）１，５．８７；Ｎ、５．４
３実測値： Ｇ、５５．５０；Ｈ，６，２７；Ｎ、５．
３１製造例Ｃ よく攪拌されている１７．ＩＪ（０，１０モル）のａ−
りａｏ−２−１−ルイル酸の無水エタノール（１５０ｄ
）Ｓ濁液に、窒素雰囲気下、室温にて（〜２０℃）４４
．１１１ （０，４４モル）のＮ−メチルピペリジンを
５０−エタノールに溶解した溶液上滴下する。得られた
反応混合物は１６時間還流し、その後室温に冷却する。
着色した反応混合物を真空下ａ縮し、得られＴＳ残葺ｋ
１００．ｄのジエチルエーテルおよび１００ｍの３Ｎ
水酸化ナトリウムに分配する。分離した水層’ｔ−１０
０ｍｊ のジエチルエーテルで３回洗浄した後氷水浴
中で冷却して濃塩酸で酸性化する。得られる固型物を戸
数して風乾し、１５０１ＩＬＡ！の沸騰イソプロピルア
ルコール中で摩砕し、２分間攪拌する。
１００．ｄのジエチルエーテルおよび１００ｍの３Ｎ
水酸化ナトリウムに分配する。分離した水層’ｔ−１０
０ｍｊ のジエチルエーテルで３回洗浄した後氷水浴
中で冷却して濃塩酸で酸性化する。得られる固型物を戸
数して風乾し、１５０１ＩＬＡ！の沸騰イソプロピルア
ルコール中で摩砕し、２分間攪拌する。
熱時濾過し、生成ｖｌＪを乾燥して９゜４Ｉｉ（３５％
）の純粋な４−（４−メチルピペラジノメチル〕安息香
酸二塩酸塩をｒＬｐ、 ３１０−３１２℃の半水化物と
して得る。純粋な生成物は元素分析に加えて、＃層りロ
マトグラフィーおよび赤外吸収スペクトルにより確認し
た。
）の純粋な４−（４−メチルピペラジノメチル〕安息香
酸二塩酸塩をｒＬｐ、 ３１０−３１２℃の半水化物と
して得る。純粋な生成物は元素分析に加えて、＃層りロ
マトグラフィーおよび赤外吸収スペクトルにより確認し
た。
元素分析 Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２０２・２ＨＣ１・Ｑ、５）
（２０として計算値： Ｃ，４９，３７；Ｈ，６，６９
；Ｎ、８．８６実測値： Ｇ、４９．４１；Ｈ，６，３
７；Ｎ、８．７０製造例り よく攪拌されている１１．９ｇ（０，０７モル〕のα−
クロローエートルイル酸のエタノール（１４０ｍ／）懸
濁液に、窒素雰囲気下、室温（〜２０℃）にて、１７．
０．９ （０，１５モル）の２−エチルピペリジンを２
０分以上かけて滴下する。得られる反応混合物は２３時
間還流した後室温に冷却する。真空下溶媒を除去し、灰
色がかった白色固体を得る。この物質を１００−の３Ｎ
、水酸化ナトリウム水溶液に溶解し濁り金帯び１こ溶液
を得、それは５０ＷＬｅの水で希釈して７５ｄのジエチ
ルエーテルで３回抽出する。
（２０として計算値： Ｃ，４９，３７；Ｈ，６，６９
；Ｎ、８．８６実測値： Ｇ、４９．４１；Ｈ，６，３
７；Ｎ、８．７０製造例り よく攪拌されている１１．９ｇ（０，０７モル〕のα−
クロローエートルイル酸のエタノール（１４０ｍ／）懸
濁液に、窒素雰囲気下、室温（〜２０℃）にて、１７．
０．９ （０，１５モル）の２−エチルピペリジンを２
０分以上かけて滴下する。得られる反応混合物は２３時
間還流した後室温に冷却する。真空下溶媒を除去し、灰
色がかった白色固体を得る。この物質を１００−の３Ｎ
、水酸化ナトリウム水溶液に溶解し濁り金帯び１こ溶液
を得、それは５０ＷＬｅの水で希釈して７５ｄのジエチ
ルエーテルで３回抽出する。
水Ｊ２に氷水浴で冷却し、３０罰の濃塩酸で注意して酸
性化し、纜いて冷却しながら２０分間攪拌する。この４
に：り黄色油状物が生成するので分離してインプロパツ
ールに溶解する。この溶液を真空下濃縮してゴム状白色
固体？得、それは約２０Ｍ１のエタノール中で摩砕して
２４３−２４５℃で融解する白色固体を得る（収！、
２．７Ｌ？）、 この生成物を分画Ａと称する。
性化し、纜いて冷却しながら２０分間攪拌する。この４
に：り黄色油状物が生成するので分離してインプロパツ
ールに溶解する。この溶液を真空下濃縮してゴム状白色
固体？得、それは約２０Ｍ１のエタノール中で摩砕して
２４３−２４５℃で融解する白色固体を得る（収！、
２．７Ｌ？）、 この生成物を分画Ａと称する。
残りの水層からＪよ終的に沈殿す、６固体を濾過により
集めると２４２−２４４℃で融解する薦枠な白色固体生
成物勿得る（我社３．３Ｅｌ）。この生成物を分画Ｂで
表わす。
集めると２４２−２４４℃で融解する薦枠な白色固体生
成物勿得る（我社３．３Ｅｌ）。この生成物を分画Ｂで
表わす。
分画ＡおＬびＢ（両方ともわずかに不純な生成物）を合
併しく総収量、６．１０．Ｐ）、約１００ゴのエタノー
ルから再結晶し、純粋な４−（２−エチルピイリジノメ
チル〕安息香酸塩酸塩（ｍ、ｐ、 ２４７−２４８℃）
ｔ−３，０５Ｉｉ（１５％）Ｏ収量テ得る。純粋な生成
物は、元素分析に加えて、マススペクトル、核磁気共鳴
データ、薄層クロマトグラフィーおよび赤外吸収スペク
トルにより確認した。
併しく総収量、６．１０．Ｐ）、約１００ゴのエタノー
ルから再結晶し、純粋な４−（２−エチルピイリジノメ
チル〕安息香酸塩酸塩（ｍ、ｐ、 ２４７−２４８℃）
ｔ−３，０５Ｉｉ（１５％）Ｏ収量テ得る。純粋な生成
物は、元素分析に加えて、マススペクトル、核磁気共鳴
データ、薄層クロマトグラフィーおよび赤外吸収スペク
トルにより確認した。
元素分析 Ｃ□５Ｈ２１ＮＯ２・ＨＣｌとして計算値
： Ｃ，６３，４８；Ｈ，７，８１；Ｎ、４．９３実測
値： Ｇ、６３．１９；Ｈ，７，７６；Ｎ、５−１５製
造例Ｅ よく攪拌されているＩｎ２．Ｆ（０，０７モル）のα−
クロロ−ｐ−）ルイル酸ノエタノール（１４０ｇ／）ｌ
Ｂ’濁液に窒素雰囲気下、室温にて（へ２０℃）、１７
．５１１（０，１５５モル）のへブタメチレンイミンｔ
−２０分取上かけて添加する。得られる溶液は２７．５
時間還流した後室温に冷却する。その後室温に６４時間
放置する。真空下溶媒を留去してオレンジ色のゴム状物
を得る。ゴム状物に１００ｍ／の３Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液を添加し濁りを帯びた溶液を得、１００１１１の
ジエチルエーテルで３回抽出する。塩基性水層を冷えた
５０Ｉの氷を含む３０ｍの濃塩酸混合物に注ぐ。得られ
る混合物は冷却しながら３０分間攪拌し、その時点で観
察される不溶性油状物全分離する。水層をデカントして
油状物から除き真空下濃縮してろう状の白色固体を得、
それは約５０、ｗ７のエタノールで２度洗浄し、風乾し
て３８．１５Ｉの灰色がかった白色固体を得る。この固
体は４００−の熱エタノールで洗浄して無機不溶物を除
去する。エタノール性Ｆ液を約１７５１１１の容量まで
濃縮し、冷蔵庫内に１６時間装いて結晶化を誘導する。
： Ｃ，６３，４８；Ｈ，７，８１；Ｎ、４．９３実測
値： Ｇ、６３．１９；Ｈ，７，７６；Ｎ、５−１５製
造例Ｅ よく攪拌されているＩｎ２．Ｆ（０，０７モル）のα−
クロロ−ｐ−）ルイル酸ノエタノール（１４０ｇ／）ｌ
Ｂ’濁液に窒素雰囲気下、室温にて（へ２０℃）、１７
．５１１（０，１５５モル）のへブタメチレンイミンｔ
−２０分取上かけて添加する。得られる溶液は２７．５
時間還流した後室温に冷却する。その後室温に６４時間
放置する。真空下溶媒を留去してオレンジ色のゴム状物
を得る。ゴム状物に１００ｍ／の３Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液を添加し濁りを帯びた溶液を得、１００１１１の
ジエチルエーテルで３回抽出する。塩基性水層を冷えた
５０Ｉの氷を含む３０ｍの濃塩酸混合物に注ぐ。得られ
る混合物は冷却しながら３０分間攪拌し、その時点で観
察される不溶性油状物全分離する。水層をデカントして
油状物から除き真空下濃縮してろう状の白色固体を得、
それは約５０、ｗ７のエタノールで２度洗浄し、風乾し
て３８．１５Ｉの灰色がかった白色固体を得る。この固
体は４００−の熱エタノールで洗浄して無機不溶物を除
去する。エタノール性Ｆ液を約１７５１１１の容量まで
濃縮し、冷蔵庫内に１６時間装いて結晶化を誘導する。
得られるピンクがかった白色の結晶性生成物ｔ−戸遇し
て集め、２．３２，９（１２％）の純粋な４−（１−ア
ザシクロオクチルメチル）安息香酸塩酸塩ｖｉ−入水和
物として得る、ｍ、ｐ、２２４−２２６℃。エタノール
母液から更に純粋な生成物が回収され（収量９．８５ｇ
）最終生成物の総収量は１２．１７１！（６１チ〕であ
る。純粋な生成物は元素分析に加え、マススペクトル、
核磁気共鳴データ、薄層クロマトグラフィーおよび赤外
吸収ス４クトルにより確認した。
て集め、２．３２，９（１２％）の純粋な４−（１−ア
ザシクロオクチルメチル）安息香酸塩酸塩ｖｉ−入水和
物として得る、ｍ、ｐ、２２４−２２６℃。エタノール
母液から更に純粋な生成物が回収され（収量９．８５ｇ
）最終生成物の総収量は１２．１７１！（６１チ〕であ
る。純粋な生成物は元素分析に加え、マススペクトル、
核磁気共鳴データ、薄層クロマトグラフィーおよび赤外
吸収ス４クトルにより確認した。
元素分析０１５Ｈ２１ＮＯ２・ＨＣｌ−０，２５Ｈ２０
トシテ計算値： ０，６２．４９；Ｈ，７，８７；Ｎ、
４．８６実測値： Ｃ，６２−５３；Ｈ，７，６３；Ｎ
、４．８５製造例Ｆ １７．１，９（０，１０モル）のα−クロロ−ニードル
イル酸、１５．０ ＩＩ（０，３３モル）のジメチルア
ミノおよび２００ｄＯエタノールの混合物ｔ−５００ｄ
のステンレス鋼容器に入れる。密封した容器ｔ−９０’
Ｃに加熱されている油浴に入れ全体の系’１８５−９０
’Ｃに２１時間加熱する。反応容器を水浴で１時間冷却
する。ボンイ全開け、内写物を濾過し少量の不溶性白色
固体を除去する。Ｐ液全真空下濃縮して少量の油状物を
含むろう状の灰色がかった白色固体を得る。残査を５０
ａｌの３Ｎ水酸化す） ＩＪウム水溶液に溶解し、５０
ａｌのジエチルエーテルで３度抽出する。塩基性水／！
ｅ冷却し、１３．５３Ｉ１０濃塩酸で酸性化する。得ら
れるスラリーは冷却しながら３０分間攪拌し、濾過する
とイーシュ色の固体を得る（収ｆｌ１５．１Ｎ）。これ
は所望の生成物ではない。
トシテ計算値： ０，６２．４９；Ｈ，７，８７；Ｎ、
４．８６実測値： Ｃ，６２−５３；Ｈ，７，６３；Ｎ
、４．８５製造例Ｆ １７．１，９（０，１０モル）のα−クロロ−ニードル
イル酸、１５．０ ＩＩ（０，３３モル）のジメチルア
ミノおよび２００ｄＯエタノールの混合物ｔ−５００ｄ
のステンレス鋼容器に入れる。密封した容器ｔ−９０’
Ｃに加熱されている油浴に入れ全体の系’１８５−９０
’Ｃに２１時間加熱する。反応容器を水浴で１時間冷却
する。ボンイ全開け、内写物を濾過し少量の不溶性白色
固体を除去する。Ｐ液全真空下濃縮して少量の油状物を
含むろう状の灰色がかった白色固体を得る。残査を５０
ａｌの３Ｎ水酸化す） ＩＪウム水溶液に溶解し、５０
ａｌのジエチルエーテルで３度抽出する。塩基性水／！
ｅ冷却し、１３．５３Ｉ１０濃塩酸で酸性化する。得ら
れるスラリーは冷却しながら３０分間攪拌し、濾過する
とイーシュ色の固体を得る（収ｆｌ１５．１Ｎ）。これ
は所望の生成物ではない。
Ｆ液を真空下濃縮して固体残査を得、それは約４０１１
ｔｌのエタノールで洗浄し、真空下乾燥して灰色がかっ
た白色固体物質を得る。この固体をエタノールから再結
晶して２．６３ｇ（１２％）の純粋な４− （Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノメチル）安息香酸塩酸塩をに水和物とし
て得る、ｍｐ 、 ２２５℃（分解）。
ｔｌのエタノールで洗浄し、真空下乾燥して灰色がかっ
た白色固体物質を得る。この固体をエタノールから再結
晶して２．６３ｇ（１２％）の純粋な４− （Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノメチル）安息香酸塩酸塩をに水和物とし
て得る、ｍｐ 、 ２２５℃（分解）。
純粋な生成物は元素分析に加え、マススはクトル、核磁
気共鳴データ、薄層クロマトグラフィーおよび赤外吸収
スペクトルにより確認した。
気共鳴データ、薄層クロマトグラフィーおよび赤外吸収
スペクトルにより確認した。
元素分析 ０１０Ｈ１３ＮＯ２−ＨＣｌ、０．２５Ｈ２
０として計算値： Ｃ，５４，５５；Ｈ，６，６４；Ｎ
、６．３６・実測値： Ｃ，５４，２６；Ｈ，６，６１
；Ｎ、６．４６製造例Ｇ よく攪拌されている１７．ＩＮ（０，１０モル）のα−
クロＨ−３２−）ルイル酸のエタノール（２００ｄ）懸
濁液に、窒素雰囲気下、室温で（〜２０℃）３２．２９
（０，４４モル）のジエチルアミノｔ−２０分以上かけ
て滴下する。得られる反応液は１７時間の間還流゛シ。
０として計算値： Ｃ，５４，５５；Ｈ，６，６４；Ｎ
、６．３６・実測値： Ｃ，５４，２６；Ｈ，６，６１
；Ｎ、６．４６製造例Ｇ よく攪拌されている１７．ＩＮ（０，１０モル）のα−
クロＨ−３２−）ルイル酸のエタノール（２００ｄ）懸
濁液に、窒素雰囲気下、室温で（〜２０℃）３２．２９
（０，４４モル）のジエチルアミノｔ−２０分以上かけ
て滴下する。得られる反応液は１７時間の間還流゛シ。
室温に冷却する。真空下溶媒を留去して油状物一固体混
合物を得る。この残査に５０ｄの１！！水酸化ナトリウ
ム水溶液に溶解し、約５０−のジエチルエ−チルで抽出
する。塩基性水層は３Ｎ塩酸で７）Ｈ３，０まで酸性化
し、続いて得られた酸性溶液を減圧下濃縮して最終的に
粗は−ジュ色固体生成物を得る。
合物を得る。この残査に５０ｄの１！！水酸化ナトリウ
ム水溶液に溶解し、約５０−のジエチルエ−チルで抽出
する。塩基性水層は３Ｎ塩酸で７）Ｈ３，０まで酸性化
し、続いて得られた酸性溶液を減圧下濃縮して最終的に
粗は−ジュ色固体生成物を得る。
生成物を約３００−のエタノールに加え、濾過して不溶
性塩化ナトリウムを除去し、続いてＦ液を真空下濃縮し
て粗白色固体を得る（収量、３３．５Ｆ）。
性塩化ナトリウムを除去し、続いてＦ液を真空下濃縮し
て粗白色固体を得る（収量、３３．５Ｆ）。
この物質を約５０ｒｘｌのインプロパツールから再結晶
して１５．０ ｇの１４０−１６０℃で融解する物質を
得る（分画Ａ）。母液から更に１．８ノの生成物が回収
され、この物質は１２５−１４０℃で融解する（分画Ｂ
）。
して１５．０ ｇの１４０−１６０℃で融解する物質を
得る（分画Ａ）。母液から更に１．８ノの生成物が回収
され、この物質は１２５−１４０℃で融解する（分画Ｂ
）。
分画ＡｇＬびＢ？］ｌ−合併し、１７５ｄのインプロパ
ツ−ルに加え、続いてアルコール溶液ｋ１２５ｄまで濃
縮する。得られる結晶性生成物を濾過して集め、１３．
０Ｆ（５４チ）の純粋な４− （Ｎ、Ｎ−ジエチルアミ
ノメチル）安息香酸塩酸塩を得る。ｍ、ｐ、 １９１−
１９３℃〔文献アンナーレンデルケミー（Ａｎｎａｌθ
ｎｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ）、３１０巻、 ｐ２０７（
１９００）ではｍ、ｐ。
ツ−ルに加え、続いてアルコール溶液ｋ１２５ｄまで濃
縮する。得られる結晶性生成物を濾過して集め、１３．
０Ｆ（５４チ）の純粋な４− （Ｎ、Ｎ−ジエチルアミ
ノメチル）安息香酸塩酸塩を得る。ｍ、ｐ、 １９１−
１９３℃〔文献アンナーレンデルケミー（Ａｎｎａｌθ
ｎｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ）、３１０巻、 ｐ２０７（
１９００）ではｍ、ｐ。
１８５℃と報告されている〕。純粋な生成物はマススペ
クトル、核磁気共鳴データ、薄層クロマトグラフィーお
工び赤外吸収スペクトルにＬつ確認された。
クトル、核磁気共鳴データ、薄層クロマトグラフィーお
工び赤外吸収スペクトルにＬつ確認された。
製造例Ｈ
工く攪拌されている１ ４．３．９ （０，０８４モル
）のα−クロロ−１−トルイル酸の無水エタノール（２
００ｄ）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で（〜２０’Ｃ
） ２５．９（０，１８５モル）のＮ−メチル−Ｎ−（
β−フェニルエチル）アミノ’ｅ５０ｄの無水エタノー
ルに溶解した溶液音訓える。得られる反応混合物は１８
時間の間還流した後室温まで冷却する。冷却した反応混
合物はＸ空下＃ｋＭＬ、得られる残査ｋ１００ゴの３Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液および１００ａｔのジエチルエ
ーテル間に３度分配する。塩基性水層を水浴で冷却し、
続いて注意深く濃塩酸で酸性化し白色固体沈殿物を得る
。後者の生成物は濾過し、アセトニトリル９３０分間激
しく攪拌する。混合物を濾過し、乾燥して最終的に２０
．２６１＜７９％）の４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（β−フ
ェニルエチル）アミノメチル〕安息香酸塩酸塩、ｍ、ｐ
、 ２６８−２６９℃を白色結晶性粉末として得る（２
６８−２６９℃）。
）のα−クロロ−１−トルイル酸の無水エタノール（２
００ｄ）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で（〜２０’Ｃ
） ２５．９（０，１８５モル）のＮ−メチル−Ｎ−（
β−フェニルエチル）アミノ’ｅ５０ｄの無水エタノー
ルに溶解した溶液音訓える。得られる反応混合物は１８
時間の間還流した後室温まで冷却する。冷却した反応混
合物はＸ空下＃ｋＭＬ、得られる残査ｋ１００ゴの３Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液および１００ａｔのジエチルエ
ーテル間に３度分配する。塩基性水層を水浴で冷却し、
続いて注意深く濃塩酸で酸性化し白色固体沈殿物を得る
。後者の生成物は濾過し、アセトニトリル９３０分間激
しく攪拌する。混合物を濾過し、乾燥して最終的に２０
．２６１＜７９％）の４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（β−フ
ェニルエチル）アミノメチル〕安息香酸塩酸塩、ｍ、ｐ
、 ２６８−２６９℃を白色結晶性粉末として得る（２
６８−２６９℃）。
生成物は薄層クロマトグラフィーおよび赤外吸収スペク
トルにより確認した。それは更に精製する必要なく次の
反応工程で使用される。
トルにより確認した。それは更に精製する必要なく次の
反応工程で使用される。
製造例工
よく攪拌されている２０．０１９（０，１１７モル）の
α−クロロ−１−トルイル酸の無水エタノール（１５０
ｍｌ ）懸濁液に窒素雰囲気下、室温で（〜２０℃）、
２７．７１！（０，２４５モル）のＮ−メチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノ全５０−の無水エタノールに溶解し
た溶液を滴下する。得られる反応混合！１１２Ｉヲ２０
時間還流し、その後室温まで冷却する。冷却した反応混
合物を真空下濃縮し、残金をｌＯ昨めジエチルエーテル
および１００ゴの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液間に分配
する。塩基性水層を分離し、ジエチルエーテルで３回抽
出し、その後氷水浴で冷却し濃塩酸で７：＋Ｉ（ｔ、ｏ
まで注意深く酸性化する。この結果油状物が形成し、得
られる油／水系は２００ｄのメチレンクロリドと激しく
攪拌する。水−有機溶媒系の２層の間に小さな油の帯が
形成され、この油を分離し、ジエチルエーテル中でこね
ると最終的に白色固体生成物ケ得ろ。この生成物は続い
て吸引濾過にＬり集め、熱イソプロ／ぞノール中で摩砕
し、再び濾過し、乾燥して１３．５．９（４１％）の純
粋な４− （Ｎ−メチル−Ｎ−シクロへキシルアミノメ
チル）安息香酸塩酸塩を水和物として得る。
α−クロロ−１−トルイル酸の無水エタノール（１５０
ｍｌ ）懸濁液に窒素雰囲気下、室温で（〜２０℃）、
２７．７１！（０，２４５モル）のＮ−メチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノ全５０−の無水エタノールに溶解し
た溶液を滴下する。得られる反応混合！１１２Ｉヲ２０
時間還流し、その後室温まで冷却する。冷却した反応混
合物を真空下濃縮し、残金をｌＯ昨めジエチルエーテル
および１００ゴの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液間に分配
する。塩基性水層を分離し、ジエチルエーテルで３回抽
出し、その後氷水浴で冷却し濃塩酸で７：＋Ｉ（ｔ、ｏ
まで注意深く酸性化する。この結果油状物が形成し、得
られる油／水系は２００ｄのメチレンクロリドと激しく
攪拌する。水−有機溶媒系の２層の間に小さな油の帯が
形成され、この油を分離し、ジエチルエーテル中でこね
ると最終的に白色固体生成物ケ得ろ。この生成物は続い
て吸引濾過にＬり集め、熱イソプロ／ぞノール中で摩砕
し、再び濾過し、乾燥して１３．５．９（４１％）の純
粋な４− （Ｎ−メチル−Ｎ−シクロへキシルアミノメ
チル）安息香酸塩酸塩を水和物として得る。
ｍ、ｐ、 ２６６−２６８℃。純粋な生成物は元素分析
に加え、薄層クロマトグラフィーおよび赤外吸収スペク
トルにエリ確認した。
に加え、薄層クロマトグラフィーおよび赤外吸収スペク
トルにエリ確認した。
元素分析 Ｃ１５Ｈ２０Ｎ０２°ＨＣｌ１ ” Ｈ２０
’ （！： Ｌ テ計算値： Ｃ，５９，８９；Ｈ，７
，３７；Ｎ、 ４．６６実測値： Ｃ，５９，６７；Ｈ
，７，１４；Ｎ、４．４５裂造例Ｊ よく攪拌されている１ ５．４ Ｆ Ｃ０，０９０５モ
ル）のα−クロロ−，１−）ルイル酸の無水エタノール
（１５０ｄ）＠濁液に、窒素雰囲気下、室温で（〜２０
℃）３０ｇ（０，２１２５モル）の４−クロロ−Ｎ−メ
チルアニリンを５０ｄの無水エタノールに溶解した溶液
を滴下する。得られる反応混合物を２０時間の間還流し
、その後室温に冷却する。冷却した反応混合物を真空下
濃縮し、残金ｔ−Ｚｏｏゴのジエチルエーテルお工び１
００ｄの３Ｎ水酸化す） ＩＪつム水溶液に分配する。
’ （！： Ｌ テ計算値： Ｃ，５９，８９；Ｈ，７
，３７；Ｎ、 ４．６６実測値： Ｃ，５９，６７；Ｈ
，７，１４；Ｎ、４．４５裂造例Ｊ よく攪拌されている１ ５．４ Ｆ Ｃ０，０９０５モ
ル）のα−クロロ−，１−）ルイル酸の無水エタノール
（１５０ｄ）＠濁液に、窒素雰囲気下、室温で（〜２０
℃）３０ｇ（０，２１２５モル）の４−クロロ−Ｎ−メ
チルアニリンを５０ｄの無水エタノールに溶解した溶液
を滴下する。得られる反応混合物を２０時間の間還流し
、その後室温に冷却する。冷却した反応混合物を真空下
濃縮し、残金ｔ−Ｚｏｏゴのジエチルエーテルお工び１
００ｄの３Ｎ水酸化す） ＩＪつム水溶液に分配する。
塩基性水層を分離し、ジエチルエーテルで３回抽出し、
その後氷水浴で冷却し、濃塩酸で注意深＜ｐＨ１，０ま
で酸性化すると淡黄色白色固体沈殿物を得る。この生成
物を吸引濾過して回収し、熱インプロパツール中で摩砕
し、続いて更に濾過、乾燥して最終的にｘｓ、ｏＪ（ｓ
４％）の純粋な４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−クロロフ
ェニル）アミノメチル〕安息香酸（ｍ、ｐ、 １８ｇ”
−１９１℃）を得る。純粋な生成物は元素分析に加え薄
層クロマトグラフィーおよび赤外吸収スペクトルにより
確認した。
その後氷水浴で冷却し、濃塩酸で注意深＜ｐＨ１，０ま
で酸性化すると淡黄色白色固体沈殿物を得る。この生成
物を吸引濾過して回収し、熱インプロパツール中で摩砕
し、続いて更に濾過、乾燥して最終的にｘｓ、ｏＪ（ｓ
４％）の純粋な４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−クロロフ
ェニル）アミノメチル〕安息香酸（ｍ、ｐ、 １８ｇ”
−１９１℃）を得る。純粋な生成物は元素分析に加え薄
層クロマトグラフィーおよび赤外吸収スペクトルにより
確認した。
元素分析 Ｃ１５Ｈ１４Ｃ／ＮＯ２として計算値：
Ｃ，６５，３４；Ｈ，５，１２；Ｎ、５．０８実測値：
Ｃ，６５，２８；Ｈ，５，１１；Ｎ、４．９８梨造例
に 還流冷却器、機械的攪拌器、分液フラスコおよび温度計
を付けた３００１ｇｌｌ！の４径丸底フラスコに、メチ
ルアミノ（２４，１８，９，０，７８モル）の４０％水
溶液（６１ｍＡ’）を入れ氷／水／塩浴中５℃に冷却す
る。
Ｃ，６５，３４；Ｈ，５，１２；Ｎ、５．０８実測値：
Ｃ，６５，２８；Ｈ，５，１１；Ｎ、４．９８梨造例
に 還流冷却器、機械的攪拌器、分液フラスコおよび温度計
を付けた３００１ｇｌｌ！の４径丸底フラスコに、メチ
ルアミノ（２４，１８，９，０，７８モル）の４０％水
溶液（６１ｍＡ’）を入れ氷／水／塩浴中５℃に冷却す
る。
Ｎ、Ｎ−ジ５メチルクロロアセトアミド”（２４，３Ｉ
Ｉ、０．２０モル〕を３０分以上かけて滴下するが、こ
の工程の間反応温度’１ｏ−１０℃に保つ。添加完了後
、反応混合物は７時間の間０−５℃で攪拌し、その後冷
蔵庫に一夜（１６時間）置＜。減圧下蒸発により水およ
び過剰のメチルアミノを除去し、残金として得られる淡
黄色油状物を真空蒸留する。２５−３０℃、／ ２０ｍ
Ｈ１！で沸騰する３、４ｙの分画を除去すると、容器内
の物質はろう状の灰色がかった白色固体へ固型化するの
で、１２５耐のイソプロパツールから再結晶する。この
生成物（成端、１９．５ ｇ）は５０ｄのエタノールか
ら再結晶する。得られる白色結晶性物質は濾過して集め
、乾燥して最終的に１０．４ ＃ （３４チ）の純粋な
Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−メチルアミノアセトアミド塩酸
塩ｔ％水和物として得る、ｍ、ｐ。１７１−１７３℃。
Ｉ、０．２０モル〕を３０分以上かけて滴下するが、こ
の工程の間反応温度’１ｏ−１０℃に保つ。添加完了後
、反応混合物は７時間の間０−５℃で攪拌し、その後冷
蔵庫に一夜（１６時間）置＜。減圧下蒸発により水およ
び過剰のメチルアミノを除去し、残金として得られる淡
黄色油状物を真空蒸留する。２５−３０℃、／ ２０ｍ
Ｈ１！で沸騰する３、４ｙの分画を除去すると、容器内
の物質はろう状の灰色がかった白色固体へ固型化するの
で、１２５耐のイソプロパツールから再結晶する。この
生成物（成端、１９．５ ｇ）は５０ｄのエタノールか
ら再結晶する。得られる白色結晶性物質は濾過して集め
、乾燥して最終的に１０．４ ＃ （３４チ）の純粋な
Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−メチルアミノアセトアミド塩酸
塩ｔ％水和物として得る、ｍ、ｐ。１７１−１７３℃。
純粋な生成物は元素分析ニ加え、マススイクトル核磁気
共鳴データ、薄層クロマトグラフィーおよび赤外吸収ス
ペクトルにより確認した。
共鳴データ、薄層クロマトグラフィーおよび赤外吸収ス
ペクトルにより確認した。
元素分析 ｃ５Ｈ１２Ｎ２ｏ−ＨＣｌ−０，２５Ｈ２０
トシテ計算値： Ｃ，３８，２２；Ｈ，８，６６ｙＮ−
１７−８３実測値： Ｃ，３８，３１；Ｈ，８，３８；
Ｎ、１８．０１製造例Ｌ ９．１６．９（０，０６モル）のＮ、Ｎ−ジメチル−２
−メチルアミノアセトアミド９塩酸塩（製造例にで％水
和物としテ得うレ７；ｚもの）ｆｅ２４ｍ／の３Ｎ水酸
化す）＋７ウム水溶液に溶解した溶液全室温（〜２０℃
）で２０分間攪拌する。溶液はＸ９下濃縮して水を留去
踵残金を約３０１のエタノールで３度洗浄し、油性の白
色固体を得る。残金にエタノール（４０ｄ）を加え、得
られる混合物を沸点まで加熱し、その後濾過して塩化す
） ＩＪウムを除去する。
トシテ計算値： Ｃ，３８，２２；Ｈ，８，６６ｙＮ−
１７−８３実測値： Ｃ，３８，３１；Ｈ，８，３８；
Ｎ、１８．０１製造例Ｌ ９．１６．９（０，０６モル）のＮ、Ｎ−ジメチル−２
−メチルアミノアセトアミド９塩酸塩（製造例にで％水
和物としテ得うレ７；ｚもの）ｆｅ２４ｍ／の３Ｎ水酸
化す）＋７ウム水溶液に溶解した溶液全室温（〜２０℃
）で２０分間攪拌する。溶液はＸ９下濃縮して水を留去
踵残金を約３０１のエタノールで３度洗浄し、油性の白
色固体を得る。残金にエタノール（４０ｄ）を加え、得
られる混合物を沸点まで加熱し、その後濾過して塩化す
） ＩＪウムを除去する。
上のごとくして得たエタノール戸液は５分以上かけてよ
く攪拌されている４、４３．９ （０，０２６モル）の
α−クロロ−ｐ−）ルイル酸のエタノール（４αｒｔｌ
）懸濁液へ窒素雰囲気下、室温（〜２０’Ｃ）にて滴加
する。得られる反応混合物は室温で１ｏ分間攪拌し、そ
の後加熱還流し、続いて２Ｑｘｌのエタノールを添加し
、さらに１８．５時間の間還流する。最終的な反応混合
物を熱時濾過して不溶物を除去し、室温に冷却し、真壁
下濃縮して油／固体残金會得た。
く攪拌されている４、４３．９ （０，０２６モル）の
α−クロロ−ｐ−）ルイル酸のエタノール（４αｒｔｌ
）懸濁液へ窒素雰囲気下、室温（〜２０’Ｃ）にて滴加
する。得られる反応混合物は室温で１ｏ分間攪拌し、そ
の後加熱還流し、続いて２Ｑｘｌのエタノールを添加し
、さらに１８．５時間の間還流する。最終的な反応混合
物を熱時濾過して不溶物を除去し、室温に冷却し、真壁
下濃縮して油／固体残金會得た。
残金は５０ゴの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、
４０ｄのジエチルエーテルで２回抽出する。塩基性水層
全豹３Ｗの氷−水を含む１７．５１１の濃塩酸に注ぐ。
４０ｄのジエチルエーテルで２回抽出する。塩基性水層
全豹３Ｗの氷−水を含む１７．５１１の濃塩酸に注ぐ。
混合物を氷−水浴で冷却し、濾過して白色固体不純物を
除去し、ν液は真壁下濃縮し、得られる残金は約３０ｍ
１のエタノールで洗浄し、その後溶媒を完全に除去する
。このようにして得た白色固体全豹１５０ｍＡ！の熱エ
タノールに溶解シ、濾過して無機物質を除去し、得られ
る戸液を減圧下蒸発させて白色固体生成物４得る。粗生
成物は約１７５ｍ／の熱イソプロパツールでスラリー状
とし、濾過して２．５５Ｎ（３４％）の純粋な４−〔Ｎ
−メチル−Ｎ−（Ｎ／、Ｎζ夛メチルカルバミルメチル
）アミノメチル〕安息香酸塩酸塩を２３０℃（分Ｍ）で
融解する半水化物として得る。インプロパツール母液か
ら後にさらに純粋な生成物（収量１．９８＃ ）が回収
され最終生成物の総収欧は４．５３．！ｉ’、（６１チ
）となる。純粋な生成物は元素分析に加え、核磁気共鳴
データ、薄層クロマトグラフィーお工び赤外吸収スはク
トルに工り確認した。
除去し、ν液は真壁下濃縮し、得られる残金は約３０ｍ
１のエタノールで洗浄し、その後溶媒を完全に除去する
。このようにして得た白色固体全豹１５０ｍＡ！の熱エ
タノールに溶解シ、濾過して無機物質を除去し、得られ
る戸液を減圧下蒸発させて白色固体生成物４得る。粗生
成物は約１７５ｍ／の熱イソプロパツールでスラリー状
とし、濾過して２．５５Ｎ（３４％）の純粋な４−〔Ｎ
−メチル−Ｎ−（Ｎ／、Ｎζ夛メチルカルバミルメチル
）アミノメチル〕安息香酸塩酸塩を２３０℃（分Ｍ）で
融解する半水化物として得る。インプロパツール母液か
ら後にさらに純粋な生成物（収量１．９８＃ ）が回収
され最終生成物の総収欧は４．５３．！ｉ’、（６１チ
）となる。純粋な生成物は元素分析に加え、核磁気共鳴
データ、薄層クロマトグラフィーお工び赤外吸収スはク
トルに工り確認した。
元素分析 Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２０３・ＨＣＩ・Ｑ、５
Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，Ｓ２．７９ ；Ｈ，６，８２
；Ｎ、 ９．４７実測値： Ｃ，５２，９７；Ｈ，６，
３７；Ｎ、９．３５製造例Ｍ よく（デ拌されている８、５９ （０，０５モル）のα
−クロロ−Ｅ−）ルイル酸のエタノール（ｌ ＯＯｄ）
懸濁液に窒素雰囲気下室温で（〜２０℃）、７．９１（
０，１０モル）のピリジ分業上５分以上かけて添加する
。得られる反応混合物は１８時間の間近流し、その後室
温まで冷却する。・冷却した反応混合物を濾過踵回収さ
れる生成物を乾燥し°Ｃ最終的に９．７１（７８条）の
純粋な１−（４−カルボキシインジル）ピリジニウムク
ロリド（ｍ、ｐ、２５２−２５３℃）を得る。純粋な生
成物は元素分析に加えてマススイクトル、核磁気共鳴デ
ータ、薄層クロマトグラフィーお工び赤外吸収スはクト
ルにより確認しＴ二。
Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，Ｓ２．７９ ；Ｈ，６，８２
；Ｎ、 ９．４７実測値： Ｃ，５２，９７；Ｈ，６，
３７；Ｎ、９．３５製造例Ｍ よく（デ拌されている８、５９ （０，０５モル）のα
−クロロ−Ｅ−）ルイル酸のエタノール（ｌ ＯＯｄ）
懸濁液に窒素雰囲気下室温で（〜２０℃）、７．９１（
０，１０モル）のピリジ分業上５分以上かけて添加する
。得られる反応混合物は１８時間の間近流し、その後室
温まで冷却する。・冷却した反応混合物を濾過踵回収さ
れる生成物を乾燥し°Ｃ最終的に９．７１（７８条）の
純粋な１−（４−カルボキシインジル）ピリジニウムク
ロリド（ｍ、ｐ、２５２−２５３℃）を得る。純粋な生
成物は元素分析に加えてマススイクトル、核磁気共鳴デ
ータ、薄層クロマトグラフィーお工び赤外吸収スはクト
ルにより確認しＴ二。
元素分析 Ｃ１３Ｈ１□ＣｌＮ０□として計算値：
Ｃ，６２，５３；Ｈ，４，８４；Ｎ、 ５．６１実、１
ｉｌｌ値： Ｃ，６２，６０；Ｈ，４，８７；Ｎ、 ５
．６６製造例Ｎ ９．２１ ｇ（０，０３５モル）の４−（ピペリジノメ
チル）安息香酸塩酸塩（製造例Ａの生成物）に窒素雰囲
気下、５５ｒＩｌｌ（８９，６５Ｌ ０．７５３モル）
のチオニルクロリｒケ添加し、白色懸濁銭金形成させる
。反応混合物を２．７５時間還流した後室温（〜２０℃
）まで冷却する。得られる黄色溶液を真空下濃縮して過
剰のチオニルクロリｙｔ除去し、残金を約３０ｄのベン
ゼン続いて約３０１Ｌｌ！のメチレンクロリド９で洗浄
して灰色がかった白色の固体七得る。このようにして得
た粗４−（ピペリジノメチル）はンゾイルクロ１７ ｈ
ａ塩酸塩は、更に精製する必要なく次の反応工程に使用
される。生成物の収量は定量的と推定される。
Ｃ，６２，５３；Ｈ，４，８４；Ｎ、 ５．６１実、１
ｉｌｌ値： Ｃ，６２，６０；Ｈ，４，８７；Ｎ、 ５
．６６製造例Ｎ ９．２１ ｇ（０，０３５モル）の４−（ピペリジノメ
チル）安息香酸塩酸塩（製造例Ａの生成物）に窒素雰囲
気下、５５ｒＩｌｌ（８９，６５Ｌ ０．７５３モル）
のチオニルクロリｒケ添加し、白色懸濁銭金形成させる
。反応混合物を２．７５時間還流した後室温（〜２０℃
）まで冷却する。得られる黄色溶液を真空下濃縮して過
剰のチオニルクロリｙｔ除去し、残金を約３０ｄのベン
ゼン続いて約３０１Ｌｌ！のメチレンクロリド９で洗浄
して灰色がかった白色の固体七得る。このようにして得
た粗４−（ピペリジノメチル）はンゾイルクロ１７ ｈ
ａ塩酸塩は、更に精製する必要なく次の反応工程に使用
される。生成物の収量は定量的と推定される。
製造例０
１．８Ｎ（０，００７モル）の４−（モルホリノメチル
）安息香酸塩酸塩（製造例Ｂの生成物）に窒素雰囲気下
１０１１ｔＪｌ（１６，３Ｊｉ’ 、 ０．１３７モル
）のチオニルクロリドを添加し、淡黄色混合物となし、
その後２２時間還流する。得られる濁り？帯びた黄色溶
液を真空下濃縮して過剰のチオニルクロリド９を除去し
。
）安息香酸塩酸塩（製造例Ｂの生成物）に窒素雰囲気下
１０１１ｔＪｌ（１６，３Ｊｉ’ 、 ０．１３７モル
）のチオニルクロリドを添加し、淡黄色混合物となし、
その後２２時間還流する。得られる濁り？帯びた黄色溶
液を真空下濃縮して過剰のチオニルクロリド９を除去し
。
このようにして得た粗白色固体残金は約１０−のメチレ
ンクロリ）Ｆ（１回）および続いて約１０１ｒＬｌのベ
ンゼン（２回）で洗浄して白色結晶性固体を得る。この
方法に工り、容易に１．８１（９９％）の実質的に純粋
な４−（モルホリノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩
（ｍ、ｐ、２２７−２３０℃（分解）〕を得る。この物
質は更に精製する必要なく次の工程で使用する。生成物
の収量はほとんど定量的である。
ンクロリ）Ｆ（１回）および続いて約１０１ｒＬｌのベ
ンゼン（２回）で洗浄して白色結晶性固体を得る。この
方法に工り、容易に１．８１（９９％）の実質的に純粋
な４−（モルホリノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩
（ｍ、ｐ、２２７−２３０℃（分解）〕を得る。この物
質は更に精製する必要なく次の工程で使用する。生成物
の収量はほとんど定量的である。
製造例Ｐ
２Ｏ１０，０６ｇモル）の４−（４−メチルビイラジノ
メチル）安息香酸二塩酸塩（製造例Ｃで生水化物として
得たもの）に窒素雰囲気下、１１９ゴ（１９４Ｌ１．６
２５モル）のチオニルクロリトヲ加えベージュ−白色の
邂濁液全形成せしめる。反応混合物は２４時間還流しそ
の後室温（〜２０℃）まで冷却する。得られる懸濁液を
濾過し、回収した固体をジエチルエーテルで洗浄して乾
燥し、最終的に１７．０ｇ（８１チ）の純粋な４−（４
−メチルビイラジノメチル）ベンゾイルクロリド二基酸
塩（ｍ、ｐ。
メチル）安息香酸二塩酸塩（製造例Ｃで生水化物として
得たもの）に窒素雰囲気下、１１９ゴ（１９４Ｌ１．６
２５モル）のチオニルクロリトヲ加えベージュ−白色の
邂濁液全形成せしめる。反応混合物は２４時間還流しそ
の後室温（〜２０℃）まで冷却する。得られる懸濁液を
濾過し、回収した固体をジエチルエーテルで洗浄して乾
燥し、最終的に１７．０ｇ（８１チ）の純粋な４−（４
−メチルビイラジノメチル）ベンゾイルクロリド二基酸
塩（ｍ、ｐ。
２６０−２６３℃）２得る。
製造例Ｑ
よく攪拌されている１、４９ （５，０ミリモル）の４
−（２−エチルピペリジノメチル）安息香酸塩酸塩（製
造例りの生成物）のメチレンクロ’） ” （２５，Ｗ
／）懸濁液【、窒素雰囲気下、１４ｇ（１１，０ミ！７
モル）のオキザリルクロリ）”？！ｌ−１０ｄのメチレ
ンクロリド９に解消した！＠液を１０分以上かけて滴下
する。得られる反応混合物は３時間還流した後室温（〜
２０℃）まで冷却する。冷却した無色の溶液は減圧下蒸
発せしめ、得られる残金は２度約３０ｍ１のベンゼンで
洗浄し、その後溶媒を完全に除去すると白色固体生成物
を得る。この物質？約５０ｄのイソプロピルエーテル中
で摩砕し、続いて濾過、乾燥して１．５Ｆｌの実質的に
純粋な４−（２−エチルピペリジノメチル）ベンゾイル
クロリド０塩酸塩（ｍ、ｐ、１６４−１６６℃）を得る
。生成物は更なる精製全必要とせず次の反応工程に使用
される。生成物の収率は定量的と推定される。
−（２−エチルピペリジノメチル）安息香酸塩酸塩（製
造例りの生成物）のメチレンクロ’） ” （２５，Ｗ
／）懸濁液【、窒素雰囲気下、１４ｇ（１１，０ミ！７
モル）のオキザリルクロリ）”？！ｌ−１０ｄのメチレ
ンクロリド９に解消した！＠液を１０分以上かけて滴下
する。得られる反応混合物は３時間還流した後室温（〜
２０℃）まで冷却する。冷却した無色の溶液は減圧下蒸
発せしめ、得られる残金は２度約３０ｍ１のベンゼンで
洗浄し、その後溶媒を完全に除去すると白色固体生成物
を得る。この物質？約５０ｄのイソプロピルエーテル中
で摩砕し、続いて濾過、乾燥して１．５Ｆｌの実質的に
純粋な４−（２−エチルピペリジノメチル）ベンゾイル
クロリド０塩酸塩（ｍ、ｐ、１６４−１６６℃）を得る
。生成物は更なる精製全必要とせず次の反応工程に使用
される。生成物の収率は定量的と推定される。
製造例Ｒ
よく攪拌されている２、ＯＦ （７，０ミリモル）の４
−（１−アザシクロオクチルメチル）安息香酸塩酸塩Ｚ
水和物（製造例Ｅの生成物）のメチレンクロリド（３５
耐）ＷＡ濁液に、窒素雰囲気下、１．９１（０，０１５
４モル）のオキザリルクロリＦ’１１５ｍのメチレンク
ロリド°に溶解した溶液ｔ−１０分間で滴下する。得ら
れる反応混合物は３時間の間還流し、その後室温（〜２
０℃）まで冷却する。このようにして得たピンク色の溶
液は減圧下蒸発せしめ、得られる残金は約３０．ｗＪの
ベンゼンで２度洗浄し。
−（１−アザシクロオクチルメチル）安息香酸塩酸塩Ｚ
水和物（製造例Ｅの生成物）のメチレンクロリド（３５
耐）ＷＡ濁液に、窒素雰囲気下、１．９１（０，０１５
４モル）のオキザリルクロリＦ’１１５ｍのメチレンク
ロリド°に溶解した溶液ｔ−１０分間で滴下する。得ら
れる反応混合物は３時間の間還流し、その後室温（〜２
０℃）まで冷却する。このようにして得たピンク色の溶
液は減圧下蒸発せしめ、得られる残金は約３０．ｗＪの
ベンゼンで２度洗浄し。
溶媒を除くと灰色がかった白色の固体を得る。この物質
を約５０−のイソプロピルエーテル中で摩砕し、続いて
濾過、乾燥して２．２６ｇの実質的に純粋な４−（１−
アザシクロオクチルメチル）インジイルクロリド塩酸塩
（ｍ−ｐ、１７３−１７５℃）１−得る。この生成物は
それ自体更に精製する必要なく次の反応工程に使用され
る。生成物の収率は定量的と推定される。
を約５０−のイソプロピルエーテル中で摩砕し、続いて
濾過、乾燥して２．２６ｇの実質的に純粋な４−（１−
アザシクロオクチルメチル）インジイルクロリド塩酸塩
（ｍ−ｐ、１７３−１７５℃）１−得る。この生成物は
それ自体更に精製する必要なく次の反応工程に使用され
る。生成物の収率は定量的と推定される。
製造例Ｓ
よく攪拌されている２、２．９ （０，０１モル）の４
−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）安息香酸塩酸塩に
水和物（製造例Ｆの生成物）のメチレンクロリド（７０
ゴ）懸濁液に、窒素雰囲気下、２．８ＩＩ（０，０２２
モル〕のオキザリルクロリドを添加する。得られる反応
混合物は３．５時間還流し、室温（〜２０℃）まで冷却
する。このようにして得た無色溶液は減圧下蒸発せしめ
、得られる残金は約４０−のインイン／メチレンクロリ
ド９（容量で１：１〕で２度洗浄し、溶媒を除くと白色
固体生成物を得る。この物質は約３０ｄのジエチルエー
テル中で摩砕し、続いて濾過乾燥して、最終的に２．１
５．９（９２％）の純粋な４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル）インジイルクロリド塩酸塩（ｍ、ｐ、１８７
℃）を得る。この生成物はそれ自体、更に精製する必要
なく次の反応工程に使用される。
−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）安息香酸塩酸塩に
水和物（製造例Ｆの生成物）のメチレンクロリド（７０
ゴ）懸濁液に、窒素雰囲気下、２．８ＩＩ（０，０２２
モル〕のオキザリルクロリドを添加する。得られる反応
混合物は３．５時間還流し、室温（〜２０℃）まで冷却
する。このようにして得た無色溶液は減圧下蒸発せしめ
、得られる残金は約４０−のインイン／メチレンクロリ
ド９（容量で１：１〕で２度洗浄し、溶媒を除くと白色
固体生成物を得る。この物質は約３０ｄのジエチルエー
テル中で摩砕し、続いて濾過乾燥して、最終的に２．１
５．９（９２％）の純粋な４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル）インジイルクロリド塩酸塩（ｍ、ｐ、１８７
℃）を得る。この生成物はそれ自体、更に精製する必要
なく次の反応工程に使用される。
製造例Ｔ
よく攪拌されている１、３４ 、ｔ９ （５，０ミリモ
ル）の４− （Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル）安息香
酸塩酸塩（製造例Ｇの生成物）のメチレンクロリｒ（ｚ
ｓａｌ）ＷＡ濁液に窒素雰囲気下、１．１（０，０１１
８モル）のオキザリルクロリド＝ｔ−ｓｙのメチレンク
ロリｒに溶解した溶液を５分間以上かけて添加する。得
られる反応混合物は１７時間の間還流し、その後室温（
〜２０℃）まで冷却する。このようにして得た無色溶液
は減圧下蒸発せしめ、得られる残金はプチレンクロリｒ
で２度洗浄し、溶媒を除去すると白色固体生成物を得る
。この方法によシ、実質的に純粋な４− （Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアミノメチル）インジイルクロＩＪ ｈｅ塩酸塩
が容易に得られ、それは更に精製する必要なく次の反応
工程に使用される。
ル）の４− （Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル）安息香
酸塩酸塩（製造例Ｇの生成物）のメチレンクロリｒ（ｚ
ｓａｌ）ＷＡ濁液に窒素雰囲気下、１．１（０，０１１
８モル）のオキザリルクロリド＝ｔ−ｓｙのメチレンク
ロリｒに溶解した溶液を５分間以上かけて添加する。得
られる反応混合物は１７時間の間還流し、その後室温（
〜２０℃）まで冷却する。このようにして得た無色溶液
は減圧下蒸発せしめ、得られる残金はプチレンクロリｒ
で２度洗浄し、溶媒を除去すると白色固体生成物を得る
。この方法によシ、実質的に純粋な４− （Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアミノメチル）インジイルクロＩＪ ｈｅ塩酸塩
が容易に得られ、それは更に精製する必要なく次の反応
工程に使用される。
生成物の収率は定量的と推定される。
製造例Ｕ
しく攪拌されている４、０ Ｆ Ｃ０，０１３１モル）
の４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（β−フェニルエチル）アミ
ノメチル〕安息香酸塩酸塩（製造例Ｈの生成物）のメチ
レンクロリ）’（１００ｍＪ）懸濁液に、窒素雰囲気下
、３．４９１０．０２７５モル）のオキザリルクロリ）
（２，４ｄ） ｔｌ−添加し、白色懸濁液を形成せし
める。
の４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（β−フェニルエチル）アミ
ノメチル〕安息香酸塩酸塩（製造例Ｈの生成物）のメチ
レンクロリ）’（１００ｍＪ）懸濁液に、窒素雰囲気下
、３．４９１０．０２７５モル）のオキザリルクロリ）
（２，４ｄ） ｔｌ−添加し、白色懸濁液を形成せし
める。
混合物は２時間還流し、その時点で更に７．２８！１（
０，０５７４モル）のオキザリルクロリド（５１１Ｌｌ
）ｔ−添加し、更に５時間還流を続ける。このようにし
て得た懸濁液は減圧下はとんど乾固するまでＤ給し、得
られる残金は２度ベンゼンで共沸し、続いてジエチルエ
ーテル中で摩砕して濾過すると白色固体生成物を得る。
０，０５７４モル）のオキザリルクロリド（５１１Ｌｌ
）ｔ−添加し、更に５時間還流を続ける。このようにし
て得た懸濁液は減圧下はとんど乾固するまでＤ給し、得
られる残金は２度ベンゼンで共沸し、続いてジエチルエ
ーテル中で摩砕して濾過すると白色固体生成物を得る。
この方法にＬ）実質的に純粋な４−ＣＮ−メｆｈ−Ｎ−
（β−フェニルエチル）アミノメチル〕ベンゾイルクロ
リド塩酸塩を得る。
（β−フェニルエチル）アミノメチル〕ベンゾイルクロ
リド塩酸塩を得る。
この生成物は更に精製する必要なく次の反応工程で使用
される。生成物の収率は定量的と推定される。
される。生成物の収率は定量的と推定される。
製造例Ｖ
２．８３．９ （０，０１モル〕の４−（Ｎ−メチル−
Ｎ−シクロへキシルアミノメチル）安息香酸塩酸塩（製
造例工で水和物として得られたもの〕に窒素雰囲気下、
１０．２５．９（０，１０モル）のチオニルクロリ）’
（７，３ｄ）’を添加する。黄色溶液は３時間還流し、
その後室温（〜２０℃）まで冷却する。冷却した反応混
合物は真空上濃縮し、得られる残金はその後２度にンゼ
ンで共沸し、続いてジエチルエーテル中で摩砕して白色
固体生成物を得る。濾過してこの物質を集めた後、ジエ
チルエーテルで良く洗浄して、乾燥すると、２．４．９
（８０チ）の純粋なＮ−（Ｎ−′メチルーＮ−シクロ
ヘキシルアミノメチル）ベンゾイルクロリド°塩酸塩を
得る。この生成物はそれ自体更に精製する必要なく次の
反応工程に使用される。
Ｎ−シクロへキシルアミノメチル）安息香酸塩酸塩（製
造例工で水和物として得られたもの〕に窒素雰囲気下、
１０．２５．９（０，１０モル）のチオニルクロリ）’
（７，３ｄ）’を添加する。黄色溶液は３時間還流し、
その後室温（〜２０℃）まで冷却する。冷却した反応混
合物は真空上濃縮し、得られる残金はその後２度にンゼ
ンで共沸し、続いてジエチルエーテル中で摩砕して白色
固体生成物を得る。濾過してこの物質を集めた後、ジエ
チルエーテルで良く洗浄して、乾燥すると、２．４．９
（８０チ）の純粋なＮ−（Ｎ−′メチルーＮ−シクロ
ヘキシルアミノメチル）ベンゾイルクロリド°塩酸塩を
得る。この生成物はそれ自体更に精製する必要なく次の
反応工程に使用される。
’ｗ
３．１２ｉ０．０１１モル）の４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
Ｃ１−？ロロフェニル）アミノメチル〕安息香酸（製造
例Ｊの生成物）に窒素雰囲気下、１０．２５１ （０，
１０％ｋ ） Ｏｆ 、ｔ 二ｋＩ Ｏ’） ）’ （
７，３１１ＥＪ！りｔ”添加し、黄色溶液を形成せしめ
る。混合物は２．５時間の間加熱還流し、濃後は室温（
〜２０℃）まで冷却する。このようにして得た反応が進
行した混合物は真空下はとんど乾固するまで濃縮し、得
られる残金はその後２度ベンゼンで共沸して油状物を得
る。この物質をジエチルエーテル中でこね、続いて吸引
濾過し、真空下一定重量になるまで乾燥して、１．３．
９（３６チ）の純粋な４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｚ−ク
ロロフェニル）アミノメチル〕ベンゾイルクロリド塩酸
塩１＆：（−シュ色の結晶性固体の形で得る。この生成
物はそれ自体、夏に精製する必要なく次の反応工程で使
用される。
Ｃ１−？ロロフェニル）アミノメチル〕安息香酸（製造
例Ｊの生成物）に窒素雰囲気下、１０．２５１ （０，
１０％ｋ ） Ｏｆ 、ｔ 二ｋＩ Ｏ’） ）’ （
７，３１１ＥＪ！りｔ”添加し、黄色溶液を形成せしめ
る。混合物は２．５時間の間加熱還流し、濃後は室温（
〜２０℃）まで冷却する。このようにして得た反応が進
行した混合物は真空下はとんど乾固するまで濃縮し、得
られる残金はその後２度ベンゼンで共沸して油状物を得
る。この物質をジエチルエーテル中でこね、続いて吸引
濾過し、真空下一定重量になるまで乾燥して、１．３．
９（３６チ）の純粋な４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｚ−ク
ロロフェニル）アミノメチル〕ベンゾイルクロリド塩酸
塩１＆：（−シュ色の結晶性固体の形で得る。この生成
物はそれ自体、夏に精製する必要なく次の反応工程で使
用される。
製造例Ｘ
１４３ ＩＩ（０，００５モル）の４−〔Ｎ−メチル−
Ｎ−（Ｎ′μ′−ジメチルカルバミルメチルアミノメチ
ル〕安息香酸塩酸塩（製造例りで半水化物として得たも
の）に窒素雰囲気下、１５ｄのチオニルクロリド°（２
４，４５，９，０，２０５モル）全添加し、黄色懸濁液
を形成せしめる。混合物は１．５時間の間加熱還流した
後室温（〜２０℃）まで冷却する。このようにして得た
黄色溶液は真空上濃縮して過剰のチオニルクロリ）’
ｔ ｔ’ｔＺ去し、得られる残金は２度ｌＯｄのメチレ
ンクロリドと共沸し、灰色がかったあわ状物を得る。こ
の方法に１勺、実質的に純粋な４−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（Ｗ、Ｎ／−ジメチルカルバミルメチル〕アミノメチ
ル〕ペンゾイルクロリｒ塩酸塩が容易に得られ、それは
更に精製する必要なく次の反応工程で使用される。生成
物の収率は定量的と推定される。
Ｎ−（Ｎ′μ′−ジメチルカルバミルメチルアミノメチ
ル〕安息香酸塩酸塩（製造例りで半水化物として得たも
の）に窒素雰囲気下、１５ｄのチオニルクロリド°（２
４，４５，９，０，２０５モル）全添加し、黄色懸濁液
を形成せしめる。混合物は１．５時間の間加熱還流した
後室温（〜２０℃）まで冷却する。このようにして得た
黄色溶液は真空上濃縮して過剰のチオニルクロリ）’
ｔ ｔ’ｔＺ去し、得られる残金は２度ｌＯｄのメチレ
ンクロリドと共沸し、灰色がかったあわ状物を得る。こ
の方法に１勺、実質的に純粋な４−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（Ｗ、Ｎ／−ジメチルカルバミルメチル〕アミノメチ
ル〕ペンゾイルクロリｒ塩酸塩が容易に得られ、それは
更に精製する必要なく次の反応工程で使用される。生成
物の収率は定量的と推定される。
製造例Ｙ
１．３７．９（０゜００５モル）の１−（４−カルボキ
シインジル）ピリジニウムクロリド（製造例Ｍの生成物
）に、窒素雰囲気下、１（７のチオニルクロリド。
シインジル）ピリジニウムクロリド（製造例Ｍの生成物
）に、窒素雰囲気下、１（７のチオニルクロリド。
（１６，３９、０，１３７モル）を添加し、部分溶液を
形成せしめる。この混合物は２３．５時間の間還流した
後室＠（〜２０℃〕まで冷却する。このようにして得た
透明な黄色溶液は真空上濃縮して過剰のチオニルクロリ
ドを除去し、得られる残金（黄色ゴム状物）は続いて２
就約５０ｍ１のインインで洗浄し、溶媒を除去して、白
色固体生成物を得る。この方法によシ、実質的に純粋な
１−（４−クロロカルボニルインジル）ピリジニウムク
ロリ１’（ｍ−ｐ。２０１−２０３℃９分解）が容易に
得られ、それはそれ自体更に精製する必要なく次の反応
工程で使用される。生成物の収率は定量的と推定される
。
形成せしめる。この混合物は２３．５時間の間還流した
後室＠（〜２０℃〕まで冷却する。このようにして得た
透明な黄色溶液は真空上濃縮して過剰のチオニルクロリ
ドを除去し、得られる残金（黄色ゴム状物）は続いて２
就約５０ｍ１のインインで洗浄し、溶媒を除去して、白
色固体生成物を得る。この方法によシ、実質的に純粋な
１−（４−クロロカルボニルインジル）ピリジニウムク
ロリ１’（ｍ−ｐ。２０１−２０３℃９分解）が容易に
得られ、それはそれ自体更に精製する必要なく次の反応
工程で使用される。生成物の収率は定量的と推定される
。
実施例１
９．９４１ｉ（０，０３モル）の４−ヒト９０キシ−２
−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル） −２Ｈ−１，２−
インジチアジン−３−カルボキシアミ）’１．１−ｔオ
キシド（米国特許第３，５９１，５８４号に記載されて
いるごとくして製造される）ｔ”５００ｍＪのメチレン
クロリドに溶解した溶液を攪拌し、窒素雰囲気下、氷−
水浴で冷却して、ｘＯ，９３＃（ｏ、ｏ３６モル）のト
リエチルアミ７ （１５，１＋ｒ／） ｆ加え続いて９
．８７．９ Ｃ０，０３６モル）の４−（ピペリジノメ
チル）ベンゾイルクロリド°塩酸塩（製造例Ｎの生成物
）？５分以上かけて少量づつ添加する。得られる反応混
合物は冷却しながら１５分間攪拌し、その後室温（〜２
０℃）で１９．５時間攪拌する。攪拌した混合物は、２
５０ｄの水で２度２５０ｄの飽和炭酸水素す） ＩＪウ
ム水溶液で２度および２５０ｄの飽和塩化ナトリウム水
溶液で１度の順で抽出する。得られる有機層は無水硫酸
ナトリウムで５時間乾燥する。濾過して乾燥剤を除去し
、減圧下溶媒を留去し、最終的に粗残金として黄褐色固
体を得る。この残金全豹１００ｒｘｌの酢酸エチル中で
摩砕し、濾過する前に約２時間の間スラリー状となす。
−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル） −２Ｈ−１，２−
インジチアジン−３−カルボキシアミ）’１．１−ｔオ
キシド（米国特許第３，５９１，５８４号に記載されて
いるごとくして製造される）ｔ”５００ｍＪのメチレン
クロリドに溶解した溶液を攪拌し、窒素雰囲気下、氷−
水浴で冷却して、ｘＯ，９３＃（ｏ、ｏ３６モル）のト
リエチルアミ７ （１５，１＋ｒ／） ｆ加え続いて９
．８７．９ Ｃ０，０３６モル）の４−（ピペリジノメ
チル）ベンゾイルクロリド°塩酸塩（製造例Ｎの生成物
）？５分以上かけて少量づつ添加する。得られる反応混
合物は冷却しながら１５分間攪拌し、その後室温（〜２
０℃）で１９．５時間攪拌する。攪拌した混合物は、２
５０ｄの水で２度２５０ｄの飽和炭酸水素す） ＩＪウ
ム水溶液で２度および２５０ｄの飽和塩化ナトリウム水
溶液で１度の順で抽出する。得られる有機層は無水硫酸
ナトリウムで５時間乾燥する。濾過して乾燥剤を除去し
、減圧下溶媒を留去し、最終的に粗残金として黄褐色固
体を得る。この残金全豹１００ｒｘｌの酢酸エチル中で
摩砕し、濾過する前に約２時間の間スラリー状となす。
粗生成物１２５０ｄの酢酸エチルに溶解して濾過し弱ら
れる炉液は約１７５−の容量壕で濃縮し、室温で放置し
て白色固体生成物を得、それは続いて濾過、乾燥して６
．４５ＩＣ４４％）の純粋な２−メチル−４−［：４−
（ピにリジノメチル）ベンゾイルオキシ、：１−Ｎ−（
２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド９１．１−ジオキシド（ｍ、ｐ、
１７１℃（分解）〕を得る。純粋な生成物は元素分析に
加えて薄層クロマトグラフィーおＬび赤外吸収スペクト
ルによシ確認した。
れる炉液は約１７５−の容量壕で濃縮し、室温で放置し
て白色固体生成物を得、それは続いて濾過、乾燥して６
．４５ＩＣ４４％）の純粋な２−メチル−４−［：４−
（ピにリジノメチル）ベンゾイルオキシ、：１−Ｎ−（
２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド９１．１−ジオキシド（ｍ、ｐ、
１７１℃（分解）〕を得る。純粋な生成物は元素分析に
加えて薄層クロマトグラフィーおＬび赤外吸収スペクト
ルによシ確認した。
元素分析 Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４０５Ｓとして計算値：
Ｃ，６３，１４；Ｈ，５，３０；Ｎ、１０．５２実測値
： Ｃ，６３，０８；Ｈ，５，１８；Ｎ、１０．４５−
夾一麹二！二」工 １７．３．９（０，０５モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド９１．
１−ジオキシド（米国特許第３，５９１．５８４号に記
載されているごとくして製造）を８５０１１Ｌｔのメチ
レンクロリド°全溶解した溶液金攪拌し、乾燥窒素雰囲
気下、１８．２１＆（０，１８モル）のトリエチルアミ
ノを加える。この溶液金氷−水浴中で冷却し、１７．８
２Ｆ（０，０６５モル）のＮ−（ピペリジノメチル）イ
ンジイルクロリド塩酸塩を５分以上かけて一部づつ添加
する。得られる溶液は５℃で２０分間、その後室温（〜
２０℃）で１時間攪拌する。反応混合物は２５０ｍ１の
水で２度、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２度、飽和塩
化す） ＩＪウム水溶液で１度の順で抽出する。得られ
るＶ機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧
下蒸発にニジ溶媒を留去する。得られる残金は１５０辺
酢酸エチル中で摩砕し、濾過して２３．８５ ＃の粗生
成物を得る。
Ｃ，６３，１４；Ｈ，５，３０；Ｎ、１０．５２実測値
： Ｃ，６３，０８；Ｈ，５，１８；Ｎ、１０．４５−
夾一麹二！二」工 １７．３．９（０，０５モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド９１．
１−ジオキシド（米国特許第３，５９１．５８４号に記
載されているごとくして製造）を８５０１１Ｌｔのメチ
レンクロリド°全溶解した溶液金攪拌し、乾燥窒素雰囲
気下、１８．２１＆（０，１８モル）のトリエチルアミ
ノを加える。この溶液金氷−水浴中で冷却し、１７．８
２Ｆ（０，０６５モル）のＮ−（ピペリジノメチル）イ
ンジイルクロリド塩酸塩を５分以上かけて一部づつ添加
する。得られる溶液は５℃で２０分間、その後室温（〜
２０℃）で１時間攪拌する。反応混合物は２５０ｍ１の
水で２度、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２度、飽和塩
化す） ＩＪウム水溶液で１度の順で抽出する。得られ
るＶ機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧
下蒸発にニジ溶媒を留去する。得られる残金は１５０辺
酢酸エチル中で摩砕し、濾過して２３．８５ ＃の粗生
成物を得る。
この物質は２００ｄのクロロホルム／ベキ丈ンｍ合物（
容量で１：１）から再結晶して９．０７ Ｆ （３３チ
）の純粋な２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジ
ニル）−４−Ｃ４−ピペリジノメチル）ベンゾイルオキ
シ）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド９１．１−：）オキシド＊ （ｍ、ｐ。
容量で１：１）から再結晶して９．０７ Ｆ （３３チ
）の純粋な２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジ
ニル）−４−Ｃ４−ピペリジノメチル）ベンゾイルオキ
シ）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド９１．１−：）オキシド＊ （ｍ、ｐ。
１７８℃（分解）〕を得る。炉液からさらに７．４１（
２７％〕の収量で純粋な生成物が回収される。純粋な生
成物は元素分析に加えて、薄層クロマトグラフィーお工
び赤外吸収スペクトルにニジ確認した。
２７％〕の収量で純粋な生成物が回収される。純粋な生
成物は元素分析に加えて、薄層クロマトグラフィーお工
び赤外吸収スペクトルにニジ確認した。
元素分析 Ｃ２９Ｈ３ＯＮ４０５ＳとしてＪ「算値：
Ｇ、 ６３．７２；Ｈ，５，５３；Ｎ、 １０．２５
実測値： Ｃ，６３，９５；Ｈ，５，６１；Ｎ、 １０
．４７実施例３ ６．０ 、！ｉ’ （０，０１８モル〕の４−ヒト９０
キシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１
，２−−’：ンゾチアジンー３−カルボキシアミド９１
．１−ジオキシド°”ｋ １５０ｍｌのメチレンクロリ
ド０に溶解した溶液を攪拌し、乾燥窒素雰囲気下、６．
０７ Ｆ Ｃ０，０６モル）のトリエチルアミノ（８，
４ｍＡ’） ｉ添加する。得られる黄色溶液を氷−水浴
で冷却し、５．５２ｇ（０，０２モル）の４−（モルホ
リノメチル）はンゾイルクロリト９塩酸塩（製造例りの
生成物）を５分以上かけて一部づつ添加する。さらに５
０ｍ１のメチレンクロリドヲ反応混合物に添加し、冷却
して３０分間その後室温（〜２０℃〕で１９時間攪拌す
る。攪拌した溶液は、２００ｄの水で２度、２００ｘｔ
ｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２度、および飽和
塩化ナトＩＪクム水溶液で１度の順に抽出する。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後炉液全真空下濃
縮して明るい黄色めわ状物？得る。あわ状物を１０ｆ）
ＴＬｌの酢酸エチル中で摩砕し、濾過して１７７℃で融
解する（分解）淡黄色−白色固体？得る（収量４．７１
１）。この物質’ｆｅ２００ａｌの酢酸エチルに溶解し
、濾過後書られるＰ液を約１００ゴの容量まで濃縮し、
室温で放置する。生じる結晶性生成物をＰ遇して集める
と１８０℃で融解する（分解）ベージュ色の固体を得る
（収ｉ２．６５１１）。生成物を約５０ゴのインインか
ら再結晶する事にニジ更に精製され、濾過、乾燥して最
終的に１．４５９（１５％）の純粋な２−メチル−４−
（４−（モルホリノメチル）ベンゾイルオキシ］−Ｎ−
（２−ピリジニル〕−２Ｈ−１．２−ベンゾチアジン−
３−カルボギシアミト９１，１−ジオキシド［：ｍ、ｐ
、１７８℃（分解）〕を得る。純粋な生成物は元素分析
に加えて薄層クロマトグラフィーおよび赤外吸収スペク
トルにニジ確認した。
Ｇ、 ６３．７２；Ｈ，５，５３；Ｎ、 １０．２５
実測値： Ｃ，６３，９５；Ｈ，５，６１；Ｎ、 １０
．４７実施例３ ６．０ 、！ｉ’ （０，０１８モル〕の４−ヒト９０
キシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１
，２−−’：ンゾチアジンー３−カルボキシアミド９１
．１−ジオキシド°”ｋ １５０ｍｌのメチレンクロリ
ド０に溶解した溶液を攪拌し、乾燥窒素雰囲気下、６．
０７ Ｆ Ｃ０，０６モル）のトリエチルアミノ（８，
４ｍＡ’） ｉ添加する。得られる黄色溶液を氷−水浴
で冷却し、５．５２ｇ（０，０２モル）の４−（モルホ
リノメチル）はンゾイルクロリト９塩酸塩（製造例りの
生成物）を５分以上かけて一部づつ添加する。さらに５
０ｍ１のメチレンクロリドヲ反応混合物に添加し、冷却
して３０分間その後室温（〜２０℃〕で１９時間攪拌す
る。攪拌した溶液は、２００ｄの水で２度、２００ｘｔ
ｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２度、および飽和
塩化ナトＩＪクム水溶液で１度の順に抽出する。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後炉液全真空下濃
縮して明るい黄色めわ状物？得る。あわ状物を１０ｆ）
ＴＬｌの酢酸エチル中で摩砕し、濾過して１７７℃で融
解する（分解）淡黄色−白色固体？得る（収量４．７１
１）。この物質’ｆｅ２００ａｌの酢酸エチルに溶解し
、濾過後書られるＰ液を約１００ゴの容量まで濃縮し、
室温で放置する。生じる結晶性生成物をＰ遇して集める
と１８０℃で融解する（分解）ベージュ色の固体を得る
（収ｉ２．６５１１）。生成物を約５０ゴのインインか
ら再結晶する事にニジ更に精製され、濾過、乾燥して最
終的に１．４５９（１５％）の純粋な２−メチル−４−
（４−（モルホリノメチル）ベンゾイルオキシ］−Ｎ−
（２−ピリジニル〕−２Ｈ−１．２−ベンゾチアジン−
３−カルボギシアミト９１，１−ジオキシド［：ｍ、ｐ
、１７８℃（分解）〕を得る。純粋な生成物は元素分析
に加えて薄層クロマトグラフィーおよび赤外吸収スペク
トルにニジ確認した。
元素分析 Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４０６Ｓとして計算値：
Ｃ，６０，６６；Ｈ，４，９０；Ｎ、１０．４８実測値
： Ｃ，６０，５２；Ｈ，４，９４；Ｎ、１０．５４実
施例４ ２．０７９ （０，００６モル）の４−ヒト９ｏキシ−
２−メチルート５−（６−メチル−２−ピリジニル）−
２Ｈ−１，２−−：ンゾチアジンー３−カルボキシアミ
ド９１．１−：）オキシゾを２０ＬＬのメチレンクロリ
ｒに溶解した溶液を攪拌し、乾燥窒素雰囲気下２．００
Ｎ（０，０１９８モル）のトリエチルアミノ（’２．
８ｄ）を加える。得られた溶液は氷−水浴中で冷却し、
１．８２．１７（０，００６６モル）の４−Ｃモルホリ
ノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩のメチレンクロリ
）’（３０Ｗｔｌ）懸濁液を１５分以上かけて添加する
。得られる反応混合物はその後室温で（〜２０℃）２３
時間攪拌する。攪拌した溶液は５０ｒ：Ｌｌの水で２度
、５０ｙ、ｌの飽和炭３水素す） ＩＪウム水溶夜で２
度、５０ｍＡＤ飽和塩化ナトリウム水溶液で１度の順に
抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し
、得られる炉液を真空下濃縮して黄色あわ状物を得、そ
れは約２０ｍ１の酢酸エチル中で摩砕し、−夜スラリー
状とする。スラＩＪ−’に濾過すると灰色がかった白色
固体（収量２．５６．９ ）を得、それは１５０ｄの熱
酢酸エチルから再結晶化し、濾過、乾燥して最終的に１
．２０．Ｆ（３７％）の純粋な２−メチル−Ｎ−（６−
メチル−２−ピリジニル）−４−（４−（モルホリノメ
チル）ベンゾイルオキシ］−２８−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミド１．１−ジオキシド”１１
９７℃で融解する（分解）白色結晶の形で得る。純粋な
生成物は元素分析に加え、マススパクトル、薄層クロマ
トグラフィーおよび赤外吸収スＲクトルにニジ確認した
。
Ｃ，６０，６６；Ｈ，４，９０；Ｎ、１０．４８実測値
： Ｃ，６０，５２；Ｈ，４，９４；Ｎ、１０．５４実
施例４ ２．０７９ （０，００６モル）の４−ヒト９ｏキシ−
２−メチルート５−（６−メチル−２−ピリジニル）−
２Ｈ−１，２−−：ンゾチアジンー３−カルボキシアミ
ド９１．１−：）オキシゾを２０ＬＬのメチレンクロリ
ｒに溶解した溶液を攪拌し、乾燥窒素雰囲気下２．００
Ｎ（０，０１９８モル）のトリエチルアミノ（’２．
８ｄ）を加える。得られた溶液は氷−水浴中で冷却し、
１．８２．１７（０，００６６モル）の４−Ｃモルホリ
ノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩のメチレンクロリ
）’（３０Ｗｔｌ）懸濁液を１５分以上かけて添加する
。得られる反応混合物はその後室温で（〜２０℃）２３
時間攪拌する。攪拌した溶液は５０ｒ：Ｌｌの水で２度
、５０ｙ、ｌの飽和炭３水素す） ＩＪウム水溶夜で２
度、５０ｍＡＤ飽和塩化ナトリウム水溶液で１度の順に
抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し
、得られる炉液を真空下濃縮して黄色あわ状物を得、そ
れは約２０ｍ１の酢酸エチル中で摩砕し、−夜スラリー
状とする。スラＩＪ−’に濾過すると灰色がかった白色
固体（収量２．５６．９ ）を得、それは１５０ｄの熱
酢酸エチルから再結晶化し、濾過、乾燥して最終的に１
．２０．Ｆ（３７％）の純粋な２−メチル−Ｎ−（６−
メチル−２−ピリジニル）−４−（４−（モルホリノメ
チル）ベンゾイルオキシ］−２８−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミド１．１−ジオキシド”１１
９７℃で融解する（分解）白色結晶の形で得る。純粋な
生成物は元素分析に加え、マススパクトル、薄層クロマ
トグラフィーおよび赤外吸収スＲクトルにニジ確認した
。
元素分析 Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４０６Ｓとして計算値：
Ｇ、６１．３０；Ｈ，５，１４；Ｎ、１０．２１実測値
： Ｃ，６０，９１；Ｈ，５，１０；Ｎ、 １０．０９
実施例５ １３．３ｇ（０，０４０モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキシアミドｔ−１０００ｄのメ
チレンクロリド０に溶解した溶液全攪拌し、乾燥窒素雰
囲気下、１８．４．９ （０，１８３モル）のトリエチ
ルアミノ（２５，５ａｌ）ｉ加える。得られる溶液に１
７９（０，０５２２モル）の４−（４−メチルピイラジ
ノメチル）（ンゾイルクロリド塩酸塩（製造例Ｐの生成
物）のメチレンクロ！ｊ ）” （５００１ｒ／り懸濁
液を少しづつ添加する。得られる反応混合物は室温で１
８時間攪拌する。攪拌した混合物は飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で３度、飽和塩化す） ＩＪウム水溶液で１
屁の順で抽出し、有壁層は無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。乾燥剤？！−濾過して除去した後溶媒を減圧下蒸
発にニジ除去し、黄色あわ状物の形で桟上物質を得、そ
れは続いて２リツトルの沸騰酢酸エチルに加える。濾過
して不溶物を除去した後、得られる透明なＦ液は約１０
０ｍｆｆ１容量まで濃縮する。生じる黄色固体生成物ｋ
Ｗ過、乾燥して、最終的に６．０．９（２７％）の純粋
な２−メチル−４−（４−（４−メチルビ（ラジノメチ
ル）ベンゾイルオキシ）−Ｎ−（２−ピリジニル） −
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１．１−ジオキシドｔ−漏水和物の形で得る、ｍ、ｐ。
Ｇ、６１．３０；Ｈ，５，１４；Ｎ、１０．２１実測値
： Ｃ，６０，９１；Ｈ，５，１０；Ｎ、 １０．０９
実施例５ １３．３ｇ（０，０４０モル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキシアミドｔ−１０００ｄのメ
チレンクロリド０に溶解した溶液全攪拌し、乾燥窒素雰
囲気下、１８．４．９ （０，１８３モル）のトリエチ
ルアミノ（２５，５ａｌ）ｉ加える。得られる溶液に１
７９（０，０５２２モル）の４−（４−メチルピイラジ
ノメチル）（ンゾイルクロリド塩酸塩（製造例Ｐの生成
物）のメチレンクロ！ｊ ）” （５００１ｒ／り懸濁
液を少しづつ添加する。得られる反応混合物は室温で１
８時間攪拌する。攪拌した混合物は飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で３度、飽和塩化す） ＩＪウム水溶液で１
屁の順で抽出し、有壁層は無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。乾燥剤？！−濾過して除去した後溶媒を減圧下蒸
発にニジ除去し、黄色あわ状物の形で桟上物質を得、そ
れは続いて２リツトルの沸騰酢酸エチルに加える。濾過
して不溶物を除去した後、得られる透明なＦ液は約１０
０ｍｆｆ１容量まで濃縮する。生じる黄色固体生成物ｋ
Ｗ過、乾燥して、最終的に６．０．９（２７％）の純粋
な２−メチル−４−（４−（４−メチルビ（ラジノメチ
ル）ベンゾイルオキシ）−Ｎ−（２−ピリジニル） −
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１．１−ジオキシドｔ−漏水和物の形で得る、ｍ、ｐ。
１７０−１７３℃（分解）。純粋な生成物は元素分析に
加えて、核磁気共鳴データ、薄層クロマトグラフィーお
工び赤外吸収スペクトルにより確認した。
加えて、核磁気共鳴データ、薄層クロマトグラフィーお
工び赤外吸収スペクトルにより確認した。
元’ＪＡ分析 Ｃ２８Ｈ２，Ｎ５０．Ｓ 、 ０．２
５ Ｎ２０ トＬテ計算値： Ｃ，６０，９１；Ｈ，５
，３９；Ｎ、 １２．６９実測値： Ｃ，６０，８３；
Ｈ，５，３８；Ｎ、１２．３４実施例６ ２．６５ＦＣ０，００７７モル）の４−ヒト９０キシ−
２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミｙ
１．１−ジオキシド”ｉ１５０ｍＪのメチレンクロリ−
に溶解した溶液を攪拌し、乾燥窒素雰囲気下、２．４８
．９ （０，０２４６モル）のトリエチルアミノ（３，
４４ｒｘｌ）ｆ加える。得られる溶液に、３．ＯＦ （
０，００９２’モル）の４−（４−メチルビにラジノメ
チル・）ハンゾイルクロリト０塩酸塩のメチレンクロ、
リド（５０ｒｒｔｌ ） 懸濁液を少しづつ添加する。
５ Ｎ２０ トＬテ計算値： Ｃ，６０，９１；Ｈ，５
，３９；Ｎ、 １２．６９実測値： Ｃ，６０，８３；
Ｈ，５，３８；Ｎ、１２．３４実施例６ ２．６５ＦＣ０，００７７モル）の４−ヒト９０キシ−
２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミｙ
１．１−ジオキシド”ｉ１５０ｍＪのメチレンクロリ−
に溶解した溶液を攪拌し、乾燥窒素雰囲気下、２．４８
．９ （０，０２４６モル）のトリエチルアミノ（３，
４４ｒｘｌ）ｆ加える。得られる溶液に、３．ＯＦ （
０，００９２’モル）の４−（４−メチルビにラジノメ
チル・）ハンゾイルクロリト０塩酸塩のメチレンクロ、
リド（５０ｒｒｔｌ ） 懸濁液を少しづつ添加する。
得られる反応混合物は室温で約１８時間攪拌する。攪拌
した溶液は、飽和炭酸水素す） ＋７ウム水溶液で２度
および飽和塩化ナトリウム水溶液で１度の順で抽出し、
続いて有機層を無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥する。
した溶液は、飽和炭酸水素す） ＋７ウム水溶液で２度
および飽和塩化ナトリウム水溶液で１度の順で抽出し、
続いて有機層を無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥する。
濾過して乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧下蒸発せしめ
、オレンジ色のあわ状物桟上を得る。このあわ状物は５
００−の酢酸エチルに溶解して濾過し、得られる炉液を
約５０−の容量に濃縮して室温で放置する。生じる白色
固体生成物ｋ濾過して集め、乾燥して最終的に８００’
ｌＳｌ’（１９％）の純粋な２−メチル−４−（４−（
４−メチルピペラジノメチル）（ンゾイルオキシ）−Ｎ
−（６−メチル−２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−イ
ンジチアジン−３−カルボキシアミド０１，１−ジオキ
シド９を入水和物として得る、ｍ、ｐ、１７６−１７７
℃。純粋な生成物は元素分析に加えて、薄層クロマトグ
ラフィーおよび赤外吸収スペクトルにニジ確認した。
、オレンジ色のあわ状物桟上を得る。このあわ状物は５
００−の酢酸エチルに溶解して濾過し、得られる炉液を
約５０−の容量に濃縮して室温で放置する。生じる白色
固体生成物ｋ濾過して集め、乾燥して最終的に８００’
ｌＳｌ’（１９％）の純粋な２−メチル−４−（４−（
４−メチルピペラジノメチル）（ンゾイルオキシ）−Ｎ
−（６−メチル−２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−イ
ンジチアジン−３−カルボキシアミド０１，１−ジオキ
シド９を入水和物として得る、ｍ、ｐ、１７６−１７７
℃。純粋な生成物は元素分析に加えて、薄層クロマトグ
ラフィーおよび赤外吸収スペクトルにニジ確認した。
元素分９？ Ｃ２９Ｈ３ｔＮｓ０５Ｓ−０，２５Ｈ２
０として計算値： Ｃ，６１，５２；Ｈ，５，６１；Ｎ
、１２．４７実測値： Ｃ，６１，３７；Ｈ，５，６１
；Ｎ、１２．２８実施例７ １．３２．Ｐ（０，００４モル）の４−ヒト９０キシ−
２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド９１ニージオキ
シド”ｔ”２５ＷＬ／！のメチレンクロリド９に溶解し
た溶液を攪拌しながら、乾燥窒素雰囲気下、１．３３Ｊ
（０，０１３２モル）のトリエチルアミノ（ｔ、ｓ ４
＋ａＪ） ｋ添加する。得られる黄色溶液を氷−水浴中
で冷却し、１．４１（０，００４８モル）の４−（２−
エチルピペリジノメチル）ペンゾイルクロリｒ塩酸塩（
製造例Ｑの生成物）ｋｌｏａ４のメチレンクロリドに溶
解した溶液ｔｌＯ分以上かけて滴下する。得られる反応
混合物は室温（〜２０℃）で１８時間攪拌し、その後２
４時間加熱還流する。この混合物は室温まで冷却し、４
０ｍ１の水で２度、４０ｄの飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で２度および４０ａｄの飽和塩化ナトリウム水溶液
で１度の屓で抽出する。
０として計算値： Ｃ，６１，５２；Ｈ，５，６１；Ｎ
、１２．４７実測値： Ｃ，６１，３７；Ｈ，５，６１
；Ｎ、１２．２８実施例７ １．３２．Ｐ（０，００４モル）の４−ヒト９０キシ−
２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド９１ニージオキ
シド”ｔ”２５ＷＬ／！のメチレンクロリド９に溶解し
た溶液を攪拌しながら、乾燥窒素雰囲気下、１．３３Ｊ
（０，０１３２モル）のトリエチルアミノ（ｔ、ｓ ４
＋ａＪ） ｋ添加する。得られる黄色溶液を氷−水浴中
で冷却し、１．４１（０，００４８モル）の４−（２−
エチルピペリジノメチル）ペンゾイルクロリｒ塩酸塩（
製造例Ｑの生成物）ｋｌｏａ４のメチレンクロリドに溶
解した溶液ｔｌＯ分以上かけて滴下する。得られる反応
混合物は室温（〜２０℃）で１８時間攪拌し、その後２
４時間加熱還流する。この混合物は室温まで冷却し、４
０ｍ１の水で２度、４０ｄの飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で２度および４０ａｄの飽和塩化ナトリウム水溶液
で１度の屓で抽出する。
有機層を無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、濾過後書ら
れるＦ液を真空下黄色あわ状物となるまで濃縮し、それ
は約５０１／のジエチルエーテル中で摩砕する。得られ
る混合物は一夜かけてスラリー状とし、濾過して淡黄色
固体を得る（収量１．７１１ ）、この物質ｔ−３０Ｅ
／の酢酸エチルから再結晶化し、生じる生成物ｔ濾過し
て集め、黄色固体を得る（４６０■）。
れるＦ液を真空下黄色あわ状物となるまで濃縮し、それ
は約５０１／のジエチルエーテル中で摩砕する。得られ
る混合物は一夜かけてスラリー状とし、濾過して淡黄色
固体を得る（収量１．７１１ ）、この物質ｔ−３０Ｅ
／の酢酸エチルから再結晶化し、生じる生成物ｔ濾過し
て集め、黄色固体を得る（４６０■）。
薄層クロマトグラフィー（ＩＬＣ）分析によるとこの物
質は痕跡の夾雑物を含む所望の生成物と判明した。酢酸
エチル（約１０ｄ）からこの物質を再結晶する事にニジ
更なる精製を果たす事ができる。生じ°る黄色結晶性物
質’ｋ濾過し乾燥して最終的に１００■（４，５チ）の
純粋な４−（４−（２−エチルピはリジノメチル）はン
ゾイルオキシ〕−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）
−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド”１１５６℃で融解する（分解）半水化物として得る
。純粋な生成物は元素分析に加えマス２はクトル、薄層
クロマトグラフィーおよび赤外吸収スペクトルにｘＤ確
認した。
質は痕跡の夾雑物を含む所望の生成物と判明した。酢酸
エチル（約１０ｄ）からこの物質を再結晶する事にニジ
更なる精製を果たす事ができる。生じ°る黄色結晶性物
質’ｋ濾過し乾燥して最終的に１００■（４，５チ）の
純粋な４−（４−（２−エチルピはリジノメチル）はン
ゾイルオキシ〕−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）
−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド”１１５６℃で融解する（分解）半水化物として得る
。純粋な生成物は元素分析に加えマス２はクトル、薄層
クロマトグラフィーおよび赤外吸収スペクトルにｘＤ確
認した。
ｊ」１り近Ｃ３（、Ｅ（３□Ｎ４０５Ｓ−ｏ、５Ｈ２０
として計算値： Ｃ，６３，２５；Ｈ，５，８４；Ｎ、
９．８３実測値： Ｇ、６２．９１；Ｈ，５，７３；Ｎ
、９．７０実施例８ １．８２ Ｎ （０，００５５モル）の４−ヒドロキシ
−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミｒＩＪ−ジオキ
シｙｔａｓｗのメチレンクロリドに溶解した溶液を攪拌
し、窒素雰囲気下、１．８２９°（０，０１８モル）の
トリエチルアミノ（２，５ｍｊ）ｋ添加する。得られる
黄色溶液を氷−水浴で冷却し、２．０２＃ （０，００
６６モル）の４−（１−アザシクロオクチルメチル）ペ
ンゾイルクロリｒ塩酸塩（製造例Ｈの生成物）ｔｌ ５
ａｄのメチレンクロリドに溶解した溶液全１５分以上か
けて滴下する。得られる反応液は室温（〜２０℃）で４
０時間攪拌する。攪拌した混合物は５０ｍの水で２度、
５０１１ｔｌの飽和炭酸水素す） ＩＪウム水溶液で２
度および５０ｄの飽和塩化す）＋Ｊウム水溶液で１度の
順に抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過して得られるＦ液を真空下・黄色あわ状物となるま
で濃縮し、それはその後約７５−のジエチルエーテル中
で摩砕する。
として計算値： Ｃ，６３，２５；Ｈ，５，８４；Ｎ、
９．８３実測値： Ｇ、６２．９１；Ｈ，５，７３；Ｎ
、９．７０実施例８ １．８２ Ｎ （０，００５５モル）の４−ヒドロキシ
−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミｒＩＪ−ジオキ
シｙｔａｓｗのメチレンクロリドに溶解した溶液を攪拌
し、窒素雰囲気下、１．８２９°（０，０１８モル）の
トリエチルアミノ（２，５ｍｊ）ｋ添加する。得られる
黄色溶液を氷−水浴で冷却し、２．０２＃ （０，００
６６モル）の４−（１−アザシクロオクチルメチル）ペ
ンゾイルクロリｒ塩酸塩（製造例Ｈの生成物）ｔｌ ５
ａｄのメチレンクロリドに溶解した溶液全１５分以上か
けて滴下する。得られる反応液は室温（〜２０℃）で４
０時間攪拌する。攪拌した混合物は５０ｍの水で２度、
５０１１ｔｌの飽和炭酸水素す） ＩＪウム水溶液で２
度および５０ｄの飽和塩化す）＋Ｊウム水溶液で１度の
順に抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過して得られるＦ液を真空下・黄色あわ状物となるま
で濃縮し、それはその後約７５−のジエチルエーテル中
で摩砕する。
得られる混合物は一夜スラリー状となし、戸数して黄色
固体を得る（収量、２．２５．９ ）。この物質は１５
０ｍ／のシクロヘキサンに溶解し、濾過して不溶物を除
去し、続いてＦ液を約７５ｍ１の容量まで濃縮する。濃
縮Ｆ液を室温で放置すると淡黄色固体を得、それを濾過
乾燥して最終的に４８０■（１６％）の純粋な４−（４
−（１−アザシクロオクチルメチル）ベンゾイルオキシ
フ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ）＃１，１−
ジオキシドを１６３℃で融解する（分解）−水和物とし
て得る。純粋な生成物は元素分析に加えてマススペクト
ルおＪび赤外吸収スペクトルにょシ確認した。
固体を得る（収量、２．２５．９ ）。この物質は１５
０ｍ／のシクロヘキサンに溶解し、濾過して不溶物を除
去し、続いてＦ液を約７５ｍ１の容量まで濃縮する。濃
縮Ｆ液を室温で放置すると淡黄色固体を得、それを濾過
乾燥して最終的に４８０■（１６％）の純粋な４−（４
−（１−アザシクロオクチルメチル）ベンゾイルオキシ
フ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ）＃１，１−
ジオキシドを１６３℃で融解する（分解）−水和物とし
て得る。純粋な生成物は元素分析に加えてマススペクト
ルおＪび赤外吸収スペクトルにょシ確認した。
元素分析 ０３ｏＨ８２Ｎ、０５Ｓ −Ｈ２Ｏとして
計算値： Ｃ，６２，２７；Ｈ，５，９２；Ｎ、９．６
８実測値： Ｃ，６１，８２；Ｈ，５，７７；Ｎ、９．
３５実施例９ ２．６５．９ （０，００８モル）の４−ヒト３０キシ
−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミｙ １．１−ジ
オキシ−を３５ａｄのメチレンクロリド９に溶解した溶
液を攪拌しながら窒素雰囲気下、２．６７ ｇ（０，０
２６４モル〕のトリエチルアミノ（３，７ｄ） ′に添
加する。得られる透明な黄色の溶液を於水浴で冷却し、
２，１５．９ （０，００９２モル〕の４− （Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノメチル）ベンゾイルクロリド９塩酸塩
（製造例Ｓの生成物）ｋ４０ｄのメチレンクロリドに懸
濁した液を１０分以上かけて添加する。得られる反応液
は室温（〜２０℃）で４１時間攪拌する。攪拌した反応
混合物は６０ｍ１の水で１度、６０ｄの飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で２度、および６０ｍの飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で１度の順に抽出する。有機層は無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過して得られるＦ液は真空下黄色
あわ状物質となるまで濃縮する。この桟上を３０ｄの酢
酸エチル中で摩砕し、３時間スラリー状となし、続いて
濾過して淡黄色固体を得る（収量１．６ｆＩ）。この固
体は７５−の酢酸エチルから再結晶化する。生じる灰色
がかった白色の結晶性物質ｔ−戸戸数て集め、乾燥して
最終的に６ｏｏｍ９（ｘｓ％）の純粋な４− Ｃ４−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾイルオキシ−２
−メチル−２Ｈ−１，ｚ−＜ンゾチアジンー３−カルｙ
ｔｔ＃’／７ ミ）’ １．１−：）ｙＰキシｆ （
ｍ、ｐ、 １７３℃（分解）〕を得る。純粋な生成物は
元素分析に加え、マススペクトルおよび赤外吸収スペク
トルにニジ確認した。
計算値： Ｃ，６２，２７；Ｈ，５，９２；Ｎ、９．６
８実測値： Ｃ，６１，８２；Ｈ，５，７７；Ｎ、９．
３５実施例９ ２．６５．９ （０，００８モル）の４−ヒト３０キシ
−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミｙ １．１−ジ
オキシ−を３５ａｄのメチレンクロリド９に溶解した溶
液を攪拌しながら窒素雰囲気下、２．６７ ｇ（０，０
２６４モル〕のトリエチルアミノ（３，７ｄ） ′に添
加する。得られる透明な黄色の溶液を於水浴で冷却し、
２，１５．９ （０，００９２モル〕の４− （Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノメチル）ベンゾイルクロリド９塩酸塩
（製造例Ｓの生成物）ｋ４０ｄのメチレンクロリドに懸
濁した液を１０分以上かけて添加する。得られる反応液
は室温（〜２０℃）で４１時間攪拌する。攪拌した反応
混合物は６０ｍ１の水で１度、６０ｄの飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で２度、および６０ｍの飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で１度の順に抽出する。有機層は無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過して得られるＦ液は真空下黄色
あわ状物質となるまで濃縮する。この桟上を３０ｄの酢
酸エチル中で摩砕し、３時間スラリー状となし、続いて
濾過して淡黄色固体を得る（収量１．６ｆＩ）。この固
体は７５−の酢酸エチルから再結晶化する。生じる灰色
がかった白色の結晶性物質ｔ−戸戸数て集め、乾燥して
最終的に６ｏｏｍ９（ｘｓ％）の純粋な４− Ｃ４−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾイルオキシ−２
−メチル−２Ｈ−１，ｚ−＜ンゾチアジンー３−カルｙ
ｔｔ＃’／７ ミ）’ １．１−：）ｙＰキシｆ （
ｍ、ｐ、 １７３℃（分解）〕を得る。純粋な生成物は
元素分析に加え、マススペクトルおよび赤外吸収スペク
トルにニジ確認した。
元素分析 Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４０５Ｓとして計算値：
Ｃ，６０，９６；Ｈ，４，９１；Ｎ、１１．３７実測値
： Ｃ，６０，４０；Ｈ，４，９１；Ｎ、 １１．２８
実施例１０ １．７．５’（０，００５モ＃）（７）４− ヒ）Ｆｏ
キシ−２−ｆｉメチルＮ−（２−ピリジニル）−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド９１
．ｘ−：）オキシド°’１２０ｄのメチレンクロリドに
溶解した溶液？：攪拌しながら、乾燥窒素雰囲気下、５
５６■（０，００５５モル〕のトリエチルアミノ（０，
４ｏＩＩＩＩりを添加する。得られる黄色溶液を氷−水
浴で冷却し、１．４４＃（０，００５５モル）の４−
（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル）はンゾイルクロリｒ
塩酸塩（製造例Ｔの生成物） ’ｉ２０ＷＬｔのメチレ
ンクロリ−に溶解した溶液を２０分以上かけて滴下する
。得られる反応混合物は室温で（〜２０℃）１２０時間
攪拌し、その後真空下濃縮して黄色あわ状物を得る。こ
の桟上を約２５−の酢酸エチル中で摩砕し、−夜（〜１
６時間）スラリー状とし、続いて戸数し灰色がかった白
色固型物を得る（収量５．２１）。この固型物は３０ｄ
のエタノールから再結晶する。得られる灰色がかった白
色の結晶性物質ｔＦ取し、乾燥して１．１！ｉの１２８
−１３３℃で融解する（分解）固型物を得る。この固型
物ｆ３００ｍｌの酢酸エチルに溶解せしめ、続いて得ら
れるＰ液を約１５ ＯＮｇの容量まで濃縮する。有機濃
縮液はその後室温で一夜放置し、生じる白色結晶性物質
を戸数し、乾燥して最終的に４１０７９（１４チ）の純
粋な４−（：４−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル）ベ
ンゾイルオキシフ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミｒ １，１−ジオキシ−
塩酸塩を１８１〜１８３℃で融解する（分解）半水化物
として得る。
Ｃ，６０，９６；Ｈ，４，９１；Ｎ、１１．３７実測値
： Ｃ，６０，４０；Ｈ，４，９１；Ｎ、 １１．２８
実施例１０ １．７．５’（０，００５モ＃）（７）４− ヒ）Ｆｏ
キシ−２−ｆｉメチルＮ−（２−ピリジニル）−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド９１
．ｘ−：）オキシド°’１２０ｄのメチレンクロリドに
溶解した溶液？：攪拌しながら、乾燥窒素雰囲気下、５
５６■（０，００５５モル〕のトリエチルアミノ（０，
４ｏＩＩＩＩりを添加する。得られる黄色溶液を氷−水
浴で冷却し、１．４４＃（０，００５５モル）の４−
（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル）はンゾイルクロリｒ
塩酸塩（製造例Ｔの生成物） ’ｉ２０ＷＬｔのメチレ
ンクロリ−に溶解した溶液を２０分以上かけて滴下する
。得られる反応混合物は室温で（〜２０℃）１２０時間
攪拌し、その後真空下濃縮して黄色あわ状物を得る。こ
の桟上を約２５−の酢酸エチル中で摩砕し、−夜（〜１
６時間）スラリー状とし、続いて戸数し灰色がかった白
色固型物を得る（収量５．２１）。この固型物は３０ｄ
のエタノールから再結晶する。得られる灰色がかった白
色の結晶性物質ｔＦ取し、乾燥して１．１！ｉの１２８
−１３３℃で融解する（分解）固型物を得る。この固型
物ｆ３００ｍｌの酢酸エチルに溶解せしめ、続いて得ら
れるＰ液を約１５ ＯＮｇの容量まで濃縮する。有機濃
縮液はその後室温で一夜放置し、生じる白色結晶性物質
を戸数し、乾燥して最終的に４１０７９（１４チ）の純
粋な４−（：４−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル）ベ
ンゾイルオキシフ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミｒ １，１−ジオキシ−
塩酸塩を１８１〜１８３℃で融解する（分解）半水化物
として得る。
純粋な生成物は元素分析に加えてマススペクトル、薄層
クロマトグラフィーおよび赤外吸収スペクトルによシ確
認した。
クロマトグラフィーおよび赤外吸収スペクトルによシ確
認した。
元素分析 Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４０５Ｓ −ＨＧｇ・０．５
Ｈ２０として計算値：ｃ、ｓ’、２９；Ｈ，５，３４；
Ｎ、９．９０実測値： Ｃ，５７，４５；Ｈ，５，２５
；Ｎ、 ９．８２実施例１１ ３．０９ （０，００９モル）の４−ヒト頌キシー２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル） −２Ｈ−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミ）＃１．１−ジオキ
シド”ｋ１５０ｍＡ！のメチレンクロリド９に溶解した
溶液を攪拌し、乾燥窒素雰囲気下、２．６３Ｆ（０，０
２６モル）のトリエチルアミノ（３，６５ｒＩｌｌ）
を添加する。
Ｈ２０として計算値：ｃ、ｓ’、２９；Ｈ，５，３４；
Ｎ、９．９０実測値： Ｃ，５７，４５；Ｈ，５，２５
；Ｎ、 ９．８２実施例１１ ３．０９ （０，００９モル）の４−ヒト頌キシー２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル） −２Ｈ−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミ）＃１．１−ジオキ
シド”ｋ１５０ｍＡ！のメチレンクロリド９に溶解した
溶液を攪拌し、乾燥窒素雰囲気下、２．６３Ｆ（０，０
２６モル）のトリエチルアミノ（３，６５ｒＩｌｌ）
を添加する。
得られる溶液に４．２１ （０，０１３１モル〕の４−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（β−フェニルエチル）アミノメチ
ル〕インゾイルクロＩＪ ｈｅ塩酸塩（製造例Ｕの生成
物）を５０ゴのメチレンクロリドに溶解した溶液を少し
づつ添加する。得られる反応液は室温で（〜２０℃）１
８時間攪拌する。攪拌した反応混合物は続いて、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で２度、飽和塩化ナトリウム水
溶液で１度の順で抽出し。
（Ｎ−メチル−Ｎ−（β−フェニルエチル）アミノメチ
ル〕インゾイルクロＩＪ ｈｅ塩酸塩（製造例Ｕの生成
物）を５０ゴのメチレンクロリドに溶解した溶液を少し
づつ添加する。得られる反応液は室温で（〜２０℃）１
８時間攪拌する。攪拌した反応混合物は続いて、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で２度、飽和塩化ナトリウム水
溶液で１度の順で抽出し。
有機層を無水硫醪ナトリウムで乾燥する。乾燥剤ｋ濾過
にｘ９除去した後、減圧下溶媒を留去すると黄色られ状
物桟上を得る。この桟上１ｌ−１００ｄの沸騰イソプロ
ピルアルコールに溶解せしめる。熱イソプロピルアルコ
ール溶液を少量の油状物からデカントして取シ、氷−水
浴に浸し、内容物を激しく攪拌すると白色沈殿物全書る
。５分後生成物を戸数して集め、乾燥して最終的に３．
２６ＩＩ（４３％）の純粋な２−メチル−４−（４−（
Ｎ−メチル−Ｎ−（β−フェニルエチル）アミノメチル
〕インゾイルオキシ） −Ｎ−（２−ピリジニル）−２
Ｈ−１、ｚ−−＜ンゾチアジンー３−カルボキシアミド
１゜ｌ−ジオキシ）＊（ｍ、ｐ、１１７−１２０℃）ｔ
−得る。純粋な生成物は、元素分析に加えて、薄層クロ
マトグラフィーお工び赤外吸収スペクトルによシ確認し
た。
にｘ９除去した後、減圧下溶媒を留去すると黄色られ状
物桟上を得る。この桟上１ｌ−１００ｄの沸騰イソプロ
ピルアルコールに溶解せしめる。熱イソプロピルアルコ
ール溶液を少量の油状物からデカントして取シ、氷−水
浴に浸し、内容物を激しく攪拌すると白色沈殿物全書る
。５分後生成物を戸数して集め、乾燥して最終的に３．
２６ＩＩ（４３％）の純粋な２−メチル−４−（４−（
Ｎ−メチル−Ｎ−（β−フェニルエチル）アミノメチル
〕インゾイルオキシ） −Ｎ−（２−ピリジニル）−２
Ｈ−１、ｚ−−＜ンゾチアジンー３−カルボキシアミド
１゜ｌ−ジオキシ）＊（ｍ、ｐ、１１７−１２０℃）ｔ
−得る。純粋な生成物は、元素分析に加えて、薄層クロ
マトグラフィーお工び赤外吸収スペクトルによシ確認し
た。
元素分析 Ｃ３□Ｈ３ｏＮ４０５Ｓとして計算値：
Ｃ，６５，９６；Ｈ，５，１９；Ｎ、９．６２実測値：
Ｃ，６５，６４；Ｈ，５，２３；Ｎ、 ９．３４実施
例１２ ２．２ ＃ （０，００６７モル）の４−ヒト９０キシ
−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミＹ １，１−
ジオキシド”ｔ”１５０ｄのメチレンクロリドに溶解し
た溶液を攪拌し、乾燥窒素雰囲気下、 １．５’ｌ（０
，０１５７モル）のトリエチルアミノ（２，２ｄ） ｔ
−添加する。得られる溶液に、２．４ ＩＩ（０，００
８モル）の４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミ
ノメチル）インジイルクロリド塩酸塩（製造例Ｖの生成
物）ｔ−５０ｄのメチレンクロリドに溶解した溶液を滴
下する。
Ｃ，６５，９６；Ｈ，５，１９；Ｎ、９．６２実測値：
Ｃ，６５，６４；Ｈ，５，２３；Ｎ、 ９．３４実施
例１２ ２．２ ＃ （０，００６７モル）の４−ヒト９０キシ
−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミＹ １，１−
ジオキシド”ｔ”１５０ｄのメチレンクロリドに溶解し
た溶液を攪拌し、乾燥窒素雰囲気下、 １．５’ｌ（０
，０１５７モル）のトリエチルアミノ（２，２ｄ） ｔ
−添加する。得られる溶液に、２．４ ＩＩ（０，００
８モル）の４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミ
ノメチル）インジイルクロリド塩酸塩（製造例Ｖの生成
物）ｔ−５０ｄのメチレンクロリドに溶解した溶液を滴
下する。
得られる反応液は室温で（〜２０℃）１８時間攪拌する
。攪拌した反応混合物は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で２度、飽和塩化ナトリウム水溶液で１度の順で抽出
し、続いて有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
。攪拌した反応混合物は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で２度、飽和塩化ナトリウム水溶液で１度の順で抽出
し、続いて有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
濾過して乾燥剤を除去した後、減圧下溶媒を留去し、白
色られ状物を得、それは後に酢酸エチルから再結晶する
。白色結晶性物質ｔＦ取し、ジエチルエーテルで洗浄し
て乾燥し、最終的に２．１０．９（５６チ）の純粋な４
−（４−（Ｎ−１ｆルーＮ−シクロヘキシルアミノメチ
ル）ベンゾイルオキシフ−Ｎ−Ｃ２−ピリジル） −２
Ｈ−１，２−インジチアジン−３−カルボキシアミｙ
１．１−ジオキシド（ｍ、ｐ、１６４−１６８℃）を
得る。純粋な生成物は元素分析に加えて薄層クロマトグ
ラフィーおＩび赤外吸収スペクトルにｘシ確認シタ。
色られ状物を得、それは後に酢酸エチルから再結晶する
。白色結晶性物質ｔＦ取し、ジエチルエーテルで洗浄し
て乾燥し、最終的に２．１０．９（５６チ）の純粋な４
−（４−（Ｎ−１ｆルーＮ−シクロヘキシルアミノメチ
ル）ベンゾイルオキシフ−Ｎ−Ｃ２−ピリジル） −２
Ｈ−１，２−インジチアジン−３−カルボキシアミｙ
１．１−ジオキシド（ｍ、ｐ、１６４−１６８℃）を
得る。純粋な生成物は元素分析に加えて薄層クロマトグ
ラフィーおＩび赤外吸収スペクトルにｘシ確認シタ。
元素分析 Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４０５Ｓとして計算値：
Ｇ、６４．２６；Ｈ，５，７５；Ｎ、１０．００実測値
： Ｃ，６３，８９；Ｈ，５，８０；Ｎ、９．８１実施
例１３ ７９０Ｆ’９（０，００２４モル）の４−ヒト９０キシ
−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ）’１．１−：
）オキシド°ｔ”１００ｄのメチレンクロリド°に溶解
した溶液を攪拌し、５７５■（０，００５７モル）のト
リエチルアミノ（０，８０ｄ） ｔ−添加する。得られ
る溶液に、９５０■（０，００２８７モル）の４−〔Ｎ
−メチル−Ｎ−（ｉ−クロロフェニル〕アミノメチル〕
ペンソイルクロリド０塩酸塩１−（製造例Ｗの生成物）
少量づつ添加する。得られる反応液は室温で（〜２０℃
）１８時間攪拌する。攪拌した反応混合物を、飽和炭酸
水素す） ＩＪウム水溶液で２度および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で１度の順に抽出し、続いて有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。濾過して乾燥剤を除去した後
、減圧下溶媒を留去し、黄色あわ状物桟上を得る。この
残金は酢酸エチルから再結晶し、戸数し、ジエチルエー
テルで洗浄後乾燥し最終的に８５Ｍ（５０％）の純粋な
２−メチル−４−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（上−クロ
ロフェニル〕アミノメチル〕インジルオキシ−Ｎ−（２
−ピリジニル） −２Ｈ−１，２−インジチアジン−３
−カルホキシアミヒ１，１−ジオキシド”ｅ％水和物と
して得る、ｍ、ｐ、 １８９−１９１℃。純粋な生成物
は元素分析に加えて、薄層クロマトグラフィーお工び赤
外吸収スペクトルにニジ確認した。
Ｇ、６４．２６；Ｈ，５，７５；Ｎ、１０．００実測値
： Ｃ，６３，８９；Ｈ，５，８０；Ｎ、９．８１実施
例１３ ７９０Ｆ’９（０，００２４モル）の４−ヒト９０キシ
−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ）’１．１−：
）オキシド°ｔ”１００ｄのメチレンクロリド°に溶解
した溶液を攪拌し、５７５■（０，００５７モル）のト
リエチルアミノ（０，８０ｄ） ｔ−添加する。得られ
る溶液に、９５０■（０，００２８７モル）の４−〔Ｎ
−メチル−Ｎ−（ｉ−クロロフェニル〕アミノメチル〕
ペンソイルクロリド０塩酸塩１−（製造例Ｗの生成物）
少量づつ添加する。得られる反応液は室温で（〜２０℃
）１８時間攪拌する。攪拌した反応混合物を、飽和炭酸
水素す） ＩＪウム水溶液で２度および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で１度の順に抽出し、続いて有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。濾過して乾燥剤を除去した後
、減圧下溶媒を留去し、黄色あわ状物桟上を得る。この
残金は酢酸エチルから再結晶し、戸数し、ジエチルエー
テルで洗浄後乾燥し最終的に８５Ｍ（５０％）の純粋な
２−メチル−４−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（上−クロ
ロフェニル〕アミノメチル〕インジルオキシ−Ｎ−（２
−ピリジニル） −２Ｈ−１，２−インジチアジン−３
−カルホキシアミヒ１，１−ジオキシド”ｅ％水和物と
して得る、ｍ、ｐ、 １８９−１９１℃。純粋な生成物
は元素分析に加えて、薄層クロマトグラフィーお工び赤
外吸収スペクトルにニジ確認した。
元素分析 Ｃ３ｏＨｚ５ＣＩＮ４０ｓｓ ・０．２５
Ｈ２Ｏとして計算値： Ｃ，６０，７０；Ｈ，４，３３
；Ｎ、９．４４実測値： Ｃ，６０，４８；Ｈ，４，３
４；Ｎ、 ９．４８実施例１４ １．４９ｇ（０，００４５モル）の４−ヒーロキシー２
−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−は
ンゾチアジンー３−カルボキシアミ）” １．１−ジオ
キシ）’ｅ３０ｘ／のメチレンクロリｒに溶解した溶液
を攪拌し、乾燥窒素雰囲気下、１．６７１１（０，０１
６５モル）のトリエチルアミノ（２，３ｄ）を添加する
。得られる黄色溶液を氷−水浴で冷却し、１．５３ 、
Ｆ （０，００５モル〕の４−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ
−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルカルバミルメチル）アミノ
メチル〕ベンゾイルクロリド塩酸塩（製造例Ｘの生成物
）１ｋｌＯｄのメチレンクロリｒに溶解した溶液を５分
以上かけて滴下する。得られる反応混合物は室温で（〜
２０℃）４時間攪拌する。攪拌した溶液は５０ｄの飽和
塩化す） ＩＪウム水溶液で２度抽出する。有機層を無
水硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、濾過し、得られるＰ液
は真空下濃縮して黄褐色のあわ状桟上を得る。残金は約
７５ｍ／のジエチルエーテル中で３時間の間摩砕し、濾
過してイーシュ色の固型物上寿る（収量２．０．Ｆ）。
Ｈ２Ｏとして計算値： Ｃ，６０，７０；Ｈ，４，３３
；Ｎ、９．４４実測値： Ｃ，６０，４８；Ｈ，４，３
４；Ｎ、 ９．４８実施例１４ １．４９ｇ（０，００４５モル）の４−ヒーロキシー２
−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−は
ンゾチアジンー３−カルボキシアミ）” １．１−ジオ
キシ）’ｅ３０ｘ／のメチレンクロリｒに溶解した溶液
を攪拌し、乾燥窒素雰囲気下、１．６７１１（０，０１
６５モル）のトリエチルアミノ（２，３ｄ）を添加する
。得られる黄色溶液を氷−水浴で冷却し、１．５３ 、
Ｆ （０，００５モル〕の４−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ
−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルカルバミルメチル）アミノ
メチル〕ベンゾイルクロリド塩酸塩（製造例Ｘの生成物
）１ｋｌＯｄのメチレンクロリｒに溶解した溶液を５分
以上かけて滴下する。得られる反応混合物は室温で（〜
２０℃）４時間攪拌する。攪拌した溶液は５０ｄの飽和
塩化す） ＩＪウム水溶液で２度抽出する。有機層を無
水硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、濾過し、得られるＰ液
は真空下濃縮して黄褐色のあわ状桟上を得る。残金は約
７５ｍ／のジエチルエーテル中で３時間の間摩砕し、濾
過してイーシュ色の固型物上寿る（収量２．０．Ｆ）。
この固型物は７５ｄの酢酸エチルに溶解し、濾過して少
量の無定形固型物？除去し、続いて約３５ｉｄの容量ま
で濃縮する。濃縮Ｆ液を氷−水浴中で冷却して放置する
と、ベージュ色の固体を得、それは濾過して集め、乾燥
して最終的に９００■（３５％）の純粋な２−メチル−
４−（４−［Ｎ−メチル−Ｎ −（Ｎ’、Ｎ’ −）；
ｔチｈカルバモイルメチル）アミノメチル］ベンゾイル
オキシＩ −Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド”１．１−ジオ
キシド９を得る、ｍ、ｐ、１６３℃（分解）。純粋な生
成物は元素分析に加え、マススイクトル、薄層クロマト
グラフィーおよび赤外吸収スペクトルにニジ確認した。
量の無定形固型物？除去し、続いて約３５ｉｄの容量ま
で濃縮する。濃縮Ｆ液を氷−水浴中で冷却して放置する
と、ベージュ色の固体を得、それは濾過して集め、乾燥
して最終的に９００■（３５％）の純粋な２−メチル−
４−（４−［Ｎ−メチル−Ｎ −（Ｎ’、Ｎ’ −）；
ｔチｈカルバモイルメチル）アミノメチル］ベンゾイル
オキシＩ −Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド”１．１−ジオ
キシド９を得る、ｍ、ｐ、１６３℃（分解）。純粋な生
成物は元素分析に加え、マススイクトル、薄層クロマト
グラフィーおよび赤外吸収スペクトルにニジ確認した。
元素分析 Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５０６Ｓとして計算値：
Ｇ、５９．５７；Ｈ，５，１９；Ｎ、１２．４２実測値
： Ｃ，５９，７５；）（，５，３４；Ｎ、１２−１３
実施例１５ １．６６、Ｆ（０，００５モル）の４−ヒト９０キシ−
２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド９１．１−ジオ
キシｒを４５ｙｎｌのメチレンクロリドに溶解した溶液
を攪拌し、乾燥窒素雰囲気下５５６ｍｐ（０，００５５
モル）のトリエチルアミノ（０，７７ｍＡり を加える
。得られる黄色溶液を氷−水浴で冷却し、１．４７ Ｆ
（０，００５５％ル）Ｏｌ−（４−クロロカルボニル
インジル）ピリジニウムクロリド（製造例Ｙの生成物）
ヲ１０分以上かけて少量づつ添加する。得られる反応混
合物は冷却しながら３０分間、続いて室温で（〜２０℃
）で２１．５時間攪拌する。生成する濃密なスラリーｔ
−濾過し、少量のメチレンクロリｒで洗浄し１５８−１
７８℃で融解する（分解）白色固体物質ｉ２．３．９得
る。固型物は１５０ｄのインプロパツールに溶解し、少
量の白色不溶物’ｔ濾過して除去し、続いて得られるＦ
液？約１２５ｄの容量に濃縮して再結晶する。生じる白
色結晶性物質’Ｔｈ濾過して集め、乾燥して最終的に６
２０〜（２２％）の純粋な２−１ｆｋ−４−Ｃ４−Ｃピ
リジニウムメチルコインソイルオキシ） −Ｎ−（２−
ピリジニル）−２８−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシアミｒ１．１−ジオキシドクロリド°（ｍ、ｐ
、１９０℃（分解）〕を得る。純粋な生成物は元素分析
に加えて、核磁気共鳴データおよび赤外吸収スペクトル
によう確認した。
Ｇ、５９．５７；Ｈ，５，１９；Ｎ、１２．４２実測値
： Ｃ，５９，７５；）（，５，３４；Ｎ、１２−１３
実施例１５ １．６６、Ｆ（０，００５モル）の４−ヒト９０キシ−
２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド９１．１−ジオ
キシｒを４５ｙｎｌのメチレンクロリドに溶解した溶液
を攪拌し、乾燥窒素雰囲気下５５６ｍｐ（０，００５５
モル）のトリエチルアミノ（０，７７ｍＡり を加える
。得られる黄色溶液を氷−水浴で冷却し、１．４７ Ｆ
（０，００５５％ル）Ｏｌ−（４−クロロカルボニル
インジル）ピリジニウムクロリド（製造例Ｙの生成物）
ヲ１０分以上かけて少量づつ添加する。得られる反応混
合物は冷却しながら３０分間、続いて室温で（〜２０℃
）で２１．５時間攪拌する。生成する濃密なスラリーｔ
−濾過し、少量のメチレンクロリｒで洗浄し１５８−１
７８℃で融解する（分解）白色固体物質ｉ２．３．９得
る。固型物は１５０ｄのインプロパツールに溶解し、少
量の白色不溶物’ｔ濾過して除去し、続いて得られるＦ
液？約１２５ｄの容量に濃縮して再結晶する。生じる白
色結晶性物質’Ｔｈ濾過して集め、乾燥して最終的に６
２０〜（２２％）の純粋な２−１ｆｋ−４−Ｃ４−Ｃピ
リジニウムメチルコインソイルオキシ） −Ｎ−（２−
ピリジニル）−２８−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシアミｒ１．１−ジオキシドクロリド°（ｍ、ｐ
、１９０℃（分解）〕を得る。純粋な生成物は元素分析
に加えて、核磁気共鳴データおよび赤外吸収スペクトル
によう確認した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ （式中、Ｒは２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル
、６−フルオロ−２−ピリジル、６−クロロ−２−ピリ
ジル、５−メチル−３−イソオキサゾリルまたは２−チ
アゾリルであり；Ｙは各々のアルキル部分に３つまでの
炭素原子を持つＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ−メチル
−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（β−フェニルエチル）アミノ、
Ｎ−エチル−Ｎ−（β−フェニルエチル）アミノ、シク
ロアルキル部分に各々６つまでの炭素原子を持つＮ−メ
チル−Ｎ−シクロアルキルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ
−シクロアルキルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルア
ミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−メチル−
Ｎ−（￥ｐ￥−クロロフェニル）アミノ、Ｎ−エチル−
Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−
（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルカルバミルメチル）アミノ、Ｎ
−メチル−Ｎ−（Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルメチ
ル）アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、２−メチルピペ
リジノ、２−エチルピペリジノ、ホモピペリジノ、１−
アザシクロオクチル、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリ
ノまたはチオモルホリノであり；Ｚはピリジニウム、２
−メチルピリジニウム、３−メチルピリジニウム、４−
メチルピリジニウム、２，６−ジメチルピリジニウム、
２，４，６−トリメチルピリジニウム、３−エチルピリ
ジニウム、４−エチルピリジニウム、３−エチル−４−
メチルピリジニウム、４−エチル−２−メチル−ピリジ
ニウムまたは５−エチル−２−メチルピリジニウムであ
り；および Ａは医薬として適当な陰イオンである） の化合物またはその医薬として適当な酸付加塩。 ２、Ｒが２−ピリジルまたは６−メチル−２−ピリジル
であり、Ｙがピペリジノである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ３、Ｒが２−ピリジルまたは６−メチル−２−ピリジル
であり、およびＹがモルホリノである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ４、Ｒが２−ピリジルまたは６−メチル−２−ピリジル
であり、およびＹがＮ−メチル−ピペラジノである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ｒが２−ピリジルであり、およびＹが各々のアルキ
ル部分に３つまでの炭素原子を持つＮ，Ｎ−ジアルキル
アミノである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、Ｒが２−ピリジルであり、およびＹがＮ−メチル−
Ｎ−（β−フェニルエチル）アミノである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ７、Ｒが２−ピリジルであり、Ｙがシクロアルキル部分
に６つまでの炭素原子を持つＮ−メチル−Ｎ−シクロア
ルキルアミノである特許請求の範囲第１項記載の化合物
。 ８、Ｒが２−ピリジルであり、ＹがＮ−メチル−Ｎ−（
￥ｐ￥−クロロフェニル）アミノである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ９、Ｒが２−ピリジルであり、Ｚがピリジニウムである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、医薬として適当な担体および抗関節炎有効量の特
許請求の範囲第１項記載の化合物からなる抗関節炎組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US738805 | 1985-05-29 | ||
| US06/738,805 US4623486A (en) | 1985-05-29 | 1985-05-29 | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61277683A true JPS61277683A (ja) | 1986-12-08 |
| JPH0575754B2 JPH0575754B2 (ja) | 1993-10-21 |
Family
ID=24969564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61123215A Granted JPS61277683A (ja) | 1985-05-29 | 1986-05-28 | ベンゾチアジン ジオキシド誘導体 |
Country Status (25)
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