PL149241B1 - Method of obtaining granules containing a physiologically active substance - Google Patents

Description

OPIS PATENTOWY 149 241

POLSKA

RZECZPOSPOLITA

LUDOWA

URZĄD

PATENTOWY

PRL

Patent dodatkowy do patentu n--Int. Cl.⁴ A61K 9/16

Zgłoszono: 85 06 04 (P. 253800) A61K ' 9/42

Pierwszeństwo: 84 06 04 dla zastrz. 1 84 06 04 dla zastrz. 3 84 07 31 dla zastrz. 2 Japonia

Zgłoszenie ogłoszono: 86 08 12

Opis patentowy opublikowano: 1990 06 30

Twórcy wynalazku: Shinji Ando, Masami Ohtaguro, Takayoshi Masuda, Joshimoto Watanabe

Uprawniony z patentu: Mitsui Toatsu Chemicals, Inc.,

Tokio (Japonia)

Sposób wytwarzania granulek zawierających substancję fizjologicznie czynną

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania granulek zawierających substancję fizjologicznie czynną, a zwłaszcza granulek charakteryzujących się tym, że zawarta w nich substancja lub substancje fizjologicznie czynne pozostają trwałe w środowisku obojętnym, a ulegają rozpuszczeniu w środowisku kwaśnym.

W niniejszym wynalazku termin „środowisku obojętne oznacza środowisko o pH 5-8, co odpowiada warunkom panującym w żwaczu przeżuwaczy oraz jamie ustnej i przełyku zwierząt jednożołądkowych.

Przeżuwacz pozwala wielu mikroorganizmom żyć w obojętnym środowisku swojego żwacza i wykorzystuje ich działalność do trawienia takich składników, jak celuloza, których nie trawią zwierzęta jednożołądkowe.

W trakcie badań fizjologicznych i dietetycznych dotyczących przeżuwaczy, podkreślono istnienie żwacza jako jedną z przyczyn ograniczenia produkcyjności przeżuwaczy w ostatnich latach. Wynikiem tego jest ogromna ilość prac dotyczących umożliwienia substancjom fizjologicznie czynnym, których konsumpcja w żwaczu nie jest pożądana, przejście przez żwacz w stanie w zasadzie nie zmienionym i uleganie rozkładowi i absorpcji w żołądku właściwym przeżuwaczy i dalszych częściach układu trawiennego. W ten sposób substancję fizjologicznie czynną można wykorzystać bardziej wydajnie. Tak więc z punktu widzenia efektywności hodowli przeżuwaczy jest to długo oczekiwana metoda otrzymywania granulek, które umożliwiają fizjologicznie czynnej substancji pozostanie trwałą w środowisku obojętnym (w żwaczu), a rozpuszczenie się w środowisku kwaśnym (w żołądku właściwym). Taka technika jest także użyteczna jeśli idzie o substancje fizjologicznie czynne, które powinny się rozpuszczać w żołądku zwierząt jednożołądkowych. Zaproponowano wiele sposobów umożliwiających przejście fizjologicznie czynnej substancji w stanie zasadniczo nie zmienionym przez żwacz przeżuwacza. Jednakże żadna z nich nie wydaje się być w. pełni skuteczna. Przykładowo znane są z niemieckiego opisu patentowego nr 2 212 568

149 241 granulki złożone z substancji przydatnej biologicznie, powleczone warstewką zawierającą alifatyczny kwas monokarboksylowy o 14-22 atomach węgla, kwas rycynolowy lub ich mieszaninę, lub też warstewkę zawierającą sól każdego z tych kwasów lub ich mieszaninę.

Znany jest z japońskiego zgłoszenia patentowego nr 45 224/1974 sposób otrzymywania kapsułki tłuszczu zawierającej aminokwas. Sposób ten polega na rozproszeniu aminokwasu lub polipeptydu w stopionej mieszaninie złożonej z tłuszczu i temperaturze topnienia 40°C lub wyższej i tłuszczu o temperaturze topnienia niższej niż 40°C i nalanie powstałej zdyspergowanej mieszaniny do wody o temperaturze pomiędzy 20°C a 40°C.

Znana jest z japońskiego zgłoszenia patentowego nr 1 057/1981 granulka z biologicznie czynnej substancji pokrytej powłoką utworzoną z nasyconego prostołańcuchowego lub rozgałęzipnęgp, .podstawionego lub niepodstawionego monokarboksylowego kwasu alifatycznego mającego ćo najmniej 14>atomów węgla lub z jego soli, lub też z mieszaniny kwasu nasyconego lub jego soli z nie nasyconyihi, prostołańcuchowym lub rozgałęzionym, podstawionym lub nie podstawionym alifatycznym kwasem monokarboksylowym mającym co najmniej 14 atomów węgla, lub z jegtrsolą.· ' - ' ·· · ·· '

Znane jest z japońskiego opisu wyłożeniowego nr 154 956/1981 biologicznie czynna substancja ziarnista o warstewce powlekającej zawierającej alifatyczny kwas monokarboksylowy o 14-22 atomach węgla lub mieszaninę soli kilku alifatycznych kwasów monokarboksylowych o 14-22 atomach węgla. Także w japońskim opisie wyłożeniowym nr 175 449/1983 opisano substancję biologicznie czynną zamkniętą w powłoczce z materiału zabezpieczającego zawierającego jedną lub więcej substancji wybranych z grupy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych, nasyconych lub nie nasyconych kwasów monokarboksylowych, uwodornionych tłuszczów roślinnych i uwodornionych tłuszczów zwierzęcych oraz chitosanu.

Wadą przedstawionych w opisie patentowym RFN nr 2 212 568, japońskim zgłoszeniu patentowym nr 45 224/1974 i japońskim zgłoszeniu patentowym nr 1 057/1981 jest to, że czas dostępny dla trawienia i absorpcji jest zbyt krótki aby mogły nastąpić wystarczające strawienie i absorpcja, ponieważ w pierwszym rzędzie w jelicie cienkim i dalszej części układu trawiennego musi być osiągnięty rozkład substancji powlekającej.

W japońskich opisach wylożeniowych nr 154956/1981 i nr 175 449/1983, mając na względzie wyeliminowanie powyższej wady, stosowanie takich materiałów powlekających, które ulegają rozkładowi umożliwiając jednej lub większej ilości substancji przydatnych dla zwierząt, rozpuszczenie się w żołądku właściwym. Jednak skuteczności tych sposobów nie można uznać za dostateczną, gdyż rozkład materiałów powlekających w żołądku właściwym nie przebiega wystarczająco.

Tak więc przy istniejącym stanie wiedzy nie ma takich granulek o takiej budowie, że zawarta w nich substancja fizjologicznie czynna będzie zatrzymywana w żwaczu (w środowisku obojętnym), a wymywać z nich w żołądku właściwym (w środowisku kwaśnym).

Stan faktyczny jest więc taki, iż nadal brak jest dodatków do mieszanek pokarmowych, które przechodziłyby przez żwacz w stanie zasadniczo nie zmienionym, a rozpuszczały się w żołądku właściwym i w dalszej części układu trawiennego.

Celem wynalazku jest również opracowanie sposobu wytwarzania granulek zawierających substancję fizjologicznie czynną, która to granulka byłaby trwała w środowisku obojętnym, a rozkładała się lub rozpuszczała w środowisku kwaśnym.

Sposób wytwarzania granulki zawierającej substancję fizjologicznie czynną, według wynalazku polega na tym, że uprzednio przygotowaną granulkę zawierającą substancje A, B i C, przy czym stosuje się 5%-90% wagowych substancji B i co najmniej 10% wagowych substancji C w stosunku do wagi granulki, poddaje się obróbce cieplnej działającej wyłącznie na jej powierzchnię w temperaturze wyższej od temperatury topnienia substancji C, przez co najmniej jedną minutę wytwrzając na powierzchni obrabianej cieplnie granulki warstewkę zabezpieczającą.

Korzystnie obróbkę cieplną prowadzi się w temperaturze od 80° do 120°C, w czasie od 5 do 120 minut.

Korzystnie przygotowaną wcześniej granulkę, która zawiera co najmniej substancje A i C poddaje się obróbce cieplnej oddziałującej na jej powierzchnię w temperaturze wyższej od temperatury topnienia substancji C, w obecności substancji B, przez co najmniej jedną minutę.

149 241

Termin „substancja fizjologicznie czynna, który się tu stosuje może oznaczać w przypadku przeżuwaczy przykładowo pożywienie, pokarm dla bydła zawierający pożywienie i/lub środki lecznicze, które powinny absorbować się w żołądku właściwym i dalszych częściach układu trawiennego do ciała przeżuwacza per se, nie ulegając spożyciu przez mikroorganizmy w żwaczu. Z drugiej strony, w przypadku zwierząt jednożołądkowych, oznacza to pożywienie i środki lecznicze, które powinny rozpuścić się w żołądku. Przykładami takich substancji są aminokwasy, pochodne aminokwasów, białka, witaminy, enzymy, węglowodany, środki lecznicze dla zwierząt, hormony itd. Szczegółowymi przykładami tych substancji są: jako aminokwasy - metionina, lizyna, treonina, leucyna, izoleucyna, tryptofan, fenyloamina, walina i glicyna: jako pochodne aminokwasów, przykładowo N-acyloaminokwasy - N-stearoilometionina, N-eleilometionina, sól wapniowa Nhydroksymetylometioniny, chlorowodorek lizyny, hydroksyanalogi metioniny i glutaminian sodu, jako białka - mączka rybna, kazeina, białko kukurydziane i ziemniaczane, jako witaminy witamina A, palmitynian witaminy A, octan witaminy A - karoten, witamina D2, witamina Da, witamina E, wodorosiarczyn menadinowo-sodowy, grupa witaminy B-tiamina, chlorowodorek tiaminy, ryboflamina, kwas nikotynowy, amid kwasu nikotynowego, pentobenian wapnia, pentotenian choliny, chlorowodorek pirydoksyny, chlorek choliny, cyjanokobalamina, biotyna, kwas foliowy i kwas p-aminobenzoesowy; jako enzymy - preparat proteazy amylazy, mieszany preparat enzymatyczny i preparat lipazy; jako węglowodany - skrobia, glikoza i sacharoza; jako środki lecznicze dla zwierząt - antybiotyki takie, jak tetracykliny, aminoglikozydy, makrolidy, polipeptydy, polisacharydy i poliestry, substancje przeciwczerwiowe, takie jak Negphone, substancje przeciwpasożytnicze, takie jak sole piperazyny; jako hormony estrowe, takie jak estrogen, stilbestrol i heksestrol oraz hormony tyroidowe, takie jak tyroproteina i goitrogen.

Chociaż substancje te stosuje się na ogółą pojedynczo, można je stosować także w postaci mieszaniny. Te fizjologicznie czynne substancje mogą znajdować się w warstwie powierzchniowej. Z punktu widzenia trwałości tych substancji w żwaczu, lepiej jest jednak, aby nie znajdowały się one w warstwie powierzchniowej.

Szczegółowymi przykładami substancji B, która jest trwała w środowisku obojętnym lecz rozkłada się lub rozpuszcza przy pH niższym od 3, na przykład w kwaśnym środowisku kwasu solnego, mogą być pochodne celulozy, takie jak benzyloaminometyloceluloza, dwumetyloaminometyloceluloza, piperydyloetylohydroksyetyloceluloza, octanodwuetyloaminooctan celulozy, i dwubutyloaminohydroksypropyloeter celulozy, pochodne poliwinylowe, takie jak kopolimer winylodwuetyloaminy i octanu winylu, kopolimer winylobenzyloaminy i octanu winylu, poliwinylodwuetyloaminoacetyloacetal, kopolimer winylopiperydyloacetyloacetalu i octan winylu, dwuetyloaminooctan poliwinyloacetalu,polidwuetyloaminoetylometakrylan, polidwuetyoaminometylostyren, poliwinyloetylopirydyna, kopolimer winyloetylopirydyny i styrenu, kopolimer winyloetylopirydyny i akrylonitrylu, kopolimer metylowinylopirydyny i akrylonitrylu i kopolimer metylowinylopirydyny i styrenu; polisacharydy zawierające azot, takie jak chitosan i chityna, sole polisacharydów z metalami, takie jak alginian wapnia; nierozpuszczalne w wodzie sole kwasu słabszego niż kwas solny i przyswajalnego przez żywy organizm jak węglan wapnia, fosforan trójwapniowy, jednowodorofosforan wapnia, fosforan trój magnezowy, fosforan cynku, fosforan glinu, krzemian wapnia, pirofosforan wapnia, węglan magnezu, węglan ołowiu i węglan kobaltu.

Zawartość substancji B w warstwie powierzchniowej powinna wynosić co najmniej 10% wagowych. Jeżeli zawartość ta będzie niższa niż 10% wagowych, wówczas relatywnie wzrośnie zawartość substancji C i dlatego fizjologicznie czynna substancja stanie się trudna do rozpuszczenia w żołądku właściwym przeżuwacza, w wyniku czego uzyska się słaby efekt. Ponadto substancja B może znajdować się w warstwie wewnętrznej (to jest w wewnętrznej części warstwy powierzchniowej) bez jakichkolwiek przeszkód.

Ilość stosowanej substancji B może występować w zakresie od 5% do 90% wagowych, lub lepiej od 10% do 80% wagowych w stosunku do całkowitej masy granulek.

Ponadto zawartość w warstwie powierzchniowej co najmniej jednej substancji C wybranej z grupy zawierającej prostołańcuchowe lub rozgałęzione, nasycone lub nie nasycone kwasy mono4

149 241 karboksylowe o co najmniej 14 atomach węgla i ich sole, tłuszcze zwierzęce o temperaturze topnienia 40°C lub wyższej, tłuszcze roślinne o temperaturze topnienia 40°C lub wyższej i wosku o temperaturze topnienia 40°C lub wyższej, powinna być niższa niż 90% wagowych. Jeżeli zawartość ta będzie wynosiła 90% wagowych lub więcej, substancja fizjologicznie czynna stanie się trudna do rozpuszczenia w żołądku właściwym przeżuwacza i także uzyska się słaby efekt.

Substancja C może znajdować się bez żadnych przeszkód w wewnętrznej części warstwy powierzchniowej. Ilość stosowanej substancji C powinna ogólnie wynosić co najmniej 10% wagowych w stosunku do całkowitej masy produkowanych granulek. Przy ilości mniejszej niż 10% wagowych występuje tendencja do znacznego osłabienia trwałości fizjologicznie czynnej substancji nawet w środowisku obojętnym tak, że nie osiągnie się znacznego efektu. Jeżeli użyje się nadmiernie dużej ilości substancji C spowoduje to problemy tego rodzaju, że odpowiednio zostanie obniżona zawartość substancji użytecznych i ich rozpuszczanie nawet przy niższym pH od 3 będzie utrudnione. Tak więc nie osiągnie się zadowalających efektów.

W niniejszym wynalazku oprócz wspomnianych wyżej substancji A, B i C można dla różnych celów domieszać odpowiednio jeden lub więcej składników czwartego rodzaju. Szczególnymi przykładami składnika czwartego rodzaju mogą być: substancje wiążące, substancja rozluźniająca gęstość względną, wypełniacz, modyfikator smaku, środek smarujący i tym podobne.

Granulki zawierające substancję fizjologicznie aktywną, będące przedmiotem niniejszego wynalazku, wytwarza się w następujący sposób.

Według pierwszej metody granulki zawierające co najmniej substancje A, B i C poddaje się obróbce cieplnej traktując jedynie ich powierzchnię w temperaturze powyżej temperatury topnienia substancji C, przez co na powierzchni granulek wytwarza się warstewka zabezpieczająca. W metodzie tej w pierwszym rzędzie należy otrzymać granulki zawierające co najmniej substancje A, BiC.

Można też stosować konwencjonalne procesy granulacji oraz popularne kształty granulek, jeżeli tylko proces granulacji i kształt granulki obejmują substancje A, B i C lub ewentualnie czwarty składnik.

Jeżeli chodzi o procesy granulacji, można tu wymienić takie konwencjolane procesy jak na przykład granulacja toczna, granulacja przez wytłaczanie, granulacja przez sprasowanie, granulacja fluidyzacyjna, granulacja przez kruszenie, granulacja przez mieszanie i tym podobne. Ponadto granulki mogą mieć kształt tabletki, ziarna, prostopadłościanu, grudki lub tym podobne.

Granulki zawierające substancję fizjologicznie czynną, według wynalazku, wytwarza się w sposób opisany poniżej.

Pierwszy sposób wytwarzania granulek polega na tym, że granulki zawierające co najmniej substancje A, B i C poddaje się obróbce cieplnej traktując w ten sposób jedynie ich powierzchnię w temperaturze powyżej temperatury topnienia substancji C. Użyte tutaj wyrażenie „poddając obróbce cieplnej oznacza wystawienie granulek na działanie ustalonej wcześniej temperatury. Chociaż obserwuje się pewne efekty poddając obróbce cieplnej granulki znajdujące się w stanie spoczynku, lepsze wyniki uzyska się poddając granulki obróbce cieplnej w procesie fluidyzacyjnym lub wibracyjnym. Jako proces fluidyzacji lub wibracji stosuje się jakikolwiek znany proces tego typu i można go prowadzić w taki sposób, aby granulki zawierające co najmniej substancje A, B i C onie uległy uszkodzeniu. Czas konieczny do poddania obróbce cieplnej zależy od temperatury topnienia substancji C i od temperatury stosowanej przy poddawaniu obróbce cieplnej - dlatego też nie można go uogólniać. Jednakże jeżeli czas ten jest zbyt krótki na powierzchni nie utworzy się warstewka, gdy jednak z kolei jest on zbyt długi, cała granulka zostanie poddana obróbce cieplnej.

Zgodnie z drugim sposobem wytwarzania granulek w pierwszym rzędzie wytwarza się granulki zawierające co najmniej substancje A i C, a powstałe granulki poddaje się obróbce cieplnej w temperaturze wyższej niż temperatura topnienia substancji C w obecności substancji B, przez co tworzy się warstewka zabezpieczająca na powierzchni granulek. W sposobie tym konieczne jest otrzymanie granulek zawierających co najmniej substancje A i C w ten sam sposób co w pierwszej metodzie. Granulki mogą zawierać wymienioną poprzednio czwartą substancję lub substancje oraz część substancji B. Granulację prowadzi się w ten sam sposób jak to uprzednio opisano.

Sposób ten można prowadzić poddając powierzchnię granulek zawierających co najmniej substancje A i C obróbce cieplnej w temperaturze wyższej niż temperatura topnienia substancji C,

149 241 w obecności substancji B. Użyte tu wyrażenie „poddając obróbce ciej»ki^j“ oznacza wystawianie granulek na działanie ustalonej wcześniej temperatury i nie jest ograniczone procesem poddawania obróbce cieplnej. Czas konieczny do poddania obróbce cieplnej zależy od temepratury topnienia substancji C i temperatury poddania obróbce cieplnej i dlatego nie można go uogólniać. Jednakże jeżeli jest on zbyt krótki, może się nie utworzyć wystarczająca warstewka ogólnie zaleca się poddawanie obróbce cieplnej co najmniej przez jedną minutę. Chociaż pewne efekty uzyskuje się poddając granulki obróbce cieplnej nawet w stanie spoczynku, lepsze efekty można uzyskać poddając granulki obróbce cieplnej w procesie fluidyzacyjnym lub wibracyjnym. Fluidyzację lub wibrację prowadzi się w celu jednorodnego pokrycia co najmniej substancję B granulek zawierających co najmniej substancje A i C, a sposób nie ogranicza intensywności tych procesów. Jako metodę fluidyzacji lub wibracji stosuje się jakikolwiek zanny proces tego typu. Co do intensywności, to fluidyzację lub wibrację prowadzi się w taki sposób, aby granulki zawierające co najmniej substancje A i C nie uległy uszkodzeniu.

Ilości substancji B mogą na ogół zawierać się w zakresie 5-80 części wagowych, korzystnie 8-70 części wagowych na 100 części wagowych granulki zawierającej co najmniej substancje A i C. Jeżeli ilość występującej wspólnie substancji B jest niższa od podanej dolnej granicy, wówczas nie może wytworzyć się skutecznie działająca warstewka i trwałość substancji fizjologicznie czynnej ulegnie osłabieniu nwet w warunkach obojętnych, tak więc nie uzyska się zadowalających efektów. Jeżeli ilość występującej wspólnie substancji B przekracza wymienioną górną granicę, relatywnie obniży się ilość substancji użytecznych i spadnie rozpuszczalność substancji fizjologicznie czynnej nawet w środowisku kwaśnym, tak więc znów nie uzyska się zadowalających efektów.

Zgodnie z kolejnym sposobem sporządza się w pierwszym rzędzie granulki zawierające co najmniej substancje A i C w ten sam sposób jak w drugim sposobie.

Następnie powstałe granulki zostają pokryte co najmniej substancją B poprzez powlekanie w masie, powlekanie fluidyzacyjne, powlekanie na sucho lub podobnymi sposobami, albo też przez zastosowanie kapsułek.

Jak opisano powyżej granulki pokryte w warstwie powierzchniowej zabezpieczającą warstewką zawierającą co najmniej 10% wagowych substancji B i najwyżej 90% wagowych substancji C można stosować jako dodatek do mieszanek pokarmowych. Zwierzęta, którym podaje się te dodatki do mieszanek pokarmowych, zwłaszcza przeżuwacze, to bydło mięsne, bydło mleczne, cielęta, owce, kozy i tym podobne.

Przy stosowaniu tych dodatków do mieszanek paszowych zawarta w nich substancja fizjologicznie czynna przechodzi przez żwacze przeżuwaczy w stanie zasadniczo nie zmienionym i rozpuszcza się oraz ulega absorpcji w ich żołądku właściwym tak, że przeżuwacze mogą skutecznie wykorzystać tę substancję.

Ponieważ granulki zawierające według niniejszego wynalazku, substancję fizjologicznie czynną są wystarczająco trwałe w środowisku obojętnym i umożliwiają fizjologicznie czynnej substancji lub substancjom w nich zawartym na rozpuszczenie się w środowisku o pH 3 lub niższym, są one szczególnie przydatne jako granulki stosowane jako dodatki do mieszanek pokarmowych dla zwierząt. Ponadto sposób sporządzania granulek według niniejszego wynalazku jest bardzo przydatny, gdyż składa się z prostych etapów i umożliwia dobór substancji B i C we właściwy sposób.

Niniejszy wynalazek zostanie zilustrowany bardziej szczegółowo przez następujące przykłady i przykłady porównawcze. Wszystkie oznaczenia „część lub częśc““ oraz „%“ w przykładzie i przykładach porównawaczych oznaczają część lub części wagowe i odpowiednio procenty wagowe.

Przykłady I-V i przykłady porównawcze I i II. Po dokładnym wymieszaniu w mieszarce spiralnej DL-metioniny, fosforanu trójwapniowego, kwasu stearynowego i metylocelulozy (tylko w przykładzie II) w odpowiednich stosunkach podanych w tablicy 1, stosując tabletkarkę uzyskano tabletki o szerokości 2 mm i długości 3 mm. Uzyskane tabletki poddawano obróbce cieplnej w odparowalniku obrotowym w warunkach podanych w tablicy 1. Tak sporządzone tabletki poddawano obróbce cieplnej tylko na powierzchni, a próby na ługowanie tabletek prowadzone w roztworze obojętnym (0,1 molowy bufor fosforanu sodowego o pH 7,0) i w roztworze kwaśnym (0,1 normalny kwas solny) dały niżej podane wyniki. Każdą z prób ługowania prowadzono w następujący sposób: 5 g tabletek sporządzonych jak podano powyżej umieszczano w erlenmajerce i

149 241 zalewano 100 ml obojętnego lub kwaśnego roztworu. Po wytrząsaniu w 37°C na wstrząsarce przez ustalony wcześniej czas, ilość DL-metioniny wyługowaną z tabletek do odpowiedniego roztworu mierzono za pomocą metody miareczkowania jodometrycznego. Czas wystrząsania ustalono na 10 godzin w przypadku roztworu obojętnego, a na 3 godziny w przypadku roztworu kwaśnego.

Składy, warunki obróbki cieplnej i wyniki prób ługowania w przykładach i przykładach porównawczych zsumowano w tabeli 1. W tabeli tej przykład porównawczy I obrazuje przypadek, w którym w ogóle nie prowadzono obróbki cieplnej, a przykład porównawczy. II obrazuje przypadek, w którym obróbka cieplna wpływała nie tylko na powierzchnię granulek, lecz także na ich wnętrze.

W przykładach tych kwas stearynowy stanowi co najmniej jedną substancję wybraną z podanej wcześniej kategorii C. Ponieważ kwas stearynowy ma temperaturę topnienia 70,l°C, temperaturę obróbki cieplnej ustalono na 90°C lub 120°C.

Tabela 1

Przykład i przykład porównawczy	Skład	Warunki obróbki cieplnej	Ługowanie metioniny
DL-metio- nina (%)	Fosforan trójwapniowy su (%)	Kwas arynowy (%)	Metylo- celuloza (%)	Tempera- tura (°C)	Czas (minuty)	W roztworze W roztworze
obojętnym (%)	kwaśnym (%)
Przykład	1	30	30	40		90	10	10	81
	2	30	30	40	-	90	60	8	81
	3	30	30	40	, -	120	30	8	81
	4	20	65	13	2	90	40	7	85
	5	35	15	50	-	90	40	9	79
Przykład	1	30	30	40	-	-		18	78
porów-	2	30	30	40	-	150	360	2	6
nawczy

Przykłady VI i VII oraz przykłady porównawcze III i IV.

W ten sam sposób jak w poprzednich przykładach i przykładzie porównawczym tabletki zawierające chlorowodrek L-lizyny, węglan wapnia i olej uwodorniony w 54°C sporządzano i poddawano obróbce cieplnej. Ilość wyługowanego chlorowodorku L-lizyny oznaczano metodą kolorymetryczną z ninhydryną. Składy, warunki .obróbki cieplnej oraz wyniki prób ługowania zsumowano w tabeli 2.

Tabela 2

Przykład i przykład porównawczy (%)	Skład	Warunki obróbki cieplnej	Ługowanie chlorowodorku L-lizyny
Chlorowo- dorek L-lizyny (%)	Węglan wapnia (%)	Olej uwodorniony w54°C (%)	Tempera- tura (°C)	Czas (minuty)	W roztworze obojętnym (%)	W roztworze kwaśnym (%)
Przykład	6	30	30	40	80	60	10	77
	7	20	40	40	80	60	9	79
Przykład	3	30	30	40			18	76
porów-	4	30	30	a 40	100	360	3	8
nawczy

Przykład VIII. W taki sam sposób jak w przykładzie I sporządzano tabletki zawierające chlorowodorek L-lizyny, węglan ' wapnia i wosk candelilla i poddawano je obróbce cieplnej. Ilość wyługowanego chlorowodorku L-lizyny oznaczano metodą kolorymetryczną z ninhydryną. Składy, warunki obróbki cieplnej i wyniki prób ługowania zsumowano w tabeli 3.

149 241

Tabela 3

Przy- kład	Skład	Warunki obróbki cieplnej	Ługowanie chlorowodorku L-lizyny
Chlorowodorek L-lizyny (%)	Węglan wapnia (%)	Wosk Candelilla (%)	Tempe- ratura (°C)	Czas (minut)	W roztworze obojętnym (%)	W roztworze kwaśnym (%)
8	30	30	40	90	60	13	79

Przykład IX. W taki sam sposób jak w przykładach I-V sporządzono tabletki składające się z amidu kwasu nikotynowego, dwumetyloaminocelulozy i oleju uwodornionego w 54°C, oraz poddawano je obróbce cieplnej. Ilość wyługowanego amidu kwasu nikotynowego oznaczono przez pomiar zawartości azotu za pomocą metody Kjeldahla. Składy, warunki obróbki cieplnej oraz wyniki prób ługowania zsumowano w tabeli 4.

Tabela 4

Ługowanie chlorowodorku

Przy- kład	Skład	Warunki obróbki cieplnej	L-lizyny
Amid kwasu nikotynowego (%)	Dwumetylo- aminoceluloza (%)	Olej uwodorniony w54°C (%)	Tempera- tura (°C)	Czas (minuty)	W roztworze obojętnym (%)	W roztworze kwaśnym (%)
9	30	30	40	80	60	11	82

Przykłady X - XIX i przykłady porównawcze V i VI. Po dokładnym wymieszaniu w mieszalniku spiralnym DL-metioniny, kwasu stearynowego i poliakrylanu sodowego (tylko w przykładzie XIII) w odpowiednich stosunkach podanych w tabeli 5 sporządzono stosując tabletarkę, tabletki o szerokości 2 mm i długości 3 mm. 100 części tak otrzymanych tabletek i fosforan trójwapniowy w ilościach podanych w tabeli 5 ładowano do odparowalnika obrotowego, w którym kręcono powstałą mieszaninę w warunkach podanych w tabeli 5.

Stosując tabletki sporządzone w podany wyżej sposób, przeprowadzono- próby na ługowanie w roztworze obojętnym (0,1 molowy bufor fosforanu sodowego o pH 7,0) i w roztworze kwaśnym (0,1 normalny kwas solny). Każdą z prób ługowania prowadzono w następujący sposób. 5g sporządzonych wyżej tabletek nalewano w erlenmajerce 100 ml obojętnego lub kwaśnego roztworu. Po wytrząsaniu na wstrząsarce w 37°C przez określony uprzednio czas, ilość DL-lizyny wyługowanej z tabletek do odpowiedniego roztworu mierzono za pomocą miareczkowania jodometrycznego. Czas wytrząsania ustalono na 10 godzin dla roztworu obojętnego, a na 3 godziny dla roztworu kwaśnego.

Skład, warunki obróbki cieplnej oraz wyniki prób ługowania zsumowano w tabeli 5.

Tabela 5

Warunki

Przykład i przykład porównawczy	Skład	obróbki cieplnej	Ługowanie metioniny
DL-metio- nina (%)	Kwas stearynowy (%)	Poliakrylan sodu (%)	Fosforan trójwapniowy (część)	Tempera- tura (°C)	Czas (minuty)	W roztworze obojętnym (%)	W roztworze kwaśnym (%)
Przykład 10	50	50	-	10	90	60	15	85
11	50	50	-	30	90	60	8	82
12	50	50	-	50	90	60	3	60
13	50	48	2	30	90	60	5	80
14	50	50	-	30	90	5	12	88
15	50	50	-	30	90	30	10	85
16	50	50	-	30	90	120	7	81
17	20	80	-	30	90	60	5	63
18	65	35	-	30	90	60	13	92
19	50	50	- '	30	120	30	8	83
Przykład 5	50	50	-	-	-	. -	82	96
porów- 6	50	50	-	-	90	60	25	27

nawczy

149 241

Przykład XX. Tabletki zawierające chlorowodorek L-lizyny i olej uwodorniony w 54°C sporządzano w ten sam sposób, jak w przykładach Χ-ΧΙΧ. 100 części tabletek i 30 części węglanu wapniowego ładowano do obrotowego odparowalnika, w którym powstałą mieszaninę poddawano podczas kręcenia obróbce cieplnej. Ilość wyługowanego chlorowodorku L-lizyny oznaczano za pomocą kolorymetrii ż ninhydryną. Skład, warunki obróbki cieplnej oraz wyniki prób ługowania zsumowano w tabeli 6.

Tabela 6

Przy- kład	Skład	Warunki obróbki cieplnej	Ługowanie chlorowodorku L-lizyny
Chlorowodorek L-lizyny (%)	Olej uwodorniony w54°C (%)	Węglan wapnia (część)	Tempe- ratura (°C)	Czas (minut)	W roztworze obojętnym (%)	W roztworze kwaśnym (%)
20	50	50	30	100	30	5	88

Przykład XXI. Po dokładnym wymieszaniu w mieszarce spiralnej amidu kwasu nikotynowego i oleju uwodornionego w 54°C w odpowiednich proporcjach podanych w tabeli 7, sporządzono kuliste granulki o średnicy 2 mm stosując granulator kulisty. 100 części kulistych granulek i 30 części dwuaminocelulozy ładowano do obrotowego odparowalnika, w którym podczas kręcenia poddawano powstałą mieszaninę obróbce cieplnej. Ilość wyługowanego amidu kwasu nikotynowego oznaczano poprzez pomiar zawartości azotu zgodnie z metodą Kjeldahla. Składy, warunki obróbki cieplnej oraz wyniki ługowania zsumowano w tabeli 7.

Tabela 7

Przy- kład	Skład	Warunki obróbki cieplnej	Ługowanie amidu kwasu nikotynowego
Amid kwasu nikotynowego (%)	Olej uwodorniony w54°C (%)	Dwuamino- celuloza (część)	Tempera- tura (°C)	Czas (minuty)	W roztworze obojętnym (%)	W roztworze kwaśnym (%)
21	50	50	30	100	30	8	87

Przykład XXII-XXV i przykład porównawczy VII.

Po dokładnym wymieszaniu w mieszarce spiralnej DL-metioniny (A), oleju uwodornionego w 54°C (C) i karboksymetylocelulozy jako substancji wiążącej, w odpowiednich stosunkach podanych w tabeli 8, stosując granulator sporządzano kuliste granulki mające średnicę 3 mm. Wówczas 100 części powstałych granulek i kwaśny węglan wapnia (B) w ilościach podanych w tabeli 8 ładowano do obrotowego odparowalnika, w którym powstałą mieszaninę poddawano, kręcąc, obróbce cieplnej w 90°C przez 40 minut. Następowało wówczas powlekanie kulistych granulek. Z tak otrzymanym dodatkiem do mieszanek pokarmowych prowadzono próby na ługowanie DLmetioniny w sztucznych sokach trawiennych żwacza i żołądka właściwego oraz analizowano skład każdej warstwy kulistej granulki.

Jako sztuczny sok trawienny żwacza, stosowany w próbkach na ługowanie DL—metoniny, użyto 0,1 molowy bufor fosforanu sodowego. Natomiast 0,1 normalny kwas solny zastosowano jako sztuczny soli trawiennej żołądka właściwego przeżuwaczy. Każdą z prób ługowania prowadzono w następujący sposób. 5 g sporządzonych w powyższy sposób kulistych granulek będących dodatkiem do pokarmów umieszczono w erlenmajecze o pojemności 300 ml i zalewano sztucznym sokiem trawiennym żwacza lub żołądka właściwego, a następnie utrzymywano w 37°C na wstrząsarce. Po wytrząsaniu powstałej mieszaniny przez wcześniej określony czas, ilość DL-metioniny wyługowanej z granulek do odpowiedniego soku trawiennego mieszano za pomocą miareczkowa149 241 9 nia jodometrycznego. Czas wytrząsania ustalano na 10 godzin w przypadku sztucznego soku trawiennego żwacza, a na 3 godziny dla soku trawiennego żołądka właściwego.

Analizę składów poszczególnych warstw kulistej granulki prowadzono następująco. Każdą z 50 kulistych granulek przecinano na dwie części stosując szczypczyki i pobierano około 0,5 g odliczając 20% średnicy kulki na warstwę powierzchniową i część wewnętrzną pozostałości tak, aby można je było poddać analizie. Ilość tłuszczu oznaczano poprzez grupy estrowe, kwaśny węglan wapnia za pomocą absorpcji atomowej, a DL-metioninę poprzez miareczkowanie jodometryczne. Składy, wyniki prób ługowania oraz wyniki analiz składów każdej warstw w przykładach, i przykładach porównawczych zsumowano w tabeli. 8. Wyniki analiz składów każdej warstwy zostały wyrażone w taki sposób, że ilości trzech składników pomijając substancję wiążącą sumują się do 100, mimo że substancji tej nie analizowano.

Tabela 8

Przykład i przykład porównawczy	Skład	Wyługowana x 1/ DL-metionina	Zawartość w warstwie powierzchniowej	Zawartość w warstwie wewnętrznej
A (część)	C (część)	Substancja wiązana (część)	B (część)	Sztuczny sok trawienny żwacza	Wyługowana DL-metionina	A (%)	c (%)	B (%)	A (%)	c (%)	B (%)
Przy- 22	50	50	0,5	30	7	84	2	30	68	50	46	4
kład 23	70	30	0,5	30	8	86	4	25	69	67	24	9
24	70	30	0,5	30	5	83	2	22	76	68	21	11
25	50	59	0,5	7	3	70	2	81	17	49	48	3
Przy- 7 kład porów- nawczy	50	50	0,5	3	3	27	1	93	6	47	49	4

x 1/Wyrażono w % wyługowanej DL-metioniny w stosunku do całkowitej DL-metioniny

Przykłady XXVI i XXVII. Po dokładnym wymieszaniu w mieszarce spiralnej chlorowodorku L-lizyny (A) i utwardzonego oleju palmowego (C) w odpowiednich stosunkach podanych w tabeli 9, sporządzono kuliste granulki o średnicy 3 mm stosując granulator. 100 części uzyskanych kulistych granulek i 30 części fosforanu trójwapniowego ładowano do aparatu do powlekania metodą fluidyzacyjną, w którym następowało powlekanie poprzez fluidyzację rozpryskując 20 części utwardzonego oleju palmowego. Stosując tak otrzymany granulowany dodatek pokarmowy, prowadzono próby ługowania analizy dla każdej warstwy kulistych granulek w ten sam sposób, jak w przykładzie XXII. Ilość wyługowanego chlorowodorku L-lizyny oznaczono za pomocą kalorymetrii stosując ninhydrynę. Składy analizowano stosując metodę kolorymetryczną z ninhydryną dla chlorowodorku L-lizyny, metodą absorpcji atomowej dla fosforanu trójwapniowego i metodę grup estrowych dla utwardzonego oleju palmowego. Wyniki podano w tabeli 9.

Tabela 9

Przykład	Skład	Wyługowany chlorowodorek L-lizyny x 1/	Zawartość w warstwie powierzchniowej	Zawartość w warstwie wewnętrznej
A (%)	c (%)	B (część)	Sztuczny sok trawienny (%)	Sztuczny sok trawienny żołądka właściwego (%)	A %	C %	B %	A %	C %	B %
26	40	60	30	5	81	1	67	32	38	58	4
27	70	30	30	7	83	6	59	35	68	27	5

x 1/ Wyrażono w % wyługowanego chlorowodorku L-lizyny w stosunku do całkowitej ilości chlorowodorku L-lizyny

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania granulek zawierających substancję fizjologicznie czynną, zawierającą co najmniej substancję A, fizjologicznie czynną substancję B trwałą w środowisku obojętnym lub rozkładającą się lub rozpuszczającą przy pH = 3 lub niższym i co najmniej jedną substancję C wybraną z grupy składającej się z prostołańcuchowych lub rozgałęzionych, nasyconych lub nienasyconych kwasów monokarboksylowych mających 14 atomów węgla lub ich soli, tłuszczów zwierzęcych o temperaturze topnienia 40°C lub wyższej, tłuszczów roślinnych o temperaturze topnienia 40°C lub wyższej i wosków o temperaturze topnienia 40°C lub wyższej, przy czym granulka posiada warstewkę ochronną zawierającą co najmniej substancje B i C na swojej powierzchni obejmujący mieszanie i granulowanie substancji (A) z substancją (B) i co najmniej jednej substancji (C), znamienny tym, że uprzednio przygotowaną granulkę zawierającą substancje A, B i C, przy czym stosuje się 5%-90% wagowych substancji B i co najmniej 10% wagowych substancji C w stosunku do wagi granulki, poddaje się obróbce cieplnej działającej wyłącznie na jej powierzchnię w temperaturze wyższej od temperatury topnienia substancji C, przez co najmniej jedną minutę wytwarzając na powierzchni obrabianej cieplnie granulki warstewkę zabezpieczającą.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obróbkę cieplną prowadzi się w temperaturze od 80° do 120°C, w czasie od 5 do 120 minut.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przygotowaną wcześniej granulkę, która zawiera co najmniej substancje A i C poddaje się obróbce cieplnej oddziałującej na jej powierzchnię w temperaturze wyższej od temperatury topnienia substancji C, w obecności substancji B, przez co najmniej jedną minutę.

   Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz.

   Cena 1500 zł