PL149549B1 - Method of obtaining derivatives of 2-/1-substituted-3-guanidin/-4-/2-alkyl-4-imidazolilo/thiazole - Google Patents

Description

OPIS PATENTOWY

149 549

POLSKA

RZECZPOSPOLITA

LUDOWA

Patent dodatkowy do patentu nr Zgłoszono: 87 10 27

Pierwszeństwo: 86 10 /P. 26Θ454/

Stany Zjednoczone Aneryki |cz¥ieL_N|_A ‘

Int. Cl.4 C07D 417/04

URZĄD

PATENTOWY

PRL

Zgłoszenie ogłoszono: 88 09 o 1 Opis patentowy opublikowano: 1990 06 30

Twórca wynalazku

Uprawniony z patentu: Pfizer Inc., Nowy Jork /Stany Zjednoczone Aneryki/

SPOSÓB ITTWIAZJAIIA POCHODNYCH

2-/1-PODSTAWIONEGO-3-GUUNIDTOO/-/-//-ALKILO-4-IMIDAZOLILO/TIAZOLU

Przedmiotem wynalazku jest sposób wtwaazalia pochodnych 2-/l-podstawionego-3-£Uanidyno/ /-4-/2-alkilo-4-imidazolilo/tiazolu lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych, ewentualnie w postaci uwodnionej, a zwłaszcza 2-/1-pentylo-^-^uisuiidyno/-4-/2-metylo-4-imidazolilo/tiazolu i jego krystaliznnego trójwodzismu dwuchlorowodorku, mających korzystne właściwości prsse^cjwwrzodowe.

Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameeyki nr 4 560 690 znany jest 2-/1-pentylo-3-gusmidyno/ /-4-/2-meeylo-4-imiidzzoilo/tiazol i różne jego analogi, będące związkami o cennej aktywności Drzeciwwrzodowjj. I opisie omówiono szczegóły dotyczące farmaceutycznych kompozycji i sposobu hamowania wrzodów z zastosowaniem tych związków.

Znany ze wspominanego opisu patentowego sposób Zeitera wy t w aa? z ania 2-/1-oentylo-2-£Uιatidcno/-4-/2-IiityClo4-imidaayZilo/tiazzlu o wzorze 1, w któzym Z oznacza grupę benzylową lub /C.jcC^/alkiZLową^, a ^r1 oznacza grupę /^C1-C5/alkilową^, ^ze^tawtono na schLemacie na r^ysun^ku.

Z dwicyjanamidu sodowego otrzymuje się podstawioną cyjan oguanidynę o wzorze 3, z której działaniem siarkowodoru otrzymuje się podstawiony guanylotiomocznik o wzorze 2, sprzężony następnie z pochodną imidazolu o wzorze 4. Otrzymane produkty są wocdrębniane na ogół jako ich sole dwubromowodorowe i przekształcane w korzystne sole dwichlorowodorowe poprzez ich wolne postaci zasadowe. Takie postępowanie wymaga użycia toksycznych reagentów, dwicyjanamidu sodowego i siarkowodoru, stanowiących zagrożenie dla środowiska. I szczególności stosowanie dużych nadmiarów siarkowodoru, ewentualnie pod ciśnieniem, nastręcza szczególne trudności, które ograniczają rozmiary szarż produkcyjnych. Znanej metodzie wtwarzania brak nadto elastyczności, która jest ważna przy prowadzeniu całej sekwennji reakcji, mających na celu otrzymanie każdego potrzebnego związku o wzorze 1.

149 549

149 549

Sposób według wynalazku jest wysoce elastyczną drogą prowadzącą do wytworzenia związków o wzorze 1, w której unika się stosowania toksycznego dwicyjanamidu sodu i siarkowodoru, a ^«τ^β^η się bezprecedensową, kataizzowaną kwasem reakcję wsiany aminy, polegającą na działaniu aminy o- wzorze RNH^ na 2-guanidyyo-4-/2-alliio-4-imidazolilo/tiazol o wzorze 5 z bezpośrednim ^tworzeniem związku o wzorze 1, przy czym reagenty stosuje się w stanie czystym lub reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji.

W procesie prowadzonym sposobem według wnalazku, sól kwasu o wz orze 5» czyli dwichloro wodorek, poddaje się reakcji z co najmniej 1 równoważnikiem molowym, stosując same reagenty, albo reakcję prowadzi się w obecności obojętnego dla środowiska reakcji rozpuszczalnika lub rozpuszczalników, korzystnie w nadmiarze /molowym/ aminy, w celu bezpośredniego wywożenia odpowieidiiej soli kwasowej związku o wzorze 1.

Wyrażenie rozpuszczalnik obojętny wobec środowiska reakcji dotyczy rozpuszczalnika, który nie oddziaływuje wzajemnie z substancjimi wejściowymi, związkami przejccowy^mi lub produktami w taki sposób, który w^itywałby szkodliwie ni wydajność wywarzanego produktu. Określenie /^-Cę/alkil dotyczy grup llkiOiwych z łmicuchem prostym lub rozgałęzonym zawiera jących od 1 d^o 5 Pomrów węgla. Korzystnym ^^tawnó^iem ^r1 we wzorze ¹ jest; ^gru^pi mety^lowa^, a torzystnymi podstawnikami R są benzyl, pentyl i 2-metylobutyl.

Wynlazek dotyczy rówiież sposobu wyważania krystalizznego tróiwodzianu dwlchlzrzwodoΓiu 2-/1-ptntylz-3-guanidynoZ-4-/2-mieyloo4-imidazolilo/tiazzlu, mającego wnźną przewagę nad znanym, bezwodnym awlchlzrowodorkiem wytwarzanym metodą Reitnra, który jest bezpostaciowy, nie tak ławy do oczyszczenia i ma właściwości, z^kle mżej oapowieaiie dla składnika preparatów użytecznych do stosowania w leczeniu ludzi.

Sposób według wynalazku jest łatwy do prowadzenia. Jeżeli produkt ma być bezpośrednio pochodną guaylotiazolu o wzorze 1, to reakcję prowadzi się dogocdnie stosując wodrębnioną sól jedno- lub dwikwasu związku o wzorze 5, dostarczając tą drogą źródła potrzebnego katalizatora kwasowego. Kwasowy katalizator może być mocnym kwasem /np. HB?, HCl, p-CH^C^H^SO^H/ albo słabym kwasem /np. CH^COOH, N^CC/. Najkorzystniejsze jest stosowanie soli awlcihLorowodorzwej o wzorze 5. Sól tę ogrzewa się z co najmilej 1 równoważnikiem molowym aminy o wzorze RNHg. Τβι^θη^ηΓΗ, która na ogół ^raźnie przewyższa temperaturę otoczenia, nie jest krytyczną cechą sposobu według ^nalazku. Temmetatury w zakresie 5O-15O°C są na ogół zlaowilająie, przy czym korzystnym zakresem jest 95-115°C. W temperaturach, które są wższe od temperatury wrzenia aminy, ważne jest prowadzenie rtakcji pod ciśnieniem. Reakcję prowadzi się ewetnualnit w obecności rozpuszczalnika obojętnego wobec reakcji jako rozcieńczalnika, ale korzystne jest po prostu prowadzenie reakcji czystych substancji, w obecności nadmiaru aminy, np. 5-20 równoważników molowych.

Związki wyjściowe o wzorze 5 wytwarza się dogodnie według La Maatina i in. /opis pateno©*»! St. Zje^dn. Amtyki nr 4 574 843/. Gdy ^r1 we wzorze 5 oznacza gru^pę metylową, La Μ1^^^ζι i iⁿ. opisują woZaębnn£liie związku o wzorze 5 jako soli jedozbΓOizwodazowij. Zwwązek ten lepiej preparuje się jednak jako sól dwibrzmzwodoΓZwą według Cue. /Europejskie zgłoszenie patentowe nr 178 123, opublikowane w kwietniu 1986 r./. Ten ostatni związek ulega łatwo konw^aj!, przez jego postać wolnej zasady, w inne solt kwasowe, takie jak obecnie uznana za korzystną sól aiJlchlorowoazroia.

Rei^cje wymiany aminy Wgocdnie obserwuje się st«nldadZiwmⁱ metodami chromaloorrfii cienkowarstwowej TLC i wysokosprawnej ihrzIniaoggra‘ii cieczowej HPLC.

Krystaliczny tróiizaziao awlchlzrowodorku 2-/1-peitylo-3-gulniayno/-4-/2-metylo-4-imidlzolilo/tlazolu otrzymuje się przez krystalizację z rozcieńczonego, wodnego roztworu kwasu solnego, ewennusarnie rozcieńczonego dodatkowo mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem organicznym, tak^im jak acetonitryl, w temperaturach zawsartych z^kle w zakresie 0-50°C. W razin potrzeby rnkrystalizuje się go z wodnych rozpuszczalników, np. ioZalalceozOtΓylu, w tym samym zakresie tempenatur. W temperaturach poniżej 50°C i pod ciśnieniem otoczenia trów/odzian jest trwały, pozostając w postaci krystalicznej. W temperaturach powyżej 50°C, np. w 70°C pod ciśnienim otoczenia, traci on powoK wodę hydratacyjną, ale będzie ją ławwo odzyskiwał podczas magazynowania w temperaturze otoczenia i jtoslnikoio wsokiej wilgotność i. Trójwodzian

149 549

Skazuje charakterystykę silnie endoteraiczną w temperaturze 107-109°C w badaniu różnicowej kalorymetrii skaningowej.

Następujące materiały zmieszano dokładnie we wskazanych proporc jach wagowch:

Trójwodzian dwuchlorowodorku

2-/1-pen tylo-3-guanidyno/-4-/2-metyloo44i_middzoliio/tiazolu 144,9* Bezwodna laktoza 175,8 Skrobia 1500 175,8 Stearynian magnezu 7,5 *144,9 mg trójwodziarnu dwichlorowodorku jest równoważne 100 mg bezwodnej, wolnej zasady, czyli 100 mgA /100 mg aktywności/.

Twarde kapsułki żelatynowe, o odpo^^w^cd^j.ch rozmiarach napełniono 500 mg mieszanki podanej posżej co odpowiada 100 mgA/kapsułkę. Kapsułki te skazały dobrą trwałość chemiczną i fizyczną po przechosw^iiu w ostrych warunkach /96% leku uwolnionego w 15 minut w wodzie przy zastosowaniu standardosch metod rozpuszczania/. _x

Następu jące przykłady podano dla ilustracji i sposobu według w^nalazku.

Przykł ad I. Trójwodzian dwuchlorowodorku 2-/1 -pen tylo-5guumidyno/-4-/2-metylo-4-imidazooilo/tiazolu.

Metoda A. Bo trójszyjnej, okrągłodennej kolby o pojemności 50 ml, wP^osażonej w chłodnicę zwrotną, termometr i mieszadło oechίtlicznt wprowadzono pentyloaminę /15,0 g, 172 mmla/ i dwuchlorowodorek 2-gu^ni.^no-^^·^tjrlo--4-i^idazo^i.3^<^y^-t:Lazolu /10,0 g, 25,8 mmla/. Gęstą zawiesinę ogrzewano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną /1O4°C/ w atmosferze azotu.

W temperaturze około 90°C mieszanina reakcyjna stała się jednorodna. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 19 godzin. Chromatografia TLC i HPLC wkazsay, że reakcja jest zakończona. ft»sty, brązos syrop ochłodzono do temperatury 50^^ następnie aodtn- 130 ml acetonu, po czym 12 ml stężonego HCI. Zaczęły wtrącać się ciała stałe. Zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej i krystaizowwano przez 1 godzinę. Odsączono prawie białe ciało stałe, przemyto je acetonem_ra następnie suszono na powietrzu w tempera turze otoczenia. Surowe, suszone ciało stałe ważyło 6,9)3 g /48,8% wdajnoćcl/.

Surowy produkt rozpuszczono w 80 ml ciepłego /45°C/ acetonu/w-al /1:1/, a następnie potraktowano 1,0 g aktywowanego węgla. Roztwór traktowany węglem przesączom przez lejek uprzeanipokryty ziemią okrzemkową, a następnie wkładkę z bibuły przemyto 11 ml acetonu/wody /1:1/. Przesącz przeniesiono do czystej kolby i ochł-azono w łaźni lodowej. PowoH dodano stężony HC1 /32 m/. Ciało stałe wtrąciło się po dodaniu około 20% stężonego kwasu. Gdy dodawanie kwasu było zakończone, ciało stałe krlstali-iwalo przez 1,0 godzinę w temperaturze otoczenia. Białe ciało stałe odsączono, przemyto acetonem, a następnie suszono na powietrzu otrzymując krystaliczną trójwodną, dwuchloroiodorową sól /5,85 g, 415% całkowitej wńaanosd/. Badanie mikroskopowe pod mikroskopem polary’zująyym wkazało obecność kryształów w formie podobnej do igieł. Skaning różnicow wkazał główną enaoteroę w temperaturze 1O7-1O9°C, niezmienioną przy suszeniu próżn-iwo bez ogrzewali a. ,

Analiza:

Obliczono dla c1₅H₂oN6S./HCl/2./H2O/₃: C 37,22, H 6,74, N 20,04, S 7,64, Cl 16,90,

H20 12,87.

Znaleziono: C 36,97, H 6,57, N 19,89, S 7,82, Cl 16,83, HgO 13,32.

P^odczas magazynowania w temperaturach powżej ⁵°°C ^pro^auk^t ten traci wodę. ^Na ^prz^lkła^a po 1 tygodniu w temperaturze 70°C, poziom wody został obniżony do 5,69%. Pon-wny powrót do stanu równowagi w temperaturze pokojowej i przy wilgotnosci względnej 84% następuje w ciągu dwóch tygodni, przy czym tworzy się znowu tróji-azitn.

Analiza:

Znaleziono: C 37,02, H 6,66, N 19,83, H₂0 13,45.

Po suszeniu próżn-iwm w temperaturze 65°C do stałej wagi, badanie oikr-skopoit wkazało, 'Wże otrzymany bezwodny produkt był bezpostaciow· Różnicowa kalnymetria skaningowa nie wkazywata tna-teroy w temperaturze 1O7-1O9°C.

149 549

AiaO.izy HPLC prowadzono na kolumnie microBNLAPAK C18 /7,8 mm ID x 30 cm/, stosując detektor ultrafioletu /254 mn/. Stosowano eluent zawierający bufor wodny i metanol /1:1/ przy 1 ml/min. Bifor zawierał 0,05 M BagPO^, 0,01 M heksanosulfonianu sodu i 0,1% tró je tyło ami iny, a doprowadzono go do pH 3,0 kwasem fosforowym.

Aializy TLC były prowadzone na płytkach z żelem ^ζεο^οη^!^ Merck Pre-Coated /60F-254/ z zastooowaniem jako eluenta metanolu/aody/da^etylo£miny /20:4:1/.

Zmiany stechiomeerii, czasu reakcji i temperatury prowadzą do następujących wyników, które podano w tabeli.

Tabela

Zmienne	CWkowite wdajności
Molowy równo- ważnik aminy	Molowy równoważnik kwasu	Temperatwpa /°C/	Czas /h/	Surowy /#/	Relccy- stali- zo^^ny
5,1	HCl /2,0/	104	19	48	-
10,0	HCl /2,0/	102	24	58	32
10,0	HCl /2,0/	102-107	19	48	43
17,6	HCl /2,0/	103	17,5	45	-
13,4	HOlca/1,0/	104	52	60	-
13,4	Msb/1,0/	104	18	61c	-

Okwas octowy kwas p-toluenosunnoowy^ cpróba HPLC

Metoda 0. ^zpostaciowy dwŁchlorowodorek 2-/1 -pentylo-3-guanidyno/-4-/2-metylo-4-imidazolilo/tiazolu otrzymano według przykładu 5 opisu patentowego St. Zjedn. Amryki nr 4 560 690. Tak więc 8,1 g soli dwibromo wwozowej rozpuszczono w 150 mL wody w temperaturze 50°C. V ciągu 1 godziny, podczas mieszania, dodano NagCB^.HgB /8,86 g/ w 80 mL HgB, a po mieszaniu przez dodatkowe 0,5 godziny w temperaturze otoczenia, odzyskano zasadę przez odsączenie i niecałkowite suszenie przez 48 godzin w próżni. Csatą porcję rozpuszczono w 200 ml acetonu, sklarowano przez odsączenie 1 przesącz zakwaszono 3,4 ml 12N HC1 i rozcieńczono 100 ml świeżego acetonu. Bzyskanie przez odsączenie i suszenie w temperaturze 60°C w próżni przez 24 godziny dało

6,3 g rβzrsβtariowero dwuιchOorowodoΓku, prawidłem naazozowa^oo jgko Ο^Η^Ν^ΉΗΟΙ^.0,5HgO:

Obliczono: C 41,71, H 6,19, N 22,45.

ZmaLeziono: C 41,90, 41,60, H 6,20, 6,23, N 22,55, 22,48.

Produkt ten /3,01 g/ rozpuszczono w 75 ml HgB, podczas mieszania. Dodano 0,3 aktywowanego węgla i całość mieszano przez 15 minutka następnie przesączono. Do przesączu dodano stężony HC1 /25 ml/. Brutalizacja zaczęła się w ciągu kilku minut. Po krystaizoowaniu przez 1 godzinę, tytułowy produkt odzyskano przez odsączenie z użyciem 4 m. wody płuczącej i suszono na powietrzu przez 18 godzin, 2,9 g, zawsatość wody 12,6%, właściwości jak produktu z metody A. Produkt ten eaeraueύLnie przemywano mdłą ilością acetonu lub zawieszono w 60 mL CH.CH na 2 godziny i ponownie sączono, aby ułatwić suszenie.

Produkt eaernualnie pekrystaWZozwano przez rozpuszczenie 3,4 g t^J^^wodzianu w 34 ml wody przy ogrzewaniu do temperatury 50°C. Dodano CH.CN /180 ml/, utrzymując temperaturę 50°C. Mieszaninę ochłodzono powon, podczas mieszania, do tempratury 20°C. Bryssalizacja zaczęła się w temperaturze 32°C. Produkt odzyskano jako tΓÓZwrdzian /zawiłość wody 12,95%/ mający niezmienione właściwości fizyczne.

Przykład II. 2-/ 1-/2-Mrtylobutylo/-3-uαnhidyno -/-4~/2-metylo-4-imiWizzlilo/tiazol. Do trójszyjnej, okrągłodennej kolby o pojemności 500 ml wprowadzono racemiczną 2-metylobutyloaminę /125,0 g, 1,43 mcTa/ i dwie chlorowodorek 2-gufαhidnnr-4-2-IJmtyllo-4-_InidizoOilr/

149 549 /tiazolu /42,2 g, 0,145 mda/, Meszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną /97°C/ i ezybko otrzymano purpurowy roztwór. Roztwór ogrzewano przez 19 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a w tym czasie analiza HPLC wy^azara, że reakcja jest zakończona. Części lotne usunięto z mieszaniny reakcyjnej przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym, a następnie ochłodzony koncentrat /1Q^qQ/ rozpuszczono w 525 ml acetonu. Podczas silnego mieszania dodano powoli 50 ml stężonego HCl, otrzymując gęstą zawiesinę /40°C/. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 25°C i krystaJ-zow warno 2 godziny. Ciała stałe odsączono, przemyto 100 ml acetonu₇a następnie suszono na powietrzu w temp era turze otoczenia. Otrzymano purpurowe ciała stałe /56,5 g, 70% w^ndcc/.

Surowe ciało stałe rozpuszczono w acetonie /516 ml/ i wodzie /516 ml/, a następnie dodano 2,0 g węgla aktywowanego. Po mieszaniu przez 10 minut, mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową, otrzymując żółty przesącz. Lo przesączu dodano powoH stężony HC1 do punktu zmmęnienia^a następnie całoćó meszku 5 minut i otrzymano gęstą, białą zawiesinę. Dodano pozostałe 175 ml stężonego HCC,a następnie zawiesinę krystalioowcnio 1,5 godziny w temperaturze 25°C. Ciała stałe odsączono, przemyto acetonem,a następnie suszono w próżni przez noc. Otrzymano biały, krystaliczny ti^^wodzian dwuchllrooodorku /55,2 g/ przy wydajności retaystfOLizacji 92%.

Przykład III. 2-/1 -BenzyZιo3-ggaaidnno/-44/2-metylo-4-ίmidazaZlloltiazol. Sposobem z poprzedniego przykładu, stosując czas reakcji 2 godziny w temperaturze 110°C, benzyloaminę i dwiehlorowodorek 2-gu£aiidynio-4-2-InetyZol--imednzoOilo/tlazolu dokonano przekształcenia w surowy produkt tytuo<wy z wydano ścią 26-44%, według próby HPLC.

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patenoowe

   1. Sposób wftweaziaiia pochodnych 2-/1-pld6tawioneiOo---uunidJdloio4-42-alkillo44imidaaoOilo/ /tiazolu o wzorze 1 lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych, ewentualnie w postaci uwodzone j, w któiym to wzorze 1 R oznacza grupę benzylową lub /^-^/δύΛίl^ową, a ^r1 oznacza ^gru^pę /C^-C^/alMlow^ znamienny tym, ^że zwi^ąze^k o wzorze 5^, w k^tóiym ^r/ ma °rźej ^dane ziaczenie^{, i} kwasowy tetali.zator a^lbo kwasową s^ól ad^dycyjn^ą związku ^o wzorze 5, w ktemym ^r1 ma °yżej pdane znaczenie, ogrzewa s^ię z co najmniej 1 r^ówioważnikiem molowym aminy o wzorze RNHg, w którym R ma wfżej podane znaczenie, w stanie czystym lub w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji i eweenualnie przeprowadza się w postać uwo om ίο mą.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, ^w kt^ym ^r1 oznacza grup^ę metylową, ⁱ aminę o wzorze w któiym. R oznacza gru^pę pen tyłową, benzylową lub 2-metylobutylooą. .
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, wą sól związku o wzorze 5 w molowym nadmiarze aminy.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, wodzianu dwichlorowodorku 2-/1-pentylo-3-gu^iidJylil-4-/2-meiylo-44imednaolilo/tlazolu podstawiony tiazol otrzymany w wyniku reakcji krystalizuje się z rozcieńczonego, w^idnego roztworu kwasu solnego, ewennualnie rozcieńczonego mieszającym się z wodą rozpuszczaliikiem organicznym.
5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się wodny roztwór kwasu rozcieńczony acetonitrylem.

   że stosuje się dwιchlorooodorkoże w przypadku wf twarz sunia trój149 549

   CN NH

   Να^ΦΝ^θ / ^rnh2 R-N^N-CN

   CN HĆl Η H

   Wzór 3 h₂s ' ▼

   NH S

   R-N^A^N-A^NH²

   O H

   BrC-Pr ⁿ;>-R’

   -N Wzór 4

   Wzór 2

   NH N RN^^S Η H

   Schemat

   Wzór 5

   Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz.

   Cena 1500 zł