PL154026B1 - Method of obtaining derivativies of methylene dioxyphenanthrene - Google Patents
Method of obtaining derivativies of methylene dioxyphenanthreneInfo
- Publication number
- PL154026B1 PL154026B1 PL1986268178A PL26817886A PL154026B1 PL 154026 B1 PL154026 B1 PL 154026B1 PL 1986268178 A PL1986268178 A PL 1986268178A PL 26817886 A PL26817886 A PL 26817886A PL 154026 B1 PL154026 B1 PL 154026B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mouse
- red blood
- blood cells
- cells
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- CRGUVRKKNCPOBB-UHFFFAOYSA-N naphtho[1,2-g][1,3]benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C4OCOC4=C3C=CC2=C1 CRGUVRKKNCPOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 claims description 9
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 claims description 9
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 101100313164 Caenorhabditis elegans sea-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- YNDUPGQMECPWKD-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)S[N+]([O-])=O Chemical compound [O-][N+](=O)S[N+]([O-])=O YNDUPGQMECPWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical group CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 28
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 13
- 210000003701 histiocyte Anatomy 0.000 description 13
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 13
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 11
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N (4z)-4-[[2-methoxy-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]hydrazinylidene]-n-(3-nitrophenyl)-3-oxonaphthalene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1N\N=C(C1=CC=CC=C1C=1)/C(=O)C=1C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N 0.000 description 1
- FONRFZLFNDUTOW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyphenanthrene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(OCC)=CC=C2 FONRFZLFNDUTOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMKCYMMGBIVPT-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyphenanthrene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(OC)=CC=C2 ONMKCYMMGBIVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 102000015612 Complement 3b Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010024114 Complement 3b Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical group C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000009418 renovation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | OPIS PATENTOWY | 154 026 |
| Patent dodatkowy do patentu nr--- | Int. Cl5 C07D 317/70 | |
| 0 | Zgłoszono: 86 08 27 /P. 268178,/ Pierwszeństwo: 85 08 28 Republika Federalna Niemiec | CYTEiEl |
| URZĄD PATENTOWY | Zgłoszenie ogłoszono: 88 10 13 | 3 GÓHU |
| RP | Opis patentowy opublikowano: 1991 11 29 |
Twórca wynalazku —-Uprawniony z patentu: Madaus Akkiengesellschaft,
Klonia /Republika Federalna Niemiec/
SPOSOB WYTWHRZNIA PO CHO CN YCH METYLEiODIOKSYFENANTRENU
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych metylenodioksyfenantrenu.
Jako środki immunnotyrnulujące w profilaktyce i leczeniu chorób zakaźnych znane są kwasy Arlstolochia /kokoraak/ o wzorze 3 /R = H,OCH3/, które wykazują działanie zwiększające fagocytozę i przeciwwirusowe i zwiększają rezultaty leczenia w ogólnych zakażeniach, a także mogą być aplikowane z powodzeniem do leczenia zapaleń ropnych i owrzodzeń.
A badaniach farmakologicznych w wyższych zakresach dawek stwierdzono jednak niedawno zwyrodnienie komórkowe w żołądku szczura tak, że pojawia się potrzeba zachowania powśśiągliwosci w podawaniu tych, samych w sobie bardzo cennych, substancji czynnych.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o ogólnym wzorze 1, w którym oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupę metoksy albo etoksy, a R3 i R< razem tworzą aromatyczne wiązanie C-C, nawet przy bardzo wysokim dozowaniu /w porównaniu z przyjętą w leczeniu człowieka dawką 1-10 /ig/kg/ u szczurów /10 mggkg/ nie powod^a, ani makroskopowo ani histologicznie, oznak przerostu nabłonka płaskiego. Nie stwierdzono tak samo efektów powod^ących mua^aję.
Nadają się one bardzo dobrze do profilaktyki i leczenia chorób zakaźnych, ponieważ wykazują one działanie zwiększające fagocytozę i przeciwwirusowe.
Z tych związków znany Jest wprawddie l-karboksy-3,4~metylenodilksy-8-metlksyfenantren z J.Nat. Products 46 /1983/ 507 i następne, o który® donosi się, że w dawkach 90 mg/kg /u kró lika/ działa poronnie i w dawkach 60 mg/kg /u rnyzj^,/ powstrzymuje inplantację. Jego działania immunnltyιnululącego nie było można się według tego domyśśaó. Autorzy zastosowali metodę denitrowania nitrozwiązku za pomocą borowodorku sodowego w 1% wodnym roztworze amoniaku, jednak w tej metodzie powstają kompleksowe mieszaniny substancji, bowiem w przypadku zastosowania środków redukujących o niższym potencjale redukcyjnym niż dla wielosiarczku i w innych warunkach, niż według niniejszego wynalazku, grupa nitrowa zostaje tylko częściowo rozszczepiona i pozostają trudne do rozdzielenia mieszaniny substancji wyjściowej i produktu końcowego.
154 026
154 026
Nieoczekiwanie okazało się, że przy zastosowaniu sposobu według niniejszego wynalazku, w którym denitrowanie przeprowadza się w słabo alkalCznnyo roztworze wodnym za pomocą wielosiarczku, otrzymuje się związki jednolite, nie osiągalne dotychczas w świetle znanego stanu techniki.
Według wynalazku pochodne metylenodioksyienantrenu o ogólnym wzorze 1, w którym R, Rg i R mają wyżej podane znaczenie, oraz loh farmaceutycznie dopuszczalne sole, otrzymuje się w ten sposób, że nitrozwiązek o wzorze 2, w którym R oznacza wodór albo grupę 0CH3, denitruje się w słabo alkalicznym roztworze wodnym za pomooą wielosiarczku, korzystnie wielosiarczku a^t^nu, do związku o wzorze 1 i Jeśli R oznacza OCR, przekształca się w razie potrzeby grupę OCHg przez rozszczepianie eterowe, w grupę OH.
Do dezitrowanla jako wielosiarczek stosuje się korzystnie wielosiarozek amonowy w słabo alkalizznym roztworze wodnym.
Związek 8-metoksy- lub 8-etoksyfenantrenu /Rg 1 R3 tworzą razem aromatyczne wiązanie C-C-; Rj oznacza grupę metoksy albo etoksy/ można przeprowadzić przez rozszczepianie eterowe w odpowwednie związki 8-hydroksylowe, np. przez hydrolizę za pomocą chlorowodorku pirydyny.
Związki, otraymane sposobem według wynalazku służą do zwiększenia obrony przed zakażeniem. Powodują one znaczne uaktywnnenle fagocytozy leukocytów. Zwwązki otrzymane sposobem według wynalazku nadają się dlatego do leozenia ogólnych zakażeń, np. przez prątki kwasoodporne albo pneumokoki i do leczenia zakażeń miejscowych. Związki otrzymane sposobem według wynalazku można również stosować, Jeśli występuje depresja fagocytozy, np. po zastosowaniu kortykosterydów albo oytostatyków. Przez zastosowanie związków otrzymanych sposobem według wynalazku moina ponownie znormalizować depresję fagocytozy.
Poza tym znaleziono działanie przeoiwwlrusowe związków otrzymonyoh sposobem według wynalazku.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku zbadano między innymi pod względem ich działania uaktywnnającego histiooyty. Jako parametrem posłużono się stymulacją monocytów 1 histiocytów w jamie brzusznej myszy.
Dla przedstawienia chemotaktycznego wohodzenia monocytów do Jawy brzusznej i różnicowania monocytów do hlsttocytów o zwiększonej zdolności do fagocytozy celowa jest aplikacja śródotreewiOwa substancji próbnej.
Stymulacja jest prooesem, który wymaga określonego czasu. Badanie aktywności fagocytozy przeprowadzono dlatego jako zwykły wzorzec farmakologiczny po trzydnoowym traktowaniu wstępnym myszy za pomooą związków otrzymanych sposobem według wynalazku. V kilku grupach próbnych pobrano bezpośrednio po podaniu substancji śródttΓZiwntwą populację komórkową, aby wykazać, że obserwowana stymulacja wystąpiła dopiero po pewnym okresie wylęgania.
Substancje 1 maatriały.
Badane substancje rozpuszczono w wodzie 0,5 m&Zml i rozcieńczono według potrzeby.
NRCl-tris-bufor:
NH4C1 : 8,5 g/1
Tris ftri8-hhddooksymetylo/aaminometanj : 4,119 g/2°° ml; pH » 7,65 mieszanina : 1 część tris + 9 części NRCl, nastawić na pH 7,2 za pomocą 2 N HC1
PBS/BSA
| 40,0 | g | NaCl | |
| 1,0 | g | KC1 | napełnić R0 do 5 |
| 7,2 | g | ^2^04x2^0 | pH = 7,4 |
| 1,0 | g | kh2po4 |
+ 0,2 g BSA = albumina, serum wołu /Sigma, nr A-9647/ na 100 ml PBS
DMEM = zmodyfikowane przez D^ubecco środowisko Eegle z L-glutaminą bez czerwieni fenolowej /Gibco; Cat nr 041-1885;/
154 026 + 5% FCS lub ♦ 5% FCS ♦ 0,2% heparyny.
FCS = płodowa surowica cielęca /Gibco, Cat nr 011-6290/.
Roztwór May-Griuiwald^ modyfikowany /Merck, Art. 1424/.
Krew barania nr 5, 30.08.84, UPI Freiburg.
Surowica odpornościowa zawierająca przeciwciała - baranie krwinki czerwone - surowica odpornościowa królkków nr 308, IKA 468/6-11 dni; 18.07.78, UPI Freiburg.
Zwierzęta doświadczalne.
Badania przeprowadzono z zastosowaniem 18-tygodniowyoh żeńskich mieszańców myszy /Balb/ cxC57B16/ Fl. Z^ke^i^izęta przed rozpoczęciem doświadczenia dostosowano w ciągu 5 dni do warunków laboratoryjnych. Otrzymywały one tablekkowaną karmę znormalizowaną dla szczurów i myszy /Altromln nr 1324/ i wodę wodociągową ad llbUim. Badano je za pomooą wzorca tiomerkaptooctanu na trzy zdolności stymulowania histlocyóów i wykazały one przy tym dobre reakoje pozytywne.
Dawkowtuide 1 aplikacja.
Substancje aplkkowano w roztworze wodnym /0,5 mg/ml/ w następujących dawkach: dootrzewnowo: 20 mc&/kg
500 mc&/kg 5 mg/kg.
Rooleńczenie roztworu macierzystego do aplikacji różnych dawek wynooiło przy 20 mejg/kg i mog/ml
500 nog/kg 25 mcfg/ml mg/kg 250 mog/ml, z tego każdorazowo 0,4 ml.
Schemat aplikacji.
grupa * 5 myszy
Traktowanie wstępne:
a/ 3 aplikacje w 3 kolejnyoh dniach; w czwartym dniu uzyskanie histlieyóów b/ aplikacja bezpośrednio przed uzyskiwaniem histoocytów.
Otrzymywanie zawiesiny komórkowej hisHocytów i fagocytozy.
Zasada próby.
Po aplikacji immluololicznie uaktywnnających substancji stymuluje się w zwierzętach doświadczalnych histiocyty i pobudza montjcyty dla różnicowania w histiocytach. Wyyóónicowane, stymulowane histiocyty są w stanie również po wyizolowaniu fagocytować in vltm z odpowiednimi przeciwciałem! opsoninowane struktury antygenu, w tym przypadku erytrocyty baranie.Fagliytowaoe erytrocyty m^^na rozpoznać mikroskopowo.
Przeprowaddenne.
Po odpowiednim traktowaniu uśmierca się myszy przez złamanie kręgów szyjnych.
Odsłania się otrzewną i aplikuje dootrzewnowe 4 ml DMEM /5% płodowej surowicy cieląt, 0,2% heparyny/. Po około 30 sekundach masażu odciąga się 3 ml zawiesiny komórkowej za pomocą strzykawki i w rurze polipropylenowej wprowadza się do kąpieli. ^Uodzą^j /0oC/. Z każdej grupy próbnej wzięto Jedną mysz do oznaczenia stężenia komórek w wysięku; ustalono w przybliżeniu stężenie otoło 4 x 1°^ kmńóek/ml.
Izolowanie przyrośniętych hiitlocytów:
Histiocyty i monocyty selekcjonuje się z wyodrębnionej populacji komórek w ten sposób, że przeprowadza się ich wylęganie na szkiełkach przykrywkowych; histiocyty i monocyty zrastają przy tym, inne komórki nie. W naczynkach hodowlanych o 24 miseczkach /polistyren, firma ιl:nlesziza się okrągłe szkiełka przykrywkowe i przewarstwia 0,25 ml DMEM
154 026 /z 5% płodowej surowicy cieląt,/. Dla równomiernego rozdzielenia komórek umieszcza się naczynka na wstrząsaroe i do każdego wsadu, przy jednoczesnym wstrząsaniu /5 min. około 200 obrotów na minutę/ pipetuje się 0,25 ml zawiesiny komórek. Następnie poddaje się naczynka hodowlane tkanki inkubacji w ciągu 1 godziny w temperaturze 37°C i przy 8% tttj w ciepiarce. Po inkubacji odsącza się nie przyrośnięte komórki, następnie przemywa dwukrronie za pomocą 0,25 ml DMEM /plus 5% płodowej surowicy cieląt/.
Przysposabianie do fagocytozy baranich krwinek czerwonych.
ml krwi baraniej przemywa się dwukrotnie za pomocą 4 ml PBS/BSA /odwirowanie, 10 minut przy około 500 x g. Przemytą krew rozcieńcza się 1:50 za pomocą FBS/BSA. Surowicę odpornościową zawierającą przeciwciała przeciw baranim krwinkom czernionym rozcieńcza się za pomocą PBS/BSA 1:200. Rzcieńczoną krew baranią i rozcieńczoną surowicę odpornościową zawierającą przeciwciała łączy się 1:1 i poddaje inkubacji w ciągu 1,5 godziny przy chronionym wstrząsaniu /około 80 obrotów na
Fagocytoza.
Do każdej miseczki naczynek hodowlanych tkanki ze zrośniętymi histiocytami na szkiełkach przykrywkowych pipetuje się 0,5 ml przysposobionej do fagocytozy zawiesiny krwinek czerwonych. Naczynka poddaje się inkubacji w ciągu 20 minut w temperaturze 37°C i przy 8% (X>2· Następnie odsącza się nadmiar krwinek czerwonych i szkiełka przykrywkowe przemywa się dwukkronle za pomocą DMEM /0,5% FC/,
W celu rozpuszczenia nie fagocytowanyoh krwinek czerwonych traktuje się je każdorazowo za pomocą i ml NHHCl-trrs-buforu /oznaczono czas oddziaływania 3,75 minut jako odpowiednn/. Po odsączeniu buforu przemyto szkiełka przykrywkowe dwukrotnie za pomooą PBS/BSA.
Opis fagocytozy /metoda barwienia/.
Po fagocytozie zabarwia się histiocyty według Pappenheim*a kombinowaną metodą toy-Grimwald-Giemsa. Barwwenie przeprowadza się w miseczkach naczynek hodowlanych tkanki.
- 5 min May-Grllnwald stęż., odsączyć
- 3 min podwóónie destytowana HgO, nastawiona za pomocą H^POc min 85% na pH 7,O;odsączyć
- 9 min roztwór Giemsa rozcieńczono 1:40 i odsączony przed użyciem; odsączyć
- przemyć dodatkowo wodą destylowaną z tryskawki.
Jądra komórek są po barwieniu czerwonsOioletowe, zaródź komórkowa jasnoniebieska. Fagocytowane krwinki czerwone można rozpoznać jako bladoróżowe. Po wysuszeniu na powwetrzu przykleja się preparaty mikroskopowe za pomooą ηΕυΚΐΐ’ηη na szkiełkach przedmiotowych /3 preparaty /mysz/.
Ocena mikroskopowa.
Z trzech preparatów mikroskopowych Jednej myszy obliczono dwa. Zastosowano mikroskop
Zeiss’a przy 1000-kroSnom powwększeniu i imersji olejowe,]. Trzeci preparat stosowano, gdy wynik z dwóch preparatów nic był jednoznaczny. Na preparat obliczono 300 komórek i w zależności od aktywności fagocytozy podzielono na klasy o rosnącej liczbie krwinek czerwonych,/ histiocyt.
| Klasa | Krwinki czerwots//istiocct | |
| 1 | 0 | |
| 2 | 1 | |
| 3 | 2 | |
| 4 | 3 | |
| 5 | 4 | |
| 6 | 5 | |
| 7 | 6 | |
| 8 | 7 | |
| 9 | 8 | |
| 10 | 9 | |
| 11 12 | 10 x/ 11-20x/ |
X/ZDo Zliczeń przyjęto, że przy c 11 krwinek czeiwonych /histiooyt rozdział w klasie 12 wykazuje środek ciężkości około 12 krwinek czerwonch/biesiccyt. Histiocyty klasy 12 występowały stosιslkowt rzadko.
154 026
Opracowanie danych i przedstawienie graficzne.
Obliczenie preparatów mikroskopowych wykonano na urządzeniu liczącym WaNG LVP 2200 ze spe cjalnym progresem wejściowym, który pozwalał na oddzielne ujęcie klas licibowych. Uśrednianie poszczególnych danych przeprowadzono za pomocą programu MA 1, przedstawienia graficzne za pomocą programu NPL.
Efekt stymulacji dla każdej substancji próbnej przedstawiono dwoma sposobami:
1. Rzdzlał histoocyóów na klasy /krwinki izerwoce/hi^tiocyt/ w %, w odniesieniu do 300 komórek jako 100%. Wohoozl przy tym również do przedstawienia graficznego liczba histlocytów, które nie fagocytowały żadnej krwinki czerwonej.
2. Rozddiał fagocytowanych krwinek czerwonych /icezba NPH w jednej klasie z liczba krwinek czerwfonych/MPH/ na klasy w %, w odniesieniu do ogólnej liczby fagocytowanych krwinek czerwonych jako 100%. Przy tym liczba histoocytów, które nie fagocytowały żadnej krwinki czerwonej, pozostaje nleuwzględniona.
Parametr.
Jako parametr stymuuacji históocytów rozpatrywano wzrost aktywności fagohytizy, wyrażony Jako liczba fagocytowanych krwinek czerwonych na histiocyt /=klasa/. Stymiui^cja przejawia się w spadku histćooytów, które nie fagocytowały wcale albo niewole krwinek czerwonych i we wzroście histćocyóów z większą liczbą krwinek czerwonych.
gyniki.
StymMacja /PH przez l-karboksy-3,4-metyltnodioksy-8·.metoksyfenantren /i.p./.
Fig. 1 : 3 x 20 mcg/kg i.p.
Stymuuacja /PH po 3 dniach /z - SE/.
Fig. la/ - Rozdział 300 komórek na klasy 1 do 12 w %.
Fig. lb/ - Rtzdział fagocytowanych krwinek czerwonych na klasy 1 do 12 w %.
Tablioa I
3x20 mcjg/kg i.p.
Stymuuacja /PH po 3 dniach a/ Rzdział 300 komórek na klasy 1 do 12%
| Tablica la | |||||||||
| n | klasa | mysz 1 | mysz 2 | mysz 3 | mysz 4 | x-śred- dnio | SD | SE | MD |
| 1 | 1.00 | 75.67 | 71.33 | 66.50 | 72.17 | 71.417 | 3.777 | 1.889 | 71.750 |
| 2 | 2.00 | 12.67 | 17.00 | 20.00 | 15.50 | 16.292 | 3.056 | 1.528 | 16.250 |
| 3 | 3.00 | 6.83 | 6.17 | 8.67 | 7.67 | 7.333 | 1.080 | 0.540 | 7.250 |
| 4 | 4.00 | 2.17 | 3.33 | 3.50 | 2.50 | 2.875 | 0.644 | 0.322 | 2.917 |
| 5 | 5.00 | 0.67 | 1.67 | 1.17 | 1.17 | 1.167 | 0.408 | 0.204 | 1.167 |
| 6 | 6.00 | 1.33 | 0.17 | 0.17 | 0.17 | 0.458 | 0.593 | 0.292 | 0.167 |
| 7 | 7.00 | 0.17 | 0.33 | 0.00 | 0.50 | 0.250 | 0.215 | 0.108 | 0.250 |
| 8 | 8.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.17 | 0.042 | 0.083 | 0.042 | 0.000 |
| 9 | 9.00 | 0.17 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.042 | 0.083 | 0.042 | 0.000 |
| 10 | 10.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| 11 | 11.00 | 0.33 | 0.00 | 0.00 | 0.17 | 0.125 | 0.160 | 0.080 | 0.033 |
| 12 | 12.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
154 026 b/ Rzdział fagocytonanych krwinek czerwonych na klasy 1 do 12%
| Tablica Ib | |||||||||
| n | klasa | mysz 1 | mysz 2 | ^sz 3 | mysz 4 | x-śred- dnio | SD | SE | MD |
| 1 | 1.00 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 ; |
| 2 | 2.00 | 26.5 | 34.8 | 37.5 | 31.2 | 32.50 | 4.77 | 2.38 | 33.01 ; |
| 3 | 3.00 | 28.6 | 25.3 | 32.5 | 30.9 | 29.30 | 3.14 | 1.57 | 29.72 |
| 4 | 4.00 | 13.6 | 20.5 | 19.7 | 15.1 | 17.21 | 3.39 | 1.69 | 17.39 |
| 5 | 5.00 | 5.6 | 13.7 | 8.8 | 9.4 | 9.34 | 3.32 | 1.66 | 9.07 |
| 6 | 6.00 | 13.9 | 1.7 | 1.6 | 1.7 | 4.72 | 6.14 | 3.07 | 1.69 |
| 7 | 7.00 | 2.1 | 4.1 | 0.0 | 6.0 | 3.06 | 2.60 | 1.30 | 3.09 |
| 8 | 8.00 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 2.3 | 0.59 | 1.17 | 0.59 | 0.00 |
| 9 | 9.00 | 2.8 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.70 | 1.39 | 0.70 | 0.00 |
| 10 | 10.00 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 11 | 11.00 | 7.0 | 0.0 | 0.0 | 3.4 | 2.58 | 3.33 | 1.66 | 1.68 |
| 12 | 12.00 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
Fig. 2: 5 z 500 mcg/kg i.p.
Stymulacja MPH po 3 dniach /x - SEM.
Fig. 2a/ - Rzddiał 300 komórek na klasy 1 do 12 * %.
Fig, 2b/ - Rzdział fagocytonanych krwinek czerwonych na klasy 1 do 12 w %.
Tablica II z 500 mojg/kg i.p.
Stymulacja MFH po 3 dniach a/ Rzddiał 300 komórek na klasy 1 do 12 w %
| Tablica Iia | ||||||||||
| n | klasa | mysz 1 | mysz 2 | mysz 3 | mysz 4 | mysz 5 | x-śred- nio | SD | SŁ | MD |
| 1 | 1.00 | 63.00 | 52.83 | 53.83 | 47.33 | 51.33 | 53.667 | 5.775 | 2.583 | 52.833 |
| 2 | 2.00 | 13.90 | 19.67 | 20.50 | 17.83 | 15.67 | 17.333 | 3.053 | 1.365 | 17.833 |
| 3 | 3.00 | 8.00 | 11.83 | 13.33 | 16.00 | 12.17 | 12.267 | 2.893 | 1.294 | 12.167 |
| 4 | 4.00 | 5.00 | 6.00 | 5.83 | 7.83 | 8.67 | 6.667 | 1.523 | 0.681 | 6.000 |
| 5 | 5.00 | 4.33 | 3.33 | 3.00 | 5.00 | 5.50 | 4.333 | 0.979 | 0.438 | 4.333 |
| 6 | 6.00 | 2.83 | 2.83 | 1.33 | 2.50 | 2.67 | 2.433 | 0.630 | 0.282 | 2.667 |
| 7 | 7.00 | 1.17 | 1.33 | 0.83 | 1.17 | 2.17 | 1.333 | 0.500 | 0.224 | 1.167 |
| 8 | 8.00 | 0.83 | 0.50 | 0.50 | 0.83 | 0.50 | 0.633 | 0.183 | 0.082 | 0.500 |
| 9 | 9.00 | 1.17 | 0.67 | 0.17 | 1.00 | 0.67 | 0.733 | 0.384 | 0.172 | 0.667 |
| 10 | 10.00 | 0.00 | 0.17 | 0.33 | 0.00 | 0.00 | 0.100 | 0.149 | 0.067 | 0.000 |
| 11 | 11.00 | 0.67 | 0.33 | 0.17 | 0.50 | 0.50 | 0.433 | 0.190 | 0.085 | 0.500 |
| 12 | 12.00 | 0.00 | 0.00 | 0.17 | 0.00 | 0.17 | 0.067 | 0.091 | 0.041 | 0.000 |
154 026 b/ Rozdział fagocytowanych krwinek czerwonych na klasy 1 do 12 w %
| Tablica Ilb | ||||||||||
| n | klasa | mysz 1 | mysz 2 | mysz 3 | mysz 4 | mysz 5 | z-śred- nlo | SD | SE | MD |
| 1 | 1.00 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 2 | 2.00 | 12.5 | 17.5 | 20.3 | 13.5 | 11.9 | 15.15 | 3.60 | 1.61 | 13.54 |
| 3 | 3.00 | 15.3 | 21.0 | 26.4 | 24.3 | 18.5 | 21.11 | 4.41 | 1.97 | 21.04 |
| 4 | 4.00 | 14.4 | 16.0 | 17.3 | 17.8 | 19.8 | 17.06 | 2.02 | 0.90 | 17.30 |
| 5 | 5.00 | 16.6 | 13.6 | 11.9 | 15.2 | 16.7 | 14.80 | 2.07 | 0.93 | 15.19 |
| 6 | 6.00 | 13.6 | 12.6 | 6.6 | 9.5 | 10.1 | 10.48 | 2.75 | 1.23 | 10.14 |
| 7 | 7.00 | 6.7 | 7.1 | 4.9 | 5.3 | 9.9 | 6.79 | 1.95 | 0.87 | 6.71 |
| 8 | 8.00 | 5.6 | 3.1 | 3.5 | 4.4 | 2.7 | 3.85 | 1.17 | 0.52 | 3.46 |
| 9 | 9.00 | 8.9 | 4.7 | 1.3 | 6.1 | 4.1 | 5.03 | 2.79 | 1.25 | 4.74 |
| 10 | 10.00 | 0.0 | 1.3 | 3.0 | 0.0 | 0.0 | 0.86 | 1.31 | 0.59 | 0.00 |
| 11 | 11.00 | 6.4 | 3.0 | 1.6 | 5.8 | 3.8 | 3.72 | 1.73 | 0.77 | 3.80 |
| 12 | 12.00 | 0.0 | 0.0 | 3.3 | 0.0 | 2.5 | 1.17 | 1.62 | 0.72 | 0.00 |
Fig. 3: 3 z 5 mg/kg i.p.
Stymulacja MPH po 3 dniach /z - SEM.
Fig. 3a/ - Rodział 300 komórek na klasy 1 do 12 w 4.
Fig. 3b/ - Rzddiał fagocytowanych krwinek czerwonych na klasy i do 12 w S.
T a b 1 i o a III z 3 mg/kg i.p.
Stymulacja MPH po 3 dniach a/ Rzdział 300 komórek na klasy 1 do 12 w %
| Tablica III a | ||||||||||
| n | klasa | mysz 1 | mrsz 2 | mysz 3 | nysz 4 | mysz 5 | z-óred- nio | SD | SE | MD |
| 1 | 1.00 | 69.33 | 50.33 | 52.17 | 49.50 | 56.17 | 55.500 | S.149 | 3.644 | 52.167 |
| 2 | 2.00 | 9.33 | 16.17 | 18.00 | 23.33 | 22.17 | 17.900 | 5.381 | 2.406 | 18.000 |
| 3 | 3.00 | 8.00 | 12.17 | 11.50 | 14.67 | 11.17 | 11.500 | 2.389 | 1.06S | 11.500 |
| 4 | 4.00 | 4.S3 | 7.17 | 5.83 | 6.50 | 5.33 | 5.933 | 0.925 | 0.414 | 5.833 |
| 5 | 5.00 | 2.83 | 6.00 | 5.17 | 2.67 | 3.00 | 3.933 | 1.539 | 0.6S8 | 3.000 |
| 6 | 6.00 | 2.00 | 2.33 | 4.17 | 1.83 | 1,67 | 2.400 | 1.018 | 0.455 | 2.000 |
| 7 | 7.00 | 0.67 | 2.67 | 1.33 | 0.50 | 0.17 | 1.067 | 0.990 | 0.443 | 0.667 |
| 8 | 8.00 | 0.67 | 1.00 | 0.00 | 0.33 | 0.00 | 0.400 | 0.435 | 0.194 | 0.333 |
| 9 | 9.00 | 0.67 | 1.17 | 0.83 | 0.17 | 0.17 | 0.600 | 0.435 | 0.194 | 0.667 |
| 10 | 10.00 | 0.33 | 0.17 | 0.50 | 0.17 | 0.17 | 0.267 | 0.149 | 0.067 | 0.167 |
| 11 | 11.00 | 0.17 | 0.67 | 0.17 | 0.17 | 0.00 | 0.233 | 0.253 | 0.113 | 0.167 |
| 12 | 12.00 | 0.67 | 0.17 | 0.33 | 0.17 | 0.00 | 0.267 | 0.253 | 0.113 | 0.167 |
154 026 b/ Rozddiał fagocy tonanj ch krwinek czerwonych na klasy 1 do 12 w J
| Tablica III b | ||||||||||
| n | klasa | mysz 1 | DySZ 2 | mysz 3 | mysz 4 | mysz 5 | x-śred- nio | SD | SE | MD |
| 1 | 1.00 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 2 | 2.00 | 10.5 | 11.4 | 14.1 | 22.2 | 26.2 | 16.88 | 6.94 | 3.10 | 14.12 |
| 3 | 3.00 | 17.1 | 17.2 | 18.0 | 27.9 | 26.4 | 21.32 | 5.35 | 2.39 | 18.04 |
| 4 | 4.00 | 15.5 | 15.2 | 13.7 | 18.5 | 18.9 | 16.37 | 2.25 | 1.01 | 15.48 |
| 5 | 5.00 | 12.1 | 17.0 | 16.2 | 10.1 | 14.2 | 13.92 | 2.83 | 1.27 | 14.17 |
| 6 | 6.00 | 10.7 | 8.2 | 16.3 | 8.7 | .9.8 | 10.76 | 3.26 | 1.46 | 9.84 |
| 7 | 7.00 | 4.3 | 11.3 | 6.3 | 2.9 | 1.2 | 5.18 | 3.90 | 1.75 | 4.27 |
| 8 | 8.00 | 5.0 | 4.9 | 0.0 | 2.2 | 0.0 | 2.43 | 2.49 | 1.11 | 2.22 |
| 9 | 9.00 | 5.7 | 6.6 | 5.2 | 1.3 | 1.6 | 4.07 | 2.47 | 1.11 | 5.23 |
| 10 | 10.00 | 3.2 | 1.1 | 3.5 | 1.4 | 1.8 | 2.20 | 1.10 | 0.49 | 1.77 |
| 11 | 11.00 | 1.8 | 4.7 | 1.3 | 1.6 | 0.0 | 1.88 | 1.73 | 0.77 | 1.58 |
| 12 | 12.00 | 14.2 | 2.4 | 5.2 | 3.2 | 0.0 | 5.00 | 5.49 | 2.46 | 3.17 |
Zależność dawki efektu stymulacji.
Grupy kontrolne po podaniu i.p. lub p.o. fizjologccznego roztworu NaCl wykazują, że sama aplikacja i.p. powodiUe już słabą aktywizację histoocytów. Wyyoka zawartość histoocytów fagocytowała dwie krwinki czerwone.
Wzzaatanie bistoocytćw z więcej niż dwoma krwinkami ozerwonyml należy zatem interpretować jako działanie eub8tωtcJi. Sumę % krwinek czerwonych od 4 klasy /hlstiooyty z 3 krwinkami czerwonymi i więoej/ przedstawiono dlatego w relaoji do dawki.
Fig.4: Zależność sumy % krwinek czerwonych od 4 klasy i powyżej od dawki po podaniu i.p. 20 mcg, 500 mcg i 5 mg/kg. Kontrola wynosi 45% i 6% /x i SEM. Na rysunku zakres - SEM przy wartości średniej podany Jest przez linię przerywaną.
Tablioa IV
Zależność od dawki w stymiuf^cji bistoocytów po podaniu i.p. x = dawka /mcg/kg/ y = suma % fagocytowanych krwinek czerwonych
SEM = błąd standardowy środków
| nr | wartości x | wartości y | wartości SE | N |
| 1 | 20.0000 | 38.2000 | 2.7800 | 4 |
| 2 | 500.0000 | 63.7600 | 3.3200 | 5 |
| 3 | 5000.0000 | 61.8000 | 5.41200 | 5 |
Ocena.
Substancja powoduje wzrost aktywowcoiia históocytów z 38% przy 20 mc{g/kg do 64% przy 500 mcMkg. Dalsze zwiększenie dawki do 5 mg/kg prowadzi do nieznacznego osłabienia slyna^eci. Uaktywnnanie histoocytów przebiega w wybranym zakresie dozowania nieMnoowo.
Grupa próbna, którą zaaplkkowano przed uzyskaniem histo^yti^ jednorazowo dootrzewnowo wykazała, że obseraowane efekty występują tylko po okresie inkuba^ i. Ten wynik wskazuje na to, że substancja in vivo indukowała w histiocytach mechanizmy odpootwedzialne za wzrost fagocytozy.
154 026
To «skazuje na następujące efekty:
1. Stymulacja szybkości internalizowania błony
2. zwiększenie gęstości receptorów Fo i/albo
3. zwląkszenie ruchliwości receptorów C 3b.
Inne związki otrzymane sposobem według wynalazku wymazują porównywalne działanie farmakologiczne. Działanie zostało potwierdzone za pomocą innych moddli farmakologicznych oraz klinicznie.
Następujący przykład wyjaśnia sposób wytwarzania związków według wynalazku.
Przykład. Wytwwrranla l-karbok8y-3,4-mltylenodilksy-8-metoksy-fenantrenu przez redukcję grupy nitrowej.
g kwasu Aristllolhia o wzorze 2 rozpuszcza się w 1500 ml 1-procentowego wodnego roztworu węglanu sodu i następnie sączy do kolby o pojemności 5 1.
Do tego klarownego roztworu soli dodaje się 1500 ml handlowego roztworu wielosiarczku amonu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej /wyciągi/ 1 przechowuje zamkkiętą w ciągu nocy. Następnie dodaje się 1500 ml odmineralizowanej wody i zakwasza się kroplami przy Jednoczesnym mieszaniu za pomocą około 500 ml stężonego kwasu solnego mieszaninę reakcyjną. Powstający przy tym strącony produkt odsącza się i przemywa dodatkowo wodą. Fazę wodną ekstrahuje się za pomocą 1500 ml octanu etylu. Tę fazę octanu etylu daje się do wyn^eszenia produktu strącania 1 powtarza następnie dwuUoolnie wyn^dz^nie każdorazowo z 1500 ml octanu etylu. Fazy organiczne łączy się i przemywa dwutorowe każdorazowo za pomocą 500 ml wody. Następnie ekstrahuje się roztwór w octanie etylu czterokrotnie każdorazowo za pomocą 750 ml 2-polcentosegl wodnego ługu sodowego. Fazę organiczną odrzuca się, a alkaϋο^ς^ιιοά^ roztwór nastawia się za pomocą stężonego kwasu solnego na pH 4-5 i następnie znów wytrząsa się czterokrotnie każdorazowo z 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się trzykrotnie każdorazowo za pomocą 750 ml wody. Przemytą fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu 1 następnie doprowadza się, po sączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, do sucha /temperatura kąpieli około 30°C/. Wyyajność: 3,1 g; temperatura topnienia: 285°C /rozkład/. W celu oczyszczenia przekrystalizowuje się substancję z octanu etylu.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania pochodnych melyllnlailksyfeiantrenu o ogólnym Morze 1, w którym oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupę metoksy albo etoksy, a Ł, i R3 razem tworzą aromatyczne wiązanie C-C, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, przez denitrowanle ietrozwiązku za pomooą środka redukującego, znamienny tym, że iitrozseązek o wzorze 2, w którym Rj oznacza wodór albo grupę OCH,*, denKr^e się w słabo alkalie^ym roztworze wodnym za pomocą wielosiarczku, korzystnie wielosiarczku amonu, do związku o wzorze 1 i w przypadku, gdy Rt oznacza grupę 0CH3, lseniuaanil tę grupę 0CH3, przez rozszczepianie eterowe, przekształca się w grupę OH.COOH h2c:NO2RlWZÓR 2WZÓR 3COOHWZÓR 1154 026KLASA154 026KLASA154 026MPH/ KLASA w %Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.Cena 3000 zł
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853530718 DE3530718A1 (de) | 1985-08-28 | 1985-08-28 | Methylendioxyphenanthren- und -stilbenderivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, die diese enthalten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL268178A1 PL268178A1 (en) | 1988-10-13 |
| PL154026B1 true PL154026B1 (en) | 1991-06-28 |
Family
ID=6279566
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1986268178A PL154026B1 (en) | 1985-08-28 | 1986-08-27 | Method of obtaining derivativies of methylene dioxyphenanthrene |
| PL1986261196A PL148757B1 (en) | 1985-08-28 | 1986-08-27 | Method of obtaining derivatives of methylenedioxyphenatrene |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1986261196A PL148757B1 (en) | 1985-08-28 | 1986-08-27 | Method of obtaining derivatives of methylenedioxyphenatrene |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4835178A (pl) |
| JP (1) | JPS62167776A (pl) |
| KR (1) | KR880000179B1 (pl) |
| AR (1) | AR242568A1 (pl) |
| AT (1) | AT398568B (pl) |
| BE (1) | BE905340A (pl) |
| CH (1) | CH673457A5 (pl) |
| DD (1) | DD266800A5 (pl) |
| DE (1) | DE3530718A1 (pl) |
| DK (1) | DK168705B1 (pl) |
| ES (1) | ES2001893A6 (pl) |
| FI (1) | FI92396C (pl) |
| FR (1) | FR2586681B1 (pl) |
| GB (1) | GB2179347B (pl) |
| HU (3) | HU199446B (pl) |
| IE (1) | IE59239B1 (pl) |
| IT (1) | IT1197467B (pl) |
| LU (1) | LU86556A1 (pl) |
| MX (2) | MX172917B (pl) |
| NL (1) | NL8602127A (pl) |
| NO (1) | NO863434L (pl) |
| PL (2) | PL154026B1 (pl) |
| PT (1) | PT83258B (pl) |
| SE (1) | SE465153B (pl) |
| SU (1) | SU1731053A3 (pl) |
| YU (2) | YU44061B (pl) |
| ZA (1) | ZA866487B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0432983A3 (en) * | 1989-12-15 | 1991-08-21 | Pharma Mar, S.A. | Novel compounds of the diterpene type |
| DE69106493T2 (de) * | 1991-02-05 | 1995-06-29 | Merrell Dow Pharma | Sulfonische Stilbenderivate zur Behandlung von Viruserkrankungen. |
| ES2115756T3 (es) * | 1992-02-20 | 1998-07-01 | Merrell Pharma Inc | Derivados de acido sulfonico utilizados en el tratamiento de enfermedades virales. |
| US5334615A (en) * | 1992-12-17 | 1994-08-02 | Walles Wilhelm E | Oil with bactericidal and virucidal properties |
| US5739166A (en) * | 1994-11-29 | 1998-04-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation |
| CN112778264B (zh) * | 2021-01-21 | 2023-09-15 | 江西农业大学 | 马兜铃次酸衍生物及其在制备抗炎药物中的应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4122092A (en) * | 1977-08-25 | 1978-10-24 | University Of Rochester | Total synthesis of (±)-picropodophyllone and (±)-4'-demethylpicropodophyllone |
| JPS57106677A (en) * | 1980-12-22 | 1982-07-02 | Kureha Chem Ind Co Ltd | N-(3,4-methylenedioxybenzylidene) aminomethylcyclohexane-carboxylic acid, and salt of said carboxylic acid |
-
1985
- 1985-08-28 DE DE19853530718 patent/DE3530718A1/de active Granted
-
1986
- 1986-08-08 AT AT0215186A patent/AT398568B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-12 GB GB8619644A patent/GB2179347B/en not_active Expired
- 1986-08-13 FI FI863282A patent/FI92396C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 LU LU86556A patent/LU86556A1/de unknown
- 1986-08-20 AR AR86304988A patent/AR242568A1/es active
- 1986-08-21 NL NL8602127A patent/NL8602127A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-08-22 YU YU1475/86A patent/YU44061B/xx unknown
- 1986-08-25 CH CH3406/86A patent/CH673457A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-26 MX MX003550A patent/MX172917B/es unknown
- 1986-08-26 SE SE8603589A patent/SE465153B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-08-26 IT IT8621526A patent/IT1197467B/it active
- 1986-08-27 DD DD86293892A patent/DD266800A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-27 PL PL1986268178A patent/PL154026B1/pl unknown
- 1986-08-27 DK DK407586A patent/DK168705B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-27 ES ES8601409A patent/ES2001893A6/es not_active Expired
- 1986-08-27 PL PL1986261196A patent/PL148757B1/pl unknown
- 1986-08-27 HU HU863711A patent/HU199446B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-27 FR FR868612129A patent/FR2586681B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-27 PT PT83258A patent/PT83258B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-08-27 BE BE0/217092A patent/BE905340A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-08-27 HU HU895304A patent/HU202104B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-27 HU HU895304A patent/HU895304D0/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-27 IE IE228886A patent/IE59239B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-27 ZA ZA866487A patent/ZA866487B/xx unknown
- 1986-08-27 SU SU864028078A patent/SU1731053A3/ru active
- 1986-08-27 NO NO863434A patent/NO863434L/no unknown
- 1986-08-28 KR KR1019860007146A patent/KR880000179B1/ko not_active Expired
- 1986-08-28 JP JP61200261A patent/JPS62167776A/ja active Granted
-
1987
- 1987-06-19 YU YU1149/87A patent/YU43998B/xx unknown
-
1988
- 1988-03-22 US US07/171,695 patent/US4835178A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-12-27 US US07/457,353 patent/US5024743A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-01-27 MX MX9300436A patent/MX9300436A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE890125L (en) | Growth inhibiting agent and the use thereof | |
| PL154026B1 (en) | Method of obtaining derivativies of methylene dioxyphenanthrene | |
| CN102180885B (zh) | 血根碱醇化物和白屈菜红碱醇化物及其制备方法和在动物杀螨药物中的应用 | |
| DK170648B1 (da) | Sialosylcholesterol, fremgangsmåde til fremstilling heraf og neuropatimiddel omfattende samme | |
| CN110859820A (zh) | 生物相容性碱土金属过氧化物纳米制剂及制备方法和其应用 | |
| CN115466314A (zh) | 抗迁移和侵袭的18β-甘草次酸-RGDV、其合成、抗癌转移活性和应用 | |
| CN111184704B (zh) | 一种壳聚糖载药系统及其制备方法与应用 | |
| WO2016011878A1 (zh) | 一种抑制肿瘤转移和治疗白血病的多肽和多肽复合物、其制备方法及其应用 | |
| SK13932002A3 (sk) | Farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú oligosacharidy, oligosacharidy a ich príprava a použitie | |
| JP3018046B2 (ja) | デキストラン由来の新規抗腫瘍物質 | |
| WO2005026171A1 (en) | Substance which exhibits antiviral and antibacterial activity and is based on derivatives of 2,8-dithioxo-1h-pyrano[2,3d¸6,5-d']dipyrimidyne and 10-aza-analogue thereof | |
| JP2900580B2 (ja) | 活性酸素障害防御剤 | |
| CN116726005B (zh) | 一种治疗运动损伤的药物及筛选方法和应用 | |
| AU2021100577A4 (en) | Chitosan drug delivery system and preparation method and application thereof | |
| US2485253A (en) | Bile acid amides of diaminodiphenylsulfone | |
| US20040102365A1 (en) | Pharmaceutical composition for prevention and remedy of osteoporosis | |
| CN112999215B (zh) | 呋喃酮糖苷类化合物的应用 | |
| Arrigoni-Martelli et al. | Different efficacy of anti-inflammatory drugs in inhibiting the reactions to intradermal phospholipase A and PGE2 | |
| WO1995006473A2 (en) | Medical use of polysulfonic acid compound | |
| AU626538B2 (en) | Growth inhibiting agent and the use thereof | |
| NO174808B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive metylendioksyfenantren-derivater | |
| CN120661649A (zh) | Cxcl13的中和抗体在制备改善放射抵抗的药物中的应用 | |
| CN115466309A (zh) | 抗粘附和迁移的18β-甘草次酸-HGE,其合成,抗癌转移活性和应用 | |
| JPS58225017A (ja) | 脱ガン剤 | |
| JPWO1997028807A1 (ja) | 癌転移抑制抗癌剤物質 |