PL154030B1 - Sposób otrzymywania danazolu o wysokim st o pn iu czy sto ści - Google Patents

Description

OPIS PATENTOWY

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 88 02 10 /P. 270553,/

Pierwszeństwo Zgłoszenie ogłoszono: 89 08

Opis patentowy opublikowano:

1991 11 29

154 030

Int Cl ,⁵ C07J 5/00 C07J 71 /00

CZYTE BU 0 fi Ó L fi A

Twórcy wynalazku: Sabina Raszkowska, teria K. Lypacewicz, Ewa Chojecka-Koryn,

Romana Jaworska, Teresa Wasiak, Felicjan Mooołowski, Józef Wajcht

Uprawniony o patentu: Instytut Przemysłu FarmescuUyoznegl,

Warszawa /Polska/

SPOSOB OTRZYMYWAIIA DANAZOLU O WYSOKIM STOPNIU CZYSTOŚCI

Przedmiotem wyimlazku jest sposób otrzymywania daiu^^i^].u o wysokim stopniu czystości. Danazol czyli cbemicznie 17co-pregnna2,,4-dien-20-yno£2,3-olJ izoksazol-17-ol etanowi substancję czynną znanego leku endokrynologicznego.

Znany, z opisu patentowego amerykańskiego 3 135 744, sposób otrzymywania danazolu polega na typowej metodzie tworzenia pierścienia izoksazDlowego /^WS.Johnson 1 inni; J.Am.Chem.Soc. 66, 218 /19447.

Według cytowanego patentu 17(O-etynylotestlsterlo, znany pod nazwą etisteronu, poddawano najpierw reakcji hydroksymetyleoli^snia otrzymując pochodną 2-hydroksymetylenową etisterenu, którą potem poddawano reakcji w celu utworzenia pierścienia izoksazlloiegl. Reakcję hydroksymetyleoliania etisteoonu prowadzono przy pomocy mrówczanu etylu wobec etanolanu sodowego w środowisku pirydyny. Po reakcji produkt wytrącano kwasem octowym i rozpuszczano w eterze etyrowym. Z eterowego roztworu przez ekstrakcję wodnym roztworem wodorotlenku potasowego otrzymywano roztwór sol.i potasowej, z której przez oαkwaszenie kwasem solnym wyteąoαoo produkt i suszono go pod próżnią nad pięciotlnnkiem fosforu. Następnie otrzymaną 2-hydroksymetylnnową pochodną etisleoonu poddawano reakcji z hydroksyloaminą w środowisku lodowatego kwasu octowego. Po odpędzeniu pod próżnią rozpuszczalnika wyGO^l^enie danazolu z roztworu wodnego przeprowadzano na drodze ekstracji eterem etylowym, zagęszczania ekstraktu i rozcierania pozostałości z eterem. Całkowita wydajność reakcji 47,9% w przeliczeniu na etisteron. Oczyszczanie danazolu prowadzono przez krystalizację z acetonu.

Wadą znanego sposobu jest stosirnkowo niska wydajność reakcji oraz używanie eteru etylowego, do pracy z którym wymagane są specjalne zabezpieczenia przeciwwybuchowe i przeciwpożarowe.

Istotą wynalazku jest wprowaSdcnie oczyszczania 2-hydroksymetyZenoolisteΓonu w procesie jego otrzymywania, które polega na usuwosoIu zanieczyszczeń albo przez ekstrakcję mieszaniny

154 030

154 030 poreakcyjnej rozpuszczalnikami organicznymi albo na wytrąoanlu stałej soli sodowej 2-hydroksymetylenoetlsteronu. Następnie przeprowadzenie reakcji 2-bydroksymetyyenooeisteronu z hydroksyloaminą, przy użyoiu mokrego osadu 2-hydroksymetyllnoetisteronu, w środowisku kwasu ootowego o stęteniu nie niższym niż 50%, oraz oczyszczanie danazolu metodą chrommtoggafii adsorpoyjnej na tlenku glinowym.

Sposobem według wynalazku z mieszaniny po reakcji bydroksymetylenowania etisteronu odpędza się lotne składniki, a pozostałość rozcieńcza wodą i przy pH ok. 13 ekstrahuje rozpuszczalniku! organloznyml, zwłaszcza chloroooraem, ohlorkiem metylenu bądź etylenu. Podczas ekstrakojl do warstwy organicznej przeohodzą wszystkie zanieczyszczenia organiczne i reszta pirydyny, a czysta sól sodowa 2-hydroksyιaetylenootlsteronu, pozostaje w roztworze wodnym, z którego wytrąca się, w znany sposób przez zakwaszenie, hydroksymetylenową pochodną. Również według wynalazku z mieszaniny po reakoji hydroksymeeylenowania etisteronu wytrąca się przez dodanie rozpuszczalnika organicznego, korzystnie cykloheksanu lub heksanu, czystą sól sodową hydeoksymetyleiowej pochodnej etisteronu. Hydroksymeeylenową pochodną etisteronu eoeniuaSnie w postaoi soli sodowej bezpośrednio po odsączeniu poddaje się reakcji z hydroksyloaminą w środowisku kwasu ootowego o stężeniu nie niższym niż 50%. Otrzymany w wynika reakcji danazol oczyszcza się najpierw metodą chroDmSogreSil adsorpcyjnej na tlenku gUncrnym, a następnie, w znany sposób, przez krystalizację.

Korzystnym skutkiem wynalazku jest znaczne uproszczenie prooesu otrzymywała danazolu, wyeliminowanie eteru etylowego 1 moiiwość zastosowania sposobu w skali techniczne,}. Uzyskiwany sposobem według wynalazku danazol odznacza się wysoką czystością odpowladająoą wymaganiom farmakopealnym /USP XXI/. Całkowita wydajność procesu w przeliczeniu na etlsteron wynosi około 60%.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając Jego zakresu.

Przykład 1. Do 220 ml suchej pirydyny dodaje się, w atmosferze azotu, przy ciągłym mieszaniu, 40 ml mrówczanu etylu, 73,3 ml 25%-owego etanolowego roztworu etanolanu sodowego i 20 g etisteronu. Meszaninę pozostawia się 24 h w temperaturze pokojowej, następnie wkrapla się 40 ml wody i oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieneem ok. 2/3 objętośol mieszaniny, pozostałość rozcieńcza się wodą i przy pH ok. 13 ekstrahuje chlorkiem metylenu, aż do całkowitego usunięcia pirydyny. Roztwór wodny zakwasza się kwasem solnym do pH 5, wytrącony osad odsącza się 1 przemywa wodą.

Uokry osad rozpuszoza się w 200 ml 80%-owego kwasu ootowego, dodaje się 5,6 g octanu so^wego, 4^,8 ^g chlorowoćlortu ^hydro^ksyloami.ny i mieszając o^grzewa się 1 i i/^{2 h} w 45-⁵⁰°^C. dość po schłodzeniu wkrapla się do 600 ml wody z lodem. Otrzymany osad po odsączeniu 1 przemyciu wodą suszy się na potHetrzu, a następnie w 60°C pod próżnią do stałego ciężaru. Otrzymuje się 17 g osadu surowego danazolu /% zawartość ok. 85//.

Osad ten rozpuszcza się w 70 ml ohlorku mt^lenu 1 roztwór nanosi na kolumnę wypełnioną 120 g tlenku glinowego, a następnie wymywa kolumnę ok. 600 ml chlorku meeylenu. Zebrany wyciek z kolumny poddaje się destylacji pod zmnnejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość krystalizuje z aoetonu. Otrzymuje się 13 g danazolu /6% wyd. w przeliczeniu na etlsteron/, o t.t. 225-227°C; [AJjo +23°/CHCl3/ ί °_Q +9,1° ,/957° EOOR/; IR: 1? _nax 3500^, 3250^, 2080^,

1630, 1600om“^1; 670 /EtOH ^przy X. E 11305/.

Przykład 2. Do 20 g eOisteronu w 220 ml suchej pirydyny dodaje się w atmosferze azotu, przy ciągłym mieszaniu, -6 g suchego metanolanu sodowego i po 15 min. wkrapla się 12 ml świeżo destylowanego mrówczanu etylu. Całość pozostawia się 24 h w temperaturze pokojowej, a następnie wkrapla się 480 ml cykloheksanu. Wytrącony osad odsącza się przemywa cykloheksanem, następnie dodaje się 200 ml 80%-owego kwasu octowego i 4,8 g chlorowodorku hydroksylotmiit i dalej postępuje Jak w przykładzie 1.

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   i. Sposób otrzymywania danazolu o wysokim stopniu czystości polegający na reakcji hydroksymetylenowania etisteronu prowadzonej za pomocą mrówczanu etylu wobec alkoholanu sodowego

   154 030 w środowisku pirydyny 1 wyodrębnianiu, po ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym, pochodnej 2-hydroksymetylenoweJ, którą następnie w reakcji z hydroksyloaminą w środowisku kwasu octowego przeprowadzano w danazol, znamienny tym, że po reakoji hydrokaymetylenowania etisteronu z mieszaniny poreakcyjnej odpędza się lotne składniki, a pozostałość rozcieńcza wodą i przy pH około 13 przeprowadza ekstrakcję rozpuszczalnikami organicznymi, zwłaszcza chlororrrrnem, chlorkiem metylenu bądź etylenu, a z roztworu wodnego wytrąoa się, w znany sposób przez zakwaszenie, hydroksymetylenową pochodnią, którą bezpośrednio po odsączeniu poddaje się reakcji z hydroksyloaminą w środowisku kwasu octowego o stężeniu nie niższym niż 50%, a otrzymany osad danazolu oczyszcza najpleiw przez cheoraSografię adsorpcyjną na tlenku glnnowym, a następnie, w znany sposób, przez krystalizację.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny t m ®> ie po reakcji hydroksymetylenowania etisteronu z mieszaniny poreakcyjnej wytrąca się, przez dodanie rozpuszczalnika organicznego, korzystnie cykloheksanu lub heksanu, sól sodową 2-hydrokεymrtylenicttsteronu.

   154 030

   Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz. Cena XX» zł