PL154625B1 - Method of obtaining l-alanyl-l-proline - Google Patents
Method of obtaining l-alanyl-l-prolineInfo
- Publication number
- PL154625B1 PL154625B1 PL28052689A PL28052689A PL154625B1 PL 154625 B1 PL154625 B1 PL 154625B1 PL 28052689 A PL28052689 A PL 28052689A PL 28052689 A PL28052689 A PL 28052689A PL 154625 B1 PL154625 B1 PL 154625B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- proline
- ethyl
- alanyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 title abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims abstract description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N[C@@H](C)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 abstract description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 abstract description 3
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 abstract description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 3
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 101100189068 Bacillus subtilis (strain 168) proI gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940037201 oris Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 154 625 POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 89 07 11 (P. 280526)
Pierwszeństwo: 88 07 13 Jugosławia
Zgłoszenie ogłoszono: 90 02 05
Opis patentowy opublikowano: 1992 04 30
Int. Cl.s C07K 5/06
Twórcy wynalazku: Marjo Merslavić, Pavel Zupet, Vesna Flego, Miha Japelj, Branko Stanovnik, Janja Cirnski
Uprawniony z patentu: KRKA tovarna zdravil, n.sol.o.,
Novo Mesto (Jugosławia)
Sposób wytwarzania pochodnych L-alanylo-L-proliny
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych L-alanylo-L-proliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza etyl lub atom wodoru, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.
Związek o ogólnym wzorze ł hamuje przemianę dekapeptydu angiotensyny I w angiotensynę II, która działa jako regulator ciśnienia krwi. Enzym renina, który jest wydzielany przez nerki, działa na jeden z peptydów występujących w osoczu krwi, to jest na angiotensynogen, substrat działania reniny. Jest on wydzielany przez wątrobę i z tego substratu odszczepia się dekapeptyd angiotensyna I. Angiotensyna I ulega przemianie w angiotensynę II pod działaniem enzymu angiotensyny. Związek o ogólnym wzorze 1 inhibituje jednak enzym angiotensydazę i jest odpowiedni do stosowania w leczeniu chorób serca i naczyń, a zwłaszcza nadciśnienia.
Zgodnie ze znanymi sposobami pochodne L-alanylo-L-proliny o wzorze 1 wytwarza się drogą kondensacji 4-fenylo-2-ketomaślanu etylu z L-alanylo-L-proliną i uwodornienia (opis patentowy St.Zjedn.Ameryki nr 4374 829), względnie drogą kondensacji N-karboksyanhydiydo-N-/l/Setoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-alaniny z solą N-proliny (europejskie zgłoszenie patentowe nr A 215 335).
Istniała potrzeba opracowania nowego sposobu wytwarzania pochodnych L-alanylo-Lproliny o wzorze 1, który pod względem technologicznym, a także ekonomicznym, byłby korzystniejszy od sposobów znanych.
Sposób wytwarzania pochodnych L-alanylo-L-proliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza etyl lub atom wodoru, a-także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli polega według wynalazku na tym, że N,0-bis/ti'ójmetylos!lilo/-L/proI'inę o wzorze 2 poddaje się kondensacji z pochodną N-/lS//-e-kksykar0nyy-o-3-fenylopropylo/-L-alamny o ogólnym wzorze 3, w którym Het oznacza imidazolil-1 lub 2-tiobenzotiazolil, w niepolarnych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak dioksan, tetrahydrofuran lub chlorek metylu, korzystnie tetrahydrofuran, w temperaturze od -10°C do 20°C, i powstały związek o wzorze 1, w którym R oznacza etyl, ewentualnie hydrolizuje się do związku o wzorze 1, w któtym R oznacza atom wodoru.
154 625
Sposób według wynalazku różni się od sposobów znanych tym, że stosuje się N,Obis/i^i^ć^jmetylosililo/-L-pi^olinę o wzorze 2, którą kondensuje się z amidem lub tioestrem o wzorze
3. Jest on korzystny pod tymwzględcm, że czas reakcji jest krótszy, zaś reakcja przebiega iiościowo.
Związki wyjściowe o wzorach 2 i 3 są dostępne w handlu lub można je wytworzyć znanymi sposobami.
Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady.
Przykład I. Maleinian N—/lSS/-etokskkarbonylo-3-fenylopropylo/-L-alanylo-L-proliny.
Do roztworu 2,8 g N—/lSS/-elkksyaar0nnylo-3-fer)ylopropylo/-L-alaoioy w 40 ml chlorku metylenu, chłodzonego do -5°C, dodaje się 2,44 g Ν,Ν'-kaabonylodwuimidazblu i całość miesza się przez 3 godziny w temperaturze od -5°C do 0°C. W międzyczasie wytwarza się N,O-bis/trójmetylosililo/-L-prolinę przez dodanie 4,2 ml trójetyloaminy i 3,8 ml taójmetylochlorosilaou do zawiesiny 1,72 g L-paolinn w 40 ml chlorku metylenu, a potem mieszanie przez 0,5 godziny w 40°C, a następnie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Z tak wytworzonej i ochłodzonej N,OriS//Ίó)jmetslbSililb/-L-prolion odsącza się powstały chlorowodorek taójetylbaminn i przesącz wlewa się do N—/lSS/-etokskaar0nnyl-)-3-fenylopropylo/-L-alanyloimidazolu. Mieszanie kontynuuje się w temperaturze od -5°C do 0°C. Po stwierdzeniu metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej nieobecności związku wyjściowego odparowuje się chlorek metylenu. Do pozostałości dodaje się 40 ml wody i 15 ml octanu etylu i odczyn doprowadza się do pH 8,7 za pomocą 2o NaOH. Warstwę wodną przemywa się raz jeszcze octanem etylu (10 ml), po czym dodaje się NaCl do uzyskania nasycenia i 15 ml octanu etylu. Odczyn doprowadza się do pH 4,2 za pomocą HC1 (1:1), rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu (7x8 ml). Warstwy octanu etylu suszy się za pomocą Na2SO4 i N—/lSS/-etokskkar0onylo-3-fenylopropylo/-L-alanylo-Lprolinę strąca się 1,2 g kwasu maleinowego. Wytrąconą substancję odsącza się i suszy w suszarce próżniowej w 40°C. Otrzymuje się produkt tytułowy (4,1 g, 83%) o t.t. 143-147°C.
Przykład II. Do roztworu N-/lSS/-etkksokarOnyylo-3-fennlopropnlo/-L-alaninn (1,4 g) w 40 ml tetrahydro-uranu dodaje się 0,85 g 2-merkaptobeozotiazolu, powstałą mieszaninę chłodzi się do 0°C i po dodaniu 1,2 g Ν,Ν'-dwucnkloheksylokaabodwuimidu powstałą mieszaninę miesza się w temperaturze od -5°C do 0°C przez 3 godziny. Wydzielony dwucyklbheksylomocznik odsącza się i tak wytworzony ester 2-merkaptbrenzbtiazolu i N-/lSS/-etkkskkarbnyylo-3-feonlopropnlo/-Lalaoion wkrapla się do ochłodzonej (0°C) N,O-bis/trójmetylrrsililo/-L-prr>liny, otrzymanej uprzednio przez dodanie trójetyloaminn (2,8 ml) i trójmftnlbchlorosilanu (2,6 ml) do zawiesiny L-proliny (1,1 g) w tetrahydrb-uranif (40 ml) i mieszanie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszanie kontynuuje się, do chwili stwierdzenia metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej zaniku związku wyjściowego. Tetrahydrbfurao odparowuje się, dodaje się do pozostałości wodę (20 ml) i chlorek metylenu (10 ml), odczyn doprowadza się do pH 8,7 za pomocą 2n wodorotlenku sodowego i rozdziela warstwy. Do warstwy wodnej dodaje się chlorek sodowy do uzyskania nasycenia, warstwę wodną pokrywa się octanem etylu (15 ml) i odczyn doprowadza się do pH 4,2 przez dodanie kwasu solnego. Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje octanem etylu (4x8 ml). Połączone warstwy octanowe suszy się za pomocą siarczanu sodowego i N—/lSS/-etokskaar0nnylo-3-fenylopropylo/-L-alanylo-L-paolioę wytrąca się kwasem maleinowym (0,6 g). Wytrąconą substancję odsącza się i suszy pod próżnią w 40°C. Tak otrzymuje się produkt tytułowy (1,5 g, 61%).
Przykład III. N—/ΊSS/-aar0c)ksy-3-eenylopropylo/-I3-alans<Ίo-L·prr)lina.
N—/lSS/-etkksykar0nyylo-3-fenylopropylo/-L-alanylo-L-prolinę (lg) otrzymaną według przykładu I rozpuszcza się w etanolu (5 ml) i wodzie (5 ml) zawierającej wodorotlenek sodowy (320 mg) i miesza do zakończenia hydrolizy. Po zakończeniu hydrolizy rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie (10 ml), nasyconej chlorkiem sodowym, a powstały roztwór pokrywa się octanem etylu (10 ml) i odczyn doprowadza do pH
4,2 za pomocą roztworu kwasu solnego. Warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu (2 x 10 ml). Następnie połączone warstwy octanowe suszy się i odparowuje. Tak otrzymuje się produkt tytułowy (0,71 g, 76%), t.t. około 146-152°C.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania pochodnych L-alanylo-L-proliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza etyl lub atom wodoru, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że N,0-bis/trójmetylosililo/-L-prolinę o wzorze 2 poddaje się kondensacji z pochodną N—/1/S/etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-alaniny o ogólnym wzorze 3, w którym Het oznacza imidazolil-1 lub 2-tiobenzotiazolil, w niepolarnych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak dioksan, tetrahydrofuran lub chlorek metylenu, korzystnie tetrahydrofuran, w temperaturze od - 10°C do 20°C i powstały związek o wzorze 1, w którym R oznacza etyl, ewentualnie hydrolizuje się do związku, w którym R oznacza atom wodoru.coorO>Ol2CH2ĆH NH CH CO fi JĆH3 iCOOH (H3C)3SiNCOOSilCHjljWzór 2 ~ COOC2H5 <jCQH2 CH2CH NH CH CO HetCH3Wzór 3Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.Cena 3000 zł
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU135588A YU46919B (sh) | 1988-07-13 | 1988-07-13 | Postupak za dobijanje derivata l-alanil-l-prolina |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL280526A1 PL280526A1 (en) | 1990-02-05 |
| PL154625B1 true PL154625B1 (en) | 1991-08-30 |
Family
ID=25553829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL28052689A PL154625B1 (en) | 1988-07-13 | 1989-07-11 | Method of obtaining l-alanyl-l-proline |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2714447B2 (pl) |
| AT (1) | AT394726B (pl) |
| DD (1) | DD284028B5 (pl) |
| ES (1) | ES2015723A6 (pl) |
| NO (1) | NO172894C (pl) |
| PL (1) | PL154625B1 (pl) |
| SI (1) | SI8811355A (pl) |
| SU (1) | SU1757471A3 (pl) |
| UA (1) | UA18634A1 (pl) |
| YU (1) | YU46919B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5847135A (en) * | 1994-06-17 | 1998-12-08 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| AU2003272077A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-14 | Lupin Limited | Alpha-amino acid benzothiazolylthio ester as intermediates for manufacture of ace inhibitors and process for preparation thereof |
| CN101484411A (zh) * | 2006-06-27 | 2009-07-15 | 桑多斯股份公司 | 盐的新制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4442089A (en) * | 1982-07-06 | 1984-04-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions |
| JPS6248696A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法 |
-
1988
- 1988-07-13 SI SI8811355A patent/SI8811355A/sl unknown
- 1988-07-13 YU YU135588A patent/YU46919B/sh unknown
-
1989
- 1989-07-07 NO NO892813A patent/NO172894C/no unknown
- 1989-07-10 ES ES8902425A patent/ES2015723A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-11 AT AT168189A patent/AT394726B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 PL PL28052689A patent/PL154625B1/pl unknown
- 1989-07-11 DD DD33068889A patent/DD284028B5/de active IP Right Maintenance
- 1989-07-12 UA UA4614532A patent/UA18634A1/uk unknown
- 1989-07-12 SU SU894614532A patent/SU1757471A3/ru active
- 1989-07-13 JP JP1179211A patent/JP2714447B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO892813D0 (no) | 1989-07-07 |
| UA18634A1 (uk) | 1997-12-25 |
| SU1757471A3 (ru) | 1992-08-23 |
| JPH0272195A (ja) | 1990-03-12 |
| NO172894B (no) | 1993-06-14 |
| PL280526A1 (en) | 1990-02-05 |
| NO892813L (no) | 1990-01-15 |
| SI8811355A (en) | 1995-04-30 |
| AT394726B (de) | 1992-06-10 |
| NO172894C (no) | 1993-09-22 |
| JP2714447B2 (ja) | 1998-02-16 |
| ATA168189A (de) | 1991-11-15 |
| YU135588A (en) | 1990-02-28 |
| ES2015723A6 (es) | 1990-09-01 |
| DD284028B5 (de) | 1996-08-08 |
| YU46919B (sh) | 1994-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100694528B1 (ko) | 2,5-디옥소-옥사졸리딘 중간체 화합물을 사용한, 페린도프릴 및 이의 염의 제조방법 | |
| US5359086A (en) | Process for preparing alkyl-L-alanyl-L-proline derivatives | |
| EP0316218B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l-proline, leur préparation et leurs applications biologiques | |
| KR890001146B1 (ko) | 아미도-아미노산 및 그의 제조 방법 | |
| JPH0564948B2 (pl) | ||
| JPH04288070A (ja) | ペプチド合成使用のためのキサンテニルアミドハンドル | |
| PL154625B1 (en) | Method of obtaining l-alanyl-l-proline | |
| EP1420028A2 (fr) | Procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
| US20030027743A1 (en) | Tripeptidylpeptidase inhibitors | |
| SK287067B6 (sk) | Spôsob syntézy esterov N-[(S)-1-karboxybutyl]-(S)-alanínu a ich použitie pri syntéze perindoprilu | |
| Panke et al. | Improved preparation of a safety-catch linker for the solid phase synthesis of peptide acids finally released into aqueous buffers | |
| KR100825537B1 (ko) | 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법 | |
| KR890004365B1 (ko) | 디플루오로사이클로스타틴 함유 폴리펩티드 유도체의 제조방법 | |
| JP3811885B2 (ja) | ４−チアゾリルメチル誘導体の製造方法 | |
| HU192914B (en) | Process for producing new 3-/substituted amino/-5-phenyl-2/3h/-furanone derivatives and pharmaceutically acceptable salts | |
| JPWO1999045000A1 (ja) | ４−チアゾリルメチル誘導体の製造方法 | |
| KR100971347B1 (ko) | 씨형 간염바이러스 감염 치료용 엔에스3 프로테아제 억제제 | |
| SI9600169A (en) | Process for preparation of compounds with ace inhibitory effect | |
| JPH0560828B2 (pl) | ||
| JPS63275552A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| JPS61186397A (ja) | レニン及び酸プロテアーゼを抑制するペプチド誘導体 | |
| JPS62120370A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| JPH0714906B2 (ja) | 保護アミノ酸の生成方法 | |
| EP1140980A1 (fr) | Composes pseudopeptidiques dotes d'une activite inhibitrice a l'egard des voies activees par les proteines a activite tyrosine kinase et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH06293668A (ja) | アミド結合生成剤及び生成方法 |