JPH0272195A - Ｌ―アラニル―ｌ―プロリン誘導体の製造方法 - Google Patents
Ｌ―アラニル―ｌ―プロリン誘導体の製造方法Info
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- JPH0272195A JPH0272195A JP1179211A JP17921189A JPH0272195A JP H0272195 A JPH0272195 A JP H0272195A JP 1179211 A JP1179211 A JP 1179211A JP 17921189 A JP17921189 A JP 17921189A JP H0272195 A JPH0272195 A JP H0272195A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の技術分野
本発明はペプチド化学の分野に属し、次式（Ｉ）（式中
Ｈｅｔ はイミダゾール−１又は２−チオベン （式中Ｒはエチル基又は水素原子を表わす）のし＝アラ
ニルーし一プロリン誘導体又はこれの製薬上許容できる
塩の製造方法に関する。
Ｈｅｔ はイミダゾール−１又は２−チオベン （式中Ｒはエチル基又は水素原子を表わす）のし＝アラ
ニルーし一プロリン誘導体又はこれの製薬上許容できる
塩の製造方法に関する。
前記の一般式（１）の化合物はデカペプチドのアンギオ
テンシン■が、血圧調節剤として作用するアンギオテン
シンＨに転化するのを抑制する。
テンシン■が、血圧調節剤として作用するアンギオテン
シンＨに転化するのを抑制する。
腎臓によって分泌される酵素のレニンは血漿ペプチドの
１つに作用し、即ちレニン基質のアンギオテンシノーゲ
ンに作用する。アンギオテンシノーゲンは肝臓によって
分泌されしかもこの基質からはデカペプチドのアンギオ
テンシン■が分離される。アンギオテンシンｌは酵素の
アンギオテンシナーゼによりアンギオテンシンＨに転化
される。
１つに作用し、即ちレニン基質のアンギオテンシノーゲ
ンに作用する。アンギオテンシノーゲンは肝臓によって
分泌されしかもこの基質からはデカペプチドのアンギオ
テンシン■が分離される。アンギオテンシンｌは酵素の
アンギオテンシナーゼによりアンギオテンシンＨに転化
される。
しかしながら前記−数式（１）の化合物は酵素のアンギ
オテンシナーゼを阻害し、心臓血管疾患の処置特に高血
圧の処置に適当である。
オテンシナーゼを阻害し、心臓血管疾患の処置特に高血
圧の処置に適当である。
肢１側１皿
技術工学的にも経済的にも既知の諸方法よりも好都合で
ある前記式（Ｉ）のし−アラニル−Ｌ−プロリン誘導体
の新規な製造方法を見出す必要性が存在していた。
ある前記式（Ｉ）のし−アラニル−Ｌ−プロリン誘導体
の新規な製造方法を見出す必要性が存在していた。
皿米肢止
既知の方法においては、前記式（１）のし−アラニル−
し−プロリン誘導体はエチル−４−フェニル−２−オキ
ソブタノエートとＬ−アラニル−し−プロリンとの縮合
及び水素添加により製造され（米国特許第４，３７４，
８２９号）又はＮ−カルボキシ無水物−Ｎ−（１（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−
アラニンとＬ３−ゾロリンの塩との縮合により製造され
た（欧州特許公開第２１５，３３５号）。
し−プロリン誘導体はエチル−４−フェニル−２−オキ
ソブタノエートとＬ−アラニル−し−プロリンとの縮合
及び水素添加により製造され（米国特許第４，３７４，
８２９号）又はＮ−カルボキシ無水物−Ｎ−（１（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−
アラニンとＬ３−ゾロリンの塩との縮合により製造され
た（欧州特許公開第２１５，３３５号）。
′ｒ・ｉ の”。
次式（１）
（式中Ｒはエチル基又は水素原子を表わす）のし−アラ
ニル−し−プロリン誘導体又はこれの製薬上許容できる
塩の製造方法は次式（ＩＩ）のＮ、Ｏ−ビストリメチル
シリル−し−プロリンを、非極性有１溶剤例えばジオキ
サン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン中で、好まし
くはテトラヒドロフラン中で一１０°Ｃ〜＋２０°Ｃの
範囲の温度で次式（Ｉ［［） （式中Ｈｅｔはイミダゾール−１又は２−チオベンゾチ
アゾール基を表わす）のＮ−（１（Ｓ）−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン誘導体
と縮合させ、しかも所望ならば得られた式（Ｉ）（但し
Ｒはエチル基である）の化合物を加水分解して式（Ｉ）
（但しＲは水素である）の化合物にすることにより行な
う。
ニル−し−プロリン誘導体又はこれの製薬上許容できる
塩の製造方法は次式（ＩＩ）のＮ、Ｏ−ビストリメチル
シリル−し−プロリンを、非極性有１溶剤例えばジオキ
サン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン中で、好まし
くはテトラヒドロフラン中で一１０°Ｃ〜＋２０°Ｃの
範囲の温度で次式（Ｉ［［） （式中Ｈｅｔはイミダゾール−１又は２−チオベンゾチ
アゾール基を表わす）のＮ−（１（Ｓ）−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン誘導体
と縮合させ、しかも所望ならば得られた式（Ｉ）（但し
Ｒはエチル基である）の化合物を加水分解して式（Ｉ）
（但しＲは水素である）の化合物にすることにより行な
う。
本性は式（Ｉｌ）のＮ、Ｏ−ビストリメチルシリル−し
−プロリンを使用し、これを式（ＩＩＩ）のアミド又は
チオエステルと縮合させる点で既知の方法とは異なるも
のである０本法は縮合時間がより短縮されしかも反応は
定量的である点で有利である。
−プロリンを使用し、これを式（ＩＩＩ）のアミド又は
チオエステルと縮合させる点で既知の方法とは異なるも
のである０本法は縮合時間がより短縮されしかも反応は
定量的である点で有利である。
原料化合物（ｎ）及び（ＤＩ）は市販されて入手し得る
か又は既知の要領で製造できる。
か又は既知の要領で製造できる。
本性を次の実施例により詳細に説明するが、これに限定
されるものではない。
されるものではない。
皇施±土
Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−アラニル−し−プロリンマレイン酸塩 塩化メチレン（４０ｄ）に溶かしたＮ−７（１（Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−ア
ラニン（２，８ｇ）の溶液（これは−５°Ｃに冷却して
おく）に、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２，
４４ｇ）を添加し、０〜−５°Ｃの温度で３時間攪拌し
た。その間に、トリエチルアミン（４，２ｍ１）とトリ
メチルクロルシラン（３，８ｄ）とを塩化メチレン（４
０ｄ）中のし一プロリン（１，７２ｇ）の懸濁液に添加
し、４０°Ｃで３０分間、室温で２時間攪拌することに
よりＮ、０−ビストリメチルシリル−し−プロリンを製
造した。かくして製造し且つ冷却したＮ、Ｏ−ビストリ
メチルシリル−し−プロリンから、生成したトリエチル
アミン１（ＣＬを濾去し、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−イ
ミダゾールにそ＼いだ。攪拌を○〜−５°Ｃの温度で続
行させ、原料化合物が存在しないことをＨＰＬＣにより
確認した後に、塩化メチレンを蒸発させた。水（４０ｄ
）と酢酸エチル（１５ｔｄ）とを残渣に添加し、ｐＨを
２ ＮＮａＯＨで８．７に調節し、水性層を酢酸エチル
（１０Ｉｎ１＞ でもう−度洗浄し、飽和するまでＮ
ａＣ１と酢酸エチル（１５戚）とを添加した、ｐＨをＨ
Ｃｌ（１：１）で４．２に調節し、両層を分離し、水性
層を酢酸エチル（７Ｘ８ｄ）で抽出した。酢酸エチル層
をＮａｚＳＯａで乾燥させ、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−
し−プロリンをマレイン酸（１，２ｇ）で沈澱させた。
ロピル）−Ｌ−アラニル−し−プロリンマレイン酸塩 塩化メチレン（４０ｄ）に溶かしたＮ−７（１（Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−ア
ラニン（２，８ｇ）の溶液（これは−５°Ｃに冷却して
おく）に、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２，
４４ｇ）を添加し、０〜−５°Ｃの温度で３時間攪拌し
た。その間に、トリエチルアミン（４，２ｍ１）とトリ
メチルクロルシラン（３，８ｄ）とを塩化メチレン（４
０ｄ）中のし一プロリン（１，７２ｇ）の懸濁液に添加
し、４０°Ｃで３０分間、室温で２時間攪拌することに
よりＮ、０−ビストリメチルシリル−し−プロリンを製
造した。かくして製造し且つ冷却したＮ、Ｏ−ビストリ
メチルシリル−し−プロリンから、生成したトリエチル
アミン１（ＣＬを濾去し、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−イ
ミダゾールにそ＼いだ。攪拌を○〜−５°Ｃの温度で続
行させ、原料化合物が存在しないことをＨＰＬＣにより
確認した後に、塩化メチレンを蒸発させた。水（４０ｄ
）と酢酸エチル（１５ｔｄ）とを残渣に添加し、ｐＨを
２ ＮＮａＯＨで８．７に調節し、水性層を酢酸エチル
（１０Ｉｎ１＞ でもう−度洗浄し、飽和するまでＮ
ａＣ１と酢酸エチル（１５戚）とを添加した、ｐＨをＨ
Ｃｌ（１：１）で４．２に調節し、両層を分離し、水性
層を酢酸エチル（７Ｘ８ｄ）で抽出した。酢酸エチル層
をＮａｚＳＯａで乾燥させ、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−
し−プロリンをマレイン酸（１，２ｇ）で沈澱させた。
沈澱物を濾取し、真空乾燥機中で４０°Ｃで乾燥させた
。
。
標記生成物（４，１ｇ、８３％）が得られた。ｍ、ｐ、
１４３〜１４７°Ｃ０ １施ｔ２− テトラヒドロフラン（４０ｄ）に溶かしたＮ−（１（Ｓ
）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ
−アラニン（１，４ｇ）の溶液に、２−メルカプトベン
ゾチアゾール（０，８５ｇ）を添加し、得られる混合物
を０°Ｃに冷却し、次いでＮ、 Ｎ’−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド（１，２ｇ）を添加し、得られる混合
物を一５°Ｃ〜０°Ｃの温度で３時間攪拌し、分離した
ジシクロヘキシル尿素を濾去し、かくして製造した２−
メルカプトベンゾチアゾールとＮ−（１（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン
とのエステルを、冷却した（０°Ｃ）Ｎ、Ｏ−ビストリ
メチルシリル−し−プロリンに滴加し、このＮ、Ｏ−ビ
ストリメチルシリル−し−プロリンはトリエチルアミン
（２，８ｄ） とトリメチルクロルシラン（２，６Ｉ
１１）とをテトラヒドロフラン（４０ｄ）中のし一プロ
リン（１，１ｇ）の懸濁液に添加し室温で３時間攪拌す
ることにより前もって製造されたものである。
１４３〜１４７°Ｃ０ １施ｔ２− テトラヒドロフラン（４０ｄ）に溶かしたＮ−（１（Ｓ
）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ
−アラニン（１，４ｇ）の溶液に、２−メルカプトベン
ゾチアゾール（０，８５ｇ）を添加し、得られる混合物
を０°Ｃに冷却し、次いでＮ、 Ｎ’−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド（１，２ｇ）を添加し、得られる混合
物を一５°Ｃ〜０°Ｃの温度で３時間攪拌し、分離した
ジシクロヘキシル尿素を濾去し、かくして製造した２−
メルカプトベンゾチアゾールとＮ−（１（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン
とのエステルを、冷却した（０°Ｃ）Ｎ、Ｏ−ビストリ
メチルシリル−し−プロリンに滴加し、このＮ、Ｏ−ビ
ストリメチルシリル−し−プロリンはトリエチルアミン
（２，８ｄ） とトリメチルクロルシラン（２，６Ｉ
１１）とをテトラヒドロフラン（４０ｄ）中のし一プロ
リン（１，１ｇ）の懸濁液に添加し室温で３時間攪拌す
ることにより前もって製造されたものである。
原料化合物の存在がＩＩＰＬＣにより検出されなくなる
まで攪拌を続行した。テトラヒドロフランを蒸発させ、
水（２０ｄ）と塩化メチレン（１０ｄ）とを残渣に添加
し、ｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウムで８．７に調節し、両
層を分離した。塩化ナトリウムを飽和するまで水性層に
添加し、水性層を酢酸エチル（１５ｄ）で被覆し、塩酸
で、Ｈ４，２に調節した。両層を分離し、水性層を酢酸
エチル（４Ｘ８ｄ）で抽出した。合した酢酸エチル層を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−
Ｌ −７’ロリンをマレイン酸（０，６ｇ）で沈降させ
た。沈澱物を濾取し、真空中で４０°Ｃで乾燥させた。
まで攪拌を続行した。テトラヒドロフランを蒸発させ、
水（２０ｄ）と塩化メチレン（１０ｄ）とを残渣に添加
し、ｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウムで８．７に調節し、両
層を分離した。塩化ナトリウムを飽和するまで水性層に
添加し、水性層を酢酸エチル（１５ｄ）で被覆し、塩酸
で、Ｈ４，２に調節した。両層を分離し、水性層を酢酸
エチル（４Ｘ８ｄ）で抽出した。合した酢酸エチル層を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−
Ｌ −７’ロリンをマレイン酸（０，６ｇ）で沈降させ
た。沈澱物を濾取し、真空中で４０°Ｃで乾燥させた。
かくして標記生成物（１，５ｇ、６１％）が得られた。
皇崖■主
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼II のＮ，Ｏ−ビストリメチルシリル−Ｌ−プロリンを、非
極性有機溶剤中で−１０℃〜＋２０℃の範囲の温度で次
式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｈｅｔはイミダゾール−１又は２−チオベンゾチ
アゾール基を表わす）のＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニン誘導体
と縮合させ、しかも所望ならば得られた以下の式（ I
） （但しＲはエチル基である）の化合物を加水分解して以
下の式（ I ）（但しＲは水素である）の化合物にする
ことを特 徴とする次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒはエチル基又は水素原子を表わす）のＬ−アラ
ニル−Ｌ−プロリン誘導体又はこれの製薬上許容し得る
塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU135588A YU46919B (sh) | 1988-07-13 | 1988-07-13 | Postupak za dobijanje derivata l-alanil-l-prolina |
| YU1355/88 | 1988-07-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0272195A true JPH0272195A (ja) | 1990-03-12 |
| JP2714447B2 JP2714447B2 (ja) | 1998-02-16 |
Family
ID=25553829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1179211A Expired - Lifetime JP2714447B2 (ja) | 1988-07-13 | 1989-07-13 | Ｌ―アラニル―ｌ―プロリン誘導体の製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2714447B2 (ja) |
| AT (1) | AT394726B (ja) |
| DD (1) | DD284028B5 (ja) |
| ES (1) | ES2015723A6 (ja) |
| NO (1) | NO172894C (ja) |
| PL (1) | PL154625B1 (ja) |
| SI (1) | SI8811355A (ja) |
| SU (1) | SU1757471A3 (ja) |
| UA (1) | UA18634A1 (ja) |
| YU (1) | YU46919B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5847135A (en) * | 1994-06-17 | 1998-12-08 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| AU2003272077A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-14 | Lupin Limited | Alpha-amino acid benzothiazolylthio ester as intermediates for manufacture of ace inhibitors and process for preparation thereof |
| EP2436381A1 (en) * | 2006-06-27 | 2012-04-04 | Sandoz AG | Crystallization of hydrohalides of pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4442089A (en) * | 1982-07-06 | 1984-04-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions |
| JPS6248696A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法 |
-
1988
- 1988-07-13 SI SI8811355A patent/SI8811355A/sl unknown
- 1988-07-13 YU YU135588A patent/YU46919B/sh unknown
-
1989
- 1989-07-07 NO NO892813A patent/NO172894C/no unknown
- 1989-07-10 ES ES8902425A patent/ES2015723A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-11 PL PL28052689A patent/PL154625B1/pl unknown
- 1989-07-11 DD DD33068889A patent/DD284028B5/de active IP Right Maintenance
- 1989-07-11 AT AT168189A patent/AT394726B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-12 SU SU894614532A patent/SU1757471A3/ru active
- 1989-07-12 UA UA4614532A patent/UA18634A1/uk unknown
- 1989-07-13 JP JP1179211A patent/JP2714447B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL154625B1 (en) | 1991-08-30 |
| YU46919B (sh) | 1994-06-24 |
| UA18634A1 (uk) | 1997-12-25 |
| NO172894B (no) | 1993-06-14 |
| DD284028B5 (de) | 1996-08-08 |
| ATA168189A (de) | 1991-11-15 |
| JP2714447B2 (ja) | 1998-02-16 |
| ES2015723A6 (es) | 1990-09-01 |
| SU1757471A3 (ru) | 1992-08-23 |
| NO892813D0 (no) | 1989-07-07 |
| SI8811355A (en) | 1995-04-30 |
| AT394726B (de) | 1992-06-10 |
| YU135588A (en) | 1990-02-28 |
| NO172894C (no) | 1993-09-22 |
| NO892813L (no) | 1990-01-15 |
| PL280526A1 (en) | 1990-02-05 |
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