PL155159B1 - Method for manufacturing derivatives of 10-dihydro-10-desketo-11-azaerythronolide a - Google Patents
Method for manufacturing derivatives of 10-dihydro-10-desketo-11-azaerythronolide aInfo
- Publication number
- PL155159B1 PL155159B1 PL1988272025A PL27202588A PL155159B1 PL 155159 B1 PL155159 B1 PL 155159B1 PL 1988272025 A PL1988272025 A PL 1988272025A PL 27202588 A PL27202588 A PL 27202588A PL 155159 B1 PL155159 B1 PL 155159B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- hydrogen
- acid addition
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- -1 aliphatic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000004650 C1-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIRNCNSOKWSLBX-UHFFFAOYSA-N Antibiotic MK Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC(C(C)C=C(C)C(=O)CC)C(C)=CC(C)C(C(C)=CC(C)CC)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O IIRNCNSOKWSLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBLXMRIMSGHSAC-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Cl] Chemical compound [Cl].[Cl] WBLXMRIMSGHSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
OPIS PATENTOWY
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 88 04 22 /P. 272025,/
Pierwszeństwo 87 09 03 dla zastrz.l Jugosławia
01 18 dla zastrz.2,6 Jugosławia
Int. Cl.5 C07H 17/08 C07D 267/00
URZĄD
PATENTOWY
RP
Zgłoszenie ogłoszono: 89 03 06
Opis patentowy opublikowano: 1992 02 28
Twórcy wynalazku: Slobodan Ojokić, Navanka LopoOtu·, Gabrijela Kobrehel, Hrvoje Krnjević, Olga Carević
Uprawniony z patentu: SOUR PLIVA farmaceu tsk.a, kemijska, piehrambena i kozmetićka indussrija, n.sol.o.,
Zagrzeb /Jugosławia/
SPOSÓB WYTWARANIA POCHODNYCH 10-0IHYDR0- 10-DEZKET0-11-A.A.ERYTR0N0LIDU A
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 10-dihydro-10-dszkejoollazoerytronolidu A i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwaseTOm. Związki re wykazuję aktywność farmakologiczną.
Jak wiadomo, liczne antybiotyki, obok ich podstawowej aktywności entybiotycznej , wykazuję także właściwości przeciwzapalne. Jednakże te właściwości najczęściej nie sę wykorzystywane w leczeniu procesów zapalnych nie wywoływanych przez patogenne drobnoustroje dla uniknięcia zbyt szybkiego nabycia odporności przez drobnoussroje i ewentualnie pochodzącej stęd nadwrażliwości na nie organizmu ludzkiego. Dlatego też istnieje zapotrzebowanie na substancje o działaniu przeciwzapalnym, a nie wykazujęce działania antybiotycznego. Sę to najczęściej związki, których budowa cheffliczna nie jest podobna do antybiotyków lub wyjątkowo można je otrzmrnywać z antybiotyków drogę Drzemieny cheimczone. I tak, znana jest D-penicylamina, będęca pochodnę penicyliny /Abraham i inni. Naturę, 151, 107 /1943/ oraz Ruiz-Torres, Arzneirnittel-Forsch., 24, 914 /1974/ /. Zgodnie ze znanym i uznanym stanem techniki, w wyniku przegrupowania Bec^enna oksymu erytoomycyny A, po którym następuje redukcje tak wytworzonego iminoeteru erytoomycyny A otrzymuje się 10-dthydro-10-djzketo-ll-aaajilytrmmycynę A /opis patentowy St. Zjedn.Ameryki nr 4 328 334; j.Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1986, 1981/. Przez redukcyjne metylowenie otrzymanej aminy zgodnie ze zmodyfikowanę reakcję Eschweiiera-Clarka, z użyciem formaldehydu w obecności kwasu mrówkowego, otrzymano N-meeylooll-sza-OO-dezketoH-di^hiy^dr^oei^'lttom^y^cynę A /brytyjski opis patentowy nr 2 094 293/, nowy półtynrjtyczny antybiotyk mk^r^^Li^do^wy z 15-czOooewym pterέcienjei azalokonnowli. Antybiotyk ten poddano kltnizzlyi testom jako azyrromlclnę.
155 159
155 159
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 464 527 opisano wytwarzanie N-etylo- i N-/n-propylo/-pochodnych lO-dihydro-10-ddeketo-ll-azaerytromycyny A, które także sę skutecznymi środkami prkeciwbakteryjnymi. Pochodne 1O-diCydro-10-dezZkrop-l-azaerytronolidu A, a szczególnie pochodne N-alki-U^we, ich sole oraz ich pochodne O- i/lub NiO-podstawione alkanoioowe nie były dotęd opisane w literaturze. Tak więc zgodnie z wynalazkiem wytwarza się pochodne 10-diCydro-10-dezkkrooll-akaerytronolidu A o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, niższę grupę eleiPowę lub niższę grupę alkanollowę, Rg, Rg i Rj sę Jednakowe lub różne i ozneczaję atom wodoru lub niższę grupę alkanoilowę, a także ich farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami, a cechę tego sposobu Jest to, że A/ lO-dihydro-10dezkθrooll-alkiPo-ll-araθrytroyccynę A o ogólnym wzorze 2, w którym Rj ma wyżej podane znaczenie, Rg oznacza grupę drzρzoaminylowę, Rg oznacza grupę kladizokciowę, poddaje się hyd^oizie w jednym lub dwóch etapach, albo 8/ 10-diCydro-10oderkkrop-l-jkjrryeronolld A o wzorze 3 poddaje się reakcji z a^te^zzym aldehydem o ogólnym w^f^rze 4, w którym Rg oznacza atom wodoru lub niższę grupę elkiPową, albo w obecności kwasu mrówkowego, albo w obecności wodoru i z użyciem katalizatora typu metalu szlachetnego, i C/ zwięzki otrzymane według punktu A lub B ewθntualnie poddaje się acyl-oweniu za pomocę bezwodnika niższego kwasu alifatycznego i rwθrzualnίe zwięz^ otrzymane według punktu A, B lub C przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami
Zwięzki o wzorze 1, w których Rj ma wyżej podane znaczenie z ^^jjętkei^m atomu wodoru, a Rg, Rg i Rj maję wyżej podane znaczenie, a także ich farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami sę kwięzkjii nowymm.
Zwięzki o wzorze 1, w których Rj oznacza atom wodoru sę znane np. z publikacji
S. Ojokića i innych w O^hem. Soc. Perkin Trans 1, 1986, 1B81, jednak właśnie nowy sposób według wynalazku pozwala na ich znacznie korzystniejsze wytwarzanie. Należy przy tym podkreślić, że dopiero twórcy niniejszego wynalazku odkryli farmakologiczne zastosowanie tych zwięzków.
Hydrolizę według wariantu A sposobu według wynalazku prowadzi się Jedno- lub dwuetapowo.
Hydroliza jednoetapowa przebiega pod działanemm silnie stężonego kwasu nieorganicznego w obecności obojętnego rozpuszczalnika, np. chloroformu, w trakcie ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicę zwrotnę przez 16 do 60 godzin. Produkt wydziela się drogę ekstrakcji tym samym rpkpuszczalnikrβm przy pH 8-9.
Hydroliza dwuetapowa obejmuje hydrolizę zwięzku o wzorze 3 w rozcieńczonym kwasie nieorganicznym, realkpowanę w temperaturze pokojowej przez 10 do 20 godzin i ekstrakcję nierpkpuszczalzikrei otrzymanej pośredniej 6-0-dezopz.ainylc-P0l0lhyCco-10-dezkrterlp-a-jilopllakarrctpimccczc A o wzorze 5, w którym Rj i Rg' maję wyżej podane zrn^i^^i^r^ie. Oako nierozpuszczaPnik stosuje się np. chlorek m^lenu, oClprofoim lub eter etylowy przy pH 9-11. Następnie wydzielony związek pośredni o wzorze 5 poddaje się CydΓoPizie opisanej powyżej dla Jednoetapowego sposobu.
Zwięzki o wzorze 5 sę zwiękkaoi zow^ni.
Sposób 8/ według wynalazku obejmujęcy redukcyjne alkiPowanir zwięzku o w^t^rze 3 można rrαlkpować za pomocę formaldehydu w obecności kwasu mrówkowego, w rozpuszczalniku obojętnym, względnie ze pomocę aldehydu o ogólnym wzorze 4, w obecności wodoru i katalizatora typu metalu szlachetnego, w obpjętnym rozpuszczalniku. Zgodnie z tym piacwszym wariantem zwięz^ o wzorze 3 poddaje się reakcji z formaldehydem użytym w ilości od równommlowej do odpowóadającej trzykrotnemu nadmiarowi molowenu, w obecnośći co najmniej takiej samej ilości kwasu mrówkowego, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak acrepz, oCl^on^o^cowazr węglowodory, a zo^jSkOka chloroform, w een^βr^turkr wrzenia pod chłodnicę zwrotną, przez 2 do 8 godzin. Otrzymuje się zwięzek o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza grupę merylowę, e Rg, Rg i Rj oznaczaję atomy wodoru.
Drugi wariant redukcyjnego alkiPowania polega na reakcji zwięzku o 3 z aldehydem o ogólnym wzorze 4 i wodorem, w obecności katalizatora typu mealu szlachetnego w obojętnym rozpuszczalniku, np. niższym alkoholu, takim Jak metanol lub etanol /stężenie 96%.
155 159
W praktyce reakcję prowadzi się stosujęc aldehyd w ilości od równomolowej do dwukrotnego molowego nadmiaru i katalizator typu metalu szlachetnego, zwłaszcza 5% Pd/C /palled osadzony na węglu drzewnym/ w ilości od połowy ilości równomolowej do ilości równomolowej. Redukcyjne alkitowanie prowadzi się w umiarkowanej temperaturze np. 18-25°^ w etm^i^ferze wodoru, przy początkowym ciśnieniu 1-2 MPa, przez 2-10 godzin. Po zakończeniu reakcji katalizator odsęcza się, a produkt wyodrębnia w zwykły sposób, najkorzystniej drogę odparowania alkoholu pod zmiejszonym ciśnieniem i oddzielenia otrzymanego produktu o wzorze 1, w którym R^ oznacza niższę grupę alkUową, a R?, Rg i R^ oznaczają atomy wodoru, za pomocą ekstrakcji wodnej zawiesiny obojętnym rozpuszczalnikeem organicznym, takim jak chlorek mseylenu, chloroform lub czterochlorek węgla. Acylowanie można prowadzić znanymi metodami /Oones i inni., O.Med. Chem. 15, 631 /1972//.
Farrakologlcznie dopuszczalne addycyjne sole związków o wzorze 1 z kwasami wytwarza się w reakcji związków o wzorze 1 z co najmniej równomolową ilością odpowiedniego kwasu, np. kwasu solnego, brlrlwodorlwego, siarkowego, fosforowego, octowego, prop^^noweg^, cytrynowego, bursztynowego, benzoesowego, itp., ewennualnie w obecności rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji. Addycyjne sole z kwasami wydziela się przez odsączenie, pod warunkiem, że są nierozpuszczalne w zasoosowanym obojętnym rozpuszczalniku, przez strącenie dodatkiem nierozpuszczalnika, przez odparowanie rozpuszczalnika lub najczęściej przez liofilizację.
3ak Już wspomrnano, związki wytwarzane sposobem według wynalazku maję działanie farmakologiczne .
W badaniach in vitro i in vivo stwierdzono, że związki o wzorze 1 wykazuję sl^ne działanie przeciwzapalna. Oziałanie to badano in vitro stosujęc jeko związki porównawcze didofenac /DICL/ i O-penicylaminę /D-PEN/, znane środki przeciwzapalne. Badania przeprowadzono w oparciu o model pozzklmórkowigl u^aar^iania enzymów lilolrmowych przez ludzkie leukocyty o Jądrach różnokształtnych /Weisman i inni, 3.Exp. Mad., 134, 149 /1971/, Carević Agents and Actions, 16, 407 /1985/. Wynnki prób przedstawiono na fig.l rysunku w postaci diagramu, na którym skróty mają następujące znaczenie: IK-rmmunokomr-eks, OE - 10-dihydro-10°dβiieiOlll/ azaerytronolid A, AE - 10-dihydroo/0°dθzketi-ll-θiyto-ll-azaerytΓonllid A, APR - 10-dihydro10- dezkeiQo-l-/n-propylo/-l--zaaerytronolid A, ALA - 3-4,6,13-0-tróJαcetylo-10-dihydrOllldβzketo-13.-Bzairytronolid A, A-dehydrogenaza rtoozlnowa, 8 - ^-glukuronidaza i C - β-NaJitylogluklzariπidaza.
□ak wynika z tego diagramu, w wyniku hydrolizy, azytoomycyny i wytworzenia odpowwedniej pochodnej 6-0-dezozarinylowej /DESAZ/ powwtał produkt o dobrym działaniu przeciwzapalnym. Działanie DESAZ o stężeniu 10 jest prawie równe działaniu D-PEN przy stężeniu 10 . Dzięki usunięciu obu ugrupowań cukrowych i wytworzeniu 10-dihydrOl/0°dezkθto-ll-mriylOl/l-αzαirytronolidu A /AZER/, otrzmmano związek, który silnie hamuje poza komórkowe uwalnianie enzymów lilOlmraowyoh z leukocytów o jądrach różnokształtnych, z podobną aktywnością jak D-PEN lub przy ttężiniu 1° , z silniejszy V/ Oświadczenia in vi.tro DICL nie wpływa na pliαkorórklwi uwatoianie enzymów. Aktywność in vitro N-etyto-/AE/ lub N/n-propylo/-oohhodnych Jest nieco mniejsza niż AZER /patrz fig.2, na której skróty w diagramie mają następujące znaczenie: IK imr^r^^k(^l^mP^t^si, DE - 10-dihydΓO-10-dezieiOl-l-αzαirytrlnolid A, AE - 10-dihydro-10-dezketl11- itylo/l./aiaaeΓytronolid A, APR - 10-dlhydroo/0°ddzketi-l/-/n-propylo/-ll-azαerytronolid A, ALA-3 - 4,6,13-^3~trójacetylo/lldi^ihydro-lQ-dezketl-ll-azaθrytronolid A, A/dihydlginαiα moczanowa, S - /3/glukuΓonidαza i C - fi-N-acetylogUukozoaminidaza/.
Zacytowanie AZER bezwodnikiem kwasu octowego z wytworzeniem 4,6,13-trójaoityto-lO~dl/ hydro-iO°deiieiooll-mαiyto-ll-azθerytronolidu A /ALA-3/ nie dało jednak istotnej zmiany w aktywności in vitro. Wykonano także badania in vivo stosując test -ladiuwantowegl ia-alinia stawów u szczurów /Perason i inni., Arthritis Rheum., 2, 44^ /1959/; Carević, Publ. Yug. Acad. of Sei., 7, 415 /1985/.
Wynnki tej próby przedstawiono na fig.3 w postaci diagramu, na którym PCA oznacza pełny adiuwsnt Freunda, a pozostałe skróty mają wyżej podane znaczenie. 3ek wynika z tego diagramu, AZER znacznie zmt^jtia -oiaklmórklwe wydziellnie enzymów lioolmm-^wych w płynie maziowym szczurów z -lld^ι^wlnloi^^r zα-aliinier stawów, wykazując poziom aktywności równy O-PEN
155 159 i znacznie wyższy niż DICL. DESA2 wykazuje nieco niższą aktywność niż D-PEN i DICL.
Powyższe rezultaty wskazują na fakt, że metoda in vivo jest porównywalna z próbami in vitro. W tych doświadczeniach in vitro i in vivo badano związki, które nie maję istotnego wpływu na wydzielanie dehydrogenazy mleczanowej /A/, co oznacza, że błona komórkowa nie Jest silnie atakowana.
Działanie przeciwzapalne merzono także w teście karageninowego obrzęku pały szczura /Crunkhorn i inn., Br. □. Pharm., 42, 392 /1971^//. Wynnki otrzymane dla związków o wzorze 1 /30 - 40%/ nie są wyższe niż dla D-PEN i acisalu /35-45%^. Aktywność N-etylo- i N-/n-propylo/ pochodnych związków o wzorze 1 Jest na poziomie przeciwzapalnej aktywności AZER.O- 1/lub N,0podstawione pochodne związku o wzorze 1 i ich sola Jednak lepszą aktywność w stosunku do D-PEN.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których określenie refluksuje sią* oznacza czynność ogrzewania zawartości naczynia reakcyjnego w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, skrót t.t. oznacza temperaturą topnienia, a skrót TLC* oznacza chromatoggafią cienkowarstwową.
Przykład I. Wytwarzanie 10-dihydro-10-dazkato-ll-azaerytronolidu A.
Mieszaniną 100 g /136,06 mmmoa/ 10-dihydΓO-10-dezketr-ll-aaeβryrroιyycynz A, 750 ml 6 m HC1 i 380 ml CHCI3 utrzymano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, a nastąpnie ochłodzono Ją do temperatury pokojowej i rozdzielono warstwy. Warstwą wodną wyekstrahowano ^^γο^οι^ο /2 x 100 ml/. Odczyn wodnego roztworu doprowadzono do wartości pH 5,0 dodając NaOH, po czym roztwór wyekstrahowano ^^γο^οα^ο /3 x 100 ml/. Ten tok postąpowania powtórzono przy pH 8,5 /ekstrakcja chloro^oinem 3 x 250 ol/. Ekstrakty chlororormowe o pH 8,5 wysuszono nad K^CO^ i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 53,77 g /94,;%/ surowego 10-dihydrr-10-dezketooll-azaerytroiolidu A. Po krystalizacji z eteru etylowego otrzymano 34,45 g jednorodnego produktu /TLC. CgH6 : CHCl : CHjOH 40:55:5, NH3 Rf 0,233/ o stałych fizyko-hheoicznych zgodnych z podanymi w O.Chein.Soc·, Perkin Trans., 1, 1986,
1881/.
Przykład 11. Wytwarzanie lO-dihydroolO-deziθtOrll-mθtylo-ll-βzaerytronrlidu A.
Mieszaniną 10 g /13,35 mIΓ.ora/ azytm^mycyny, 75 ml 6m HCl i 38 ol chloroformu utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej rozdzielono warstwy i warstwą wodną wyekstrahowano chloroformem. Odczyn wodnego roztworu doprowadzono do wartości pH 5,0 wodorotlenkiem sodu i ponownie przeprowadzono ekstrakcją chloroform er . Tą sarną procedurą powtórzono przy pH równym 8,5. Ekstrakty ^^γο^οατ^ι otrzymane przy wartości pH 8,5 zatężono pod zmniejszonym ciśnieneem do objątości około 10 ml i odstawiono do krystalizacji. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymano 4,7 g /81,%/ produktu, który poddano rekrystalizacji z criloroforou. Otrzymano produkt o t.t. 208 - 210°C.
Analiza elementarna ola 622^43^67 Obliczono: C 60,94 H 10,00 N 3.23
Stwierdzono: C 60,72 H 9,63 N 2,96
Przykład
11-azaaΓytrrmycziy A
Roztwór 10 g /13,35 oniooa/ αzztrorzcynz w 500 ol 0,25 m HCl utizmywanr przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Ekstrakty po ekstrakcji chloro^oniem /3 x 75 ml/ przemyto lo HCl i wodą, po czym pH połączonych warstw wodnych doprowadzono do wartości 10 wodorotlenkiem sodu i ponownie przeprowadzono ekstrakcją chlorooorineo. Chloroformowy ekstrakt wysuszono nad KgCOg, a nastąpnie odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przemyciu surowego produktu etefem otrzymano 6,9 g /87,8%/ produktu o t.t. 203 - 205 C.
Analiza elementarna dla C30H58N2°9
111. Wytwarzanie 6-0-djzozaarnylo-10-dihyZro-ll-dezkejOoll-oβtylrObliczono: C 60,99
Stwierdzono: C 60,33
Przykład 1V.
H 9,90 N 2,96
H 9,58 N 4,36
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1 z lOg produktu z przykładu 111 otrzymano 6,56 g /89,4%/ produktu z przykładu 11.
155 159
Przykład V· Wytwarzanie lO-dihydro-lO-dazkeio-ll-azaerytronolldu A
Do roztworu zawierającego 1 g /2,38 mmoOa/ lO-dihydro-lO-dezketOoli-azaerytronolidu A w 20 ml chloroformu dodano 0,184 ol /2,38 omooa/ 36% formaldehydu 1 0,183 dl /4,77 mmola/ 98-lCK% kwasu rnrówkowego 1 oiaszaniną rtfUukoowano rnleszając prztz 10 godzin. Następnie ochłodzono oie8zaninę do oeoperatury pokojowej 1 pozostawiono na 24 godziny, po czyo wytrącone kryształy odsączono, przeoyoo chlorQlorιtθO i wysuszono. Oorzyoano 1 g /96,5%/ surowego 1O-dihydro-10-dθzkθtooll-azβθrytronolidu A, koóry przekrystalioowano z chloroform, ooi^;^^^oując produko o o.o, 208-210°C.
/TLC, Rf « 0,306//.
1nMR /COgOOO: 2,351 ppo /N-CH3/
Przykład VI. Wytwarzanie 1^-^<^l.h^^c^rooll^-ddzl^i^too^ll^-^t)^lo-i:La^:Et^er^yt^i^onaa.ldu A
Oo roztworu 5 g /11,92 omola/ aO-dihydro-10-dθaietOodl-azaeoyOronalldu A w 50 ol 96% etanolu dodano 7 ol /120,5 omrla/ aldehydu octowego 1 2,5 g 5% Pd/C, po czyo oleszaniną w trakcie rniaszania nasycano wldlrto przez 10 godzin przy ciśnieniu 2 Wa. Następnie odsączono katalizator, prze^^oo go 20 ol etanolu 1 połączone fazy ciekłe zaOęZom przez odparowanie pod zrn^l.ej^^(^r^^^o oiśniθntθm do objętości około 30 o. Oo oieszaniny reakcyjnej dodano 100 ol HgO i 50 ol CHClg, po czyo wartość pH doprowadzono do 4,5 dodając 2o HCl. Wersowy rozdzielono i warstwą wodną wyekstrahowano chllΓolorrteo /2 x 50 ol/. Ekstrakcją chaorolorιteB powtórzono po zalkalioowaniu do wartości pH 8,5 przez dodanie wodnego roztworu wodorotlenku sodowego /3 x 50 ol/. Połączone ekstrakty chalrolormooe wysuszono nad IC^COg i odparowano pod ciśnianiao, otrzyoując 4,65 g /87,2%/ surowego 10-rihydrOld1-drzkθte-ll-θtylO“ll-8zaerytlonld lidu A. Otrzyoany produkt zdyspergowano w 10 ol eteru etylowego, oleszarn przez 1 godziną w teoperaturze pokojowej i odsączono, a osad pozemytα eoereo eOylowyo 1 wysuszono. Oorzyrnano 3,2 g chromrtolΓaficznie jednorodnego pro^ktu /TLC, Rf 0,390/ o o.0· 204~206°c.
Przykład VII. Wytwarzanie i0ddihydro-iO-dreketo-ll-/n-propylo/-la-azaeoytronolidu A. '
Do roztworu 6 g /14,30 of!lrll/ 10-dihydro-10-dezkktOoll-azatrytronolidu A w 60 ol 96% etanolu dodano 11,4 rnl /157,31 rmrla/ aldehydu propionowego i 3 g 5% palladu osadzonego na węglu roiewnyo, po czyo ritszaninę nasycono wodoru, oieszając ją przez 10 godzin pod ciśnienieo 2,2 MPa. Katalizator odsączono, przesącz zatężono przez odparowanie pod zmiejszonyo ciśnienego do gąstego syropu, po czyo produkt oddzielono stosując ekstrakcją z gradienteo pH. Do óeszaniny dodano 100 ol wody i 50 ol rwuchłlrooeOanu i odczyn doprowadzono do wartości pH 4,5 za pomcą 2o HCl. Warstwy rozdzielono, a warstwą wodną ponownie wyekstrahowano dwuohlolorttaner /2 x 50 ol/. Po iaakalilowaniu w^ny^o rlitoorer wodoootlenku sodowego powtórzono ekstrakcją rouchlorooetaneo przy wartości pH 8,5 /1 x 150 ol, 2 x 50 ol/. Połączone organiczne ekstrakty o pH = 8,5 odsączono, a przesącz zatężono przez odparowanie pod ioniej6zonyr ciśnieneeo do gęstej zawiesiny. Wydriealne kryształy odsączono, przeoyto douchlooloetanerι, wysuszono i lOrzyoΞnl 4,3 g /65.2%/ chromo 10^^10^^ jednorodnego oytuoowago związku o o.t. 212 - 216°C.
Przykład VIII. Wytwarzanie 4-0daoetyll-10-rihydrold1-drzkete-ll-motyloolld azaerytranolidu A.
Do roztworu 5 g /11,53 rmrll/ a0~dihyrro-10-dezietOldldretylo-ll-azaerytronolidu A w 30 ol pirydyny dodano 30 ol bezwodnika octowego i oiaszaniną odstawiono ne 2 godziny w teoperaourze pokojowej Reakcją acyl^enia za^z^ano przez dodanie lodu, a produkt wydzielono przez ekstrakcją ohalrolormeo przy pH 9,0 /3 x 50 o/. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad KgCOg i odparowano, ltrzyoując 3,4 g surowego produktu, który zdyspergowano 10 ol eteru etylowego. Zawiesiną oieszam przez 1 godziną e OeopeΓaturit pokojowee, po czyo odsączono ją i oOi^i^T^oano 1,75 g /53,2^ tytu^wego związku o o.t. 187~189°C /TLC, Rf « 0,564/.
IR /KBr/s 1725 /C=0 lakton i. ester/ i 1235 co-1 /OAc/ *H NMR /co30D/: 2,243 /s, 3H. N-CH^ 2^52 /s, 3H. 4-0Λο/ i 5,227 ppo /d. 1H. 4-H/.
Postąpując tak sarn, lecz stosując zaoasO bezwodnika octowego bezwodnik kwasu propionowego oorzyoano pochodną 4-0-propionylową.
155 159
Przykład IX. Wytwarzanie 4,6,13-0-trójacetylo-10-dihydro-10-dezketo-llmetylo-ll-azaerytronolidu A.
Do roztworu 5 g /11,53 mtnoOa/ aO-dihydrOilO--dzkete-ll-mrtytoo-l-azserytronolidu A w 50 ol pirydyny dodano 50 ol bezwodnika octowego i całość pozostawiono na 7 dni w oeopetaourzt pokojowej Reakcję zatriooano przez dodanie lodu, a produkt oddzielono przez ekstrakcję chlorofrrmeo w sposób opisany w przykładzie VII. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad K2C03. odparowano do sucha 1 poddano chronotoogafOl na koluonle z Zelso krzeoionkowyo /CHgClg/CHgOH/NH^OH 90:9:1,5/. Połęczono oniej ruchliwe substancje, odparowano rozpuszczalnik i. wysuszono tooΓfi.criy produkt, oo jeso pochodną 4,6,13-0-trójatyoowę o o.o. 18O-182°C /Ro 0,337/.
IR /KB·/1: 1740 /C-0, ester/, 1715 /C»O, la^an/ i 1240 co1 /OAc/ 3C NMR /CDClg/: 43,1 /q. ^-CCg/, 173,5 Js, C^ laktom/ 1 17>,2, 170.1 1 169,1 ppo js, C^ octan/'.
Przykład X. Wytwarzanie ll-N,4,6-0-tróSacβtylo-10ddhhydro-10-dezketo-llsraeryOronolidu A.
Z 5,0 g /11,9 oooia/ l0-dihydro-10-dezketo-ll-sa2aerytroiolidu A 1 50 ol bezwodnika kwasowego w 50 ol pirydyny o^zy^no przez scetylowsiie zgodnie ze spisiber opisanyo w przykładzie VIII surowy alNN,4,6,6-0-trSJacβtilo-10·dlhydiO-10-dβzkeOi-llrazβerytroiilid A.
Reakcję acetylowanie przerwano po 24 godzinach, a produko oddzielono soosujęc ekstrakcję chairoiormθo. Otrzyosiy surowy produko oczyszczono przez rdyspargowania go w 50 ol aoaru eoylowego. Zawiesinę oleszam przez 1 godzinę w 1 idaęcriii ilerizpuszczalny ^tubwy zw^ze^ ^rzy^jąc 4,08 g /M,%/ oego zwitku o o.t. 2^-2230^
Rf « 0,4117
IR /KBr/: 1715 /C^ laktan i esterA 1605 /NAc/ 1 1240 co”1 /OAeA *H NMR /CD-jODD: 2,115 /s, 3H N-Ac/, 2,053 /a, 3C 4-OAc/ 1 2,040 ppe /s, 3H 6-°^C/.
Przykład XI. Wytwarzanie chlorowodorku 10-dlhydrOilO-ddzrβto-ll-ιrotytoillazserytrinilidu A.
Oo 4,34 g /10 omoli/ lO-dihyoΓO-l^dβzkytOollretytaill-azaerytΓOiialdu A zdyspergowanego w 25 rnl wody wlepiano przez 1 godzinę, w orakcie 0,25 n CCI. Waroość pH doprowadzono do 5,8. Przeźroczystą oiθszaiiię oleszam jeszcze przez 1 godzinę w oerperaturze pokojowej s następnie przeprowadzono sączenie i lioOlizzecję 1 ^rzy^no 4,48 g /95,%/ chlorowodorku aO-dihydro-10-dezryto-la-oetytooll-azserytriiolldu A.
NMR /CDgODD: 3,03 ppo /s. 3H, N-CCg/
Analiza elθoentaris Obliczono: Cl 7.54
SOoίeΓdzoii: Cii ¢5,77
W analogiczny sposób, przez zsstąpienie kwasu solnego k^^sa^^ brorowodorioyr5 octiwyr5 siarkow/yo, Oisfoiowyo5 cyo^^ni^wyo, benzoesowyo itp·, o^yMno odpowwadające io sole ^^-dihydro10-^62^^-1 l-alkilo-ll-szaerytrondlciu A i ich N5/-pidsOswioie pochodne.
Przykład XII. Wytwarzanie 10 dihydro-10-dderytOoll-retylo-alaazaerytionoaldu A sposobon B.
Zgodnie z proceseo opisanyo w przykładzie V, poddano reakcji 1 g /2,38 η^θ/ 10-dihydroil0-detrktOill-sraerytrinolidu A, 0,184 ol /2,38 oraoia/ 36% Ooroaldehydu i 0,183 ol /4,77 o[nria/ 98-101% kwasu orówkowego w 20 ol scetiiu. Otrzyoaii 0,93 g /89,% tytuiowego produktu.
Przykład XIII. Wytwarzanie 10-dihydrool0-ddzkete-ll-etyli-l-araaerytionolidu A spisibem B.
Zgodnie z proceseo opisanyo w przykładzie I z 5 g /6,55 oιnoia/ 10-dihydro-l0-dezkktOilletylo-ll-azaeryirrmycyny otrzoosni 2,45 g /83557%/ tytuiowego produkou o oakich sa^ch soałych Oizykocheoicznych jak opisano w przykładzie VI.
Przykład XIV. Wytwarzanie 10-dihydroil0-dθzketο-il-/n-propyto/-ll-azaerytrinolidu A sposobGoi B.
Zgodnie z proceseo ipisanyr w przykładzie I z 5 g /6,44 ηι^ΐ/ 10-dihydri-10lderyeto155 159 ll-/n-propylo/-ll-azaerytroraycyny A otrzymano 2,4 g /60,7% tytułowego zwięzku o takich samych stałych fizykochemicznych Jak opisano w przykładzie VII.
Przykład XV. Wytwarzanie 6-0-dezozθmrntlotlO-dihyero-10-d6zkθka-tl-etylo11-aeaeryttrmycyte A.
g /1,31 wwoe/ 10-dihydro-1O-dezZktOtll-etyto-la-azaerrtryyycyny A rozpuszczono w 50 ml 0.25 r HC1 i odstawiono na 16 godzin w temperaturze pokojowe· Mieszaniny reakcyjny poddano ekstrakcji chlorotorιnθr /3 x 10 ml/ i połyczone organiczne ekstrakty przemyto lm HC1 1 wodę. Połyczone wodne warstwy zlokalitowant wodnym roztworem wodorotlenku sodowego do wartości pH 10 i ponownie poddano ekstrakcji chlor^antem /3 x 20 ml/· ekstrakty wysuszono nad KgCOg i odparowano do suche. Po przemyciu surowego produktu eterem otrzymano 0,7 g /88,4%/ tytuoowego zwiyzku.
1H NMR /COClg/: 2,24 ^m /e. 6H, N/CH3/2
Orogy takiego samego procesu hydrolizy z 6-0-dezozamrnyeotlO-dihydroolO-deotχoll/n-prooel·t/~ll-azaerytrmeycyny A otrzymano odpowiedniy N-/n-prooylo/opochodne·
Claims (8)
- Zastrzeżenia patenoowe1. Sposób wytwarzania pochodnej lO-dihydro-10-dezkktOoll-azaerytronolidu A o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza grupy metylową, a Rg, R, i R^ oznaczajy atomy wodoru, znamienny tym, że 10-dihedro-10-dezkytotll-alklto-ll-azaeoytroeycyne A o ogólnym wzorze 2, w którym Rj ma wyżej podane znaczenie, Rg* oznacza grupy dezozaminylowę, Rg oznacza grupy kladinozylowę, a R^' oznacza atom wodoru, poddaje siy hydro^zie w jednym lub dwóch etapach·
- 2· Sposób wytwarzania pochodnych 1O-dihedro-10-dezkytOoll-8zaaretronolidu A o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza grupy etylowy lub n-propylową, a Rg, Rg i R^ sy Jednakowe lub różne i tznaczaje atom wodoru lub grupę Cj-Cggalkanoilową, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami znamienny tym, ża 10-dihydro-10dβzketOtll-akkito-ll-aeaeoytroyycyne A o ogólnym wzorze 2, w którym Rj ma wyżej podana znaczenie, Rg oznacza grupę dtzozaminyltwę, Rg* oznacza grupę kladinozylowę, a R^ oznacza atom wodoru, poddaje się hydro^zie w jednym lub dwóch etapach, po czym ewentualnie powstały zwiyzek o wzorze 1 poddaje się acylowaniu za pomocy bezwodnika niższego kwasu alfftycennego i/uub wytworzony ewieetk ewen^s^ie przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalny addycyjny sól z kwasem·
- 3. Sposób wytwarzania pochodnych l0-dihedrt-10-dezketo-il-azaeΓytronolidu A o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, niższy grupę alkitowe z wyjytkter grupy · etylowej i n-propylowej łub niższy grupę alkanoilowy, a Rg. Rg i R sy jednakowa lub różna i tztaczθje atom wodoru lub niższy grupę alkanoilowy, a także ich farmakologicznie dopuszczał nych soli addycyjnych z kwaseiam, znamienny tym, że lO-dihedΓO-10-deaZy ^^1alkito-ifzaeaeoytroeycynę A o ogólnym wzorza 2, w którym Rj ma wyżej podane znaczenie, Rg* oznacza grupę dszczaninylową, Rg* oznacza grupę kladinczyloną, a R^* oznacza atom wodoru, poddaje siy hydro^zie w jednym lub dwóch etapach, po czym powesely zwieeek ewan^e^ia podda ja się acylowaniu za pomocy bezwodnika niższego kwasu alffoeyznnego i/uub powesely ewiyeey ewennualnie przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalny addycyjny sól z kwasem·
- 4· Sposób wytwarzania pochodnych 10-dihydro-10-dezektOtll-azaerytrontlidu A o ogólnym ^^orza 1, w którym Rj oznacza grupę metylową, a Rg, Rg i R^ sy jednakowa lub różne i oznaczają niższy grupę a^a^i^wy, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami znamienny tym, że 10-dihydro-10-dezketOtll-alkito-il-aeaeoytroeycyne A o ogólnym wzorze 2, w którym Rj ma wyżej podane znaczenie, Rg* oznacza grupy dezozayinylowę, Rg* oznacza grupę kladintzylowe, a R^' oznacza atom wodoru, poddaje się hydro^zie w jednym lub dwóch etapach, po czym powesely z^^yzek poddaje się acylowaniu za pomocy bezwodnika niższego kwasu alifoeyennegt i otrzymany zwieeek ewen^s^ie przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalny addycyjny sól z kwasem, względnie zwieeek poKasały w reakcji hydrolizy przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalny addycyjny sól z kwasem·155 159
- 5. Sposób wytwarzania pochodnych lO-dihydro-10-dezketo-ll-azaerytronolidu A o ogólnym wzorze 1, w którym Rj ozoayzi grupę etyOowę luó o-ptopylowę, i Rg, Rg i R^ s? Jednakowe lub tóżoe i oznaczaję oiższę grupę ilkiooioowę z wyjętkiym grupy Cj-Cg-alkanoilowej, i także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli iddycyjnycC z kwasami, zoamienny tym, że 10-d ilcydrty-lO-dezk eeco n-a lki lo-ll-i ea r ty o yoryrynę A o ogólnym wzorze 2, w którym R- mi wyżej podioe zoaczenie, Rg ozoiyzi grupę dezozaminylowę, Rg' ozosyze grupę kladinozylowę, i R^* ozoiczs atom wodoru, poddaje się hydrolizie w jednym lub dwóch etapacC, po czym powstały zwięzek poddaje się syylowioiu zi pomocę bezwodniki oiższego kwasu slifatyczeego i otrzymeor zwięzek iwentu
- 6lzii przeprowadza się w iar, yaiorogicznie dopuszczilnę addycyjnę sól z kwasem.5. Sposób wytwarzioii poc^^ycC 10-dihydto-10-dezCeiorll-azaerytrooolidu A o ogólnym wzorze 1, w którym R- ozoiczi grupę C^-Cg-alkilowę, i Rg, Rg i f?4 sę jednakowe lub różne i ozoaczaję itom wodoru luó grupę C^-Cg-alkinoilowę, i także ich farmakologiczne dopuszczal-oycC soli iddycyjnycC z kwasami, zoimienny tym, że 10ldihydto-10-dθzCeioolll azaerytronolid A o wzorze 3 poddaje się reakcji z ilifθtyczrym aldehydem o ogólnym wzorze 4, w któyym R- oracza itom wodoru, grupę metylowę luó grupę etyoowę elbo w obecności kwisu mrówkowego, albo w obecności wodoru i z użyciem katalizatora typu metalu sdacCe toego, po czym powstały zwięzek ewen^s^ie poddaje się acylowaniu zi pomocę bezwodniki oiZszego kwasu aMistyzonego i/uub powstały zwięzek ewentualoie przeprowadza się w farmakologic^ie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem.
- 7. Sposób wytwarzaoia pocCrdtycC iO-dihyyrooii-dezketo-ll-azaerytrooolidu A o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oztacci oiższę grupę i^dowę z wyjątkiem grupy Cj-Cg-alkioowej lub oiZszę grupę alkatrilowę, Rg, Rg i R- sę jednakowe lub różoe i rztaczaję atom wodoru lub oiższę grupę alkizoirowę, i także icC farmakolog^zo^e dopuszczamy^ soli addycyjnycC z kwasami, ctayiθnny tym, że 10liiCydrr-10-deiCkto-ll-izaerytronolid A o wzorze g poddaje się reskeci z aldehydem o ogólnym wzorze 4, w którym Rg oztacci oiższę grupę alkirową, z wyjęt^m^! grupy CjiCg-alkdowej albo w obecności kwasu mrówkowego, albo w oóectrści wodoru i z użyciem katalizatora typu metalu sdacCetoego, po czym powstały zwięzek iwentualoii poddaje się acylow^^ zi pomocę bezwodniki oiższego kwasu alifatyztnθgo i/uub powstały zwięzek eιoentualoie przeprowadza się w iarmakorogiycoie dopuszcza^ę addycyjnę .sól z kwasem.
- 8. Sposób wytwarzania pocCodtycC 1O--diCydro-10-diiketo-ll-acaeΓytrooolidu A o ogólnym wzorze i, w którym Ri ozoiczi grupę C^-Cg-alkilowę, Rg, Rg i R- aę jednakowe lub tóżte i o^^zeję atom wodoru lub fiiższę grupę ałkaooirowę z wyJątkiem grupy Cj-Cg-alkanoilowej , a także icC iaΓmakologlccoie dopuszczaloycC soli iddycyjoycC z kwasami, zoamienny t y m, że 10-dl.Cydrr-i0-dezketo- 1l-azaeiytronolid A o wzorze 3 poddaje się reaticci z alifatycznym aldehydem o ogólnym wzorze 4, w którym R- ornicza oizszę grupę alkiLoowę, z oyjętkiym grupy Cj-Cg-alkioowej albo w obecności kwasu mrówkowego, albo w obecności wodoru i z użyciem katalizatora typu metalu sdacoimego, po czym powssały zwózek iwentuaitle poddaje się acylowatiu za pomocę bezwodnika oiZsitego kwasu alifatycznego i/uub powstały cwięzik ewen^aloie przeprowadza się w iaryakologicctie dopuszczalnę addycyjnę sól z kwasem.155 159PróbaFig.1Fig. 2155 159Wpływ no uwalnianie enzymów (% wartości kontrolnej)Fig.3 rs-choZakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.Cena 3000 zł
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU163187A YU44641B (en) | 1987-09-03 | 1987-09-03 | Process for preparing derivatives of 10-dihydro-10-deoxo-11-azaeritronolides |
| YU85/88A YU45054B (en) | 1988-01-18 | 1988-01-18 | Process for preparing derivative of 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerithronolide a |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL272025A1 PL272025A1 (en) | 1989-03-06 |
| PL155159B1 true PL155159B1 (en) | 1991-10-31 |
Family
ID=27130708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988272025A PL155159B1 (en) | 1987-09-03 | 1988-04-22 | Method for manufacturing derivatives of 10-dihydro-10-desketo-11-azaerythronolide a |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4886792A (pl) |
| EP (1) | EP0283055B1 (pl) |
| JP (1) | JPH01287076A (pl) |
| CN (1) | CN1020452C (pl) |
| BG (1) | BG49825A3 (pl) |
| CA (1) | CA1296000C (pl) |
| CS (1) | CS274462B2 (pl) |
| DE (1) | DE3860503D1 (pl) |
| HU (1) | HU198913B (pl) |
| PL (1) | PL155159B1 (pl) |
| RO (1) | RO105811B1 (pl) |
| RU (1) | RU2007398C1 (pl) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5049557A (en) * | 1986-05-13 | 1991-09-17 | Chai-Tech Corporation | Metallo-organic salt compounds and pharmaceutical uses thereof |
| US5254682A (en) * | 1989-12-08 | 1993-10-19 | Merck & Co., Inc. | Cyclic renin inhibitors containing 3(S)-amino-4-cyclohexyl-2(R)-hydroxy-butanoic acid or 4-cyclo-hexyl-(2R, 3S)-dihydroxybutanoic acid or related analogs |
| US5194605A (en) * | 1989-12-08 | 1993-03-16 | Merck & Co., Inc. | Cyclic renin inhibitors containing 2-substituted (3S,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy pentanoic acid, 2-substituted (3S,4S)-5-cyclohexyl-3,4-di-hydroxy pentanoic acid or 2-substituted (4S,5S)-5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxyhexanoic acid or its analogs |
| EP0432975A1 (en) * | 1989-12-08 | 1991-06-19 | Merck & Co. Inc. | Cyclic renin inhibitors |
| YU45590A (sh) * | 1990-03-07 | 1992-07-20 | PLIVA FARMACEVTSKA, KEMIJSKA, PREHRAMBENA I KOZMETIČKA INDUSTRIJA s.p.o. | Novi kompleksi odnosno helati antibiotika s dvovalentnim i/ili trovalentnim metalima i postupci za njihovo dobijanje |
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
| US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
| FR2691464B1 (fr) * | 1992-05-21 | 1995-06-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de la 1-oxa 6-azacyclopentadécane 13,15-dione, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5185365A (en) * | 1992-06-24 | 1993-02-09 | Cornell Research Foundation, Inc. | Insect deterrent azamcrolides |
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| WO1999000124A1 (en) * | 1997-06-26 | 1999-01-07 | Merck & Co., Inc. | 9a-azalides, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| WO1999000125A1 (en) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Merck & Co., Inc. | 9a-aza-3-ketolides, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| NZ503897A (en) * | 1997-10-16 | 2002-10-25 | Pliva Pharm & Chem Works | 3,6-hemiketals from the class of 9a-azalides |
| AP1060A (en) * | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| AP9801420A0 (en) * | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| TR200103395T2 (tr) * | 1999-05-24 | 2002-04-22 | Pfizer Products Inc. | 13-metil eritromisin türevleri. |
| HRP20010018A2 (en) | 2001-01-09 | 2002-12-31 | Pliva D D | Novel anti-inflammatory compounds |
| AU2003237150A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-17 | University Hospitals Of Cleveland | Compositions and methods for treating inflammatory connective tissue diseases |
| US7109176B2 (en) * | 2002-07-08 | 2006-09-19 | Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. | Nonsteroidal anti-inflammatory substances, compositions and methods for their use |
| AU2003264917A1 (en) | 2002-07-08 | 2004-01-23 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | Hybrid molecules of macrolides with steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules |
| JP4790263B2 (ja) * | 2002-07-08 | 2011-10-12 | グラクソ グループ リミテッド | 炎症性の疾患および病態を治療する新規な化合物、組成物および方法 |
| ITMI20022292A1 (it) * | 2002-10-29 | 2004-04-30 | Zambon Spa | 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| HRP20030324A2 (en) * | 2003-04-24 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Compounds of antiinflammatory effect |
| US7276487B2 (en) | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US7402568B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-07-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic 9a-azalide derivatives |
| ES2337915T3 (es) | 2004-10-27 | 2010-04-30 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | Conjugados con adtividad antiinflamatoria. |
| US7271155B2 (en) | 2005-01-07 | 2007-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9A, 11-2C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US20080200403A1 (en) * | 2005-01-14 | 2008-08-21 | Glaxosmithkline | 9A-Carbamoyl and Thiocarbamoyl Azalides with Anti-Inflammatory Activity |
| CN101917850B (zh) | 2007-10-25 | 2016-01-13 | 森普拉制药公司 | 大环内酯类抗菌剂的制备方法 |
| US20100031410A1 (en) * | 2008-08-08 | 2010-02-11 | Linda Clark | Multi-Positionable Face Shield |
| DK2358379T3 (en) | 2008-10-24 | 2016-03-07 | Cempra Pharmaceuticals Inc | BIOFORSVAR USING TRIAZOLHOLDIGE macrolides |
| US9937194B1 (en) * | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| CN101619085B (zh) * | 2009-08-11 | 2015-04-22 | 沈阳药科大学 | 红霉素衍生物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途 |
| EP2475253B1 (en) | 2009-09-10 | 2016-10-26 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating malaria, tuberculosis and mac diseases |
| US9815863B2 (en) | 2010-09-10 | 2017-11-14 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Hydrogen bond forming fluoro ketolides for treating diseases |
| MX2014011537A (es) | 2012-03-27 | 2015-02-10 | Cempra Pharmaceuticals Inc | Formulaciones parenterales para la administracion de antibioticos macrolidos. |
| WO2014152326A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
| BR112015023670A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Cempra Pharmaceuticals Inc | processo para preparar um composto |
| CA2908620A1 (en) | 2013-04-10 | 2014-10-16 | Probiotic Pharmaceuticals Aps | Azithromycin antimicrobial derivatives with non-antibiotic pharmaceutical effect |
| GB201608236D0 (en) | 2016-05-11 | 2016-06-22 | Fidelta D O O | Seco macrolide compounds |
| CN106478542A (zh) * | 2016-10-17 | 2017-03-08 | 南开大学 | 一种大环内脂类衍生物盐、其制备方法及用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
-
1988
- 1988-04-08 DE DE8888105626T patent/DE3860503D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-08 EP EP88105626A patent/EP0283055B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-08 HU HU881778A patent/HU198913B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-12 US US07/180,491 patent/US4886792A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 CA CA000564025A patent/CA1296000C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-13 CS CS253388A patent/CS274462B2/cs unknown
- 1988-04-14 RO RO144712A patent/RO105811B1/ro unknown
- 1988-04-22 PL PL1988272025A patent/PL155159B1/pl unknown
- 1988-04-26 BG BG083878A patent/BG49825A3/xx unknown
- 1988-05-16 RU SU884355672A patent/RU2007398C1/ru active
- 1988-05-20 CN CN88103197A patent/CN1020452C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-21 JP JP63180450A patent/JPH01287076A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1031703A (zh) | 1989-03-15 |
| CN1020452C (zh) | 1993-05-05 |
| EP0283055B1 (en) | 1990-08-29 |
| EP0283055A2 (en) | 1988-09-21 |
| CS253388A2 (en) | 1990-09-12 |
| CA1296000C (en) | 1992-02-18 |
| CS274462B2 (en) | 1991-04-11 |
| RU2007398C1 (ru) | 1994-02-15 |
| RO105811B1 (ro) | 1992-12-30 |
| HU198913B (en) | 1989-12-28 |
| BG49825A3 (en) | 1992-02-14 |
| JPH01287076A (ja) | 1989-11-17 |
| DE3860503D1 (de) | 1990-10-04 |
| EP0283055A3 (en) | 1989-03-15 |
| US4886792A (en) | 1989-12-12 |
| PL272025A1 (en) | 1989-03-06 |
| HUT47552A (en) | 1989-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL155159B1 (en) | Method for manufacturing derivatives of 10-dihydro-10-desketo-11-azaerythronolide a | |
| DE68926727T2 (de) | Trizyklische Verbindungen | |
| AU616542B2 (en) | Quinoline derivatives, their production and use | |
| IL100449A (en) | N-acylated-1-(4-aminophenyl)-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4954642A (en) | Forskolin compounds | |
| SK3992001A3 (en) | Tetrahydropyridoethers, pharmaceutical composition containing same and use thereof | |
| PL156482B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1H-imidazolu PL PL PL | |
| PL87801B1 (en) | Amino pyrimidines[us3635978a] | |
| JPS6360031B2 (pl) | ||
| JPH045289A (ja) | アミド化合物 | |
| US4904667A (en) | 1H-1,2,4-thiadiazolo(3,4-b)quinazolin-5-one-2,2-dioxides, and a method for increasing the cardiac output of a mammal with them | |
| JP3153335B2 (ja) | キノリン誘導体又はその塩 | |
| US3705150A (en) | Process for the preparation of 21-deoxy - 21-n-(n'-methylpiperazinyl)-prednisolone and salts thereof | |
| RU2045523C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6β -(3-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОПИОНИЛОКСИ)-ФОРСКОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ | |
| SU795487A3 (ru) | Способ получени производных геллебри-гЕНиНА или иХ СОлЕй | |
| JPS5825677B2 (ja) | ３−テトラゾ−ル−１−アザキサントン誘導体およびその製造法 | |
| US5597924A (en) | Coversion of substituted 8-chloroquinolines to substituted 8-hydroxyquinolines | |
| WO2006070379A1 (en) | A process for preparation of 4-amino-1-isobutyl-1h-imidazo[4,5-c]-quinoline (imiquimod) | |
| JPH05213754A (ja) | 抗潰瘍剤 | |
| CN113563330B (zh) | 一类β-卡波林的3位衍生物及其制备方法和用途 | |
| RU1836358C (ru) | Способ получени 4,5,6,7-тетрагидробензимидазольных производных | |
| RU2450009C2 (ru) | Способ синтеза противораковых производных (поли)аминоалкиламиноацетамида эпиподофиллотоксина | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
| PL164340B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazyny PL PL | |
| EP0486211A1 (en) | Isoquinoline derivatives |