PL157450B1 - Sposób wytwarzania chlorowodorku amidu glicyny PL - Google Patents

Abstract

S p o só b w y tw arzan ia ch lo ro w o d o rk u a m id u glicyny, znam ienny tym , ze ch lo ro a ce tam id p o d d a je sie am o n o lizie w odnym ro ztw o rem a m o n ia k u w o b ecn o sci ekw im o larn ej ilosci w od o ro w eg lan u a m o n u w tem p e ra tu rze 30-40°C , k o rzy stn ie w tem p e ra tu rze 3 0 -3 5 °C , m ieszan in e p o re ak c y jn a sch lad za sie d o te m p e ra tu ry p o k o jo w ej a nastep n ie ozieb ia do tem p e ra tu ry + 5 ° d o -5°C i przy intensyw nym m ieszaniu w p ro w ad za sie w tem p e ra tu rze 0 -5 °C 5 m oli H C l liczac n a 1 m ol w yjsciow ego c h lo ro a ce tam id u , w p o staci stezonego kw asu solnego, p o czym z m ieszaniny p o reakcyjnej w ydziela sie p rzez odsaczenie w y k ry stalizo w an y ch lo rek a m o n u , przesacz o d p aro w u je s i e d o sucha p o d zm niejszonym cisnieniem i przy tem p eratu rze nie p rzek raczajacej 50°C , a su ch a p o zo stalo sc tra k tu je sie w rzacym kw asem octow ym w ilosci 3,48 dm 3 liczac n a 1 m o l p o d staw o w eg o su b stra tu , w ydziela sie na g o raco przez o dsaczen ie w y k ry stalizo w an y c h lo rek a m o n u , przesacz sch lad za d o te m p e ra tu ry 15-20°C i p o zo staw ia w sp o k o ju n a 10-15 g o d zin d o w y k ry stalizo - w an ia ch lo ro w o d o rk u a m id u glicyny, w ydziela sie w y k ry stalizo w an y p ro d u k t p rzez od saczen ie, z lu g ó w m acierzy- stych w ydziela sie przez zageszczenie i w y k ry stalizow anie d alsza p o rcje p ro d u k tu k o n co w eg o , w ydzielony p ro d u k t rek ry stalizu je sie z e ta n o lu a e tan o lo w e lugi p o k ry stalizacy jn e zaw raca do p ro cesu i laczy ze stru m ien iem p o d d a w a - nym nastep n ie d zialan iu w rzacego k w asu octow ego. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania chlorowodorku amidu glicyny.

Sekwencja aminokwasowa kilkudziesięciu z dotychczas odkrytych naturalnych hormonów peptydowych zarówno podwzgórza, jak i przysadki kończy się amidem glicyny. Należą do nich pochodzące z różnych gatunków gonadoliberyny, tj. hormony uwalniające gonadotropiny, melanostatyny, tj. hormony hamujące uwalnianie melanotropin, oksytocyny, powodujące skurcz mięśni gładkich, w tym przede wszystkim macicy i gruczołu mlekowego, wazopresyny, powodujące wzrost ciśnienia krwi i antydiurezę oraz niedawno odkryta ^-melanotropina ludzka, bydlęca i świńska o dotychczas jeszcze nie wyjaśnionej roli w organiżmie. Jedną z gonadoliberyn i oksytocyn, charakterystycznych między innymi dla człowieka, bydła i świni oraz lizynoargininę produkuje wiele firm farmaceutycznych świata dla celów medycyny i weterynarii. Firmy te wytwarzają również analogi trzech wymienionych hormonów. Sekwencja aminokwasowa tych analogów kończy się także amidem glicyny. Wyselekcjonowano je jako najlepsze spośród tysięcy podobnych związków zsyntezowanych chemicznie i przebadanych pod względem ich właściwości farmakologicznych. Do otrzymywania tak przemysłowego, jak i laboratoryjnego omawianych peptydów potrzebny jest amid glicyny. Sposoby jego wytwarzania chronione są dwoma patentami japońskimi: nr 63 27,465 i nr 63 39 844.

Oba opatentowane sposoby polegają na amonolizie chlorooctanu metylu. W pierwszym przypadku przeprowadza się ją roztworem amoniaku w metanolu w obecności heksametylenotetraarniny. W drugim sposobie stosuje się tańszą wodę amoniakalną w obecności węglanu amonu, lecz powstawaniu amidu glicyny towarzyszą wtedy dwie reakcje uboczne: hydroliza estru metylowego i dialkilowanie amoniaku prowadzące do powstawania N-karboksymetyloglicyny. W obydwu przypadkach otrzymuje się wolny amid glicyny. Amid ten nie jest trwały, ulega łatwo kondensacji, przede wszystkim do 2,5-dioksopiperazyny, a także do liniowych oligomerów typu amidu oligo(glicylo) glicyny. Dlatego przechowuje się go i używa do syntez peptydów w formie soli, najczęściej chlorowodorku, który jedyny spośród znanych soli amidu glicyny nie jest higroskopijny.

157 450

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania chlorowodorku amidu glicyny polegający na tym, że chloroacetamid poddaje się amonolizie wodnym roztworem amoniaku w obecności ekwimolarnej ilości wodorowęglanu amonu w temperaturze 30 - 40°C, korzystnie w temperaturze 30 - 35°C. mieszaninę poreakcyjną schładza się do temperatury pokojowej a następnie oziębia do temperatury +5° do -5°C i przy intensywnym mieszaniu wprowadza się w temperaturze 0-5°C 5 moll HC1 licząc na 1 mol wyjściowego chloroacetamidu, w postaci stężonego kwasu solnego, po czym z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się przez odsączenie wykrystalizowany chlorek amonu, przesącz odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i przy temperaturze nie przekraczającej 50°C, a suc^hą pozos^ta^ło^ść trakcje się wrz^ąc^ym ^kwasem .octow^ym w ilo^ści ^3,48 dm^{P li}cz^ąc na 1 mol podstawowego substratu, wydziela się na gorąco przez odsączenie wykrystalizowany chlorek amonu, przesącz schładza do temperatury 15 - 20°C i pozostawia w spokoju 10 - 15 godzin do wykrystalizowania chlorowodorku amidu glicyny, wydziela się wykrystalizowany produkt przez odsączenie, z ługów macierzystych wydziela się przez zagęszczenie i wykrystalizowanie dalszą porcję produktu końcowego, wydzielony produkt rekrystalizuje się z etanolu a etanolowe ługi pokrystal i żacyjne zawraca do procesu i łączy ze strumieniem poddawanym następnie działaniu wrzącego kwasu octowego. Okazało się bowiem,; że działanie wody amoniakalnej na chloroacetamid w obecności wodorowęglanu amonu prowadzi wprost do powstawania amidu glicyny bez żadnych reakcji ubocznych.

Sposób według wynalazku polega na użyciu do amonolizy, o której mowa, ekwimolarnej w stosunku do chloroacetamidu ilości wodorowęglanu amonu. Reakcja wymaga zainicjowania przez ogrzewanie mieszaniny do temperatury 30°C. Proces jest słaoo egzotermiczny i dla utrzymania optymalnej temperatury 30 - 35°C konieczne jest umiarkowane chłodzenie. Po dwóch godzinach intensywnego mieszania powstaje klarowny roztwór. Po dalszej godzinie temperatura mieszaniny reakcyjnej spada do pokojowej, co oznacza koniec reakcji. Ten intensywnie mieszany roztwór neutralizuje się wówczas w temperaturze 0 - 5°C stechiometryczną, w stosunku do użytego amoniaku, ilością stężonego kwasu solnego. Po odsączeniu chlorku amonu przesącz odparowuje się do sucha otrzymując mieszaninę chlorku amonu i chlorowodorku amidu glicyny w stosunku wagowym 3:2. Sposób ten pozwala wydzielić z mieszaniny poreakcyjnej amid glicyny w postaci trwałego chlorowodorku, bez konieczności destylacji pod próżnią wody amoniakalnej, operacji kłopotliwej ze względu na różnicę lotności między amoniakiem a wodą i wysoce korozyjny charakter tak gazowego, jak i ciekłego amoniaku.

Spośród dostępnych, tanich i łatwo poddających się regeneracji rpzpuszczalników najodpowiedniejszym do oddzielenia chlorku amonu od chlorowodorku amidu glicyny okazał się kwas oc^tow^y. W ¹ dm^J wrzącego ^kwasu octowego rozpuszcza si^ę 32,⁰ g chArowodorku am^idu glAyny, a w ¹ din ^kwasu o tem^pera^turze 17°C - ²,^{0 g}. ^Rozpuszczalnośó chl.or^ku amonu wynosi odpow^d^o 6,^{4 g i} 0,6 g/dm^P. Zatem w^iększo^śó c^hlorku amonu oddziel.a si^ę sącz^ąc wrz^ąc^y roz^tw^ór octancwyy. Po krystalizacji surowego produktu z kwasu octowego otrzymuje się bezbarwne dobrze wykształcone kryształy zawierające 80-85¾ chlorowodorku amidu glicyny. Dalsze oczyszczenie amidu wymaga krystalizacji z rozpuszczalnika, w którym rozpuszczalnośó chlorku amonu w temperaturze pokojowej jest nie mniejsza niż rozpuszczalność chlorowodorku amidu glicyny. We wrzącym metanolu o^ba składniló rozpuszczaj^ą s^ię bardzo do^brze, o^dpowⁱednⁱo ^35,0 ^{i 36},6 ^g/dm^P. Wadą jedna^kże me^nolu jest w^yso^ka roz^puszcza^lnoś^ó amidu ⁽²5,⁴ g/dm^P) w tem^pera^turze 1⁷°C. Ozⁱębienie roztworu do -24°C zwiększa odzysk produktu z 31¾ w temperaturze 17°C do 63¾. Znaczną część amidu i to zanieczyszczonego chlorkiem amonu otrzymuje się jednak dopiero po zatężeniu ługów pokrystalizacyjnych. Dogodniejszy w użyciu jest 92-94¾ etanol, gdyż rozpuszczalność składn^ika or^gamⁱczmego ^{(7,2 g/}dm^?) w temperaturze ¹⁸°C jes^t rdższa nⁱż składnia nieorgaⁿicz nego ⁽⁸,⁴ g/dm^p). ^Po jednorazowej krystaHzacji ⁸°-⁸5°i. ctilorowodorlku anńdu ^glicyny z e^tanolu otrzymuje się produkt wolny od zanieczyszczeń.

Przykład . Zawiesinę 140 g (1,5 mola) chloroacetamidu i 119 g (1,5 mola) wodorowęglanu amonu w 0^,56 drn'^> wody amoniakalnej ^(d=°^,907; ^7,5 mola amoniaku) mieszano ³ godzin^y w temperaturze 30 - 35°C. Pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, oziębiono do 0°C i

157 450 siinie mieszając wkroplono 0,6J dm^ stężonego kwasu soinego (o=l,132; 7,5 mola) utrzymując temperaturę w granicach 0 - 5°C. Mieszaninę poreakcyjną przesączono oddzielając 235 g chlorku amonu. Przesącz odparowano do sucha w temperaturze nie przekraczającej 50°C. Pozostałość ekstra^how^ano ^5,2 <Jm^ wrzące^go kwasu octowe^go^, z ^gor^ącej mⁱeszanⁱn^y ods^ączono ^{87 g} cMorku amonu a z ochłodzonej do 17°C po 12 godzinach - 224,5 g surowego produktu zawierającego 80-85¾ c^hlorowo^dor^ku am^idu glic^yn^y. Pierwszą partię w Hości I^{30 g} rozpuszczono w ^{4,3 d}m^J e^tanolu i pozostawiono do krystalizacji. Odsączano krystaliczny osad, z ługów macierzystych krystalizowano pozostałą część surowego produktu. Po wysuszeniu na powietrzu w temperaturze pokojowej otrzymano 124 g (wydajność 75¾) chlorowodorku amidu glicyny w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 187 - 188°C. Suszenie w próżni w temperaturze 60°C daje kryształy topniejące w 203 - 207°C z rozkładem. Po regeneracji etanolu otrzymano dwuskładnikową mieszaninę, którą dołączono do kolejnej partii materiału przeznaczonej do ekstrakcji kwasem oc towym.

Analiza dla CjH^ClN^O, oblicz. C - 21,73¾. H - 6,38%, Cl - 32,07¾. N - 25,34% znal. C - 22,36%, H - 6,?4%, Cl - 31,60%, N - 25,60%

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 5000 zł.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania chlorowodorku amidu glicyny, znamienny tym że chloroacetamid poddaje się amonolizie wodnym roztworem amoniaku w obecności ekwimolarnej ilości wodorowęglanu amonu w temperaturze 30-40¾. korzystnie w temperaturze 30-35°C, mieszaninę poreakcyjną schładza się do temperatury pokojowej a następnie oziębia do temperatury +5° do -5°C i przy intensywnym mieszaniu wprowadza się w temperaturze 0-5°C 5 moli HC1 licząc na 1 mol wyjściowego chloroacetamidu, w postaci stężonego kwasu solnego, po czym z mieszaniny poreakcyjnej wydziela się przez odsączenie wykrystalizowany chlorek amonu, przesącz odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i przy temperaturze nie przekraczającej 50°C, a suchą pozostałość traktuje się wrzącym kwasem octowym w ilości ^3,48 din licz^ąc na ¹ mo!. po^dstawow^ego s^s^atu, ^wyd^ziel^a się na gorąco przez odsączenie wykrystalizowany chlorek amonu, przesącz schładza do temperatury 15-20°C i pozostawia w spokoju na 10 - 15 godzin do wykrystalizowania chlorowodorku amidu glicyny, wydziela się wykrystalizowany produkt przez odsączenie, z ługów macierzystych wydziela się przez zagęszczenie i wykrystalizowanie dalszą porcję produktu końcowego, wydzielony produkt rekrystalizuje się z etanolu a etanolowe ługi pokrystalizacyjne zawraca do procesu i łączy ze strumieniem poddawanym następnie działaniu wrzącego kwasu octowego.