PL158198B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych perhydroazacykloalka [-1,2-a] imidazolu PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych perhydroazacykloalka [-1,2-a] imidazolu PL PL

Info

Publication number
PL158198B1
PL158198B1 PL1989277610A PL27761089A PL158198B1 PL 158198 B1 PL158198 B1 PL 158198B1 PL 1989277610 A PL1989277610 A PL 1989277610A PL 27761089 A PL27761089 A PL 27761089A PL 158198 B1 PL158198 B1 PL 158198B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
preparation
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
PL1989277610A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL158198B1 publication Critical patent/PL158198B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochod- nych perhydroazacykloalka[1 ,2-a]imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza atom wodoru lub C 1-4-alkil, R 2 oznacza atom wodoru, C 1-5-alkil lub grupe -CH2O H, R 3 oznacza atom wodoru lub C 1-4-alkil, a n ozna- cza 2 lub 3 lub 4, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 , w którym R 1 i R 2 maja W zór 1 wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R 3 i n maja wyzej podane znaczenie, a R 4 oznacza atom wodoru, C 1-4-alkil lub benzyl. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych perhydroazacykloalka- |l.,2-aJ wiidazo^ o działaniu psychotropowym, do s^tosowani.a zwłaszcza jako środki nootropowe.
Wiadomo jest, iż zaburzenia funkcji poznawczych występujące w wyniku różnych patologii więżę się z niedoborami w układzie cholinergicznym mózgu, na co wskazuję zarówno wyniki badań morfologicznych /B. E. Tomlinson, Biochemistry of Dementias, P. 3. Roberts Ed., 3onn Wiley and Sons, Nowy Jork, str. 15 - 22, 1980/, jak i neurochemicznych /R. T. 3artus inni, Science, 217, 408, 1932/. Wiadomo jest również, że poważne osłabienie funkcji poznawczych jest najwyraźniejszym i najbardziej upośledzającym objawem obserwowanym u pacjentów z chorobę Alzheimera, otępieniem starczym typu Alzheimera i otępieniem powielozawałowym drugiej strony, skopolamina, będąca lekiem przeciwcholmergicznym, powoduje u ludzi /D. A. Drachman, Archs., Neurol. Chicago, 30, 113, 1974/ i zwierząt /D. A. Eckerman, Pharmacol. Biochem. Behav., 12, 595, 1980/ znaczną utratę pamięci, bezpośrednio związaną z obniżeniem się poziomu acetylocholiny w określonych obszarach mózgu, takich jak kora mózgowa, i hipokamp.
Związki o działaniu nootropowym są znane. Szczególnie cenionymi środkami psychotropowymi, przywracającymi funkcje poznawcze osłabione na skutek różnych patologii, są 4-podstawione pochodne /2-ketopirolidyno/acetamidu. Leki te opisano np. w Pharm. Res. Commun., 16, 67 /1984/ i Drug Development Res., 2, 447 /1982/. Szczególnie znanym przedstawicielem tej grupy jest /4-hydroksy-2-ketopirolidyno/acetamid /oxiracetam/.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że korzystne działanie psychotropowe, a potencjalnie działanie nootropowe, wykazują związki wytwarzane sposobem według wynalazku, a mianowi1 2 cie związki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub C__^-alkil, R oznacza atom wodoru, C1_j-alkil l.ub grupę -CH_°H, R_ oznacza a-tom wodoru l.ub a n oznacza 2 lub 3.
Korzystnie, ze względu na moc dzmłania terapeutycznego, R_ i R_ we wzorze 1 oznaczają Cj_4-alkile, a R? oznacza _-alkil. Jeszcze korzystniej owa z podstawników R_, R? i R oznaczają atomy wodoru, a trzeci z nich ma znaczenie inne niż atom wodoru, przy czym korzystnie wszystkie te trzy podstawniki oznaczają atomy wodoru. Korzystnie n oznacza 2.
Cl 4” i Ci_5-ałki1ami mogą być grupy prostołańcuchowe lub rozgałęzione, a w szczególności metyl, etyl i izobutyl.
Do konkretnych związków o wzorze 1 należą np.
2.5- dwuketoheksahydro-lH-pirolo[l,2-a3imidazol,
2.5- dwuketo-7a-metyloheksahydro-lH-pirolo[1,2-a3i.midazol,
2.5- dwuketo-3-metyloheksahydro- lH-pirolo Jl,2-a] imidazol,
2.5- dwuketo-3-i.zobutyloheksahydrci-lH-pirolci[l,2-a]imidazol,
2.5- dwuketc-l-etyloheksahydrc-lH-pirolc [l,2-aJ imidazol,
2.5- dwuketo-3,7a-dwumetyloheksahydro-lH-pirclc [l,2-aj imidazol, /3L/-3-hydroksymetylo-2,5-dwuketoheksahydro-lH-pirolo[l,2-aJimidazol i
2.5- dwuketc-lH-cktahydroimidazo [l,2-ajpirydyna.
Niektóre związki o wzorze 1 mogą zawierać jedno lub większą liczbę centrów chiralncści. Zakresem wynalazku objęte jest wytwarzanie wszelkich izomerów ootycznych tych związków w postaci w pełni lub częściowo rozdzielonej, a także mieszanin racemicznych.
Cechę spiosobu według wynalazku jest że związek o ogólnym wzorze 2, w któryrn R i
R mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym r3 i n mają wyżej podane znaczeni a R4 oznacza atom wodotu, C__4-alkil lub benzyl.
Reakcję między związkami o wzorach 2 i 3 wygodnie prowadzi się ogrzewając je w odpowiednim rozpuszczalniku i w obecności zasady, takiej jak alkoholan metalu alkalicznego, gdy związek o wzorze 2 ma postać addycyjnej soli z kwasem, np. chlorowodorku. Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin /czyli w tak zwanej temperaturze refluksowania/, z użyciem wody jako rozpuszczalnika.
158 198
Wyjściowe związki o wzorach 2 i 3 można wytwarzać sposobami znanymi lub analogicznymi 1 2 do znanych. Przykładowo, związki o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, a RL oznacza metyl lub izobutyl, można wytwarzać sposobami opisanymi w 3. Am. Chem. Soc., 53, 3183 /1931/ i 79, 4686 /1957/, zaś związki o wzorze 2, w którym R1 oznacza atomy wodoru, a RL oznacza
CH,0H, sposobami opisanymi w 3. 3iol. Chem., 212, 271 /1955/, a związki o wzorze 2, w któl i 7 rym R oznacza etyl, a R oznacza atom wodoru sposobem opisanym w Chem. Ber., 89, 1363 /1956/. Związek o wzorze 3, w kt<5rym R oznacza metyl, R4 oznacza etyl, a n oznacza Z można wytwarzać -sposobem opisanym w 3. Prakt. Chem. 1 /4/, 153 /1955/, związek o wzorze 3, w którym R oznacza a^tom wodoru, r4 oznacza etyl, a n oznacza 2, sposobem opisanym w J. Pharm. Soc. 3apan, 75, 622 /1955/, a związek o wzorze 3, w Iktórym R^ oznacza atom wodoru, r4 oznacza metyl, a n oznacza 3, sposoDem opisanym w Synthesis, 1982, 881.
Związek o wzorze 3, w kt(5rym R^ oznacza atom wodoru, r4 oznacza izobutyl, a n oznacza 2, można wytwarzać drogą redukcji związku o wzorze HCOCh=CHCOj-izo-C4H9. Jest to nowy sposóo wytwarzania tego związku. Reakcję tę wygodnie prowadzi się w Cj_4-alkanolu, w obecności metalu szlachetnego jako katalizatora, pod ciśnieniem atmosferycznym, a korzystnie w 96% etanolu, w obecności 5% Pd/C.
3ak już wspomniano, związki o wzorze 1 znajdują zastosowanie jako środki psychotropowe, a zwłaszcza jako środki nootropowe, pomagające w przywracaniu zdolności uczenia się i opanowaniu trudności w zapamiętywaniu związanych ze starzeniem się i różnymi patologiami, w tym np. z chorobą Alzheimera.
W leczeniu ludzi i zwierząt związki o wzorze 1 stosuje się zwykle w postaci środków farrnaceutycznycn wytworzonych zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną, zawierających oprócz związku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli /czyli substancji czynnej/ farmakologicznie dopuszczalny nośnik. Związki o wzorze 1 można podawać dowolnymi drogami wskazanymi przy danym schorzeniu, np. doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo, przez skórę luo przez śluzówkę /np. podjęzykowo, dopoliczkowo lub przez wdmuchnięcie/.
Związki o wzorze 1 wykazujące aktywność przy podawaniu doustnym, podjęzykowym lub dopoliczkowym, można stosować w postaci syropów, tabletek, kapsułek i tabletek podjęzykowych. Syrop to zazwyczaj zawiesina lub roztwór substancji czynnej w ciekłym nośniku, np. etanolu, glicerynie lub wodzie, zawierającym środek smakowy luo barwnik. W przypadku tabletek można stosować oowolne nośniki farmaceutyczne powszechnie używane do wytwarzania stałych preparatów, np. stearynian magnezu, skrobię, laktozę lub sacharozę. W przypadku kapsułek można stosować dowolną znaną metodę kapsułkowania, np. wytwarzać twarde kapsułki żelatynowe zawierające substancją czynną ewentualnie wraz z wyżej wspomnianymi nośnikami. W przypadku wytwarzania kapsułek miękkich można stosować dowolne znane nośniki do sporządzania dyspersji 1ud suspensji, np. wodne roztwory żywic, celuloz, lub krzemianów albo oleje.
Typowymi preparatami do podawania pozajelitowego są roztwory lub zawiesiny substancji czynnej w wodnym lub niewodnym nośniku, ewentualnie zawierającym odpowiedni w takich preparatach olej, np. glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon, lecytynę, olej arachidowy lub olej sezamowy.
Typowe czopki zawierają związek o wzorze 1, czynny przy takiej drodze podawania, wraz ze środkiem wiążącym i/lub smarującym, np. polimerycznym glikolem, żelatyną, masłem kakaowym lub innymi woskami roślinnymi lub tłuszczami o niskiej temperaturze topnienia.
Typowe preparaty do podawania przez skórę zawierają znane wodne lub niewodne zaróbki, np. w formie kremu, maści, płynu leczniczego lub pasty, względnie mogą mieć postać plastra, nakładki lub membrany.
Korzystnie środki farmaceutyczne zawierające związek o wzorze 1 mają formę postaci dawkowanej, np. tabletki lub kapsułki, dzięki czemu pacjent może sobie sam podać dawkę jednostkową.
Związki o wzorze 1 można podawać w podobnych dawkach i odstępach czasowych jak oxiracetam, znany związek stosowany w leczeniu otępienia starczego i pokrewnych stanów chorobo158 198 wych. Dawkowanie1 należy jednak odpowiednio dostosować, biorąc pod uwagę fakt, że aktywność związków o wzorze 1 jest wyższa od aktywności oxiracetamu, a ich profil farmakologiczny jest korzystniejszy.
Każda z postaci dawkowanych do podawania doustnego powinna zawierać 0,05 - 20 mg/kg, a korzystnie 0,1-5 mg/kg suostancji czynnej, zaś każda z postaci dawkowanych do podawania pozajelitowego 0,05 - 10 mg/kg substancji czynnej.
Dzienna dawka związku o wzorze 1 powinna wynosić około 0,05 - 50, a korzystnie około 0,1 - 20 mg/kg. Związki o wzorze 1 można podawać 1-6 razy dziennie*.
Związki o wzorze 1 można podawać z innymi środkami farmaceutycznymi, np. w połączeniu, równocześnie lub w kolejności, a zwłaszcza z innymi środkami stosowanymi w leczeniu starszych wiekiem pacjentów, np. trankwilizerami, diuretykami, lekami hipotensyjnymi, środkami rozszerzającymi naczynia i środkami inotropowymi.
Działanie związków o wzorze 1 przeciw szkodliwemu wpływowi skopolaminy na trwałość zapamiętywania oraz przeciw obniżeniu poziomu acetylocholiny w hipokamie badano w testach na szczurach.
U celu ustalenia wpływu na zapamiętywanie i uczenie się zastosowano jednoetapowy test unikania z udziałem samców szczurów Wistar /150 - 160 g/, z użyciem wyposażenia zasadniczo identycznego z opisanym przez Essmana w Pharmacol. Res. Commun., 5, 295, 1973.
U teście tym przfejście z oświetlonej do ciemnej skrzyni karano elektrycznym wstrząsem nie do uniknięcia, wymierzonym w łapy. Zwierzęta musiały się nauczyć unikania przechodzenia z oświetlonej do ciemnej skrzyni w trakcie jednej sesji uczenia. U 30 minut po tej pierwszej sesji oceniano ilościowo rezultat uczenia /sesja powtórkowa/, wyrażając go jako opóźnienie /w sekundach/ między wpuszczeniem zwierząt do oświetlonej skrzyni i ich wejściem do ciemnej skrzyni. Zdolność uczenia się ulegała znacznemu pogorszeniu po podaniu skopolaminy /0,63 mg/kg, podskórnie/ na 60 minut przed rozpoczęciem sesji uczenia. Solankę lub badany związek podawano dootrzewnowo na 30 minut przed, podaniem skopolaminy. W grupie kontrolnej podawano tylko solankę. 1' tabeli podano wyniki testów dla związków S, 3 i C, to jest związ12 3 12 3 ków o wzorze 1, w Iktórycti odpowiedni^: R = R = R = . K, a n = 2; R = R = H, R = CH,,
3 } a n = 2 oraz R = H, R = R = CHj, a n = 2, zaś konfiguracja w poycji 3 jest konfiguracją S. Jako związek porównawczy zastosowano oxiracetam.
Każda testowana grupa szczurów liczyła po 10 zwierząt, a czas przerwania próby wynosił 120 sekund.
W tabeli jedną gwiazdką oznaczono wartości mniejsze niż 0,05 wartości dla skopolaminy w teście Dunnett a, a dwiema gwiazdkami wartości mniejsze niż 0,01 wartości dla skopolaminy w teście Dunnett a.
Tabela
Zabieg Dawka dootrzewnowa /mg/kg/ Opóźnienia Różnica
Sesja uczenia Sesja powtórkowa
1 2 3 A 5
solanka - 21,3 118,3 97,0**
skopolamina - 20,3 72,5 52,2
A + skopolamina 0.1 20,9 100,5 79,6*
A + skopolamina 0,3 19,7 103,6 83,9*
A + skopolamina 1 19,7 120,0 100,3**
8 * skopolamina 0,1 20, A 93, A 78,0*
8 + skopolamina 0,3 18,6 102,3 83,7*
8 + skopolamina 1 21,1 119,0 97,9·*
b
158 158
Tabela - ciąg dalszy
1 2 3 4 5
C + skopolamina 0.1 20,3 96,4 76,1*
C + skopolamina 0,3 21,3 107,5 06,2*
C + skopolamina 1 19,5 120,0 100,5**
oxiracetam + skopolamina 3 21,5 78,0 56,5 n.s .
oxiracetam + Skopolamina 10 19,7 115,0 95,3**
oxiracetam + skopolamina 30 19,1 120,0 100,9**
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady I - VIII. W przykładach tych skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia, natomiast określenie refluksuje się odnosi się do operacji ogrzewania zawartości naczynia reakcyjnego w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Przykład I . 2,5-0wuketo-7a-metyloneksahydro-lH-piroio(l,2-ajimiclazol
Odczyn roztworu 18,4 g /0,166 mola/ chlorowodorku glicynamidu w 200 ml wody doprowadzono do wartości pH 9,5 za pomocą około 60 ml 10¾ UaOH i dodano 20 g /0,139 mola/ 4-ketowalerianu etylu. Roztwór refluksowano przez 24 godziny, a potem ochłodzono go i odparowano pod próżnią rozpuszczalnik, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym /dwuchloromeian : metanol, 9 : 1/ i otrzymano 4,5 g /21%/ tytułowego związku o t.t. 187 189°C.
NMR /COClj/: < H = 4,17 i 3,53 /ABq, 3 = 16 Hz, 2H, NCH2C0/, 1,5 /s, 3H, CHj/. MS /E.I., 70eV, 1,5 mA/ m/z = 154 /M+/, 139 /M-CHj/*, 111 /M-C0NH/+.
przykład Π . /35/-3,7a-0wumety lon^-dwuketotieksalhydro-lil-pironfl, 2-aJ imidazol
Sposobem z przykładu I poddano reakcji 2C,7 g /0,166 mola/ chlorowodorku L-alaninamidu l 20 g /0,13 mola/ 4-ketowalerianianu 1 otrzymano 4,5 g /19,1%/ tytułowego związku o t.t. 228 - 230’C /rozkład/ i f O JQ = +50,7’ /c=3, H20/.
NMR /OOCIj/ :<TH =7,95/bs ,1H,N^/,4,30/q, 3 = 8Hz , 1H, CHCH.3/, 3,00 - 2,10 /c.s·. 4H, C^CH?/,
1,60 /s, 3H, C-CHj/, 1,45 /d, 3=8 Hz, 3H, CHjCh/.
MS /E.I., 70 eV, 1,5 mA/ ,t./z = 165 /M+/, 153 /M-CHj/+, 125 /M-CHH0/*, 112 /M-CjH^O/*.
przykład IH . /3R,S/-3,7a-°wumetylc-2,5-cwuketoheksahyCro-lH-p1rolo [l,2-aJlmidazoi
Sposobem z przykładu I poddano reakcji 6,9 g /0,055 mola/ chlorowodorku DL-alaninamidu i 6,7 g /0,043 mmola/ 4-ketowalerianianu etylu i otrzymano 1,65 g /22,8%/ tytułowego związku o t.t. 184 - 192“C.
NMR /DMS0-d6/: £ H = 8,T0 //b, 1H, NH/, 3 ,T0 //, 3 = 7,T Hz, 1H, CCCCj/, 3,T0 - 2,TO /c.s., 4H, ^CH?/, 1,42 /s, 3/, C-CHj/, 1,22 /d, 3 = 7,5 /z, 1/, CHCHj/ pr. zykład IV. c3RI sC-2,5-0wuketo-3-metyloheksahydro-lH-pirolo[l,2-aJimidazol
Sposobem z przykładu I poddano reakcji 6,9 g /0,055 mola/ chlorowodorku DL-alaninamidu i 7,3 g /0,046 mola/ 4-ketomaślanu izobutylu i otrzymano 1,7 g /24%/ tytułowego związku o t.t. 84 - 86’C.
NMR /DMSO-dg/: £ H = 8,55 /bs, 1H, NH/, 5,20 /t, 3 = 5 Hz, 3,92 /q, 3 = 6,5 Hz, 1H, ^^/, 2,82 - 1,50 /c^a., 4H, CH2CH2/, 1,17 /d, 3 = 6,5 Hz, 3H, CHCHj/. MS /E. I. , 70 eV, 1,5 mA/ m/z = 154 /M*/, 111 /«-^40/*, 98 /M-CJ/4°C*· przykład V . 2,5-Dwuketo-l-etyloheksahydro-lH-pi.rolo [l ^-a^mtaazol
Sposobem z przykładu I poddano reakcji 2,1 g /15,1 mmola/ chlorowodorku etyloglicynamidu i 2 g /12,6 mmola/ 4-ketomaślanu izobutylu i otrzymano 0,5 g /23,5%/ związku tytuło158 198 wego jako lepki olej o Rf = 0,51 /płytki z żelem krzemionkowym, dwuchlorometan : metanol, 9 : 1, jako eluent/.
NMR /CDCLj/: < H = 5,27 /t, 3 = 6 Hz, 1H, N-CH-N/, 4,20 i 3,45 /ABq, 3=17 Hz, 2H, N-CHj-CO/,
3.25 /q, 3=7Hz, 2H, NCHjCHj/, 2,70 - 1,75 /c.a,, 4H, COCH2CH/, 1,12 /t, 3=7Ηζ, 3H, CHj/. MS /E.I., 70 eV, 1,5 mA/ m/z = 168 /M+/, 112 /M-CjH^O/*, 97 /M^H^/*.
Przykład VI. 2,5-Owuketoheksmhydro-lH-pim□lojl,2-a)imidazol
Sposobem z przykładu I poddano reakcji 4,2 g /38 mmola/ cnlorowodorku glicynamidu i 5 g /31,6 randa/ 4-ketomaślanu izodutylu i otrzymano 1 g /22,6%/ tytułowego związku o t.t. 154 - 157'C.
Przykład VII . /3S/-3-Hydroksyoetylo-2,5-dwuketoheksmhydro-lH-pirolo £l,2-ajimidazol
Sposobem z przykładu I poddano reakcji 10 g /0,071 mola/ chlorowodorku L-seryny i
11.25 g /0,071 mola/ 4-ketommślmnu izobutylu. Po zabiegu chmoomtogrmfowmnim na żelu krzemionkowym /dwuchlorometan : metanol, 8 : 2/ otrzymano 2,3 g /19%/ tytułowego związku o t.t. 150 - 162°C.
NMR /DMS0-d6/: 8,57 /bs., 1^ ilHĄ 5,15 3 = 5 Hz, 1^ N-CH-NH/, 4,97 /uk^d AB^
1H, CH?0H/, 3,88 - 3,81/układ ABCX, 1H, CHCHjOH/, 3,87-3,40 /układ A3CX, 2H, CH-OH/, 2,05 - 1,52 /c.a., 4H, CH2-CH2/. .
MS /E.I., 70 1,5 mA/ m/z = 140 /M-CHj0/ + , 04 /CjH^O/*.
' 3ako produkt uboczny otrzymano 0,25 g 3-/4S/-/4-hydroksyoetylo-5-ketoioidazolidynylo^/propionianu izobutylu o t.t. 61 - 75°C.
NMR /0MS0-dz/: u = 8,1 /bs, 1H, CONH/, /c.a., 2H, NHCHNH, CH/, 3,75/d, 3 = 6,1 Hz, 2H,
COOC^CH/, 3,55 - 2,90 /c.a., 4H, NH, CH-CH2-0H/, 2,50 - 2,30 /c.a., 2H, CHjCOO/, 2,00 - 1,40 /c.a., 3H, CH/CHj/2, CHjCHjCOO/, 0,84 /d, 3 = 6,1.,Hz, 6H, CH/CC^/. MS /E.I., 70 eV, 1,5 mA/ m/z = 213 /M-OH^H/*, 115 /CgH^/*, 05 /CjHjNj//*.
Przykład VIII . 2 ^-Dwuketooktatiydro-lH-^i.dazoil.^ajp^ydyr^
SposoDem z przykładu I poddano reakcji 4,24 g /38,4 mmola/ Cnlomowodomku glicynamidu i 5 ml /38,4 mmola/ 5-ketówalerianianu metylu. Otrzymano 1,8 g /30%/ związku tytułowego o t.t 170 - 174C.
NMR /DMS0-df/: <h = 8,65 /bs, 1H, CONH/, 5,10 - 4,85 /c.a., 1H, NCHNH/, 3,90 i 3,55 /ABq, 3 = 14,8 Hz, 2H, N-CH2-C0/, 2,40 - 1,10 /c.a, 6H, /CHjCHj^/. MS /E.I., 70 eV, 1,5 mA/ m/z = 153 /M-H/+, 111 /M-COHH/*, 84 ^jH^O/*.
158 198
Wzór 1
RZCHCONHR1
I
NHZ
Wzór 2
COR3
I (CH^n ccor4
Wzór 3
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 5000 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzani nowych pochodnych perhydroazacykloalka [l,2-ajimidazolu o ogóinym wzorze 1 w k^rym r1 oznacza atom wodoru lub ^-alkil, R? oznacza abm wodory ^-a1 ki1 1ub grupę -C^Ol·, RP oznacza atom wodoru lub C·. ..-θΙ^1, a n oznacza 2 1ub 3 lun 4, • l 1 2 znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R i R mają wyżej podane znaczeni. ooddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w kt<5rym rJ i n mają • A wyżej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru, Cj j-alkil lub benzyl.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 prowadzi się w obecności zasady.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się wodorotlenek sodowy lub węglan sodowy.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2,5-dwuketoheksahydro-lH-pirolo [l,2-aTimidazolu glicynamid poddaje się reakcji
    3 J 4 ; ze związkiem o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza j j-alkil, a n oznacza 2.
    3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2,5-dwuketo-7a-metyloheksahydro- ΙΗ-pirolo Fl, 2-a]imidazolu glicynamid poddaje 3 4 się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R ' oznacza metyl, R oznacza Cj_4-ab<^^1 a n oznacza 2.
    6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania /3S/-3,7a-dwumetylo-2,5-dwuketoheksahydro-lH-pirolo [l,2-aJimidazolu L-alaninamid poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w k^rym rJ oznacza metyl, r4 oznacza Ci_--alkil, a n oznacza 2.
    7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania /3R,S/-3,7a-dwi^i^^Vylo-2,5-dwuketoheksahydro-lH-pirolo r1,2-a] imidazo1u,
    3 u 4
    OL-alaninamid poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R J oznacza metyl, R oznacza C|_4-alkil, a n oznacza 2.
    6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania /3R,S/-2,5-dwuketo-3-mety1oheksahyCro-1H-pίΓo1o [l 2-aTimidazolu Dl-a^nraamra 3 4 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza C^f-alkil, a n oznacza 2.
  5. 5. Sposóo według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2,5-dwuketo-l-etyloheksahydro-lH-pirolo Tl , 2-alimidazolu etylogiicynamid poddaje 3 w J 4 się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza Cj_4-alkil, a n oznacza 2.
  6. 10. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania /3S/-3-hydroksymetylo-2,5-dwuketoheksahydro-lH-pirolo [^,2-a^imidazolu L-sery namid podaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym rJ oznacza atom wodoru, R4 oznacza Cj^-alkil, a n oznacza 2.
  7. 11. SposóD według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, Ze w przypadku wywarzania 2 ^-dwuketo-lłt-oktah^ro^raazo [l,2-aJpirydyny ęjHcynamra poddaje się reakcj1 ze związkiem o wzorze 3, w kt<5rym Rj oznacza atom wodoru, r4 oznacza a n oznacza 3.
    • « ·
    158 198
PL1989277610A 1988-02-08 1989-02-07 Sposób wytwarzania nowych pochodnych perhydroazacykloalka [-1,2-a] imidazolu PL PL PL158198B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8819336A IT1233860B (it) 1988-02-08 1988-02-08 Derivati del peridroazacicloalca (1,2-a) imidazolo ad attivita' nootropa

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL158198B1 true PL158198B1 (pl) 1992-08-31

Family

ID=11156852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1989277610A PL158198B1 (pl) 1988-02-08 1989-02-07 Sposób wytwarzania nowych pochodnych perhydroazacykloalka [-1,2-a] imidazolu PL PL

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5053422A (pl)
EP (1) EP0335483A3 (pl)
JP (1) JPH01246281A (pl)
KR (1) KR890013013A (pl)
CN (1) CN1036204A (pl)
AU (2) AU616240B2 (pl)
BR (1) BR8900541A (pl)
CA (1) CA1324378C (pl)
DD (2) DD291996A5 (pl)
DK (1) DK55089A (pl)
FI (1) FI890438L (pl)
HU (2) HU204794B (pl)
IT (1) IT1233860B (pl)
NO (1) NO168424C (pl)
NZ (1) NZ227833A (pl)
PL (1) PL158198B1 (pl)
PT (1) PT89657B (pl)
RO (4) RO105965B1 (pl)
RU (1) RU1799383C (pl)
ZA (1) ZA89894B (pl)
ZW (1) ZW1489A1 (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9123641D0 (en) * 1991-11-07 1992-01-02 Isf Spa Process
TW304167B (pl) * 1995-01-30 1997-05-01 Lilly Co Eli
PE17897A1 (es) * 1995-02-17 1997-06-12 Lilly Co Eli Formulacion transdermica en parche del 3-(4-butiltio)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1-azabiciclo (2,2,2) octano
ZA964008B (en) * 1995-06-02 1997-07-11 Akzo Nobel Nv Imidazo[1,5a]pyridine derived serine protease inhibitors
JP3905409B2 (ja) 2002-04-10 2007-04-18 タレックス光学工業株式会社 光学レンズ成型用ポリウレタン樹脂組成物および耐衝撃性合成樹脂レンズ
ITMI20030573A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Nikem Research Srl Composti ad azione nootropica, loro preparazione,
ITMI20070770A1 (it) 2007-04-16 2008-10-17 Brane Discovery S R L Impiego di dimiracetam nel trattamento del dolore cronico
US9593209B2 (en) 2009-10-22 2017-03-14 Dow Corning Corporation Process for preparing clustered functional polyorganosiloxanes, and methods for their use
PT2598504E (pt) * 2010-07-26 2014-07-14 Neurotune Ag Novo processo de fabrico de dimiracetam
JP6408491B2 (ja) 2013-02-11 2018-10-17 ダウ シリコーンズ コーポレーション 熱伝導性熱ラジカル硬化性シリコーン組成物を形成するためのｉｎｓｉｔｕ法
CN105189685B (zh) 2013-02-11 2017-08-08 道康宁公司 用于形成导热热自由基固化有机硅组合物的方法
KR102244164B1 (ko) 2013-02-11 2021-04-26 다우 실리콘즈 코포레이션 알콕시-작용성 실록산 반응성 수지를 포함하는 수분-경화성 핫멜트 실리콘 접착제 조성물
CN104968748B (zh) 2013-02-11 2017-03-29 道康宁公司 烷氧基官能化有机聚硅氧烷树脂和聚合物及其相关形成方法
CN104968751B (zh) 2013-02-11 2017-04-19 道康宁公司 包含簇合官能化聚有机硅氧烷和有机硅反应性稀释剂的可固化有机硅组合物
CN104968750B (zh) 2013-02-11 2017-04-19 道康宁公司 簇合官能化聚有机硅氧烷、形成所述簇合官能化聚有机硅氧烷的工艺及其使用方法
US9670392B2 (en) 2013-02-11 2017-06-06 Dow Corning Corporation Stable thermal radical curable silicone adhesive compositions
EP3196229B1 (en) 2015-11-05 2018-09-26 Dow Silicones Corporation Branched polyorganosiloxanes and related curable compositions, methods, uses and devices
JOP20190251A1 (ar) 2017-05-31 2019-10-21 Metys Pharmaceuticals AG تركيبات تآزرية تشتمل على (r)-ديميراسيتام (1) و(s)-ديميراسيتام (2) بنسبة غير راسيمية

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3334099A (en) * 1965-03-31 1967-08-01 Sandoz Ag Novel pyrrolo-diazepines, pyrrolo-imidazolidines, and pyrrolo-pyrimidines
FR2358891A1 (fr) * 1976-07-22 1978-02-17 Yamanouchi Pharma Co Ltd Composes heterocycliques contenant un azote, utilise comme agents analgesiques et anti-inflammatoires
US4372966A (en) * 1980-09-15 1983-02-08 Warner-Lambert Company Use of dihydro-1H-pyrrolizine-3,5(2H,6H)-dione as a cognition activator
US4582838A (en) * 1984-08-24 1986-04-15 Warner-Lambert Company Derivatives of dihydro-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3,5-dione as cognition activators
US4677098A (en) * 1985-11-22 1987-06-30 Warner-Lambert Company Substituted dihydro-1H-pyrolizine-3,5(2H,6H)-diones

Also Published As

Publication number Publication date
PT89657B (pt) 1994-02-28
ZA89894B (en) 1991-10-30
NZ227833A (en) 1991-09-25
FI890438A7 (fi) 1989-08-09
BR8900541A (pt) 1989-10-03
NO168424B (no) 1991-11-11
RO104070B1 (en) 1993-07-20
RO105965B1 (ro) 1993-01-30
PT89657A (pt) 1989-10-04
HU204794B (en) 1992-02-28
NO890515D0 (no) 1989-02-07
RU1799383C (ru) 1993-02-28
CN1036204A (zh) 1989-10-11
FI890438L (fi) 1989-08-09
HUT53363A (en) 1990-10-28
ZW1489A1 (en) 1989-08-02
EP0335483A3 (en) 1991-12-18
RO105964B1 (ro) 1993-01-30
IT1233860B (it) 1992-04-21
AU2969289A (en) 1989-08-10
KR890013013A (ko) 1989-09-20
EP0335483A2 (en) 1989-10-04
AU7947991A (en) 1991-09-12
HU904864D0 (en) 1991-01-28
JPH01246281A (ja) 1989-10-02
NO168424C (no) 1992-02-19
HU203104B (en) 1991-05-28
CA1324378C (en) 1993-11-16
DD283393A5 (de) 1990-10-10
US5130319A (en) 1992-07-14
NO890515L (no) 1989-08-09
RO105963B1 (ro) 1993-01-30
DK55089A (da) 1989-08-09
DK55089D0 (da) 1989-02-07
AU616240B2 (en) 1991-10-24
DD291996A5 (de) 1991-07-18
FI890438A0 (fi) 1989-01-30
IT8819336A0 (it) 1988-02-08
US5053422A (en) 1991-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL158198B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych perhydroazacykloalka [-1,2-a] imidazolu PL PL
JP2862375B2 (ja) Ｃｒｆアンタゴニストとしてのピラゾロピリミジン
EP3079700B1 (en) Soluble guanylate cyclase activators
HU230344B1 (hu) Pirrolopirimidinon-származékok, a vegyületek előállítása és alkalmazása
NZ511015A (en) 1, 6-Dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one derivatives useful for treating impotence
CA2979425A1 (en) Jak inhibitor
CA2236012A1 (en) Imidazoquinazoline derivatives
MXPA04011956A (es) Inhibidores de proteinas cinasas jak y cdk2.
PT98011B (pt) Processo para a preparacao de pirazolopirimidinonas uteis como agentes antianginosos
DD297820A5 (de) Substituierte 9h-purine, verfahren zur herstellung derselben und ihre verwendung
EP1608655B1 (en) Pyrroloimidazole derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use as nootropic agents
US5789406A (en) Indeno 1,2-E!pyrazine-4-ones, their preparation and the medicaments containing them
US6124287A (en) Imidazo[1,2-a]quinoxalin-4-amines active as adenosine antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
JP3020281B2 (ja) 新規なトリアゾロプリン類、その調製方法及び医薬組成物としての使用
DE3700407A1 (de) Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
NZ260475A (en) 3-[pyrroloindolyl, pyridoindolyl and azepino indolyl]-4-indolyl-1h-pyrrole-2,5-dione derivatives and pharmaceutical compositions thereof
FI66611B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner
US4624954A (en) 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof, useful for the treatment of cognitive impairments
EP2177502A1 (en) Compounds and their use
US4665183A (en) Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof useful for the treatment of cognitive impairments
WO2003039439A2 (de) Deuterierte pyrazolopyrimidinone sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0406719A1 (en) 4h-indolo(1,2-d)(1,2,4)triazolo (4,3-a)(1,4)benzodiazepines, a process for their preparation and their use as medicaments
FI93963B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3H-6H-1,4,5a,8a,-tetra-atsa-asenaftyleeni-3,5(4H)-dionijohdannaisten valmistamiseksi
US4914201A (en) Indolo[1,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-thiones
KR20040094904A (ko) 3-헤테로아릴-3,5-디히드로-4-옥소-4Ｈ-피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드 유도체, 그의 제조 방법 및의약에서의 그의 용도