DD291996A5 - Verfahren zur herstellung von ausgangsverbindungen zur synthese von perhydroazacycloaka(1,2-a)imidazol-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der Struktur (4) worin{Herstellungsverfahren; Ausgangsverbindungen * Arzneimittel; nootrop wirkend}

Description

R¹ Wasserstoff, d-4-Alkyl, CHR⁶CONHR⁷ oder CHR⁶COOR⁷ darstellt, worin R⁶ und R⁷ jeweils Wasserstoff oderC^-Alkyl sind;

R² Wasserstoff, d-e-Alkyl oder ein beliebiger Rest R² einer Aminosäure R² CH(NH₂)COOH ist; R³ Wasserstoff, d-4-Alkyl, CONH₂ oder CO₂R⁸ darstellt, worin R⁸ Wasserstoff oder d-4-Alkyl ist; und η gleich 2,3 oder 4 ist; R⁴ Wasserstoff und R⁵ Wasserstoff, C^-Alkyl oder Benzyl ist, gekennzeichnet durch, a) Hydrierung einer Verbindung der Struktur (5)

„1

γγ:

CH(CH₂)_mC0₂R⁵ (5)

j—

R²

in welcher R¹ bis R³ die o.g. Bedeutung aufweisen, m O bis 2 ist, R⁵ Wasserstoff oder d-4-Alkyl oder Benzyl ist oder

b) Hydrierung einer Verbindung der Struktur (4) in welcher R⁴ Benzyl und R¹ bis R³ wie oben beschrieben sind.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Ausgangsverbindungen, die zur Synthese von Perhydroazacycloalka(1,2-a)imidazol-Derivaten eingesetzt werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Verbindungen mit nootroper Wirkung sind aus dem Stand der Technik bekannt. Insbesondere 4-substituierte Derivate des 2-Oxo-i -pyrrolidinacetamids sind wertvolle psychotrope Mittel, die die kognitive Funktion nach Schäden als Ergebnis verschiedener Krankheiten wiederherstellen. Diese Arzneimittel sind beispielsweise in Pharm. Res. Commun., 16,67, (1984) von Banfi et al. und in Drug Development Res., 2,447 (1982) von til et al. beschrieben werden. Eine insbesondere sehr gut bekannte Verbindung dieser Gruppe ist 4-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (Oxiracetam).

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung werden Ausgangsverbindungen bereitgestellt, die für die Herstellung von pharmakologisch wertvollen Verbindungen bedeutungsvoll sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Ausgangsverbindungen zur Herstellung pharmakologisch wertvoller Verbindungen, die in nootrop wirkenden Arzneimitteln einsetzbar sind, zur Verfügung zu stellen. Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Struktur (4) hergestellt

,1

R¹ Wasserstoff, C,_»-Alkyl, CHR⁶CONHR⁷ oder CHR⁶COOR⁷ darstellt, worin R⁶ und R⁷ jeweils Wasserstoff oder C,-4-Alkyl sind; R² Wasserstoff, C^-Alkyl oder ein beliebiger Rest R² einer Aminosäure R²CH(NHj)COOH ist; R³ Wasserstoff, C^-Alkyl, CONH₂ oder CO₂R⁹ darstellt, worin R" Wasserstoff oder C,_,-Alkyl ist; und η gleich 2,3 oder 4 ist;

R⁴ Wasserstoff und

R⁶ Wasserstoff, C,^-Alkyl oder Benzyl ist

a) Hydrierung einer Verbindung der Struktur (5)

CO₂CHPh

in welcher R¹ bis R³ die o.g. Bedeutung aufweisen,

m O bis 2 ist

R⁶ Wasserstoff oder C,^-Alkyl oder Benzyl ist

oder b) Hydrierung einer Verbindung der Struktur (4)

in welcher

R⁴ Benzyl und

R¹ bis R³ wie oben beschrieben sind.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden als Ausgangsverbindungen zur Synthese von Verbindungen der Struktur (1) eingesetzt,

,1

(D

R'

R¹ Wasserstoff, C^-Alkyl, CHR⁶CONHR⁷ oder CHR⁶COOR⁷ darstellt, worin R⁶ und R⁷ jeweils Wasserstoff oder C^-Alkyl sind; R² Wasserstoff, C^-Alkyl oder ein beliebiger Rest R² einer Aminosäure R²CH(NH₂)COOH ist; R³ Wasserstoff, C,-,-Alkyl, CONH₂ oder CO₂R⁸ darstellt, worin R⁸ Wasserstoff oder C^-Alkyl ist; und η gleich 2,3 oder 4 ist.

Es ist geeignet, wenn R' und R³ jeweils C,_₄-Alkyl sind und R² ist C,.₆-Alkyl. Noch geeigneter ist es, wenn R¹ bis R³ Wasserstoff darstellen und das dritte ist nicht Wasserstoff. Vorzugsweise sind R' bis R³ jeweils Wasserstoff. Vorzugsweise ist η gleich 2.

Geeignete Gruppen für R² sind, wenn dies ein beliebiqer Rest R² einer Aminosäure R²CH(NH₂)CO₂H ist, beispielsweise CH₃, (CH₃I₂CH, PhCH₂, CH₂OH, CH₂CH₂CONH₂ und CH₂COOH.

C,_4- und Ct-6-Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isobutyl.

Zu besonderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehören

2,5-Dioxohexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)imidazol;

2,5-Dioxo-7a-methylhexahydro-1H-pyrrol(1,2-a)imidazol;

2,5-Dioxo-3-methylhexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)imidazo|;

2,5-Dioxo-3-isobutylhexahydro-1H-p.yrrol(1,2-a)imidazol;

2,5-Dioxo-1-ethylhexahydro-1H-pyrrol(1,2-a)imidazol;

2,5-Dioxo-3,7 a-dimethylhexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)-imidazol;

Ethyl 2,5-dioxohexadro-1 H-pyrrol(1,2-a)imidazol-1-acetat;

2,5-Dioxohexadro-1H-pyrrol(1,2-a)imidazol-1-acetamid;

{3-L)-3-Benzyl-2,5-dioxohexahydro-1H-pyrrol(1,2-a)-imidazol;

(3-L)-3-Hydroxymothyl-2,5-dioxohexahydro-1H-pyrrol-(1,2-a)imidazol;

2,5-Dioxohexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)imidazole-7a-carbonsäure;

Ethyl-2,5-dioxohexahydro-1 H-pyrrolli^-alimidazol^a-carboxylat;

2,5-Dioxohexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)imidazol-7 a-carboxamid;

2,5-Dioxooctahydro-1H-imidazo(1,2-a)pyridin;

2,5-Dioxooctahydro-1 H-imidazo(1,2-a)azepin.

Es wird eingeschätzt, daß einige der Verbindungen mit der Struktur (1) ein oder mehrern chirale Zentren aufweisen. Die vorliegende Erfindung betrifft alle optischen Isomeren dieser Verbindungen in deren vollständigen und teilweisen drehenden Formen sowie in Form der racemischen Gemische.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Struktur (1), das gekennzeichnet ist

a) Reaktion einer Verbindung der Struktur (2) mit einer Verbindung der Struktur (3):

R²CHCONHR¹ COR³

NHR⁴ (2) (CH₂J_n (3)_;

I 5 ^C02^R

worin R¹ bis R³ und η die für die Struktur (1) beschriebene Bedeutung aufweisen, R* ist Wasserstoff und R⁵ ist Wasserstoff, C^-Alkyl oder Benzyl; oder

b) Cyclisieren einer Verbindung der Struktur (4)

COR"

worin R¹ bis R³ und η r'ie für die Struktur (1) beschriebene Bedeutung haben, R⁴ ist Wasserstoff und R⁶ ist Wasserstoff, C,^-Alkyl odar Benzyl.

Zweckmäßig wird die Reaktion zwischen den Verbindungen der Struktur (2) und (3) durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt und in Gegenwart einer Base, wie sie ein Alkalimetallalkoxid darstellt, wenn die Verbindung (2) in Form einos Säureadditionssalzes (z. B. eines Hydrochloride) vorliegt. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Rückfluß in Wasser als Lösungsmittel durchgeführt.

Zweckmäßig wird die Cyclisierung einer Verbindung der Struktur (4), wenn R⁴ Wasserstoff und R⁶ Alkyl oder Benzyl ist, durchgeführt durch Erhitzen der Verbindung, gegebenenfalls unter verringertem Druck in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels. Vorzugsweise wird die Cyclisierung durch Erhitzen der Verbindung der Struktur (4) in Wasser bei Rückflußtemperatur bewirkt. Wenn R^s Wasserstoff ist, erfordert die Cyclisierung die Aktivierung der Carboxy-Gruppe oder die Verwendung eines Peptidkupplungsmittels in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel.

Geeignete Verfahren zur Aktivierung von Carboxygruppen und geeignete Peptidkupplungsmittel sind aus dem Stand der Technik gut bekannt und beispielsweise in „Poptidsynthesen" von M. Bodensky, Y. Klausner und M. Ondetti (Wiley 1976) und ii; „Sch'jtzgruppen" in organischen Synthesen von T.W. Greene (Wiley 198Ί) beschrieben.

Beispiele für aktivierte Derivate von Carboxygruppen sind Acylchloride, Acylazide, gemischte Anhydride (z. B. mit seinem Alkylchloroformiat oder Pivaloylchlorid gebildet) und aktivierte Ester (z. B. Trichlorphenyl-, N-Hydroxysuccinimido- und 1-Hydroxybenzotriazolester) = Beispiele für Peptidkupplungsmittel sind Carbodiimide und Woodward's Reagenz K (N-Ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat).

Geeignete dipolare aprotische Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Struktur (4), worin R⁴ Wasserstoff und R⁵ C^-Alkyl oder Benzyl ist, wird vorzugsweise in einem geeignetem Lösungsmittel wie Methanol in Gegenwart von Ammoniumhydroxid bei mäßigen Temperaturen von etwa 5O⁰C und über kurze Reaktionszeiten von etwa einer Stunde bis zur vollständigen Reaktion durchgeführt. Eine derartige Cyclisierung führt zu Verbindungen der Struktur (1) mit hohen Ausbeuten, sie ist neu und bildet einen weiteren Aspekt der Erfindung.

Die Ausgarigsverbindungen (2), (3) und (4) können durch Verfahren hergestellt werden, die entweder Analogieverfahren oder aus dem Stand der Technik bekannt sind; beispielsweise können Verbindungen der Struktur (2), worin R¹ und R⁴ Wasserstoff darstellen und R² Methyl von Isobutyl ist, durch Verfahren hergestellt werden, die in J. Am. Chem. Soc, 53,3183 (1931) und 79, 4686, (1957) beschrieben sind. Verbindungen der Struktur (2), worin R¹ und R⁴ Wasserstoff darstellen und R² CH₂OH ist,

können durch Verfahren hergestellt werden, die In J. BIoI. Chem., 212,271 (1955) beschrieben sind. Verbindungen der Struktur (2), worin R¹ Ethyl ist und R² und R⁴ Wasserstoff darstellen, können durch Verfahren hergestellt werden, die in Chem.

Bor. 89,1363 (1956) beschrieben sind. Beispielsweise können Verbindungen der Struktur (3), worin R³ Methyl, R⁶ Ethyl und η gleich 2 ist, durch das in J. Prakt. Chem. 1 (4), 153 (1955) hergestellt werden. Verbindungen der Struktur (3), worin R³ Wasserstoff, R⁶ Ethyl und η gleich 2 ist, können durch das in J. Pharm. Soc. Japan, 75,622 (1955) hergestellt werden.

Verbindungen der Struktur (3), worin R³ Wasserstoff, R⁶ Methyl und η gleich 3 ist, können durch das in Synthesis, 1982,881 beschriebene Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Struktur (3), worin R³ Wasserstoff, R⁶ Methyl und η gleich 4 ist, können durch das in J. Org. Chem. 53,1064 (1988) beschriebene Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der Struktur (3), worin R³ Wasserstoff, R⁶ Isobutyl und η gleich 2 ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Struktur HCOCH=CHCO₂I-Bu hergestellt werden. Dieses Verfahren ist neu und bildet einen weiteren Aspekt der Erfindung.

Zweckmäßig wird die Reaktion in einem C,.₄-Alkanol in Gegenwart eines Edelmetaükütalysators bei Normaldruck durchgeführt; vorzugsweise wird die Reaktion in 96%igem Ethanol in Gegenwart eines 5%igen Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator durchgeführt.

Verbindungen der Struktur (4), worin R⁴ Wasserstoff darstellt, können durch Hydrierung von Verbindungen der Struktur (5)

R¹

_Λ> N

CH=CH(CH₂)_mC0₂R⁵ (5)

^{R x}CO₂CHPh

hergestellt werden, worin R¹ bis R³ die für die Struktur (1) beschriebene Bedeutung haben, m ist null, 1 oder 2 und R⁵ ist Wasserstoff oder C^-Alkyl oder Benzyl; oder direkt aus den entsprechenden Verbindungen der Struktur (2), worin R⁴ Wasserstoff ist, und (3). Alternativ dazu können Verbindungen der Struktur (4), worin R⁴ Wasserstoff ist, durch katalytische Hydrierung von Verbindungen der Struktur (4), worin R⁴ Benzyl ist, erhalten werden, wobei diese wiederum aus entsprechenden Verbindungen der Struktur (2), worin R⁴ Benzyl ist, und (3) hergestellt werden können. Zweckmäßig werden die Hydrierungen unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die Schutzgruppen entfernt werden und auch die Seitenkettendoppelbindung, falls eine solche vorhanden ist, reduziert wird, beispielsweise durch Einsatz eines Edelmetallkatalysators wie Palladium-auf-Tierkohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol.

Wenn R⁵ Benzyl ist, erhält man die Verbindung (4), worin R⁶ Wasserstoff ist, direkt.

Verbindungen der Struktur (5) können selbst hergestellt werden durch Reaktion zwischen einer Verbindung der Struktur (2), worin R⁴ PhCH₂OCO bedeutet und einer entsprechenden Carbonylverbindung der Struktur (6)

R³COCH = CH(CH₂LCO₂R⁵ (6)_;

worin R³, R⁶ und m die oben beschriebene Bedeutung aufweisen.

Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur durchgeführt, gegebenenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators. Vorzugsweise wird die Reaktion in Toluen bei erhöhter Temperatur in Anwesenheit von p-Toluensulfonsäure-Monohydrat durchgeführt, wie in Tetrahedron, 41,611 (1985) beschrieben.

Die Ausgangsverbindungen (2), in denen R⁴ PhCH₂ bedeutet oder PhCH₂OCO, und (6) können durch aus dem Stand der Technik bekannte oder Analogie-Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Struktur (2), worin R¹ und R² Wasserstoff sind und R⁴ PhCH₂OCO darstellt durch Verfahren hergestellt werden, die in J. Am. Chem. Soc, 73,2936 (1951) beschrieben sind. Verbindungen der Struktur (2), worin R' und R' Wasserstoff sind und R⁴ ist Benzyl können durch Verfahren hergestellt werden, die in Synthesis, 1983,329 beschrieben sind. Beispielsweise können Verbindungen der Struktur (6), worin R³ Wasserstoff darstellt, R⁵ Ethyl und m gleich 2 ist, hergestellt werden durch Verfahren, die in J. Pharm. Soc. Japan 75,622 (1955) beschrieben sind. Verbindungen der Struktur (6), worin R³ Methyl ist, R⁵ Methyl und m gleich null ist, können durch Verfahren hergestellt werden, die in J. Am. Chem. Soc, 68,2510 (1946) beschrieben sind. Verbindungen der Struktur (6), worin R³ Methyl darstellt, R⁶ Ethyl und m gleich null ist, können hergestellt werden durch Verfahren, die in Annalen der Chemie, 264,248 (1891) beschrieben sind.

Insbesondere kann eine Verbindung (6), worin R³ Wasserstoff, R⁶ Isobutyl und m gleich null ist durch basenkatalysierte Umlagerung von lsobutyl-3,4-epoxybutanoat (dessen Herstellung in der EP-Anmeldung 154490 beschrieben ist) und nachfolgende Oxidation mit bekannten Methoden oder Analogieverfahren hergestellt werden, beispielsweise mit einer Übergangsmetallverbindung, wie in „Oxidation" Bd.1 von D.G.Lee; Hrsg. R. L. Augustine (Dekker 1969) beschrieben, Die Verbindungen der Struktur (1) sind als therapeutische Mittel einsetzbar und haben insbesondere nootropkehe Wirkung, wodurch sie dazu beitragen, Lern- und Erinnerungsschwierigkeiten, die mit dem Altern und verschiedenen Krankheiten verbunden sind, beispielsweise der Alzheimer Krankheit, zu beheben.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Wiederherstellung der Lernfähigkeit und der Behandlung von Erinnerungsschwierigkeiten, das darin besteht, daß man einem Säuger, der dies benötigt, eine nichttoxische wirksame Menge einer Verbindung der Struktur (1) verabreicht. Von den kognitiven Störungen, die bei solchen Krankheiten auftreten, ist bekannt, daß sie zu Defiziten im Gehirn-cholinergischen System führen, was sowohl durch morphologische (B.E.

Tomlinson in „Biochemie von Demenzien"; Hrsg. P. J. Roberts; John Wiley and Sons, New York, N. Y., Seite 15-22,1980)

und neurochemische Befunde (R.T. Barius et al., Science, 217,408,1982) belegt werden konnte. Es ist auch bekannt, daß signifikante Beeinträchtigungen der kognitiven Funktionen die klareren und schwächenden Symptome sind, die bei Patienten mit der Alzheimerschen Krankheit, aie der senilen Demenz vom Alzheimer-Typ und des multiinfarktuellen Demenz beobachtet wurden. Andererseits führt das anticholinergische Arzneimittel Scopolamin beim Menschen (D. A. Drachmen, Archs. Neurol., Chicago, 30,113,1974) sowie bei Tieren (D.A. Eckerman, Pharmacol. Biochem. Behav., 12,595,1980) zu einem signifikanten Erinnerungsverlust, was direkt auf einen Rückgang der Acetylcholinkonzentration in spezifischen zerebralen Gebieten, wie der zerebralen Cortex und dem Hippocampes, zurück, uführen ist. Auf Basis dieser Voraussetzungen wurden die Verbindungen der Struktur (1) speziell in Ratten gegen sowohl die zerstörende Wirkung des Scopolamins auf Gedächtniseindrücke und auf die Reduktion des Acetylcholinspiegels im Hippocampus getestet. Um diese Wirkung auf die Grinnerungs- und Lernfähigkeit einzuschätzen, wurde der Test „Einzelversuch durch passives Vermeiden" bei männlichen Wistarratten (150-16Og) eingesetzt. Die Gerätschaften waren im wesentlichen dieselben wie von Essman, Pharmacol. Res. Commun. 5,295,1973) beschrieben. Der Weg von einem erleuchteten Käflg in einen dunklen wurde durch unvermeidbare elektrische Fußschocks bestraft. Die Tiere mußten lernen, nach nur einem einzigen Probeversuch, den Wechsel von dem hellen in den dunklen Käfig zu vermeiden. Dreißig Minuten nach dem ersten Probeversuch wurde der Lerneffekt größenmäßig erfaßt (Wiederholungsversuch) mittels der Latenzzeiten zwischen dem Einlassen der Tiere in den hellen Käfig und dem Betreten des dunklen Käfigs, Der Lerneffekt wird wesentlich verschlechtert durch eine Behandlung mit Scopolamin (0,63 mg/kg s. c.) sechzig Minuten vor dem Probeversuch. Salzlösung oder die Testverbindungen wurden i.p. dreißig Minuten vor dem Scopolamin verabreicht. Die Kontrollgruppe wurde auf die gleiche Weise nur mit Salzlösung allein behandelt. Beispielsweise sind die Ergebnisse der Verbindungen A (I, R' = R* = H³ = H und η = 2), B (I, h' = R² = H, R³ = Me und η = 2) und C (I, R¹ = H, R² = K³ = Me, η = 2 und die Konfiguration am Kohlenstoff in 3-Stellung ist £») im Vergleich mit Oxitacetam in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1

Einzelversuch passiver Vermeidungstest bei Ratten: Aktivität von Verbindung A und Oxiracetam gegen hervorgerufen durch Scopolamin (0,63mg/kg s.c.)

Behandlung*'	Dosis	Latenzzeiten	Wiederholungsversuch	Differenz1"1
	mg/kg i.p.	Probeversuch	118,3	97,0++
Salzlösung	-	21,3	72,5	52,2
Scopolamin	-	20,3	100,5	79,6*
A+ Scopolamin	0,1	28,9	103,6	83,9+
A+ Scopolamin	0,3	19,7	128,0	10O,3++
A+ Scopolamin	1	19,7	98,4	78,O+
B + Scopolamin	0,1	20,4	102,3	83,7*
B +Scopolamin	0,3	18,6	119,0	97,9++
B + Scopolamin	1	21,1	96,4	76, Γ
C+ Scopolamin	0,1	20,3	107,5	86,2+
C + Scopolamin	0,3	21,3	120,0	100,5++
C + Scopolamin	1	19,5	78,0	56,5 n. s.
Oxiracetam + Scop.	3	21,5	115,0	95,3++
Oxiracetam + Scop.	10	19,7	120,0	100,9++
Oxiracetam + Scop.	30	19,1

a) Für jede Versuchsgruppe wurden zwanzig Ratten eingesetzt

b) abgezogene Totzeit = 120 Sekunden

+ Dunnett-Test weniger als 0,05 gegen Scopolamin + + Dunnett-Test weniger als 0,01 gegen Scopolamin

Für den Fall, daß eine therapeutische Behandlung an Menschen und Tieren erfolgt, werden die Verbindungen der Struktur (1) normalerweise entsprechend pharmazeutischer Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert. Die Erfindung betrifft daher in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eino Verbindung der Struktur (1) enthält oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff. Die Verbindungen der Struktur (1) können in üblicherweise für die angezeigten Krankheiten verabreicht werden, beispielsweise oral, parenteral, rektal, transdermal oder trasmucosal (beispielsweise sublingual oder buccal oder insuffluenzal). Die Verbindungen der Struktur (1), die bei oraler, sublingualer oder buccaler Verabreichung wirksam sind, können als Sirupi, Tabletten, Kapseln oder Pastillen formuliert werden. Eine Sirupformulierung besteht im allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des Salzes in einerr flüssigen Träger, beispielsweise Ethanol, Glycerin oder Wasser mit einem Geschmacks- oder Farbstoff. Wenn die Zusammensetzungen in Form einer Tablette vorliegt, kann ein beliebiger pharmazeutischer Trägerstoff verwendet werden, der auch sonst für die Herstellung fester Formulierungen eingesetzt wird, Wenn die Zusammensetzung in Form einer Kapsel vorliegt, ist eine beliebige Routineverkapselung geeignet, beispielsweise unter Verwendung der oben genannten Trägerstoff in einer Hartgelatinenkapsel. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Weichgelatinenkapsel vorliegt, kann ein beliebiger pharmazeutischer Trägerstoff eingesetzt werden, der routinemäßig für die Herstellung von Dispersionen oder Suspensionen verwendet werden kann, beispielsweise wäßrige Gummis, Cellulosen, Silicate oder Öle und in die Weichgelatinekapsel eingebracht werden.

Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung der Struktur (1) in einem sterilen wäßrgien oder nicht-wäßrigen Trägerstoff gegebenenfalls zusammen mit einem parenteral annehmbaren Öl, beispielsweise Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Arachisöl oder Sesamöl.

Eine typische Zäpfchenformulierung enthält eine Vorbindung der Struktur (1), die, wenn sie auf diesem Wege verabreicht wird, aktiv ist, mit einem Binde- und/ode^Gleitmittel, beispielsweise polymere Glycole, Gelatinen, Kakaobutter oder andere niedrigschmelzende pflanzliche Wachse oder Fette.

Typische transdermale Formulierungen enthalten einen konventionellen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Träger, zum Beispiel eine Creme, eine Salbe, eine Lotion oder Paste oder können in Form eines medizinischen Pflasters oder einer Membrane vorliegen.

Vorzugsweise liegt did Zusammensetzung in einer einheitlich dosierten Form vor, zum Beispiel als Tablette oder Kapsbl, so daß der Patient sie in Einzeldosen zu sich nehmen kann.

Oxii dcetam ist eine Verbindung, die bei der Behandlung der senilen Demenz und ähnlichen Krankheitsbildern eingesetzt werden kann. Die Verbindungen der Struktur (1) können mit ähnlichen Maßgaben verabreicht werden, wie jene für Oxiracetam eingeführten es sind, mit einer beliebigen entsprechenden Einstellung der Dosisspiegel oder Dosisfrequenz, wobei die größere Aktivität und das bessere pharmakologische Profil der Verbindungen derStrukur (1)zu berücksichtigen ist.

Jede Dosiseinheit für die orale Verabreichung enthält zweckmäßig von 0,05 mg/kg bis 20mg/kg und vorzugsweise von 0,1 mg/ kg, jede Dosiseinheit für die parenteral Verabreichung enthält zweckmäßig 0,05mg/kg bis 10mg/kg an einer Verbindung der Struktur (1).

Die Maßgabe der täglichen Dosierung bei oraler Verabreichung liegt zweckmäßig hei etwa 0,05 mg/kg bis 50mg/kg, vorzugsweise bei etwa 0,1 mg/kg bis 20mg/kg an einer Verbindung der Struktur (1). Der aktive Bestandteil kann 1- bis 6mal täglich verabreicht werden.

Die Verbindungen dar Struktur (1) können zusammen mit anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen verabreicht werden, beispielsweise in Kombination, gleichzeitig oder nacheinander, insbesondere mit anderen Verbindungen, die bei der Behandlung älterer Patienten eingesetzt werden, z. B. Tranquillizer, Uiuretika, Antihypertensiva, Vasodilatoren und inotrope Mittel.

Ausführungsbelsplele

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Herstellung 1

A) Isobutyl (E)-4-hydroxy-2-'outenoat

Zu einer eiskalten Lösung von lsobutyl-3,4-epoxybutanoat (300g; 1,9MoI) in 2,51 Toluen wurden 3g (0,07 Mol) Natriumhydrid (55%ige Suspension in öl) portionsweise hinzugegeben. Die Lösung wurde eine Stunde bei 0 bis 5°C gerührt, und dann wurden nochmals 3g (0,07 Mol) 55%iges Natriumhydrid zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Lösung mit 0,41 Salzlösung, die 60ml 10%iger Salzsäure enthielt, und dann zweimal mit jeweils 300ml Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Die Destillation des Rückstandes ergab 175g (58,3%) der Titelverbindung als farbloses Öl; Siedepunkt 89-90⁰C (0,5mmHg). NMR (CDCI₃):delta_H = 7,05 (dt, J = 15 und 4Hz, 1H, CH=CH-CO); 6,12 (dt, J = 15 und 2 Hz, 1 H, CH=CH-CO); 4,40(ca. 2H, CH₂OH), MS(E. I., 7OeV; 1,5mA) m/z= 127 (M-CH₂OH)⁺, 85 (M-C₃H₆O₂I⁺.

B) Isobutyl (E)-4-oxo-2-butenoat

Zu einer Suspension von 100g (0,463 Mol) Pyridiniumchlorchromat in 350ml Dichlormethan wurde eine Lösung von 50g (0,316 Mol) Isobutyl (E)-4-hydroxy-crotonat in 150 ml Dichlormethan gegeben. Die innere Temperatur erhöhte sich stufenweise auf 4O⁰C, und es wurde ohne Kühlung zwei weitere Stunden gerührt.

0,91 Diethylether wurde hinzugegeben und das Überstehende von dem schwarzen Gummi abdekantiert. Der unlösliche Rest wurde zweimal mit 300ml-Portionen Diethylether gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden durch ein kurzes Florisil-Kissen hindurchgegeben und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt.

Man erhielt 45,3g (91,6%) der Titelverbindung als fahlgelbes Öl, Rf = 0,5 (Silicagelplatten, Cyclohexan-Ethyl-acetat 6:4), NMR (CDCI₃):delta_H = 9,80 (ABX, 1 H, CHO); 6,98 und 6,75 (ABX, J_AB = 15Hz, 2H, CH=CH), MS (E.I.,7OeV; 1,5mA) m/z = 155 (M-H)⁺, 85 (M-C₃H₃Oj)⁺.

C) Isobutyl 4-oxobutanoat

Zu einer Lösung von 97g (0,62 Mol) Isobutyl (E)-4-oxo-2-butenoat in 800ml 96%igem Ethanol wurden 9,7g 5% Palladium-auf-Tierkohle gegeben und Wasserstoff bei 5 bis 10°C und Normaldruck über 20 Stunden hindurchgeleitet. Nach Entfernung des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 97,6g (99%) der Titelverbindung; Rf = 0,41 (Silicagelplatten, EluierungsmittelCyclohexan-Ethylacetat6:4),NMR(CDCI₃):delta_H = 12,5(d,J = 1Hz, 1 H, CHO); 3,85 (d, J = 6Hz^KCOOCH₂); 2,80-2,40 (ca.,4H, CH₂CH₂CO); 2,10-1,70 (ca., 1 H, CH₂CHMe₂); 0,90(d, J = 6Hz, 6H, CH₃). MS (E.I.. 7OeV; 1,5mA) m/z = 103 (M-C₃H₃O)⁺, 85 (M-C₃H₆O₂J⁺, 57 (M-C₄H₅O₃)⁺.

Beispiel 1

A) lsobutyl(E)-1-benzyloxycarbonyl-4-oxo-2-lmldazolldinacrylat

Zu einer Lösung von 11g lsobutyl(E)-4-oxo-2-butenoat (70,43mMol) in 170ml Toluen wurden 14,67g Benzyloxycarbonylglycinamid (70,43mMol) und 0,67g p-Toluensulfonsäure-Monohydrat (3,5mMol) gegeben. Das Gemisch wurde4 Stunden in einem Dean-Stark-Gerät erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit einer gesättigten Lösung von Natriumcarbonat (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel (Ethylacetat-Cyclohexan 1ß1) chromatografie«. Die gesammelten Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand mit Diisopropylether verrieben. Man erhielt 7,72g (31,6%) der Titelverbindung als weißen Feststoff; Schmelzpunkt 97-100⁰C.

NMR (CDCI₃):delta„ = 6,80 (ABX, J_AB = 15Hz, Ja_x = 7Hz, 1H, CH=CH-CO); 6,15 (ca., 1H, CH=CH-CO); 5,70 (ABX, J_AB = 7Hz, CH=CH-CH); 4,10 und 3,97 (ABq, J = 16Hz, 2H, COCH₂N). MS (E. I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 346 (M⁺), 239 (M-C₇H₇O)⁺, 91 (C₇H₇ ⁺).

B) lsobutyl 4-oxo-2-lmldazolidlnpropanoat

Zu einer Lösung von 7,7g lsobutyl (El-i-benzyloxycarbonyM-oxo^-imidazolidinacrylat (22,2 mMol) in 200ml 96%igem Ethanol wurden O₁Sg 5%iges Palladium-auf-Tierkohle gegeben und Wasserstoff bei 2O⁰C und Normaldruck zwei Stunden hindurchgeleitet. Nach Entfernung des Katalysators und Eindampfung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der, mit Diisopropylether aufgearbeitet, zu 4,1 g (86%) der Titelverbindung führte; Schmelzpunkt 50-52"C. NMR (CDCI₃):delta_H = 4,45 (t, J = 6Hz, 1H, N-CH-N): 3,10 (s, 2H, N-CH₂-CO). MS (E.1., 7OeV; 1,5mA) m/z = 214 (M⁺), 157 (M-C₄H₈J⁺, 85 (M-C₇H₁₃Oj)⁺.

C) 2,5-Dioxohexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)lmidazol

4 g lsobutyl 4-oxo-2-imidazolidinpropanoat (18,7 mMol) wurden bei 120-130°C (äußerer Temperatur) unter Vakuum über 3 bis

5 Stunden gerührt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat behandelt, wobei man 0,75g (28,6%) der Titelverbindung erhielt; Schmelzpunkt 155-157⁰C. NMR (CDCI₃):delta_H = 5,45 (t, J = 6Hz, 1H, CH): 4,23 und 3,60 (ABq, J = 16Hz 2H, COCH₂N). MS (E.I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 140 (M⁺), 97 (M-CONH)⁺.

Beispiel 2

2,5-Dloxo-7a-methylhexahydro-1H-pyrrol(1_r2-a)lmldazol

Zu einer Lösung von 18,4g Glycinamidhydrochlorid (0,166 Mol) in 200ml Wasser, die mit etwa 60ml 10%igem Natriumhydroxid auf pH 9,5 eingestellt worden war, wurden 20g Ethyl-4-oxopentanoat (0,139 Md) gegeben. Die Lösung wurden 24 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand über Silicagel (Dichlormethan-Methanol 9:1) chromatografiert. Man erhielt 4,5g (21 %) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 187-189⁰C. NMR (CDCI₃):delta_H = 4,17 und3,53 (ABq, J = 16Hz, 2H, NCH₂CO); 1,5 (s, 3H, CH₃). MS (E.I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 154 (M⁺), 139 (M-CH₃)*, 111(M-CONH)⁺.

Beispiel 3

(3 S)-3,7 a-Dlmethyl-2,5-dloxohexahydro-1 Hpyrrol(1,2-a)-lmidazol

20,7g L-Alaninamid (0,166 Mol) und 20g Ethyl-4-oxopentanoat wurden nach dem Verfahren von Beispiel 2 miteinander umgesetzt. Man erhielt 4,5g (19,1 %) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 228-230⁰C (unter ZeiSetzung), (alpha)o = +50,7° (c = 3, H₂O).

NMR (CDCI₃):delta_H = 7,95 (bs, 1H, NH); 4,30 (q, J = 8Hz, 1H, CHCH₃); 3,00-2,10 (c.a., 4H, CH₂CH₂); 1,60 (s, 3H, C-CH₃; 1,45 (d, J = 8Hz, 3H, CH₃CH). MS (E.I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 168 (M⁺), 153 (M-CH₃I⁺, 125 (M-CHNO)⁺, 112 (M-C₃H₄O)⁺.

Beispiel 4

(3 R, S)-3,7 a-Dimethyl-2,b-dloxohexahy dro-1 H-pyrrol(1,2-a)-!midazol

DL-Alaninamid - Hydrochlorid (6,9g, 0,055 Mol) und 6,7gEthyl-4-oxopentanoat (0,043 Mol) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 2 miteinander umgesetzt. Man erhielt 1,65g (22,8%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 184-192⁰C, NMR (DMSO-d_e:delta_H = 8,80 (bs, 1 H, NH); 3,90 (q, J = 7,5Hz, 1H, CHCH₃) 3,00-2,00 (ca., 4 H, CH₂CH₂); 1,42 (s, 3 H, C-CH₃); 1,22 (d,J = 7,5 Hz, 1H, CHCH₃).

Beispiel 5

A) lsobutyl (4S)-4-methyl-5-oxo-2-imidazolidinpropanoat

Zu einer Suspension von 2,4g L-Alaninamid-Hydrochlorid (19,3 mMol) in 20ml Butanol wurden 3g lsobutyl-4-oxo-butanoat (18,96 mMol) und 1 g Natriumcarbonat (9,4 mMol) gegeben und das Gemisch 7 Stunden an Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und das Fittrat bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel (Dichlormethan-Methanol 9:1) chromatografiert, wobei man 0,87g (20%) der Titelverbindung erhielt. Hydrochlorid-Salz; Schmelzpunkt 146-148⁰C (unter Zersetzung).

NMR(DMSO-d₆):calta_H = 9,20 (bs,1 H, CONH); 4,80 (t, J = 6Hi, 1 H, HN-CH-NH); 4,00 (q, J = 8Hz, 1H, CHCH₃); 3,83 (d, J = 6Hz, 2 H, COOCH₂); 3,40 (bs, 1H, CHNHCH); 2,90-2,65 (c.a., 2H, CH₂CO); 2,25-1,75 (c. a., 3H, CH₂CH₂CO und CH(CH₃I₂); 1,37 (d, J = 6Hz, 3H, CH₃CHNH); 0,87 (d, J = 6Hz, 6H, CH(CH₃I₂). MS (E.I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 228 (M⁺), 171 (M-C₄H₉I⁺, 155 (M-C₄H₉O)⁺, 99 (M-C₇H_:3O₂)⁺.

B) (3S)-2,5-Dloxo-3-methylhexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)imldazol

0,870g lsobutyl (4S)-4-methyl-5-oxo-2-imidazolidinpropanoat (3,8mMol) wurden ohne Lösungsmittel bei 110-120°C (äußerer Temperatur) 5 Stunden gerührt. Der Rückstand wurde über Silicagel (Dichlormethan-Ethanol 9:1) chromatografiert. Die gesammelten Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand mit Diethylether verrieben, um zu 0,4g (68,2%) der Titelverbindung zu gelangen; Schmelzpunkt 126-129°C.

NMR (CDCI₃):delta_H = 8,02 (bs, 1 H, CONH); 5,35 (t, J = 5Hz, 1 H, NCHNH); 4,30 (q, J = 8Hz, 1 H, NCHCH₃); 2,90-1,80 (ca., 4H, COCH₂CH₂); 1,38 (d, J - 8Hz, 3H₁CH₃CH). MS (E.I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 154(M⁺), 139(M-CH₃I⁺, 111 (M-CHNO)⁺, 98(M-C₃H₄O)⁺.

Beispiel 6

(3R, S)-2,5-Dioxo-3-methylhexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)-lmldazol

6,9g DL-Alaninamid-Hydrochlorid (0,055 Mol) und 7,3g lsobutyi-4-oxobutanoat (0,046 Mol) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 2 miteinander umgesetzt. Man erhielt 1,7g (24%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 84-86⁰C.

NMR (DMSO-dj):delta_H = 8,55 (bs, 1H, NH); 5,20 (t, J = 5Hz, NCHNH): 3,92 (q, J = 6,5Hz, 1H, CHCH₃); 2,82-1,50 (c.a.,4H, CH₂CH₂); 1,17 (d, J = 6,5Hz, 3H, CHCH₃). MS (E. I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 154 (M⁺), 111 (M-CHNO)⁺, 9(M-C₃H₄O)⁺.

Beispiel 7 A) lsobutyl (4S)-4-l5obutyl-5-oxo-2-lmldazolldlnpropanoat

3,2g L-Leucinamid-Hydrochlorid (19,2 mMol) und 3g lsobutyl-4-oxobutanoat (18,96 mMol) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 5A miteinander umgesetzt. Man erhielt 1,7 g (33%) der Titelverbindung.

Hydrochlorid-Salz; Schmelzpunkt 187-188°C (unter Zersetzung).

NMR (DMSO-d_e):delta„ = 9,23 und 9,18 (bs, 1H, CONH); 4,92 und 4,85 (t, J = 6Hz, NHCHNH); 4,10-3,80 (c. a., 1H, COCHNH); 3,82

(d, J = 6Hz, 2H, COOCH₂); 2,70-2,40 (ca., 2H, CH₂CO); 2,20-1,55 (c.a.,6H, CHCH₂CH(CM₃I₂, NHCHCH₂CH₂ und

COOCH₂CH(CHj)₂); 0,92 und 0,87 (d, J = 6Hz, 12H, CH(CH₃I₂). MS (E.I., 7OeV; 1,5mA) n/z = 270 (M⁺), 213 (M-C₄H)⁺,

141 (M-C₇H₁₃Oj)⁺.

B) (3S)-2,5-Dioxo-3-lsobutylhexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)imldazol

1,4g lsobutyl (4S)-4-isobutyl-5-oxo-2-imidazolidin-propanoat (5,4 mMol) wurden bei 130-14O⁰C (äußereTemperatur) 5 Stunden erhitzt. Die Chromatografie des Rückstandes über Silicagel (Dichlormethan-Methanol 9:1) ergab 0,45g (45%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 156-157°C.

NMR (COCI₃):delta_H = 7,35 (bs, 1 H, CONH); 5,30 (t, J = 6Hz, 1 H, NCHNH); 4,22 (ca., 1 H, NCHCO); 2,75-1,40 (ca., 7H, CH₂CH₂ und CHCH₂CH); 1,03 und 0,90 (d, J = 6Hz, 6H, CH₃). MS (E.I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 196 (M⁺), 140 (M-C₃H₄O)⁺, 84 (M-C₆H₁₀NO)⁺.

Beispiel 8

2,5-Dloxo-1-ethylhexahydro-1H-pyrrol(1,2-a)lmidazol

2,1 g Glycin-ethylamid-Hydrochlorid (15,1 mMol) und 2g lsobutyl-4-oxobutanoat (12,6 mMol) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 2 miteinander umgesetzt, wobei man 0,5g (23,5%) der Titelverbindung als ein viskoses Öl erhielt. Rf = 0,51 (Silicagelplatten, Eluierungsmittel Dichlormethan-Methanol 9:1).

NMR (CDCI;.):delta,, = 5,27 (t, J = 6Hz, 1H, N-CH-N); 4,20 und 3,45 (ABq, J = 17Hz, 2H, N-CH₂-CO); 3,25 (q, J = 7Hz, 2H, NCH₂CH₃); 2,70-1,75 (c.a.,4H, COCH₂CH₂CH); 1,12 (t. J = 7Hz, 3H, CH₃). MS (E.I.,7OeV; 1,5mA) m/z = 168(M⁺), 112 (M-C₃H₄O)⁺, 97 (M-C₄H₇O)⁺.

Beispiel 9

2,5-Dioxohexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)lmidazol

4,2g Glycinamid-Hydrochlorid (38 mMol) und 5g lsobutyl-4-oxobutanoat (31,6 mMol) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 2 miteinander umgesetzt. Man erhielt die Titelverbindung (1,6g = 22,6%); Schmelzpunkt: 154-157⁰C.

Beispiel 10

ithyl-2,5-dioxohexahydro-1H-pyrrol(1,2-a)lmidazol-1-acetat

Ein Gemisch von 0,5g 2,5-DioxohexahydropyrroM H-(1,2-a)-imidazol (3,57 mMol), 0,57g Tetrcbutylammoniumbromid (1,78 mMol) und 2,5g Kaliumcarbonat (17,8 mMol) in 6ml trockenem Acetonitril wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt. 0,5ml Ethylbromacetat (4,53 mMol) wurden hinzugesetzt und die Suspension bei 6O⁰C 2,5 Stunden erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum eingedampft und der Rückstand über Silicagel (Ethylacetat-Aceton-Methanol 6:3:1) chromatografie«. Man erhielt 0,7g (92%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 75-80°C. NMR CDCI₃):delia_H = ' 40 (ca., 1 H, N-CH-N); 4,21 (q,J = 7,2Hz, 2H, COOCH₂CH₃); 4,32e 3,68 (ABq, J = 15,9Hz, 2H, NCH₂CO); 4,30 und 3,80 (ABq, J - 17,8Hz, 2H,-CH₂COOEt); 2,80-1,70 (c.a.,4H, CH₂CH₂); 1,28 (t, J = 7,2Hz, 3H, COOCH₂CH₃). MS (E. I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 226 (M⁺), 153 (M-CO₂Et)⁺; 140 (M-CH₂CO₂Et)⁺.

Beispiel 11

2,5-Dioxohexahydro-1H-pyrrol(1,2-a)imidazol-1-acetamid

Eine Lösung von 1,4g Ethyl-2,5-dioxohexahydropyrrol-(1,2-a)-imidazol-1-acetat (6,18 mMol) in 25ml Methanol wurde mit Ammoniak bei O⁰C gesättigt. Nach 16stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde der Niederschlag gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 0,9g (75%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 182-185°C. NMR (DMSO-d_e):delta_H = 7,50 und 7,10 (2s, 2H, CONH₂); 5,25 (ca. 1H, N-CH-N); 3,94 und 3,55 (ABq, J = 16Hz, 2H, N-CH₂CO); 3,85 und 3,70 (ABq, J = 16,5Hz, 2H, N-CH₂CONH₂); 2,90 und 1,90 (ca.,4H, CH₂CH₂). MS (E.I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 139 (M-CHjCONH^.

Beispiel 12 A) lsobutyl-(4 S)-4-benzyl-5-oxo-2-lmldazolidlnpropanoat

Zu einer Lösung von 20g L-Phenylalaninamid-Hydrochlorid (0,1 Mol) in 200ml Wasser, die mit etwa 35ml 10%igem Natriumhydroxid auf pH 8,2 eingestellt worden war, wurden 16g 4-Oxobutanoat (0,1 Mol) gegeben. Die Lösung wurde 24 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung viermal mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel (Dichlormethan-Methanol 9:1) chromatografie!!, wobei man 6g (20%) der Titelverbindung als ein Öl erhielt. Dieses wurde als Hydrochlorid charakterisiert; Schmelzpunkt 152-155⁰C (unter Zersetzung) (nach Kristallisation aus Ethanol-Diethylether). NMR (DMSO-d₆, CDCI₃):delta_H = 9,25 (b.s., 1H, CONH); 7,6-7,1 (ca., 5H, PhH),4,90 (t, J = 6,1 Hz, 1H, NHCHNH); 4,17 (t, J = 6,1 Hz, 1H, CHCH₂Ph); 3,84 (d, J = 6,9Hz, 2H, COOCH₂CH); 3,35(ca., 2H, CH₂Ph); 2,50-1,60 (ca., 5H, CH₂CH₂COO, CH₂CH(CH₃I₂. MS(EJ., 7OeV; 1,5mA) m/z = 304 (M⁺), 213 (M-C₇H₇I⁺, 84 (C₃H₄N₂O)⁺.

B) (3S)-3-Benzyl-2,5-dioxohexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)-imidazol

Eine Lösung von 2,3g lsobutyl-(4S)-4-benzyl-5-oxo-2-imidazolidinpropanoat (7,33 mMol) in 100ml Toluen wurde 8 Tage am Rückfluß gehalten. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand über Silicagel (Dichlormethan-Methanol 9:1) chromp'.jgrafiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft; der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben. Man erhielt 850mg (50%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 141-145°C.

NMR(CDCI₃):delta,i = 7,251s, 5H, PhH); 7,82 (b.s., 1 H, NH); 4,52 (t, J = 4,5Hz, 1H, PhCH₂CH); 4,37 (t, J = 5Hz, 1H, NCHNH); 3,13 (d, J = 4,5Hz, 2H, PhCH₂); 2,80-1,60 (ca., 4H, CH₂CH₂). MS (E.I.. 7OeV. 1,5mA) m/z = 230 (M⁺), 139 (M-C₇H₇J⁺, 91 (C₇H₇J⁺, 84 (C₄HjNO)⁺.

Beispiel 13 (3S)-3-Hydroxymethyl-2,5-dloxohexahydro-1H-pyrrol-(1,2-aHmldi'Zol

10g L-Serin-Hydrochlorid (0,071 Mol) und 11,25g lsobutyl-4-oxobutanoat (0,071 Mol) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 2miteinander umgesetzt. Nach Chromatografie über Silicagel (Oichlormethan-Methanol 8:2) erhielt man 2,3g (19%) der

Titelverbindung; Schmelzpunkt 150-162⁰C. NMR (DMSO-d„):delta„ = 8,57 (b.s., 1 H, NH); 5,15 (t, J = 5Hz, 1 H, N-CH-NH); 4,97 (ABCX-System, 1 H, CH₂OH); 3,88-3,81

(ABCX-System, 1H, CHCH₂OH); 3,87-3,40 (ABCX-System, 2H, CH₂OH); 2,85-1,52 (ca., 4H, CH₂-CH₂). MS (E.I., 7OeV; 1,5mA)m/z = 140 (M-CH₂O)⁺, 84 (C₃H₄N₂O)⁺ und als Nebenprodukt 0,25g lsobutyl-(4S)-4-hydroxymethyl-5-oxo-2-imidazolidinpropanoat; Schmelzpunkt 61-75°C.

NMR(DMSO-de):delta„ = 8,1 (b.s , 1H, CONH); (c.a., 2H, NHCHNH,CH); 3,75 (d, J = 6,1 Hz, 2H; COOCH₂CH); 3,55-2,90(c.a.,4H, NH, CH-CH₂-OH); 2,50-2,30 (ca., 2H, CH₂COO); 2,00-1,40 (c.a., 3H, CH(CH₃I₂, CH₂CH₂COO); 0,84 (d, J = 6,1 Hz, 6H, CH(CH₃I₂). MS (E. I., 7OeV; 1,OmA) m/z = 213 (M-CH₂OH)⁺, 115 (C₈H₁₁O₂I⁺, 85 (C₃H₆N₂O)⁺. Beispiel 14 A) 2-Carboxy-4-oxo-2-imidazolid!npropans8ure

Eine Lösung von 10g 2-Oxoglutarsäiire (0,068 Mol), 8,3g Glycinamidhydrochlorid (0,075 Mol) und 8,2g Natriumhydroxid (0,205 Mol) in 120ml Wasser wurde 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung auf pH 2,5 eingestellt und der erhaltene Niederschlag gesammelt und unter Vakuum bei 60°C getrocknet. Man erhielt 5,9g (43%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 202-205⁰C.

(DMSO-d_e):delta_M = 8,5 (s, 1 H, CONH); 7,00-4,00 (b.s., 3H, NH, COOH); 3,22 und 3,18 (ABq, J = 16Hz, 2H, NHCH₂CO; 2,40-1,75 (ca.,4H₁CH₂CHjCOOH). MS (E.I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 140 (M-H₂O-COOH)⁺,84 (C₃H₄N₂O)⁺.

B) 2,5-Dloxohexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)lmidazol-7a-carbonsSure

Ein Gemisch von 2g 2-Carboxy-4-oxo-2-imidazolidin-propansäure (9,89 mMol), 20 Mol Hexamethyldisilazan und 10ml Trimethylchlorsilan in 50ml trockenem Acetonitril wurde unter Stickstoff 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 20ml Methanol, das einige Tropfen konzentrierter Salzsäure enthielt, gelöst und 10 Minuten gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril verrieben und mit 250ml Tetrahydrofuran kristallisiert. Man erhielt 0,9g (50%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 207⁰C (unter Zersetzung).

NMR (DMSO-d_e):delta_H: 9,20 (b.s., 1H, NH); 3,82 und 3,46 (ABq, J = 16,8Hz, 2H, NCH₂CO); 2,90-1,80 (es., 4H, CH₂CH₂). MS (E.I., 7OeV; 1,5 mA) m/z = 184 (M⁺), 139 (M-COOH)⁺, 83 (C₃H₃N₂O)⁺.

Beispiel 15 Ethyl-2,5 'ioxohexahydro-IH-pyrroKI^-aHmidazol^a-carboxylat

Eine Lösung von 0,8g 2,5-DioxohexahydropyrroM H(1,2-a)-imidazol-7a-carbonsäure (4,34 mMol) in 100ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf O⁰C abgekühlt, mit 0,56g Oxalylchlorid (4,34 mMol) und einem Tropfen Dimethylformamid behandelt und 2 Stunden bei O⁰C gerührt. Die Lösung wurde unter Vakuum bei Zimmertemperatur 10 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen auf O⁰C wurden 0,53g 4-Dimethylaminopyridin (4,34 mMol) und 2ml trockenes Ethanol hinzugesetzt. Die Suspension wurde bei O⁰C 30 Minuten gerührt und bei Zimmertemperatur ebenfalls 30 Minuten. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel (Ethylacetat-Methanol 95:5) chromatografie^. Man erhielt 0,45g (49%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 116⁰C. NMR (DMSO-d_e):delta,i = 9,22 (b.s., 1H, NH); 4,16 (q, J = 7,4Hz, 2 H, COOCH₂CH₃); 3,85 und 3,48 (ABq, J = 14,8,2H, NCH₂CO); 2,95-2,05(ca., 4H,CH₂CH₂); 1,2 (t, J = 7,4Hz, 3H₁COOCH₂CH₃). MS (E.1.,7OeV; 1,5mA) m/z= 183(M-C₂H₆I⁺, 139 (M-COOC₂H₆)⁺, 83 (C₃H₃N₂O)⁺.

Beispiel 16

2,5-Dioxohexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)imidazol-7 a carboxamid

Eine eiskalte Lösung von 2,55g Ethyl-2,5-dioxo-1 H-hexahydropyrrol(1,2-a)imidazol-7 a-carboxylat (12 mMol) in 20ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit 40ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol behandelt und eine Stunde bei O⁰C

gerührt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 1,7g (77%) der Titelverbindunganfielen; Schmelzpunkt 295⁰C (unter Zersetzung).

NMR (DMSO-d„):delta_H = 9,05 (b.s., 1 H, NH); 7,50 (b.s., 2H, CONH₂); 3,80 und 3,50 (ABq, J = 14,8Hz, 2H, NCH₂CO), 2,85-1,95

(ca., 4 H, CH₂CH₂).

MS(E.I.,70eV; 1,5mA) m/z = 139(M-CONHj)⁺^S(C₃H₃N₂O)⁺. Beispiel 17

2,5-Dioxo-1 H-octahydrolmldazo(1,2-a)pyrldln

4,24g Glycinamid-H „lochlorid (38,4 mMol) und 5ml Methyl-5-oxopentanoat (38,4 mMol) wurden nach dem Verfahren von

Beispiel 2 miteinam er umgesetzt. Man erhielt 1,8g (30%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 170-174X. NMR(DMSO-d₆):de :a_H = 8,65(b.s., 1H,CONH); 5,1(M,85(ca., 1H,NCHNH); 3,90und3,55(ABq₁J = 14,8Hz,2H,N-CH₂-CO);

2,40-1,10 (c.a„ 6H ,CHjCHjCHj). MS (E.I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 153 (M-H)⁺, 111 (M-CONH)⁺, 84 (C₃H₄N₂O)⁺.

Beispiel 18 A) Methyl-4 jxo-2-imidazolidinpentanoat

6,73g Glyc'.iamid-Hydrochlorid (0,061 Mol) und 8,8ml Methyl-6-oxohoxanoat (0,061 Mol) wurden nach dem Verfahren von

Beispiel ' miteinander umgesetzt. Man erhielt 0,93 g (7,6%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 58-€0°C (unter Zersetzung)

NMR(DMSO-d_e):delta_H - 8,10(b.s., 1H, CONH);4,50-4,15 (ca., 1H, NHCHNH); 3,55(s.3H,COOCH₃); 3,20(b.s., 1H,CH₂NHCH); 3,05 (8,2H, NHCH₂CO); 2,45-2,10(c.8i,2H, CH₁COO); 1,80-1,10 (ca., 6 H, CHjCH₂CH₂Ch₂COO). MS (E.I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 00 (M*), 169 (M-OCH₃I⁺, 85 (C₃H₆N₂O)⁺.

B) 2,5-Dloxo-1H-octahydrolmldazo(1,2-a)azapln Eine Lösung von 1 g Methyl-4-oxo-2-imidazolidinpentanoat (5 mMol) in 300 ml Toluen wurde 80 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand über Silicagel (Dichlormethan-Methanol 9:1)

chromatografie«. Man erhielt 0,2g (23%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 175-176°C.

NMR (DMSO-dj):delta_H = 8,60 (b.s., 1H, CONH); 5,35-5,10 (ca., 1 H, NCHNH); 3,70 (s, 2H, NCH₂CO); 2,60-2,10 (ca., 2H, CH₂CHjCON); 2,10-1,10 (ca., 6H, CHjCH₂CH₂), MS (E.I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 168 (M⁺), 85 (C₃H₆N₂O)⁺. Beispiel 19 A) Isobutyl-S-benzyl-S-oxo^-lmdlazolldlnpropanoat-Hydrochlorld

Eine Lösung von 3,7g N-Benzylglycinamid (0,022 Mol) und 4g lsobutyl-4-oxobutanoat (0,023 Mol) in 40 Mol Dioxan und 10ml Wasser wurde bei 100°C 10 Stunden erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfern; _und der Rückstand mit 10%iger Salzsäure (6ml) behandelt, wobei man einen Niederschlag erhielt, der gesammelt und mit Aceton verrieben wurde. Dabei fielen 3,6g (47%) der Titelverbindung an; Schmelzpunkt 177⁰C (unter Zersetzung). NMR (DMSO-d_e):delta_H = 9,2 (b.s., 1H, NH); 7,80-7,30 (ca., 5H, PhH); 4,90 (t, J = 5Hz, 1 H, N-CH-NH); 4,50 und 4,30 (ABq, J = 13,6Hz, 2H, CH₂Ph); 3,80 (d, J = 6,1 Hz, 2H, COOCH₂CH); 3,68 (s, 2H, CONHjN); 2,65-2,35 (c.a., 2H, CH₂CH₂COO); 2,20-1,50 (c.a., 3H, CH(CH₃I₂ und CH₂CH₂COO); 0,88 (d, J = 6,1 Hz, 6H, CH(CHj)₂). MS (E.I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 304 (M⁺), 175 (M-C₇H,₃O₂)⁺,91 (C₇H₇J⁺.

B) Isobutyl-S-oxo^-lmldazolidlnpropanoat-Hydrochlorld

Zu einem Gemisch von 1g10%igemPalladium-auf-Tierkohle und 1 ml 99%iger Ameisensäure in 25 ml Methanol unter Stickstoff wurde eine Lösung aus 1 g Isobutyl-S-benzyl-ö-oxo^-imidazolidinpropanoat-Hydrochlorid (2,93 mMol) und 1,25 mol 99%iger Ameisensäure in 25 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 6 Stunden gerührt. Nach Zusatz von 15 ml Wasser und Entfernung des Katalysators wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand mit Ethanol verrieben, wobei 0,3g (41 %) der Titelverbindung anfielen; Schmelzpunkt 136-14O⁰C. Die gleiche Verbindung erhielt man auch nach folgender Verfahrensweise; in ein Gemisch von 2,2g Isobutyl-S-benryl-B-oxo^-imidazolidinpropanoat-Hydrochlorid (6,4 mMol) und 1,1 g 10%igemPalladium-auf-Tierkohlein 150ml Wasser-Methanol 2:1 wurde Wasserstoff bei Zimmertemperatur und Normaldruck für 2 Stunden hindurchgeleitet. Nach Entfernung des Katalysators und Eindampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man einen Rückstand, der mit Ethanol verrieben wurde. Dabei fielen 1,4g (90%) der Titelverbindung an; Schmelzpunkt 136-14O⁰C. NMR (DMSO-d_e):delta_H = 11,1-9,50 (b.s., 2H, NH₂ ⁺); 9,20 (b.s., 1H, CONH); 4,95 (t, J = 6,2Hz, 1H, NHCHNH); 3,84 (d, J = 6,7Hz, 2 H, COOCH₂); 3,65 (s, 2 H, NCH₂CO); 2,70-2,30 (c. a., 2 H, CH₂CH₂COO); 2,25-1,60 (ca., 3H, CH₂CH₂COO, CH(CH₃I₂); 0,87 (d, J = 6,7Hz, 6H, CH(CH₃I₂. MS (E.I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 214 (M⁺) m/z = 214 (M⁺), 141 (M-OC₄Ha)⁺, 85 (C₃H₆N₂O)⁺.

C) 2,5-Dioxohexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)imldazol

Eine Lösung von 1,4g lsobutyl-5-oxo-2-imidazolidin-propanoat-Hydrochlorid (5,76 mMol) in 100ml Wasser wurde mit 0,54g Natriumhydrogencarbonat (6,4 mMol) behandelt und auf 1CO⁰C 20 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand über Silicagel chromatografiertlEthylacetat-Aceton-Methanol 6:3:1), wobei man 300mg (37%) der Titelverbindung erhielt; Schmelzpunkt 155-157°C.

Beispiel 20 A) Ethyl-benzyl-4-oxo-2-lmldazolidinpropanoat

Eine Suspension von 35,5g N-Benzylglycinamid (0,22 Mol) und 31 g Ethyl-4-oxo-butanoat (0,24 Mol) in 370ml Toluen wurde 6 Stunden in einem Dean-Stark-Gerät am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde dab Gemisch zweimal mit 10%iger Schwefelsäure (200 + 100ml) extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und zweimal mit Toluen (250 ml jeweils) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit 100 ml Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt ein Öl, das mit einem Gemisch von Diethylether-Leichtbenzin (1:2) verrieben wurde, wobei 45g (75%) der Titelverbindung als ein gelber Faststoff anfielen; Schmelzpunkt 60-62⁰C. NMR (CDCI₃):delta„ = 7,5 (bs, 1 H, NH): 7,30 (bs, 5H, PhH); 4,5-4,25 (ABX, 1 H, CH-M); 4,13 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH₂); 4,00 und 3,53 (ABq, J = 12,4Hz, 2H, PhCH₂); 3,37 und 3,02 (ABX, J = 14,9Hz, 2H, HCH₂CO); 2,65-2,30 (ca., 2H, CH₂CH₂CO); 2,20-1,15 (c.a., 2H, CH₂CH₂CO); 1,24 (t, J = 6,9Hz, 3H, CH₃), MS (E.I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 276 (M⁺), 231 (M-OEt)⁺, 185 (M-PhCH₂J⁺, 175 (M-C₆H₈C₂J⁺, 91 (PhCH₂J⁺.

B) 2,5-Dloxohexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)lmidazol Zu einer Suspension von 11,6g 10%igem Palladium-auf-Tierkohle in 60 ml Wasser wurde eine Lösung von 58g Ethyl-3-benzyl-5-

oxo-2-imidazolidinpropanoat (0,21 Mol) und 52,9g Ammoniumformiat (6,84 Mol) in 580ml Methanol gegeben. Das Gemischwurde unter Stickstoff eine Stunde am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen auf 40⁰C wurden 145ml Ammoniak (32%ig)hinzugegeben und die Temperatur 1,5 Stunden lang zwischen 40 und 50°C gehalten. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperaturwurde der Katalysator durch Filtrieren entfernt und die Lösung bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit 700ml

Wasser verdünnt und in Gegenwart der Ionenaustauscherharze Amborlit IR120H (200ml) und Amberlit IRA 68 (200 ml)

1,5 Stunden gerührt. Die Harze wurden abfiltriert und mit 600ml Wasser gewaschen. Die klare Lösung wurde unter Vakuum bei6O⁰C, eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das durch azeotrope Destillation mit Ethanol getrocknet wurde.

Der erhaltene Rückstand wurde mit 75ml Aceton behandelt. Man erhielt 19,7 g (67%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 154-157"C.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur (4) ,1

   5 (4).

   (CH₂)_nC0R A

   NR