DD283393A5 - Verfahren zur herstellung von perhydroazacycloalka (1,2-a)-imidazol-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von perhydroazacycloalka (1,2-a)-imidazol-derivaten Download PDF

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DD283393A5
DD283393A5 DD89325551A DD32555189A DD283393A5 DD 283393 A5 DD283393 A5 DD 283393A5 DD 89325551 A DD89325551 A DD 89325551A DD 32555189 A DD32555189 A DD 32555189A DD 283393 A5 DD283393 A5 DD 283393A5
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alkyl
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Mario Pinza
Carlo Farina
Alberto Cerri
Maria T Riccaboni
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�K�K�K@�K�K�Kk��
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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von * der Struktur * worin R1 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, CHR6CONHR7 oder CHR6COOR7 darstellt, worin R6 und R7 jeweils Wasserstoff oder C1-4-Alkyl sind; R2 ist Wasserstoff, C1-5-Alkyl oder ein beliebiger Rest R2 einer Aminosaeure R2CH(NH2)COOH; R3 ist Wasserstoff, C1-4-Alkyl, CONH2 oder CO2R8, worin R8 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet; und n ist zwei, drei oder vier. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen werden in nootrop wirkenden Arzneimitteln verwendet. Struktur (1){* Herstellung; Arzneimittel; nootrop wirkend}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen, die neuen Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie deren Verwendung in der Therapie, insbesondere als nootrope Mittel.
Charakteristik u'es bekannten Standes der Technik
Verbindungen mit nootroper Wirkung sind aus dem Stand der Technik bekannt. Insbesondere 4-substituierte Derivate des 2-Oxo-1-pyrrolidinacetamids sind wertvolle psychotrope Mittel, die die kognitive Funktion nach Schäden als Ergebnis verschiebender Krankheiten wiederherstellen. Diese Arzneimittel sind beispielsweise in Pharm. Res. Commun., 16,67, (1984) von Banfi et al. und in Drug Development Res., 2,447 (1982) von til et al. beschrieben worden. Eine insbesondere sehr gut bekannte Verbindung dieser Gruppe ist 4-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (Oxiracetam). Es wurde nunmehr gefunden, daß bestimmte Perhydroazacycloalkad^-alimidazol-Derivate ebenfalls psychotrope Eigenschaften zeigen und man erwarten kann, daß sie als nootrope Mittel einzusetzen sind.
Ziel der Erfindung
Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden pharmakologisch wertvolle neue Verbindungen bereitgestellt, die psychotrope Eigenschaften aufweisen und in nootrop wirkenden Arzneimitteln eingesetzt werden.
Darlegung de j Wesens dei Erfindung Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue pharmakologisch wertvolle Verbindungen, die in nootrop
wirkenden Arzneimitteln einsetzbar sind, zur Verfügung zu stellen.
Erfindungsgemäß werden daher in erster Linie Verbindungen der Struktur (1) hergestellt,
(D
R1 Wasserstoff, C^-Alkyl, CHR6CONHR7 oder CHR8COOR7 darstellt,
worin Re und R7 jeweils Wasserstoff oder C^-Alkyl sind;
R2 Wasserstoff, C,^-Alkyl oder ein beliebiger Rest R2 einer Aminosäure R2CH(NH2)COOH ist; R3 Wasserstoff, C^-Alkyl, CONH2 oder CO2R8 darstellt,
worin R8 Wasserstoff oder Ci-4-Alky! ist; undη gleich 2,3 oder 4 ist.
Es ist geeignet, wenn R1 und R3 jeweils C,_4-Alkyl sind und R2 ist C1-CK-AIlCyI. Noch geeigneter ist es, wenn R1 bis R3 Wasserstoff
darstellen und das dritte ist nicht Wasserstoff. Vorzugsweise sind R1 bis R3 jeweils Wasserstoff. Vorzugsweise ist η gleich
Geeignete Gruppen für R2 sind, wenn dies ein beliebiger Rest R2 einer Aminosäure R2CH(NH2)CO]H ist, beispielsweise CH3,
(CHa)2CH, PhCH2, CH2OH, CH2CH2CONH2 und CH2COOH.
C1-4- und Ci-6-Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt s' in, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isobutyl. Zu besonderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehören
2,5-Dioxohexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)imidazol;2,5-Dioxo-7a-methylhexahydro-1 H-pyrroK 1,2-a)imidazol;2,5-Dioxo-3-methylhexahydro-1 H-pyrroll ,2-a)imidazol;2,5-Dioxo-3-isobutylhexahydro-1H-pyrrol|1.2-a)imidazol;2,5-Dioxo-1 -ethylhexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)imidazol;2,5-Dioxo-3,7a-dimethylhexahydro-1H-pyrrol(1,2-a)-imidazol;
Ethyl 2,5-dioxohexadro-1H-pyrrol(1,2-a)imidazol-1-acetat; /
2,5-Dioxohexadro-1H-pyrrol(1,2-a)imidazol-1-acetamid;
(3-L)-3-Benzyl-2,5-dioxohexahydro-1H-pyrrol(1,2-a)-lmidazol;
(3-L)-3-Hydroxymethyl-2,5-dioxohexahydro-1H-pyrrol-(1,2-a)imidazol;
2,5-Dioxohexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)im!dazole-7a-carbon8äure;
Ethyl-2,6-dioxohexahydro-1H-pyrrol(1,2-a)imidazol-7a-carboxylat;
2,5-Dioxohexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)imidazol-7a-carboxamid;
2,5-Dioxooctahydro-1H-imidazo(1,2-a)pyridin;
2,5-Dioxooctahydro-1H-imidazo(1,2-a)azepin.
Es wird eingeschätzt, daß einige der Verbindungen mit der Struktur (1) ein oder mehrere chlrale Zentren aufweisen. Die
vorliegende Erfindung betrifft alle optischen Isomeren dieser Verbindungen in deren vollständigen und teilweisen drehenden
Formen sowie in Form der racemischen Gemische. Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Struktur (1), das gekennzeichnet ist
a) Reaktion einer Verbindung der Struktur (2) mit einer Verbindung der Struktur (3);
R2CHCONPIR1 /~\ COR3
ι \έ) ι
NHR4 (CH9) (3)
d n
(CH9)
ι d n
CO2R5
worin R1 bis R3 und η die für die Struktur (1) beschriebene Bedeutung aufweisen, R4 ist Wasserstoff und R5 ist Wasserstoff,
Ci_4-Alkyl oder Benzyl; oder
b) CyClisieren einer Verbindung der Struktur (4)
worin R1 bis R3 und η die für die Struktur (1) beschriebene Bedeutung haben, R4 ist Wasserstoff und R6 ist Wasserstoff, C^-Alkyloder Benzyl.
Zweckmäßig wird die Reaktion zwischen den Verbindungen der Struktur (2) und (3) durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt und in Gegenwart einer Base, wie sie ein Alkalimetallalkoxid d&rstellt, wenn die Verbindung (2) in Form eines Säureadditionssalzes (z. B. eines Hydrochloride) vorliegt. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Rückfluß in Wasser
als Lösungsmittel durchgeführt. '
Zweckmäßig wird die Cyclisierung einer Verbindung der Struktur (4), wenn R4 Wasserstoff und R5 Alkyl oder Benzyl ist,
durchgeführt durch Erhitzen der Verbindung, gegebenenfalls unter verringertem Druck in Gegenwart oder Abwesenheit eines
Lösungsmittels. Vorzugsweise wird die Cyclisierung durch Erhitzen der Verbindung der Struktur (4) in Wasser^ei Rückflußtemperatur bewirkt. Wenn R6 Wasserstoff ist, erfordert die Cyclisierung die Aktivierung der Carboxy-Gruppe oder die Verwendung eines Peptidkupplungsmittels in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel. Geeignete Verfahren zur Aktivierung von Carboxylgruppen und geeignete Peptidkupplungsmittel sind aus dem Stand der Technik gut bekannt und beispielsweise in „Peptidsynthesen" von M. Bodansky, Y. Klausner und M. Ondetti (Wiley 1976) und in
„Schutzgruppen in organischen Synthesen" von T.W.Greene (Wiley 1981) beschrieben.
Beispiele für aktivierte Derivate von Carboxygruppen sind Acylchloride, Acylazide, gemischte Anhydride (z. B. mit einem Alkylchloroformiat oder Pivaloylchlorid gebildet) und aktivierte Ester (z.B. Trichlorphenyl-, N-Hydroxysuccinimido- und
1 -Hydroxybenzotriazolester) = Beispiele für Peptidkupplungsmittel sind Carbodiimide und Woodward's Reagenz K (N-Ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat).
Geeignete dipolare aprotische Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Cyclisierung einer Verbindung der Struktur (4), worin R4 Wasserstoff und R5 C,^-Alkyl oder Benzyl ist, wird vorzugsweise in
einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol in Gegenwart von Ammoniumhydroxid bei mäßigen Temperaturen von etwa5O0C und über kurze Reaktionszeiten von etwa einer Stunde bis zur vollständigen Reaktion durchgeführt. Eine derartige
Cyclisierung führt zu Verbindungen der Struktur (1) mit hohen Ausbeuten, sie ist neu und bildet einen weiteren Aspekt der
Erfindung.
Die Ausgangsverbindungen (2), (3) und (4) können durch Verfahren hergestellt werden, die entweder Analogieverfahren oder
aus dem Stand der Technik bekannt sind; beispielsweise können Verbindungen der Struktur (2), worin R1 und R4 Wasserstoffdarstellen und R2 Methyl von Isobutyl ist, durch Verfahren hergestellt werden, die in J. Am. Chem. Soc, 53,3183 (1931) und 79,4686, (1957) beschrieben sind. Verbindungen der Struktur (2), worin R und R4 Wasserstoff darstellen und R2 CH2OH ist, könnendurch Verfahren hergestellt werden, die in J. Biol. Chem., 212,271 (1955) beschrieben sind. Verbindungen der Struktur (2), worin
R1 Ethyl ist und R2 und R4 Wasserstoff darstellen, können durch Verfahren hergestellt werden, die in Chem. Ber. 89,1363 (1956)
beschrieben sind. Beispielsweise können Verbindungen der Struktur (3), worin R3 Methyl, R5 Ethyl und η gleich 2 ist, durch das in
J. Prakt. Chem. 1 (4), 153 (1955) hergestellt werden. Verbindungen der Struktur (3), worin R3 Wasserstoff, R5 Ethyl und η gleich 2
ist, können durch das in J. Pharm. Soc. Japan, 75,622 (1955) hergestellt werden.
Verbindungen der Struktur (3), worin R3 Wasserstoff, R5 Methyl und η gleich 3 ist, können durch das in Synthesis, 1982,881 beschriebene Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Struktur (3), worin R3 Wasserstoff, Rs Methyl und η gleich 4 ist, können durch das in J. Org. Chem. 53,1064 (1988) beschriebene Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Struktur (3), worin R3 Wasserstoff, R6 Isobutyl und η gleich 2 ist, können durch Reduktion einer Verbindung der Struktur HCOCH=CHCO2I-Bu hergestellt werden. Dieses Verfahren ist neu und bildet einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Zweckmäßig wird die Reaktion in einem Ci-4-Alkanol in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators bei Normaldruck durchgeführt; vorzugsweise wird die Reaktion in 96%igem Ethanol in Gegenwart eines 5%igen Palladium-auf-Tierkohle-Katalysators durchgeführt.
Verbindungen der Struktur (4), worin R4 Wasserstoff darstellt, können durch Hydrierung von Verbindungen der Struktur (5)
(5)
hergestellt werden, worin R1 bis R3 die für die Struktur (1) beschriebene Bedeutung haben, m ist null, 1 oder 2 und R6 ist Wasserstoff oder C2_4-Alkyl oder Benzyl; oder direkt aus den entsprechenden Verbindungen der Struktur (2), worin R4 Wasserstoff ist, und (3). Alternativ dazu können Verbindungen der Struktur (4), worin R4 Wasserstoff ist, durch katalytische Hydrierung von Verbindungen der Struktur (4), worin R4 Benzyl ist, erhalten werden, wobei diese wiederum aus entsprechenden Verbindungen der Struktur (2), worin R4 Benzyl ist, und (3) hergestellt werden können. Zweckmäßig werden die Hydrierungen
unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die Schutzgruppen entfernt werden und auch die Seitonkettendoppelbindung, falls eine solche vorhanden ist, reduziert wird, beispielsweise durch Einsatz eines Edelmetallkatalysators wie Palladium-auf-Tierkohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol.
Wenn R5 Benzyl ist, erhält man die Verbindung (4), worin R6 Wasserstoff ist, direkt.
Verbindungen der Struktur (5) können selbst hergestellt werden durch Reaktion zwischen einer Verbindung der Struktur (2), worin R4 PhCH2OCO bedeutet und einer entsprechenden Carbonylverbindung der Struktur (6)
R3COCH = CH(CH2)mCO2R5 (6)
worin R3, R6 und m die ben beschriebene Bedeutung aufweisen.
Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur durchgeführt, gegebenenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators. Vorzugsweise wird die Reaktion in Toluen bei erhöhter Temperatur in Anwesenheit von p-Toluensulfonsäure-Monohydrat durchgeführt, wie in Tetrahedron, 41,611 (1985) beschrieben.
Die Ausgangsverbindungen (2), in denen R4 PhCH2 bedeutet oder PhCH2OCO, und (6) können durch aus dem Stand der Technik bekannte oder Analogie-Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Struktur (2), worin R1 und R2 Wasserstoff sind und R4 PhCH2OCO darstellt, durch Verfahren hergestellt werden, die in J. Am. Chem. Soc, 73,2936 (1951) beschrieben sind. Verbindungen der Struktur (2), worin R* und R2 Wasserstoff sind und R4 ist Benzyl, können durch Verfahren hergestellt werden, die in Synthesis, 1983,329 beschrieben sind. Beispielsweise können Verbindungen der Struktur (6), worin R3 Wasserstoff darstellt, R6 Ethyl und m gleich 2 ist, hergestellt werden durch Verfahren, die in J. Pharm. Soc. Japan 75,622 (1955) beschrieben sind. Verbindungen der Struktur (6), worin R9 Methyl ist, R5 Methyl und m gleich null ist, können durch Verfahren hergestellt werden, die in J. Am. Chem. Soc, 68,2510 (1946) beschrieben sind. Verbindungen der Struktur (6), worin R3 Methyl darstellt, R6 Ethyl und m gleich null ist, können hergestellt werden durch Verfahren, die in Annalen der Chemie, 264,248 (1891) beschrieben sind.
Insbesondere kann eine Verbindung (6), worin R3 Wasserstoff, R6 Isobutyl und m gleich null ist, durch basenkatalysierte Umlagerung von lsobutyl-3,4-epoxybutanoat (dessen Herstellung in der EP-Anmeldung 154490 beschrieben ist) und nachfolgende Oxidation mit bekannten Methoden oder Analogieverfahren hergestellt werden, beispielsweise mit einer Übergangsmetallverbindung, wie in ,Oxidation" Bd. 1 von D.G.Lee; Hrsg. R.L.Augustine (Dekker 1969) beschrieben. Die Verbindungen der Struktur (1) sind als therapeutische Mittel einsetzbar und haben insbesondere nootropische Wirkung, wodurch sie dazu beitragen, Lern- und Erinnerungsschwierigkeiten, die mit dem Altern und verschiedenen Krankheiten verbunden sind, beispielsweise der Alzheimer-Krankheit, zu beheben.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Wiederherstellung der Lernfähigkeit und der Behandlung von Erinnerungsschwierigkeiten, das darin besteht, daß man einem Säuger, der dies benötigt, eine nichttoxische wirksame Menge einer Verbindung der Struktur (1) verabreicht. Von den kognitiven Störungen, die bei solchen Krankheiten auftreten, ist bekannt, daß sie zu Defiziten im Gehirn-cholinergischen System führen, was sowohl durch morphologische (B. E. Tomlinson in „Biochemie von Demenzien"; Hrsg. P.J.Roberts; John Wiley and Sons, New York, N. Y. Seite 15-22,1980) und neurochemische Befunde (R.T.Bartus et. al., Science, 217,408,1982) belegt werden konnte. Es ist auch bekannt, daß signifikante Beeinträchtigungen der kognitiven Funktionen die klareren und schwächenden Symptome sind, die bei Patienten mit der Alzheimerschen Krankheit, die der senilen Demenz vom Alzheimer-Typ und des multiinfarktuellen Demenz beobachtet wurden. Andererseits führt das anticholinergische Arzneimittel Scopolamin beim Menschen (D. A. Drachmen, Archs. Neurol., Chicago, 30,113,1974) sowie bei Tieren (D. A. Eckerman, Pharmacol. Biochem. Behav., 12,595,1980) zu einem signifikanten Erinnerungsverlust, was direkt auf einen Rückgang der Acetylcholinkonzentration in spezifischen zerebralen Gebieten, wie der zerebralen Cortex und dem Hippocampus, zurückzuführen ist. Auf Basis dieser Voraussetzungen wurden die Verbindungen der Struktur (1) speziell in Ratten gegen sowohl die zerstörende Wirkung des Scopolamine auf Gedächtniseindrücke und auf die Reduktion des Acetylcholinspiegels im Hippocampus getestet. Um diese Wirkung auf die Erinnerungs- und Lernfähigkeit
einzuschätzen, wurde der Test .Einzelversuch durch passives Vermeiden" bei männlichen Wistarretten (150-18Og) eingesetzt. Die Gerätschaften waren im wesentlichen dieselben, wie von Essman, Pharmacol. Res. Commun. S, 295,1973) beschrieben. Der Weg von einem erleuchteten Käfig in einen dunklen wurde durch unvermeidbare elektrische Fußschocks bestraft. Die Tiere mußten lernen, nach nur einem einzigen Probeversuch, den Wechsel von dem hellen in den dunklen Käfig zu vermeiden. Dreißig Minuten nach dem ersten Probeversuch wurde der Lerneffekt größenmäßig erfaßt (Wiederholungsversuch) mittels der Latenzzeiten zwischen dem Einlassen der Tiere in den hellen Käfig und dem Betreten des dunklen Käfigs. Der Lerneffekt wird wesentlich verschlechtert durch eine Behandlung mit Scopolamin (0,63mg/kg s. c.) sechzig Minuten vor dem Probeversuch. Salzlösung oder die Testverbindungen wurden i. p. dreißig Minuten vor dem Scopolamin verabreicht. Die Kontrollgruppe wurde auf die gleiche Weise nur mit Salzlösung allein behandelt. Beispielsweise sind die Ergebnisse der Verbindungen A (1, r'=r'=r3=H und n=2), B d.R^R^H.R^Me und n=2) und C (1,R'=H,R2=R3=Me,n=2 und die Konfiauration am Kohlenstoff in 3-Stellung ist S) im Vergleich mit Oxiracetam in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Einzelversuch passiver Vermeidungstest bei Ratten: Aktivität von Verbindung A und Oxiracetam gegen hervorgerufen durch Scopolamin (0,63 mg/kg s.c.)
Behandlung*' Dosis Latenzzeiten Wiederhol. Differenz1"1
mg/kg Probe versuch
i.p. versuch 118,3 97,O+*
Salzlösung - 21,3 72,5 52,2
Scopolamin - 20,3 100,5 79,6»
A + Scopolamin 0,1 20,9 103,6 83,9»
A+ Scopolamin 0,3 19,7 120,0 100,3»·
A + Scopolamin 1 19,7 98,4 78,0»
B+ Scopolamin 0,1 20,4 102,3 83,7»
B+ Scopolamin 0,3 18,6 119,0 97,9··
B+ Scopolamin 1 21,1 96,4 76,1»
C+ Scopolamin 0,1 20,3 107,5 86,2*
C + Scopolamin 0,3 21,3 120,0 100,5··
C + Scopolamin 1 19,5 78,0 56,5 n. s.
Oxiracetam + Scop. 3 21,5 115,0 95,3··
Oxiracetam + Scop. 10 19,7 120,0 100,9··
Oxiracetam + Scop. 30 19,1
a) Für jede Versuchsgruppe wurden zwanzig Ratten eingesetzt.
b) abgezogene Totzeit = 120 Sekunden.
* Dunnett-Test weniger als 0,05 gegen Scopolamin
" Dunnett-Test weniger als 0,01 gegen Scopolamin.
Für den Fall, daß eine therapeutische Behandlung an Menschen und Tieren erfolgt, werden die Verbindungen der Struktur (1) normalerweise entsprechend pharmazeutischer Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert. Die Erfindung betrifft daher in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Struktur (1) enthält oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff.
Die Verbindungen der Struktur (1) können in üblicher Weise für die angezeigten Krankheiten verabreicht werden, beispielsweise oral, parenteral, rektal, transdermal oder transmucosal (beispielsweise sublingual oder buccal oder insuffluenzal).
Die Verbindungen der Struktur (1), die bei oraler, sublingualer oder buccaler Verabreichung wirksam sind, können als Sirupe, Tabletten, Kapseln oder Pastillen formuliert werden. Eine Sirupformulierung besteht im allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des Salzes in einem flüssigen Träger, beispielsweise Ethanol, Glycerin oder Wasser mit einem Geschmacks- oder Farbstoff. Wenn die Zusammensetzungen in Form einer Tablette vorliegt, kann ein beliebiger pharmazeutischer Trägerstoff verwendet werden, der auch sonst für die Herstellung fester Formulierungen eingesetzt wird.
Wenn die Zusammensetzung in Form einer Kapsel vorliegt, ist eine beliebige Routineverkapselung geeignet, beispielsweise unter Verwendung der oben genannten Trägerstoffe in einer Hartgelatinenkapsel. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Weichgelatinenkapsel vorliegt, kann ein beliebiger pharmazeutischer Trägerstoff eingesetzt werden, der routinemäßig für die Herstellung von Dispersionen oder Suspensionen verwendet werden kann, beispielsweise wäßrige Gummis, Cellulosen, Silicate oder Öle und in die Weichgelatinekapsel eingebracht werden.
Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung der Struktur (1) in
einem sterilen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Trägerstoff gegebenenfalls zusammen mit einem parenteral annehmbaren Öl, beispielsweise Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Arachisöl oder Sesamöl.
Eine typische Zäpfchenformulierung enthält eine Verbindung der Struktur (1), die wenn sie auf diesem Wege verabreicht wird, aktiv ist, mit einem Binde- und/oder Gleitmittel, beispielsweise polymere Glycole, Gelatinen, Kakaobutter oder andere niedrigschmelzende pflanzliche Wachse oder Fette.
Typische transdermale Formulierungen enthalten einen konventionellen wäßrigen oder nichtwäßrigen Träger, zum Beispiel einen Crem, eine Salbe, eine Lotion oder Paste oder können in Form eines medizinischen Pflasters oder einer Membrane vorliegen.
Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in einer einheitlich dosierten Form vor, zum Beispiel als Tablette oder Kapsel, so daß der Patient sie in Einzeldosen zu sich nehmen kann.
Oxiracetam ist eine Verbindung, die bei der Behandlung der senilen Demenz und ähnlichen Krankheitsbildern eingesetzt werden kann. Die Verbindungen der Struktur (1) können mit ähnlichen Maßgaben verabreicht werden, wie jene für Oxiracetam
eingeführten es sind, mit einer beliebigen entsprechenden Einstellung der Dosisspiegel oder Dosisfrequenz, wobei die größere
Aktivität und das bessere pharmakologische Profil der Verbindungen der Struktur (1) zu berücksichtigen ist. Jede Dosiseinheit für die orale Verabreichung enthält zweckmäßig von 0,05mg/kg bis 20mg/kg und vorzugsweise von 0,1 mg/kg
bis 5mg/kg, jede Dosiseinheit füi die parenterale Verabreichung enthält zweckmäßig 0,05mg/kg bis 10mg/kg an einer
Verbindung der Struktur (1). Die Maßgabe der täglichen Dosierung bei oraler Verabreichung liegt zweckmäßig bei etwa 0,05mg/kg bis 50mg/kg,
vorzugsweise bei etwa 0,1 mg/kg bis 20 mg/kg an einer Verbindung der Struktur (1). Der aktive Bestandteil kann 1- bis 6maltäglich verabreicht werden.
Die Verbindungen dor Struktur (1) können zusammen mit anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen verabreicht
werden, beispielsweise in Kombination, gleichzeitig oder nacheinander, insbesondere mit anderen Verbindungen, die bei der
Behandlung älterer Patienten eingesetzt werden, z. B. Tranquillizer, Diuretika, Antihypertensiva, Vasodilatoren und inotrope
Mittoi.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert
Herstellung 1
A) Isobutyl (E)-4-hydroxy-2-butenoat
Zu einer eiskalten Lösung von lsobutyl-3,4-epoxybutanoat (300g; 1,9 Mol) in 2,51 Toluen wurden 3g (0,07 Mol) Natriumhydrid (55%ige Suspension in Öl) portionsweise hinzugegeben. Die Lösung wurde eine Stunde bei 0°C bis 5°C gerührt, und dann wurden nochmals 3g (0,07 Mol) 55%iges Natriumhydrid zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Lösung mit 0,41 Salzlösung, die 60 ml 10%iger Salzsäure enthielt, und dann zweimal mit jeweils 300ml Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurdf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Die Destillatron des Rückstandes ergab 175g (58,3%) der Titelverbindung als farbloses Öl, Siedepunkt 89°C-90°C (0,5mmHg). NMR (CDCI3): deltaH = 7,05 (dt, J = 15 und4Hz, 1H, CH=CH-CO); 6,12 (dt, J = 15 und 2Hz, 1H, CH=CH-CO); 4,40 (ca,2H, CH2OH), MS (E.I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 127 (M-CH2OH)+, 85 (M-C3H5O2I+.
B) Isobutyl (E)-4-oxo-2-butenoat Zu einer Suspension von 100g (0,463 Mol) Pyridiniumchlorchromat in 350ml Dichlormethan wurde eine Lösung von 50g
(0,316 Mol) Isobutyl (E)-4-hydroxy-crotonat in 150ml Dichlormethan gegeben. Die innere Temperatur erhöhte sich stufenweiseauf 4O0C, und es wurde ohne Kühlung zwei weitere Stunden gerührt.
0,91 Diethylether wurde hinzugegeben und das Überstehende von dem schwarzen Gummi abdekantiert. Der unlösliche Restwurde zweimal mit 300-ml-Portionen Diethylether gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden durch ein kurzes
Florisil-Kissen hindurchgegeben und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Man erhielt 45,3g (91,6%) der Titelverbindung als fahlgelbes Öl, Rf = 0,5 (Silicagelplatten, Cyclohexan-Ethyl-acetat 6:4), NMR
(CDCI3): deltaH = 9,80 (ABX, 1H, CHO); 6,98und6,75(ABX, JAB = 15Hz, 2H,CH=CH), MS (E.I.,7OeV; 1,5mA) m/z = 155(M-H)+,85(M-C3H3O2)*.
C) Isobutyl 4-oxobutanot
Zu einer Lösung von 97g (0,62 Mol) Isobutyl (E)-4-oxo-2-butenoat in 800ml 96%igem Ethanol wurden 9,7g 5% Palladium-auf-Tierkohle gegeben und Wasserstoff bei 5°C bis 10°C und Normaldruck über 20 Stunden hindurchgeleitet. Nach Entfernung des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 97,6g (99%) der Titelverbindung; Rf = 0,41 (Silicagelplatten, EluierungsmittelCyclohexan-Ethylacetal6:4),NMR(CDCI3): delta« = 12,5(d,J = 1Hz, 1H,CHO);3,85(d,J = 6Hz,2H,COOCH2); 2,80-2,40(c.a.,4H,CH2CH2CO); 2,10-1,70 (ca., 1 H, CH2CHMe2); 0,90(d, J = 6Hz, 6H, CH3). MS (E.I.,7OeV; 1,5mA) m/z = 103 (M-C3H3O)+, 85 (M-C3H6Oj)+, 57 (M-C4H5Oj)+. ,
Beispiel 1 A) Isobutyl (EM-benzyloxycarbonyl^-oxo^-lrnidazolidinarcrylat
Zu einer Lösung von 11 g Isobutyl (E)-4-oxo-2-butenoat (70,43mMol) in 170ml Toluen wurden 14,67g Benzyloxycarbonylglycinamid (70,43mMol) <jnd 0,67g p-Toluensulfonsäure-Monohydrat (3,5mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden in einem Dean-Stark-Gerät erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit einer gesättigten Lösung von Natriumcarbonat (50ml) und Salzlösung (50ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel (Ethylacetat-Cyclohexan 1:1) chromatografie^. Die gesammelten Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand mit Diisopropylether verrieben. Man erhielt 7,72g (31,6%) der Titelverbindung als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 970C-1000C. NMR(CDCI3): deltaH = 6,80 (ABX, JAB = 15Hz,Jax = 7Hz, 1H, CH=CH-CO); 6,15 (ca., 1H, CH=CH-CO); 5,70(ABX, JAB = 7Hz, CH=CH-CH); 4,10 und 3,97 (ABq, J = 16 Hz, 2 H, COCH2N). MS (E. I., 7OeV; 1,5 mA) m/z = 346 (M+), 239 (M-C7H7O)+, 91 (C7H7 +).
B) Isobutyl 4-oxo-2-imidazolidinpropanoat
Zu einer Lösung von 7,7g Isobutyl (EM-benzyloxycarbonyM-oxo^-imidazolidinacrylat (22,2mMol) in 200ml 96%igem Ethanol wurden 0,5g 5%iges Palladium-auf-Tierkohle gegeben und Wasserstoff bei 20°C und Normaldruck zwei Stunden hindurchgeleitet. Nach Entfernung des Katalysators und Eindampfung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der, mit Diisopropylether aufgearbeitet, zu 4,1 g (86%) der Titelverbindung führte; Schmelzpunkt 50°C-52°C. NMR (CDCI3): delta« = 4,45 (t, J = 6Hz, 1H, N-CH-N); 3,10 (s, 2H, N-CH2-CO). MS (E.I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 214 (M+), 157 (M-C4H9J+, 85 (M-C7H13O2J+.
C) 2,5-Dloxohexahydro-1 H-pyrrol[1,2-a]imidazol
4g Isobutyl 4-oxo-2-imidazolidinpropanoat(18,7mMol) wurden bei 120oC-130°C (äußerer Temperatur) unter Vakuum über 3 bis 5 Stunden gerührt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat behandelt, wobei man 0,75g (28,6%) der Titelverbindung erhielt; Schmelzpunkt 155°C-157°C. NMR (CDCI3): delta,, = 5,45 (t, J = 6Hz, 1H, CH); 4,23 und 3,60 (ABq, J = 16Hz 2H1COCH2N). MS (E.I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 140 (M+), 97 (M-CONH)+.
Beispiel 2
2,5-Dloxo-7a-methylhexahydro-1 H-pyrrol[1,2-a]lmldazol
Zu einer Lösung von 18,4g Glycinamidhydrochlorid (0,166MoI) In 200ml Wasser, die mit etwa 60ml 1G%igem Natriumhydroxid
auf pH 9,5 eingestellt worden war, wurden 20g Ethyl-4-oxopentanoat (0,139 Mol) gegeben. Die Lösung wurde 24 Stunden am
Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand über Silicagel
(Dichlormethan-Methanol 9:1) chromatografie^. Man erhielt 4,5g (21 %) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 187°C-189°C.
NMR (CDCI3: deltaH = 4,17und3,53(ABq, J = 16Hz, 2H, NCH2CO); 1,5(s,3H,CH3). MS (E.I.,7OeV; 1,5mA) m/z = 154(M+),
(M-CH3)MII(M-CONH)+.
Beispiel 3
(3S)-3,7a-Dimethyl-2,5-dioxohexahydro-1H-pyrrol[1,2-a]-lmidazol
20,7g L-Alaninamid (0,166 Mol) und 20g Ethyl-4-oxopentanoat wurden nach dem Verfahren von Beispiel 2 miteinanderumgesetzt. Man erhielt 4,5g (19,1 %) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 228°C-230°C (unter Zersetzung),(alphalo = +50,7° (c = 3, H2O).
NMR (CDCI3): deltaH = 7,95 (bs, 1 H, NH); 4,30 (q, J = 8Hz, 1H, CHCH3); 3,00-2,10 (ca.,4H, CH2CH2); 1,60 (s,3H, C-CH3; 1,45 (d, J = 8Hz, 3H, CH3CH). MS (E. I., 7OeV; 1,5mA) m/z =168 (M+), 153 (M-CH3)+,125 (M-CHNO)+, 112 (M-C3H4O)+. Beispiel 4 OR.Sl-SJ-Dimethyl^S-dioxohexahydro-IH-pyrrol'i^-aHmidazol DL-Alaninamid-Hydrochlorid (6,9g, 0,055 Mol) und 6,7g Ethyl-4-oxopentanoat (0,043 Mol) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 2 miteinander umgesetzt. Man erhielt 1,65g (22,8%) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 184°C-192°C. NMR (DMSO-de: delta« = 8,80 (bs, 1H, NH); 3,90 (q, J = 7,5Hz, 1H, CHCH3)3,00-2,00 (c.a.,4H, CH2CH2); 1,42 (s, 3H, C-CH3; 1,22
(d,J = 7,5 Hz, 1H, CHCH3).
Beispiel 5 A) Isobutyl (4S)-4-methyl-5-oxo-2-lmidazolldlnpropanoat
Zu einer Suspension von 2,4g L-Alaninamid-Hydrochlorid (19,3mMol) in 20ml Butanol wurden 3g lsobutyl-4-oxo-butanoat (18,96mMol) und 1 g Natriumcarbonat (9,4mMol) gegeben und das Gemisch 7 Stunden an Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wi:rde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne ein jeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel (Dichlofmothan-Methanol 9:1) chromatografie^, wobei man 0,87g (20%) der Titelverbindung erhielt. Hydrochlorid-Salz: Schmelzpunkt 146°C-148°C (unter Zersetzung).
NMR(DMSO-d6): delta» = 9,20 (bs,1 H, CONH); 4,80(t, J = 6Hz, 1 H, HN-CH-NH); 4,00 (q, J = 8Hz, 1H, CHCH3); 3,83 (d, J = 6Hz, 2H, COOCH2); 3,40 (bs, 1H, CHNHCH); 2,90-2,65 (ca., 2H, CH2CO); 2,25-1,75 (ca., 3H, CH2CH2CO und CH(CH3I2); 1,37 (d, J = 6Hz, 3H, CH3CHNH); 0,87 (d, J = 6Hz, 6H, CH(CH3I2). MS (E.I.. 7OeV; 1,5mA) m/z = 228 (M+), 171 (M-C4H9I+, 155 (M-C4H9O)+, 99 (M-C7H13O2J+.
B) (3S)-2,5-Dloxo-3-methylhexahydro-1 H-pyrrol[1,2-a]imidazol
0,870g Isobutyl (4S)-4-methyl-5-oxo-2-imidazolidinpropanoat (3,8mMol) wurden ohne Lösungsmittel bei 110°C-120°C (äußere
Temperatur) 5 Stunden gerührt. Der Rückstand wurde über Silicagel (Dichlormethan- Ethanol 9:1) chromatografiert. Die
gesammelten Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand mit Diethylether verrieben, um zu 0,4g (68,2%) der
Titelverbindung zu gelangen, Schmelzpunkt 126°C-1290C. NMR (CDCI3): deltaH = 8,02 (bs, 1H, CONH); 5,35 (t, J = 5Hz, 1H, NCHNH); 4,30 (q, J = 8Hz, 1H, NCHCH3); 2,90-1,80 (ca.,4H, COCH2CH2); 1,38 (d, J = 8Hz, 3KCH3CH)1MS(E.!., 7OeV; 1,5mA) m/z = 154 (M+), 139 (M-CH3)+, 111 (M-CHNO)+, 98
Beispiel β
(3 R, S)-2,5-Dioxo-3-methylhexahydro-1 H-pyrrol[1,2-a]-lmldazoI
6,9g DL-Alaninamid-Hydrochlorid (0,055 Mol) und 7,3g lsobutyl-4-oxobutanoat (0,046 Mal) wurden nach dem Verfahren von
Beispiel 2 miteinander umgesetzt. Man erhielt 1,7g (24%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 84°C-86°C. NMR (DMSO-de): delta« = 8,55 (bs, 1H, NH); 5,20 (t, J = 5Hz, NCHNH); 3,92 (q, J = 6,5Hz, 1H, CHCH3); 2,82-1,50 (c.a., 4H, CH2CH2); 1,17(d,J = 6,5Hz, 3H1CHCH3). MS(E-I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 154(M+), 111 (M-CHNO)+, 9 (M-C3H4O)+. Beispiel 7 A) Isobutyl (4S)-4-lsobutyl-5-oxo-2-lmldazolldlnpropanoat
3,2g L-Leucinamid-Hydrochlorid (19,2mMol) und3g lsobutyl-4-oxobutanoat (18,96mMol) wurden nach dem Verfahren von
Beispiel 5A miteinander umgesetzt. Man erhielt 1,7g (33%) der Titelverbindung. Hydrochlorid-Salz: Schmelzpunkt 187 0C-188 0C (unter Zersetzung). NMR (DMSO-d,): deltaH = 9,23 und 9,18 (bs, 1H, CONH); 4,92 und4,85 (t, J = 6Hz, NHCHNH); 4,10-3,80 (ca., 1H, COCHNH);
3,82 (d, J = 6Hz, 2H, COOCH2); 2,70-2,40 (ca., 2H, CH2CO); 2,20-1,55 (c.a.,6H, CHCH2CH{CH3)j, NHCHCH2CH2 und
COOCHjCH(CH3)2); 0,92 und 0,87 (d, J = 6Hz, 12 H, CH(CH3I2). MS (E. I., 7OeV; 1,5 mA) m/z = 270 (M+), 213 (M-C4H)+, 141 (M- B) (3S)-2,5-Dloxo-3-isobutylhexhydro-1 H-pyrrol[1,2-a]imidazol
1,4g Isobutyl (4S)-4-isobutyl-5-oxo-2-imidazolidin-propanoat (5,4mMol) wurden bei 130°C-14O0C (äußere Temperatur} 5 Stunden erhitzt. Die Chromatografie des Rückstandes über Silicagel (Dichlormethan-Methanol 9:1) ergab 0,45g (45%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 156OC-157°C.
NMR (CDCI3): delta« = 7,35 (bs, 1H, CONH); 5,30 (t, J = 6Hz, 1H, NCHNH); 4,22 (ca., 1H, NCHCO); 2,75-1,40 (ca., 7H, CH2CH2 und CHCH2CH); 1,03 und 0,90 (d, J = 6Hz, 6H, CH3). MS (E. I., 7OeV; 1,5mA) m/z =196 (M+), 140 (M-C3H4O)+, 84 (M-C6H10NO)+.
Beispiel 8
2,5-Dloxo-1-methylhexahydro-1H-pyrrol[1,2-a]lmldazol
2,1 g Glycin-ethylamid-Hydrochlorid (15,1 mMol) und 2g lsobutyl-4-oxobutanoat (12,6mMol) wurden nach dem Verfahren von
Beispiel 2 miteinander umgesetzt, wobei man 0,5g (23,5%) der Titelverbindung als ein viskoses Öl erhielt. Rf = 0,51
(Silicagelplatten, Eluierungsmittel Dichlormethan-Methanol 9:1).
NMR(CDCI3): delta» = 5,27 (t,J = 6Hz, 1H, N-CH-N); 4,20 und 3,45 (ABq, J = 17Hz,2H, N-CH2-CO); 3,25 (q, J = 7Hz,2H, NCH2CH3); 2,70-1,75 (ca., 4 H, COCHjCHjCH); 1,12 (t, J = 7 Hz, 3 H, CH3). MS(EJ., 7OeV; 1,5mA) m/z = 168(M+), 112(M-C3H4O)+,
97(M-C4H7O)+.
Beispiel 9
2,5-Dioxohexyhydro-1 H-pyrrol[1,2-a]imldazol
4,2g Glycinamid-Hydrochlorid (38mMol) und 5g lsobutyl-4-oxobutanoat (31,6mMol) wurden nach dem Verfahren von Beispiel2 miteinander umgesetzt. Man erhielt die Titelverbindung (1,6g = 22,6%); Schmelzpunkt 154°C-157°C.
Beispiel 10 Ethyl-2,5-dioxohexahydro-1H-pyrrol[1,2-a]imIdazol-1-acetat Ein Gemisch von 0,5g 2,5-Dioxohexahydropyrrol-1 H(1,2-a)-imidazol (3,57mMol), 0,57g Tetrabutylammomiumbromid
(1,78mMol) und 2,5g Kaliumkarbonat (17,8mMol) in 6ml trockenem Acetonitril wurde bei Zimmertemperatur eine Stundegerührt. 0,5ml Ethylbromacetat (4,53mMol) wurden hinzugesetzt und die Suspension bei 6O0C 2,5 Stunden erhitzt. Der
Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum eingedampft und der Rückstand über Silicagel (Ethylacetal-Aceton- Methanol 6:3:1) chromatografiert. Man erhielt 0,7g (92%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 75°C-80°C. NMR(CDCI3): deltaH = 5,40 (c.a.,1 H, N-CH-N); 4,21 (q,J = 7,2Hz, 2H, COOCH2CH3); 4,32 e3,68 (ABq, J = 15,9Hz^IiNCH2CO);
4,30 und 3,80 (ABq, J = 17,8 Hz, 2 H, -CH2COOEt); 2,80-1,70 (c. a., 4 H, CH2CH2) 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, COOCH2CH3), MS(E. I.,7OeV; 1,5mA) m/z = 226(M+), 153(M-CO2Et)+; 140 (M-CH2CO2Et)+.
Beispiel 11
2,5-Dioxohexahydro-1H-pyrrol[1,2-a]imidazol-1-acetamld
Eine Lösung von 1,4g Ethyl-2,5-dioxohexahydropyrrol-[1,2-a]imidazol-1-acetat (6,18mMol) in 25ml Methanol wurde mit Ammoniak bei O0C gesättigt. Nach 16stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde der Niederschlag gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 0,9g (75%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 182°C-185°C. NMR(DMSO-d6):deltaH = 7,50und7,10(2s,2H,CONH2);5,25(c.a.1H,N-CH-N);3,94und3,55(ABq,J = 16Hz^KN-CH2CO);
3,85 und 3,70 (ABq, J = 16,5Hz, 2 H, N-CHjCONH2); 2,90 und 1,90 (ca., 4 H, CH2CH2). MS (E. I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 139(M-CH2CONHj)+.
Beispiel 12 A) lsobutyl-(4S)-4-benzyl-5-oxo-2-imidazolidinpropanoat
Zu einer Lösung von 20g L-Phenylalaninamid-Hydrochlorid (0,1 Mol) in 200ml Wasser, die mit etwa 35ml 10%igem Natriumhydroxid auf pH8,2 eingestellt worden war, wurden 16g 4-Oxobutanoat (0,1 Mol) gegeben. Die Lösung wurde 24 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung viermal mit 200ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über Silcagel {Dichlormethan-Methanol 9:1) chromatografiert, wobei man 6g (20%) der Titelverbindung als ein Öl erhielt. Dieses wurde als Hydrochlorid charakterisiert; Schmelzpunkt 1520C-1550C (unter Zersetzung) (nach Kristallisation aus Ethanol-Diethylether). NMR (DMSO-d6, CDCI3): delta,, = 9,25 (b.s., 1H, CONH); 7,6-7,1 (ca., 5H, PhH), 4,90 (t, J = 6,1 Hz, 1H, NHCHNH); 4,17 (t, J = 6,1 Hz, 1H, CHCH2Ph); 3,84 (d, J = 6,9 Hz, 2 H, COOCH2CH); 3,35 (c. a., 2 H, CH2Ph); 2,50-1,60 (c. a., 5 H, CH2CH2COO, CH2CH(CH3I2. MS,(E.I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 304 (M+), 213 (M-C7H7 +, 84 (C3H4N2O)+.
B) (3S)-3-Benzyl-2,5-dloxohexahydro-1H-pyrrol[1,2-a]-imldazol Eine Lösung von 2,3g lsobutyl-(4S)-4-benzyl-5-oxo-2-imidazolidinpropanoat (7,33mMol) in 100ml Toluen wurde 8Tage am Rückfluß gehalten. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand über Silicagel (Dichlormethan-Methanol
9:1) chromatografiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft; der Rückstand wurde mit
Diethylether verrieben. Man erhielt 850mg (50%) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 141°C-145°C. NMR (CDCI3): deteH = 7,25 (s, 5 H, PhH); 7,02 (b. s., 1 H, NH); 4,52 (t, J = 4,5 Hz, 1 H, PhCH2CH); 4,37 (t, J = 5 Hz, 1H, NCHNH); 3,13
(d, J = 4,5Hz, 2H, PhCH2); 2,80-1,6(ca.,4H, CH2CH2), MS (E.I., 7OeV, 1,5mA) m/z = 230 (M+), 139 (M-C7H7)*, 91 (C7H7J+, 84
Beispiel 13
(3S)-3-Hydroxymethyl-2,5-dloxohexahydro-1H-pyrrol[1,2-a]imidazol
10g L-Serin-Hydrochlorid (0,071 Mol) und 11,25g lsobutyl-4-oxobutanoat (0,071 Mol) wurden nach dem Verfahren von Beispiel2 miteinander umgesetzt. Nach Chromatografie über Silicagel (Dichlormethan-Methanol 8:2) erhielt man 2,3g (19%) der
Titelverbindung; Schmelzpunkt 150°C-162°C. NMR (DMSO-d,): delta« = 8,57 (b.s., 1H, NH); 5,15 (t, J = 5Hz, 1H, N-CH-NH); 4,97 (ABCX System, 1H, CH2OH); 3,88-3,81
(ABCX-System, 1H,CHCH2OH); 3,87-3,40 (ABCX-System, 2H, CH2OH); 2,85-1,52 (ca., 4H, CH2-CH2). MS (E.I., 7OeV; 1,5mA)m/z = 140 (M-CH2O)+, 84 (C3H4N2O)+ und als Nebenprodukt 0,25g lsobutyl-(4S)-4-hydroxymethyl-5-oxo-2-imidazolidinpropanoat; Schmelzpunkt 61 "ΰ-75Χ.
NMR (DMSO-de): delta« = 8,1 (b.s., 1H, CONH); (ca., 2 H, NHCHNH, CH); 3,75 (d, J = 6,1 Hz, 2 H; COOCHjCH); 3,55-2,90 (c a., 4 H, NH, CH-CH2-OH); 2,50-2,30(ca., 2H,CH2COO); 2,00-1,40(ca.,3H,CH(CH3)2, CH2CH2COO); 0,84(d, J = 6,1 Hz,6H, CH(CH3J2). MS(E.!., 7OeV; 1,5mA) m/z = 213 (M-CH2OH)+, 115 (C6H11O2J+, 85 (C3H6N2O)+. Beispiel 14 A) 2-Carboxy-4-oxo-2-lmldazolldinpropansäure
Eine Lösung von 10g 2-Oxoglutarsäure (0,068 Mol) 3,3g Glycinamidhydrochlorid (0,075 Mol) und 8,2g Natriumhydroxid (0,205 Mol) in 120 ml Wasser wurde 4 Stunden am Rückflu . gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung auf pH 2,5 eingestellt und der erhaltene Niederschlag gesammelt und unter Vükuum bei 60°C getrocknet. Man erhielt 5,9g (43%) der Titelverbindung; Schm 1zpunkt202°C-205°C.
(DMSO-de): delta« = 8,5 (s, 1H, CONH); 7,00-4,00 (b. s., 3 H, NH, COOH); S. >2 und 3,18 (ABq, J = 16 Hz, 2 H, NHCH2CO); 2,40-1,75 (ca., 4 KCHjCH2COOH)-MS(E.!., 7OeV; 1,5mA) m/i = 140 (M-H2O-COOH)+, 84 (C3H4N2O)+.
B) 2,B-Dloxohexyhydro-1 H-pyrrol[1,2-a]lmldazol-7a-carbonseure
Ein Gemisch von 2g 2-Carboxy-4-oxo-2-imidazolidin-propansäure (9,89mMol), 20 Mol Hexamethyldisilazan und 10ml Trimethylchlorsilan in 50ml trockenem Acetonitril wurde unter Stickstoff 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Methanol, das einige Tropfen konzentrierter Salzsäure enthielt, gelöst und 10 Minuten gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurae mit Acetonitril verrieben und mit 250 ml Tetrahydrofuran kristallisiert. Man erhielt 0,9g (50%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 2070C (unter Zersetzung).
NMR(DMSO-de}: delta„: 9,20(b.s., 1H1 NH); 3,82und3,46(ABq, J = 16,8Hz,2H, NCH2CO); 2,90-1,80(ca.,4H, CH2-CH2). MS (E. I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 184 (M+), 139 (M-COOH)+, 83 (C3H3N2O)+.
Beispiel 15 Ethyl-2,5-dloxohexahydro-1H-pyrrol[1,2-a]lmldazol-7a-carboxylat
Eine Lösung von 0,8g 2,5-Dioxonexahydropyrrol-1H-[1,2-a]imidazol-7a-carbonsäure(4,34mMol) in 100ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf O0C abgekühlt, mit 0,56g Oxalylchlorid (4,34 mMol) und einem Tropfen Dimethylformamid behandelt und 2 Stunden bei O0C gerührt. Die Lösung wurde unter Vakuum bei Zimmertemperatur 10 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen auf O0C wurden 0,53g 4-Dimethylaminopyridin (4,34mMol) und 2ml trockenes Ethanol hinzugesetzt. Die Suspension wurde bei O0C 30 Minuten gerührt und bei Zimmertemperatur ebenfalls 30 Minuten. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel (Ethyalacetat-·Methanol 95:5) chromatografie^. Man erhielt 0,45g (49%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 1160C. NMR (DMSO-d„: deltaH = 9,22 (b.s., 1H, NH); 4,16 (q, J = 7,4 Hz, 2 H, COOCH2CH3); 3,85 und 3,48 (ABq, J = 14,8,2H, NCH2CO); 2,95-2,05 (ca.,4H, CH2CH2); 1,2 (t.J = 7,4Hz, 3H1COOCH2CH3). MS (E. I., 7OeV; 1,5 mA) m/z = 183 (M-C2H6J+, 139 (M-COOC2H6J+, 83 (C3H3N2O)+.
Beispiel 16
2,5-Dioxohexahydro-1H-pyrrol[1,2-a]lmldazol-7a-carboxamld
Eine eiskalte Lösung von 2,55g Ethyl-2,5-dioxo-1 H-hexahydropyrrol[1,2-a]imidazol-7 a-carboxylat (12 mMol) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit 40ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in.Methanol behandelt und eine Stunde bei O0C
gerührt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei 1,7 3 (77 %) der Titelverbindunganfielen; Schmelzpunkt 2950C (unter Zersetzung).
NMR (DMSO-de): deltaH = 9,05 (b.s., 1H, NH); 7,50 (b.s., 2H, CONH2); 3,80 und 3,50 (ABq, J = 14,8Hz, 2H, NCH2CO), 2,85-1,95
(c. a., 4 H, CH2CH2). MS (E. I., 70 eV; 1,5 mA) m/z = 139 (M-CONH2I+, 83 (C3H3N2O)+.
Beispiel 17
2,5-Dloxo-1 H-octahydroimtdazo[1,2-a]pyrldin
4,24g Glycinamid-Hydrochlorid (38,4mMol) und 5ml Methyl-5-oxopentanoat (38,4mMol) wurden nach dem Verfahren von
Beispiel 2 miteinander umgesetzt. Man erhielt 1,8g (30%) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 170°C-174"C. NMR (DMSO-d6):
deltaH = 8,65 (b. s., 1H, CONH); 5,10-4,85 (c. a., 1H, NCHNH); 3,90 und 3,55 (ABq, J = 14,8Hz, 2 H, N-CH2-CO); -2,40-1,10 (c. a.,6 H, (CH2CH2CH2). MS (E. I., 70 eV; 1,5 mA) m/z = 153 (M-H)+, 111 (M-CONH)+, 84 (C3H4N2O)+.
Beispiel 18 A) Methyl-4-oxo-2-imldazol!dinpentanoat
6,73g Glycinamid-Hydrochlorid (0,061 Mol) und 8,8ml Methyl-6-oxohexanoat (0,061 Mol) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 2 miteinander umgesetzt. Man erhielt 0,93g (7,6%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 58°C-60°C (unter Zersetzung) NMR (DMSO-d,): deltaH = 8,10 (b. s., 1H, CONH); 4,50-4,15 (c a., 1 H, NHCHNH); 3,55 (s, 3 H, COOCH3); 3,20 (b. s., 1H, CH2NHCH); 3,05 (s, 2 H, NHCH2CO); 2,45-2,10 (c. a., 2 H, CH2COO); 1,80-1,10 (c a., 6 H, CH2CH2CH2CH2COO). MS (E. I., 70 eV; 1,5 mA) m/z = 00 (M+), 169 (M-OCH3J+, 85 (C3H6N1O)+.
B) 2,5-Dloxo-1H-octahydrolmldazo[1,2-a]azepln
Eine Lösung von 1 g Methyl-4-oxo-2-imidazolidinpentanoat (5mMol) in 300ml Toluen wurde 80 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand über Silicagel (Dichlormethan-Methanol 9:1) chromatografie)! Man erhielt 0,2g (23%) der Titelverbindung; Schmelzpunkt 175°C-176°C.
NMR (DMSO-d6) delta« = 8,60 (b. s., 1H, CONH); 5,35-5,10 (c. a., 1H, NCHNH); 3,70 (s, 2 H, NCH2CO); 2,60-2,10 (c. a., 2 H, CH2CH2CON); 2,10-1,10 (c. a., 6H, CH2CH2CH2), MS (E. I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 168 (M+), 85 (C3H6N2O)+.
Beispiel 19 A) lsobutyl-3-benzyl-5-oxo-2-imidazolldinpropanoat-Hydrochlorld Eine Lösung von 3,7g N-Benzylglycinamid (0,022 Mol) und 4g lsobutyl-4-oxobutanoat (0,023 Mol) in 40 Mol Dioxan und 10ml Wasser wurde bei 1000C10 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit 10%iger Salzsäure (6ml) behandelt,
wobei man einen Niederschlag erhielt, der gesammelt und mit Aceton verrieben wurde. Dabei fielen 3,6g (47%) der
Titelverbindung an; Schmelzpunkt 1770C (unter Zersetzung). NMR (DMSO-de): delta« = 9,2 (b. s., 1H, NH); 7,80-7,30 (c a., 5 H, PhH); 4,90 (t, J = 5 Hz, 1H, N-CH-NH); 4,50 und 4,30 (ABq, J = 13,6 Hz, 2 H, CH2Ph); 3,80 (d, J = 6,1 Hz, 2 H, COOCH2CH); 3,68 (s,
2 H, CONH2H); 2,65-2,35 (c. a., 2 H, CH2CH2COO); 2,20-1,50 (c. a., 3 H, CH(CH3)2 und CH2CH2COO); 0,88 (d, J = 6,1 Hz, 6H,
CH(CH3)2). MS (E. I., 7OeV; 1,5mA) m/z = 304 (M+), 175 (M-C7H13O2I+, 91/C7H7J+. B) Isobutyl-S-oxo^-imldazolinpropanoat-Hydrochlorld
Zu einem Gemisch von 1 g 10%igem Palladium-auf-Tierkohle und 1 ml 99%iger Ameisensäure in 25 mi Methanol unter Stickstoff wurde eine Lösung aus 1 g Isobutyl-S-benzyl-S-oxo^-imidazolidinpropanoat-Hydrochlorid (2,93 mMol) und 1,25 mol 99%iger Ameisensäure in 25ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 6 Stunden gerührt. Nach Zusatz von 15ml V/asser und Entfernung des Katalysators wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand mit Ethanol verrieben, wobei 0,3g (41 %) der Titelverbindung anfielen; Schmelzpunkt 136-140°C. Die gleiche Verbindung erhielt man auch nach folgender Verfahrer /eise: in ein Gemisch von 2,2g kobutyl-3-benzyl-5-oxo-2-imidzolidinpropanoat-Hydrochlorid (6,4mMol) und 1,1 g 10%igem lladium-auf-Tierkohle in 150 ml Wasser-Methanol 2:1 wurde Wasser bei Zimmertemperatur und Normaldruck für 2 Stunden hindurchgeleitet. Nach Entfernung des Katalysators und Eindampf ung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man einen Rückstand, der mit Ethanol verrieben wurde. Dabei fielen 1,4g (90%) der Titelverbindung an; Schmelzpunkt 136°C-140°C.
NMR (DMSO-de): delta« « 11,1-9,50 (b. s., 2H, NH2 +); 9,20 (b. s„ 1H, CONH); 4,95 (t, J = 6,2Hz, 1H, NHCHNH); 3,84 (d, J = 6,7Hz, 2H, COOCHj); 3,65 (s, 2H, NCH2CO); 2,70-2,30 (c. a., 2H, CH2CH2COO); 2,25-1,60 (c. a., 3H, CH2CH2COO, CH(CH3)2); 0,87 (d, J = 6,7Hz, 6H, CH(CHj)2. MS (E. 1.,7OeV; 1,5mA) m/z = 214(M+), 141 (M-OC4H8I+, 85 (C3H6N2O)+.
C) 2,5-Dlo>:ohexahvdro-1H-pyrrol[1,2-a]imlds?ol
Eine Lösung von 1,4g lsobutyl-5-oxo-2-imidazolidin-propanoat-Hydro;hlorid(5,76mMol)in 100ml Wasser wurde mit 0,54g Natriumhydrogencarbonat (6,4mMol) behandelt und auf 100°C 20 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand über Silicagelchromatografiert(Ethylacetat-Aceton-Methanol 6:3:1), wobei man300 mg (37%) der Titelverbindung erhielt; Schmelzpunkt 155°C-157°C.
Beispiel 20 A) Ethyl-1-benzyl-4-oxo-2-Imidazolidinpropanoat
Eine Suspension von 35,5g N-Benzylglycinamid (0,22 Mol) und 31 g Ethyl-4-oxo-butan tat (0,24 Mol) in 370ml Toluen wurde 6 Stunden in einem Dean-Stark-Gerät am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurce das Gemisch zweimal mit 10%iger Schwefelsäuie (200ml + 100ml) extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und ZW- imai mit Toluen (250ml jeweils) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit 100ml Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt ein Öl, das mit einem Gemisch von Diethylether-Leichtbenzin (1:2) verrieben wurde, wobei 45g (75%) der Titelverbindung als ein gelber Feststoff anliolen; Schmelzpunkt 60-620C. NMR (CDCI3): delta« = 7,5 (bs, 1H, NH); 7,30 (bs, 5H, PhH); 4,5-4,25 (ABX, 1H, CH -M); 4,13 (q, J = 6,9Hz, 2H, OCH2); 4,00 und 3,53(ABq,J = 12,4 Hz, 2 H, PIiCH2); 3,37 und 3,02 (ABX, J = 14,9Hz, 2H, NCH2CO); 2,65-2,30 (c. a., 2H1CH2CH2CO); 2,20-1,15 (c. a., 2H, CH2CH2CO); 1,24 (t, J = 6,9Hz, 3H, CH3), MS (E. I., 7OeV; 1,5 mA) m/z = 276 (M+), 231 (M-OEt)+, 185 (M-PhCH2)*, 175 (M-C8H9Oj)+, 91 (PhCH2I+.
B) 2,S-Dioxohexahydro-1 H-pyrrol[1,2-a]lmidrzot Zu einer Suspension von 11,6g 10%igem Palladium-auf-Tierkohle in 60 ml Wasser wurde eine Lösung von 58g Ethyl-3-benzyl-5-
oxo-2-imidazolidinpropanoat (0,21 Mol) und 52,9g Ammoniumformiat (0,84 Mol) in 580ml Methanol gegeben. Das Gemischwurde unter Stickstoff eine Stunde am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen auf 40°C wurden 145ml Ammoniak (32%ig)hinzugegeben und die Temperatur 1,5 Stunden lang zwischen 40 und 5O0C gehalten. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperaturwurde der Katalysator durch Filtrieren entfernt und die Lösung bis zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wurde mit 700ml Wasser verdünnt und in Gegenwart der Ionenaustauscherharze Amberlit IR 120 H (200ml) und Amberlit IRA 68 (200ml) 1,5 Senden gerührt. Die Harze wurden abfiltriert und mit 600ml Wasser gewaschen. Die klare Lösung
wurde unter Vakuum bei 6O0C eingedampft, wobei mun ein Öl erhielt, das durch azeotrope Destillation mit Ethanol getrocknetwurde.
Der erhaltene Rückstand wurde mit 75ml Aceton behandelt. Man erhielt 19,7g (67%) der Titelverbindung fa!s einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 1540C-1570C.

Claims (6)

1. Verfahren zur Hersteilung von PerhydroazacycloalkaCl^-aJimidazol-Derivaten der Struktur (1)
worin R1 Wasserstoff, C^-Alkyl, CHR6CONHR7 oder CHR6COOR7 darstellen, wobei R6 und R7 jeweils Wasserstoff oder C1^-Al kyl sind;
R2 ist Wasserstoff, C^-Alkyl oder ein Rest R2 einer Aminsäure R2CH(NH2) COOH; R3 ist Wasserstoff, C^-Alkyl, CONH2 oder CO2R8, worin R8 Wasserstoff oder C^-Alkyl ist; und η ist gleich 2,3 oder 4 und gegebenenfalls einer pharmazeutischen Zusammensetzung, gekennzeichnet durch
a) Reaktion einer Verbindung der Struktur (2) mit einer Verbindung der Struktur (3)
R2GHCONHR1 (2) COR3
NHR4 (CH2) n (3)
CO2R5
worin R1 bis R3 die oben für die Struktur (1) genannte Bedeutung haben, R4 ist Wasserstoff und R6 ist Wasserstoff, C^-Alkyl oder Benzyl; oder
b) Cyclisieren einer Verbindung der Struktur (4)
,1
(4)
worin R1 bis R3 die für die Struktur (1) genannte Bedeutung haben, R4 ist Wasserstoff und R5 ist Wasserstoff, C^-Alkyl oder Benzyl und gegebenenfalls Vermischung einer Verbindung der Struktur (1) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff. '
2. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Base unter Natriumhydroxid und Natriumcarbonat ausgewählt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung in Gegenwart von Ammoniumhydroxid durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der Struktur (1) R1 bis R3 jeweils Wasserstoff darstellen.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die auf diese Weise hergestellte Verbindung der Struktur (1) ausgewählt wird unter 2,5-Dioxohe:<ahydro-1 H-pyrrol{1,2-a)imidazol
2,5-Dioxo-7a-methylhexahydro-1H-pyrrol(1,2-a)imidazol
(3S)-3,7a-Dimethyl-2,5-dioxohexahydro-1H-pyrrol(1,2-a)-imidazol (3R,S)-3,7a-Dimethyi-2,5-dioxohexahydro-1H-pyrrol(1,2-a)-imidazol (3S)-2,5-Dioxo-3-methylhexahydro-1H-pyrrol(1,2-a)-imidazol (3R,S)-2,5-Dioxo-3-methylhexahydro-1H-pyrrol(1,2-a)-imidazol (3S)-2,5-Dioxo-3-isobutylhexahydro-1H-pyrrol(1,2-a)-imidazol 2,5-Dioxo-1-ethylhexahydro-1H-pyrrol(1,2-a)imidazol
2,5-Dioxohexahydro-1H-pyrrol(1,2-a)imidazol
Ethyl^jB-dioxohexadro-IH-pyrrold^-ajimidazol-i-acetat 2,5-Dioxohexahydro-1H-pyrroi(1,2-a)imidazol-1-acetamid (3S)-3-Benzyl-2,5-dioxohexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)-imidazol (3S)-3-Hydroxymethyl-2,5-dioxohexa:,ydro-1^yrrol(1,2-a)-imidaiol 2,5-Dioxohexahydro-1 H-pyrrol(1,2-a)imidazole-7a-carbonsäure Ethyl^B-dioxohexahydro-IH-pyrrold^-aJimidazol^a-carboxylat 2,5^ioxohexahydro-1H-pyrrolf1,2-a)imidazol-7a-carboxamid 2/5-Dioxo-1H-octahydroimidazo(1,2-a)pyridin/ oder 2,5-Dioxo-1H-octahydroimidazo(1/2-a)azepin.
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