PL158762B1 - Method for manufacturing new derivatives of purine - Google Patents
Method for manufacturing new derivatives of purineInfo
- Publication number
- PL158762B1 PL158762B1 PL1988276046A PL27604688A PL158762B1 PL 158762 B1 PL158762 B1 PL 158762B1 PL 1988276046 A PL1988276046 A PL 1988276046A PL 27604688 A PL27604688 A PL 27604688A PL 158762 B1 PL158762 B1 PL 158762B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- ethoxy
- amino
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Piezo-Electric Or Mechanical Vibrators, Or Delay Or Filter Circuits (AREA)
- Electrically Driven Valve-Operating Means (AREA)
- Liquid Crystal (AREA)
- Sub-Exchange Stations And Push- Button Telephones (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Jib Cranes (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
wzorze 1 i ich dop uszczalnych farm ak ologiczn ie soli, w którym to w zorze 1 R 1 oznacza grupe hydroksylow a lub am inow a, atom chloru lub grupe o w zorze O R 7, w któ- rym O R 7 oznacza grupe C 1-6alkilow a, fenylow a lub fenylo C 1- 2alkilow a, w których dow oln e ugrupowania fenylow e m oga byc p od staw ion e jednym lub dw om a podstaw nikam i w ybranym i sposród atom u chlorow ca, grupy C 1- 4alkilow ej lub C 1- 4alkoksylow ej, R2 oznacza grupe am inow a, albo jezeli R 1 oznacza grupe hydroksy- low a lub am inow a, to R 2 m oze rów niez oznaczac atom w odoru, R 3 oznacza atom w odoru, grupe hydroksym ety- low a lub acylok sym etylow a, R 4 oznacza grupe o wzorze 2 , w którym R5 i R 6 sa niezaleznie wybrane sposród atom u w odoru, grupy C 1- 4alkilow ej i ew entualnie p o d - staw ionej grupy fenylow ej, albo R 3 i R4 tworza razem grupe o w zorze 3, w którym R 6 m a wyzej podane znacze- nie, znamienny tym , ze zam yka sie pierscien im idazolu w zwiazku o wzorze 4, w którym X oznacza grupe zdolna do cyklizacji, z w ytw orzeniem pierscienia im idazolu, taka jak grupa am inow a lub pochod na grupy am inowej, taka jak form yloam inow a, przy czym R'1, R'2 , R '2 i R ' 4 oznaczaja od p o w ied n io R 1, R 2, R 3 i R 4 , albo grupy lub atom y ulegajace w nie przeksztalceniu, a nastepnie ew en- tualnie te podstaw niki R'1, R'2 , R'3 i/lu b R'4, które sa rózne od R 1, R2, R 3 i/lu b R 4, przeksztalca sie odp ow ied- nio w R 1, R 2 , R 3 i/lu b R 4 i/lu b przeksztalca sie R'1, R'2 , R '3 i/lu b R'4, które oznaczaja R 1, R 2 , R3 i R4 w podstaw - niki R 1, R2, R3 i/lu b R'4 o innym znaczeniu. W Z Ó R 1 W ZÓR 2 W ZÓR 2 WZÓR 4 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych puryny mających aktywność przeciwwirusową, które są użyteczne jako farmaceutyki.
Z europejskiego opisu patentowego nr A-242 482 znana jest grupa pochodnych guaniny, mających podstawnik ę-hydroksy-alkoksylowy, które wykazują aktywność przeciwwirusową.
Obecnie stwierdzono, że nowa, strukturalnie odmienna grupa związków również wykazuje aktywność przeciwwirusową.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o wzorze i i ich dopuszczalne farmakologicznie sole, w którym to wzorze i Ri oznacza grupę hydroksylową lub aminową, atom chloru lub grupę o wzorze OR7, w którym R7 oznacza grupę Ci-ealkilową, fenylową lub fenylo Ci^alkilową, w których dowolne ugrupowania fenylowe mogą być podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomu chlorowca, grupy Ci^alkilowej lub Ci^alkoksylowej, R2 oznacza grupę aminową, albo jeżeli Ri oznacza grupę hydroksylową lub aminową, to R2 może również oznaczać atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksymetylową lub acyloksymetylową, R4 oznacza grupę o wzorze 2, w którym R5 i Re są niezależnie wybrane spośród
158 762 3 atomu wodoru, grupy Ci-ealkilowej i ewentualnie podstawionej grupy fenylowej, albo R3 i R4 tworzą razem grupę o wzorze 3, w którym R6 ma wyżej podane znaczenie.
Jeżeli R1 oznacza grupę hydroksylową a R2 oznacza grupę aminową, to związek o wzorze 1 jest pochodną guaniny, jeżeli R1 oznacza grupę aminową a R2 oznacza atom wodoru, to związek o wzorze 1 jest pochodną adeniny, jeżeli R1 oznacza grupę hydroksylową a R2 oznacza atom wodoru, to związek o wzorze 1 jest pochodną hipoksantyny, a jeżeli oba podstawniki R1 i R2 oznaczają grupy aminowe, to związek o wzorze 1 jest pochodną 2,6-diaminopuryny.
Związki o wzorze 1 są często pochodnymi guaniny albo adeniny.
Stosownymi przykładami grupy acylowej w podstawniku R3, jeżeli oznacza on grupę acyloksymetylową, są karboksylowe grupy acylowe, takie jak Ci-zalkanoil i benzoil, ewentualnie podstawiony w pierścieniu fenylowym tak, jak to niżej określono w odniesieniu do R5/R.6. Korzystne grupy acylowe obejmują acetyl, propionyl, butyryl, heptanoil i heksanoil.
Stosowne przykłady R5 i R6 obejmują atom wodoru, grupę metylową, etylową, n- i izopropylową, η-, IIrz.-, izo- i IHrz.-butylową i grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną, dwiema lub trzema grupami lub atomami wybranymi spośród atomu chlorowca, takiego jak fluor, chlor i brom, oraz grupy Ci-4alkilowej lub Ci-4alkoksylowej, w których to grupach część alkilowa jest dobrana z tych zestawionych wyżej dla R5/R6.
Przykłady R7 obejmują grupę metylową, etylową, n- i izopropylową, fenylową i benzylową, ewentualnie podstawione jednym lub dwoma takimi podstawnikami, jak grupy metylowa, etylowa, n- i izo-propylowa, metoksylowa, etoksylowa, n- i izo-propoksylowa, atom fluoru, chloru lub bromu.
Przykładami dopuszczalnych farmakologicznie soli związku o wzorze 1 są kwasowe sole addycyjne utworzone z dopuszczalnym farmakologicznie kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas ortofosforowy i kwas siarkowy. Dopuszczalne farmakologicznie sole obejmują również te sole, które są utworzone z zasadami organicznymi, korzystnie z aminami, takimi jak etanoloaminy lub diaminy, a także z metalami alkalicznymi, takimi jak sód i potas.
Jako że związki o wzorze 1 zawierają grupę fosfonianową, odpowiednie sole obejmują sole metali, takie jak sole metali alkalicznych, na przykład sodu lub potasu, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia lub magnezu i sole amoniowe lub podstawione amoniowe, na przykład sole z niższymi alkiloaminami, takimi jak trietyloamina, hydroksy-niższymi alkiloaminami, takimi jak 2-hydroksyetyloamina, bis-/2-hydroksyetylo/-amina lub tris-/2-hydroksyetylo/amina.
Jest oczywiste, że niektóre związki o wzorze 1, zwłaszcza te, w których R3 ma inne znaczenie niż atom wodoru, mają centrum asymetrii i z tego powodu mogą istnieć w więcej niż jednej postaci stereoizomerycznej. Sposobem według wynalazku otrzymuje się wszystkie te formy pojedyncze, jak również ich mieszaniny, wliczając racematy. Izomery mogą być wydzielane znanymi metodami chromatograficznymi lub przy użyciu czynnika rozdzielczego. Alternatywnie, pojedyncze izomery mogą być wytwarzane przez asymetryczną syntezę z zastosowaniem chiralnych związków pośrednich.
Związki o wzorze 1 i ich sole z metalami alkalicznymi mogą tworzyć solwaty, takie jak hydraty, również wytwarzane sposobem według wynalazku.
Winno być oczywiste, że jeżeli R1 we wzorze 1 oznacza grupę hydroksylową, to związek istnieje w dominującej postaci tautomerycznej określonej wzorem la.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 i ich soli dopuszczalnych farmakologicznie polega na zamknięciu pierścienia imidazolu w związku o wzorze 4, w którym X oznacza grupę zdolną do cyklizacji, z wytworzeniem pierścienia imidazolu, taką jak grupa aminowa lub pochodna grupy aminowej, na przykład formyloaminowa, podstawniki RS, R'2, R'3 i R4 oznaczają odpowiednio podstawniki R1, R2, R3 i R4, albo grupy, bądź atomy ulegające w nie przekształceniu, a następnie, o ile jest to wskazane albo konieczne, na przekształceniu RS, R'2, R'3 i/lub R'4, jeżeli są inne niż R1, R2, R3 i/lub R4, w R1, R2, R3 i/lub R„ i/lub na przekształceniu R'1, R'2, R'3 i/lub R'4, które oznaczają odpowiednio Ri, R2, R3 i/lub R4, w inne podstawniki R1, R2, R3 i/lub R4.
Sposób według wynalazku może być prowadzony korzystnie wtedy, gdy X oznacza grupę formylową, z użyciem cyklizującego środka kondensującego, takiego jak octan dietoksymetylu lub ortomrówczanu trietylu, albo przez połączenie.
Przykłady przekształceń różnych grup są następujące: RS - Ri a/ Grupa hydroksylowa Ri może być przekształcona w RS będące atomem chloru przez chlorowanie z użyciem takiego reagenta jak tlenochlorek fosforu, korzystnie w obecności chlorku tetraetyloamoniowego i dimetyloaniliny (jako akceptora kwasu) w CH3CN, w temperaturach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, według sposobu opisanego przez M.J.Robinsa i B.Czanskiego Can.J.Chem., 59, 2601 (1981).
b/ Grupa RS oznaczająca atom chloru może być przekształcona w Ri oznaczającą grupę hydroksylową przez hydrolizę z zastosowaniem wodnego roztworu kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny, lub bardziej korzystnie stosując kwas organiczny, taki jak kwas mrówkowy w podwyższonej temperaturze, stosownie 70-150°C, korzystnie około 100°C.
cZ Grupa RS oznaczająca atom chloru może być przekształcona w R1 będące grupą aminową przez działanie amoniakiem w niższym alkanolu, takim jak etanol lub metanol, w autoklawie, w temperaturze 100°, w ciągu około 7 godzin, albo alternatywnie przez traktowanie azydkiem sodu w dimetyloformamidzie (tworząc jako pośredni R1 N3), a następnie przez redukcję mrówczanem amonowym/palladem lub węglem w metanolu.
d/ Alkoksylowa grupa RS może być przekształcona w R1 będące grupą hydroksylową sposobami zaczerpniętymi z D.R.Hainesa, J.Med.Chem., 1987, 30, 943 i K.K.Ogilvie'go i H.R.Hanna, Can.J.Chem., 1984, 62, 2702.
e/ Chronioną grupę aminową RS można przekształcić w grupę aminową przez traktowanie wodnym roztworem kwasu octowego, korzystnie 80% kwasu octowego, w podwyższonej temperaturze, około 80°C. RS może być również grupą ftalimidową, którą można przekształcić w grupę aminową przez działanie metylohydrazyną lub hydrazyną w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze otoczenia.
R'2-R2
Grupa R'2 może być chronioną grupą aminową, taką jak formyloaminowa, która może być przekształcona w R2 będące grupą aminową, drogą hydrolizy.
R'a - R3 a/ Grupa R'3 oznaczająca grupę hydroksymetylową może być przekształcona w R3 będące grupą acyloksymetylową przez znane reakcje acylowania.
b/ Grupa R'3 może być chronioną grupą hydroksymetylową, którą można znanymi metodami odblokowania przekształcić w R3 będące grupą hydroksymetylową.
Odpowiednie przykłady grup ochronnych i ich usuwania opisano w europejskim opisie patentowym nr A-242 482. Szczególnie odpowiednie grupy ochronne obejmują grupę benzylową usuwaną przez uwodornienie katalityczne z użyciem palladu/węglu, w 80% kwasie octowym, grupę octanową usuwaną przez hydrolizę kwaśną w 2M HC1 w etanolu, albo grupę Illrz.-butylodimetylosililową, usuwalną przez działanie 80% kwasu octowego w podwyższonej temperaturze, około 90°C.
RS - R4 a/ Jeżeli R5 i Re w grupie R4 są różne od wodoru, to mogą być przekształcone w R5 i R6 będące atomami wodoru przez użycie reagenta odestryfikującego, takiego jak bromek trimetylosililowy w rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dichlorometan lub dimetyloformamid, w temperaturze otoczenia, tak jak to opisano C.E.McKenna i wsp. J.C.S. Chem. Comm., 1979, 739.
Selektywną konwersję jednego z podstawników R5 i R6 w atom wodoru można przeprowadzić przez traktowanie jonem wodorotlenowym w sposób opisany przez Rabinowitza JACS 1960, 82, 4564.
b/ R'4 może być atomem wodoru, który może zostać przekształcony w R4 przez działanie związkiem o wzorze QR4, w którym Q oznacza grupę odszczepialną a R4 ma wyżej podane znaczenie. Grupa Q oznacza korzystnie tosyloksyl. Warunki tej reakcji obejmują i/ wstępne utworzenie alkoholanu z użyciem zasady, takiej jak wodorek sodu w aprotycznym rozpuszczalniku, na przykład dimetyloformamidzie i ii/ reakcję z QR4 w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia. Reakcja ta została opisana przez A. Holy'ego i in., Collect. Czech. Chem. Comm., 1982, 47, 3447.
W tym przypadku R5 i R6 są korzystnie, rć .ne od atomów wodoru.
158 762 c/ R'4 może być atomem wodoru, który może zostać przekształcony, jeżeli R3 oznacza grupę hydroksymetylową, w R4 oznaczające grupę CH2PO/OH/(ORs), przez działanie CICH2PCI2 a następnie zasadą, po czym OR5, przeprowadzone według metody opisanej przez A.Holy'ego i in., Czech.Chem.Comm., 1985, 50, 1507, tamże 1987, 52, 2775.
Winno być oczywiste, że powyższe przekształcenia mogą być dokonywane w dowolnym pożądanym lub koniecznym porządku, przy uwzględnieniu jaki ostatecznie związek o wzorze 1 ma być otrzymany.
Wyjściowe związki o wzorze 4 wytwarza się z odpowiednich związków o wzorze 5 i przez pośrednie związki o wzorze ZCH2-CHR4OR4, w którym Z oznacza grupę OH, jak to określono wyżej, według metod opisanych w europejskim opisie patentowym nr A-242482, czyli przez konwersję związku o wzorze ZCH2-CHR3OR4, w którym Z oznacza grupę OH, w pochodną ftalimidoksylową a następnie przez reakcję z metylohydrazyną, co opisano w punktach c/ i d/ przygotowania do przykładu X.
Związek o wzorze 5, w którym R1 oznacza atom chloru a R2 oznacza grupę aminową, jest znany i został opisany przez Temple'go i wsp., J.Org.Chem., 40/21/, 3141, 1975.
Związek o wzorze 5, w którym R1 oznacza atom chloru a R2 oznacza atom wodoru, jest dostępny w handlu.
Związki pośrednie o wzorze ZCH2-CHR.3OR'4, w którym Z oznacza grupę hydroksylową, są znane lub mogą być otrzymane analogicznymi metodami do tych, które stosuje się do wytwarzania podobnych strukturalnie, znanych związków.
Winno być oczywiste, że jeżeli R3 oznacza grupę hydroksymetylową lub acyloksymetylową w otrzymanym związku o wzorze 1, to synteza pośredniego związku o wzorze ZCH2-CHR3OR4, w którym Z oznacza grupę hydroksylową może obejmować selektywne odblokowanie pośredniego związku, w którym Z oznacza chronioną grupę hydroksylową a R3 oznacza chronioną grupę hydroksymetylową, na przykład prowadzone tak, jak opisano w punkcie b/ przygotowania do przykładu X.
Wyjściowe związki o wzorze 4, w którym R'4 oznacza R4 określone w odniesieniu do wzoru 1, uważa się za nowe.
Dopuszczalne farmakologicznie sole wytwarza się w znany sposób, na przykład w przypadku kwasowych soli addycyjnych przez reakcję z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym.
Winno być oczywiste, że sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę hydroksymetylową, obejmującego odblokowanie związku o wzorze 1, w którym grupa OH w R3 jest w postaci chronionej. Korzystne metody odblokowywania, jak wspomniano wyżej, obejmują usunięcie grupy benzylowej, octanowej lub IHrz.-butylodimetylosililowej.
Sposób według wynalazku obejmuje również wytwarzanie związków o wzorze 1, w którym oba podstawniki R5 i Re oznaczają atomy wodoru, polegające na odestryfikowaniu odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym Rs i Re oznaczają taką samą grupę alkilową lub ewentualnie podstwioną grupę fenylową.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają potencjalne zastosowanie do leczenia zakażeń wywołanych przez wirusy, zwłaszcza wirusy herpes, takie jak wirusy opryszczki herpes simplex typ 1, herpes simplex typ 2, wirus wietrznej ospy-półpaśca, wirus Epsteina-Barra i cytomegalowirus, oraz lentiwirusy, takie jak visna wirus i ludzki wirus niedoboru odporności.
Omawiane związki mogą być również inhibitorami wirusów nowotworotwórczych i mogą być potencjalnie użyteczne w leczeniu chorób nowotworowych, takich jak rak.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku mogą być preparowane do stosowania w postaci kompozycji farmaceutycznych. Kompozycje takie zawierają związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalną farmakologicznie sól razem z dopuszczalnym farmakologicznie nośnikiem lub rozczynnikiem.
Kompozycje, które nadają się do podawania ludziom drogą doustną, przygotowuje się w postaci syropu, tabletek lub kapsułek. Jeżeli kompozycja jest w postaci tabletek, to można do niej użyć dowolny nośnik farmaceutyczny nadający się do przyrządzania kompozycji stałych tego typu, na przykład stearynian magnezu, skrobię, laktozę, ryż, mąkę i kredę. Kompozycje tego typu mogą również mieć postać kapsułek do połykania, na przykład z żelatyny, które zawierając związek, albo
158 762 mogą mieć postać syropu, roztworu lub zawiesiny. Odpowiednimi, ciekłymi nośnikami farmaceutycznymi są alkohol etylowy, gliceryna, solanka i woda, do których można dodawać w celu otrzymania syropu środki zapachowe i barwiące. Związki mogą być również stosowane w postaci nadającej się do wstrzykiwania, czyli w połączeniu z jałowym, ciekłym nośnikiem. Kompozycje mogą mieć również postać odpowiednią do stosowania na skórę lub do oczu.
Kompozycje do zewnętrznego stosowania na skórę mogą mieć postać kremu, płynu do przemywania lub maści. Takie preparaty mogą być zwykłymi, dobrze znanymi kompozycjami, na przykład takimi jak opisane w książkach o frmaceutykach i kosmetykach, jak Harr/s Cosmeticology opublikowana przez Leonard Hill Books i British Pharmacopaeia.
Kompozycje do wkraplania do oczu mogą być zwykłymi preparatami typu kropli ocznych dobrze znanych w farmacji, albo preparatami typu maści.
Korzystnie kompozycje zawierające omawiany związek czynny mają postać dawki jednostkowej, albo w pewnych innych formach tak przygotowanych, żeby mogły być podawane jako pojedyncze dawki. Właściwa jednostka dawkowania może zawierać od 50 mg do 1 g składnika czynnego, na przykład 100 do 500 mg. Dawki takie mogą być podawane 1 do 4 razy dziennie lub częściej 2 lub 3 razy na dzień. Skuteczna dawka związku będzie na ogół zawarta w zakresie od 1,0 do 20mg/kg wagi ciała dziennie, a częściej 2,0 do lOmg/kg dziennie.
Przy podanych wyżej poziomach dawkowania nie występują żadne niedopuszczalne skutki toksykologiczne.
Leczenie chorób wirusowych u ludzi i zwierząt polega na podawaniu człowiekowi lub zwierzęciu skutecznej, nietoksycznej ilości związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmakologicznie soli.
Jak wspomniano, związek o wzorze 1 i jego dopuszczalne farmakologicznie sole są substancjami czynnymi terapeutycznie, zwłaszcza w leczeniu zakażeń wirusowych.
Przypuszcza się również, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują synergiczne działanie przeciwwirusowe w połączeniu z interferonami, a kombinacja produktów zawierających te dwa składniki przeznaczona do podawania kolejno lub jednocześnie tą samą, bądź inną drogą, może być z korzyścią stosowaną w celach leczniczych.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku a następujące po tabeli przepisy są ilustracją wytwarzania związków pośrednich.
Przykłady I - XVI. Następujące związki otrzymano w opisany wyżej sposób.
T a b e 1a 1
| Numer przykładu | R, | R2 | Ra | Rl | Temperatura topnienia °C |
| I | NHa | H | H | P/O//OEt/2 | 74- 76 |
| II | NH2 | H | H | P/O//OH/2 | 241-244 |
| III | OH | NH2 | H | P/O//OEt/i | 176-178 |
| IV | OH | NH2 | H | P/O//OH/2 | 275-278 |
| V | OH | NH2 | H | P/O//0H//OEt/ | 244-246 |
| VI | NH2 | H | CH2OH | P/O//OEt/a | bladożółty olej |
| VII | NH2 | H | CH2OH | Ρ/Ο//ΟΗ/2 | 197-203 |
| VIII | NH2 | H | CH2OH | P/O//OH//OEt/ | 90- 95 |
| IX | OH | NH2 | CH2OH | P/O//OEt/2 | 129-133 |
| X | OH | NH2 | CH2OH | P/O//OH/2 | >300 |
| XI | NH2 | NH2 | H | P/O//OEt/2 | 139-141 |
| XII | NH2 | NH2 | H | P/O//OH/2 | >300 |
| XIII | Cl | NH2 | H | P/O//OH/2 | 190-195 |
| XIV | OCH2 | NH2 | H | P/O//OH/2 | białe ciało stałe |
| XV | OH | NH2 | wzór 3 | białe bezpostaciowe ciało stale | |
| XVI | NH2 | NH2 | CH2OH | P/O//OH/2 | kremowe ciało stałe |
Sposób otrzymywania z przykładu X - Metoda A.
a/ Dietylo[2-benzyloksy-1 -/benzyloksymetylo/etoksyjmetylofosfonian.
158 762
Pęcherzyki suchego, gazowego HC1 przepuszczano 1 godzinę przez ochłodzony lodem roztwór l,3-diebenzyloksypropan-2-olu (25 g, 0,092 mola) i paraformaldehydu (2,75 g, 0,092 mola) w suchym dichlorometanie (100 ml). Otrzymany roztwór suszono (MgSOi) i odparowano do sucha, otrzymując olej. Dodano fosforyn trietylu (15,7 ml, 0,092 mola) i otrzymaną mieszaninę 16 godzin mieszano i ogrzewano w tempraturze 140°C. Otrzymaną ciecz rozpuszczono w octanie etylu i przemyto roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemyto solanką, suszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując ruchliwy olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym (50:50 heksan/octan etylu jako eluent), otrzymując tytułowy związek jako bezbarwny, ruchliwy olej (19,7 g, 51%)., IR:vmax(błona) 3055,3020,2900,2860,1490,1470,1450,1390,1305,1255,1095, 1050, 1030, 970, 820, 770, 735, 700cm_\ Ή NMR: <5h(CDC13) 1,3 (6H, t, J = 7Hz, P/OCH2CH3/2), 3,6 (4H, d, 2 X CH2OCH2Ph), 3,8 - 4,05 (1H, m, CH), 4,05 (2H, d, J = 9Hz, OCH2P), 4,0-4,3(4H, m, P/OCH2CH3/2), 4,55(4H,s, 2 X OCH2Ph),7,38(1OH,s,2 X Ph).Dla C22H31POe obliczono: C 62,54, H7,42, znaleziono: C 62,75, H7,61. m/z: C22H3iPOe obliczony 422,1858, stwierdzono /M[+/ 422,1864.
b/ Dietylo[2-hydroksy-l -/hydro ksymetylo/etoksyjmetylofosfonian i
Dietylo[2-benzyloksy-1 -/hydroksymetylo/etoksyjmetylofosfonian.
Do roztworu dietylo[2-benzyloksy-l-/benzyloksymetylo/etoksy]metylofosfonianu (15,5 g, 36,7 mmola) w etanolu (200 ml) zawierającym ślad metanolowego HC1 (1 ml) dodano 10% Pd-C (1,5 g). Mieszaninę poddano przez 6 dni działaniu wodoru w temperaturze otoczenia i pod ciśnieniem atmosferycznym. Odsączenie i odparowanie rozpuszczalnika dało olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluentem był dichlorometan/metanol 95:5, następnie 92:8), po czym otrzymano eter jednobenzylowy (3,65 g, 30%) i diol (2,73 g, 30%).
Dane dla diolu. IR:vmax(blona) 3400, 2980, 2940, 2920, 1650, 1480, 1445, 1390, 1370, 1295, 1230, 1165, 1120, 1020, 980, 880, 820, 780 cm'1 Ή NMR: óH[/CD3/2SO] 1,23 (6H, t, J = 7Hz, /OCH2CH3/2), 3,25 - 3,6 (5H, m, CH2CHCH2), 3,94 (2H, d, J = 8,2Hz, OCH2P), 4,0 - 4,2 (4H, m, /OCH2CH3/2), 4,56 (2H, br. s, D2O wymienialny, 2 X OH), m/z: CsHsoOeP obliczony 243,0998, stwierdzono 243,0986 /M + H+/.
Dane dla eteru jednobenzylowego. IR:vmax(blona) 3395, 2980, 2900, 2860, 1475, 1450, 1390, 1365,1240,1160,1090,1050,1020,970,810,775,730,695 cm1 1HNMR:<5h[/CD3/2SO] 1,211,20 (6H, 2 X t, J = 7Hz, 7Hz, /O-CH2CH3/2), 3,5 - 3,7 (5H, m, CH2CHCH2-), 3,95 (2H, d, d, J = 8,8Hz, OCH2P), 4,0 (4H, m, /OCH2CH3/2), 4,49 (2H, s, OCH2Ph), 4,68 (1H, t, D2O wymienialny na OH), 7,2 - 7,5 (5H, m, Ph). Dla Ci5H2sOeP.0,4 H2O obliczono: C 53,06, H7,67, znaleziono: C 53,11, H 7,94. m/z: CisHaeOeP obliczony 333,1467, stwierdzono 333,1472/M + H+/.
c/ Dietylo[2-benzyloksy-1 -/Ni-fralimidoksymetylo/ctoksy]metylofosfonian.
Do roztworu dietyIo[2-benzy-oksy-l-/hydroksymetylo/-etoksy]metylofosfomanu (3,5 g, 10,5 mmola), N-hydroksyftalimidu (1,72 g, 10,5 mmola) i trifenylofosfiny (3,04 g, 11,6 mmola) w suhym THF (60 ml) dodano azodikarboksylan dietylu (1,82 ml, 11,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze otoczenia na 5 dni a następnie odparowano do sucha. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym i na 16 godzin pozostawiono w temperaturze 5°C. Wytrącone kryształy tlenku trifenylofosfiny odsączono i odparowano do sucha przesącz eterowy otrzymując olej. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent heksan/octan etylu w stosunku 50:50, następnie 30:70, a potem 20:80) otrzymano tytułowy związek jako bezbarwny olej (4,1 g, 80%). IR:vmax(blona) 3060,3020,2980,2930,2920,1790,1740,1465,1450,1370,1250,1190, 1160, 1130, 1100, 1080, 1050, 1030, 970, 870, 820, 780, 740, 700cm1. 1H NMR: Óh(CDC13) 1,30 (6H, t, J = 7Hz, /OCH2CH3/2), 3,7 (2H, d, J = 5Hz, CHCH2OCH2Ph), 4,04 - 4,25 (7H, m, OCH2CH3/2, OCH2Ph, CH2CHCH2), 4,36 (2H, m, CH2ON), 4,56 (2H, s, OCH2Ph), 7,30 - 7,35 (5H, br. s, Ph), 7,74 - 7,9 (4H, m, aromatyczny H ftalimidowy). m/z: C23H2eNO3P obliczony 477,1553, stwierdzono 477,1548 /M+/.
d/ Dietylo/l-aminook-yme-yto-2-benz-loksyetoksy/metylofosfonian.
Do roztworu dietylo[2-benzyloksy-l-/N-ftalimidoksymetylo/etoksy]metylofosfonianu (4g,
8,4 mmola), w suchym dichlorometanie (40 ml) dodano metylohydrazynę (0,54 ml, 10,1 mmola) w temperaturze otoczenia i całość mieszano 2 godziny. Roztwór przesączono i przesącz odparowano
158 762 do sucha. Pozostałość rozpuszczono w eterze i pozostawiono na noc w temperaturze 5°C. Odsączono wytrącone ciało stałe, przesącz odparowano a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluent 98:2 dichlorometan/metanol, otrzymując tytułowy związek jako bezbarwny olej. (2,7 g, 92%). 1H NMR: MCDCI3) 1,32, 1,33 (6H, 2 X t, P-/OCH2CH3/2), 3,5 - 3,65 (2H, m, CH2ONH2), 3,78 (2H, d, CH2OCH2Ph), 3,95 - 4,1 (3H, m, OCH2P + CH2CHCH2), 4,1 -4,3 (4H, m, P-/OCH2CH3/2), 4,53 (2H, s, OCH2Ph), 5,0 - 6,0 (2H, br. s, D2O wymienialny, NH2), 7,27 - 7,35 (5H, m, aromatyczny H). m/z: CisFheNOeP obliczony 347,1498, stwierdzono 347,1516./M+/.
e/6-[3-Benzyloksy-2-/dietoksyfosforylometoksy/propoksyamino]-4-chloro-2,5-diformamidopirymidyna.
Mieszaninę 4,6-dichloro-2,5-diformamidopirymidyny (650 mg, 2,7 mmola), diety lo/l-aminooksymetylo-2-benzyloksyetoksy/-met.ylofosfonianu (950 mg, 2,74 mmola) i diizopropyloetyloaminy (0,95 ml, 5,5 mmola) w diglimie (12 ml) ogrzewano 2 i 1/2 godziny w temperaturze 100°C. Mieszaninę ochłodzono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując oleistą pozostałość, którą chromatografowano na żelu krzemionkowym (97:3 dichlorometan/metanol jako eluent), otrzymując tytułowy związek jako żółtą pianę (800 mg, 54%). 'H NMR: <5h[/CD3/zSO] 1,21 (6H, 2 X t, P-/OCH2CH3/2), 3,5-3,7(2H,m,CH2OCH2Ph), 3,75-4,2(9H,m,/OCH2CH3/2 + OCH2CH + OCH2P), 4,51 (2H, s, OCH2Ph), 7,25 - 7,5 (5H, m, Ph), 8,15 (1H, s, CHO), 9,26 (1H, br. s, CHO), 9,44 + 10,88 (3H, 2 X br.s,D2O wymienialny NH + 2 X NHCHO). Znaleziono: C 46,32, H 5,61, N 11,94, dla C21H29N5O8PCI obliczono: C 46,20, H 5,35, N 12,83. m/z: 545 /M+/.
f/ 9-[3-Benzyloksy-2-/dietoksyfosforylometoksy/propoksy]-6-chloro-2-formamidopuryna.
Roztwór 6-[3-benzyloksy-2-/dietoksyfosforylometoksy/-propoksyamino]-4-chloro-2,5-diformamidopirymidyny (760 mg, 1,4 mmola), w octanie dietoksymetylowym (2 ml) mieszano i ogrzewano 2 godziny na łaźni olejowej w temperaturze 120°C. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia odparowano rozuszczalnik a pozostałość rozpuszczono w metanolu (10 ml) i 0,880 amoniaku (1 ml). Po 15 minutach w temperaturze otoczenia roztwór odparowano do sucha. Otrzymaną pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (98:2 dichlorometan/metanol jako eluent), otrzymując tytułowy związek jako bezbarwny olej (550 mg, 75%). IR:vmax(Wona) 3400, 3220,3110,2980,2900,1710,1610,1580,1510,1475,1440,1385,1330,1240,1160,1140,1095,1050, 1020, 980, 920, 820, 780, 740, 700 αηΛ Ή NMR: 5h[/CD3/2SO] 1,20, 1,21 (6H, 2 X t, P/OCH2CH3/2), 3,6 - 3,75 (2H, m, CHCH^, 3,8 - 4,15 (7H, m, CH2CHCH2Ph, OCH2P, P/OCH2CH3), 4,52 (2H, s, OCH2Ph), 4,45 - 4,65 (2H, m, N-OCH2), 7,25 - 7,40 (5H, m, Ph), 8,81 (1H, s, H-8), 9,37 (1H, br. s, NHCHO), 11,31 (1H, br. s, D2O wymienialny NHCHO). Znaleziono: C48,l 1, H 5,37, N 12,50, dla C21H27N5O7PCI obliczono: C 47,77, H 5,16, N 13,27. m/z: C21H20O7PCl obliczony 528,1415, stwierdzono 528,1415 /M + H+/.
g/ 9-[3-Benzyloksy-2-/dietoksyfosfolylometoksy/propoksy]guanina.
Roztwór 9-[3-benzyloksy-2-/dietoksyfosforylometoksy/-propoksy]-6-chloro-2-formamidopuryny (520 mg, 1 mmol), w 80% roztworze wodnym kwasu mrówkowego (6 ml) mieszano i ogrzewano 5 godzin w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu i odparowaniu do sucha pozostałość rozpuszczono w metanolu (5 ml) i amoniaku (1 ml). Po 15 minutach w temperaturze otoczenia odparowano rozpuszczalnik a otrzymaną pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (90:10 dichlorometan/metanol jako eluent), otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe (330 mg, 70%), temperatura topnienia 166-169°C (aceton). IR: max(K.Br) 3326, 3167, 2983, 2907,2868,2745,1694,1648,1600,1586,1540,1475,1454,1391,1328,1251,1163,1100,1051,1027, 970, 823, 787, 739, 693, 624cm~1 Widmo w ultrafiolecie UV: ^max(EtOH) 255nm (14,100). 1H NMR: M/CD3/2SO], 1,22 (6H, 2 X t, J = 7Hz, P-/OCH2CH3/2), 3,5 - 3,8 (2H, m, CH2OCH2Ph), 3,85 - 4,25 (7H, m, OCH2P, P-/OCH2CH3/2, CH2CHCH2), 4,3 - 4,5 (2H, m, N-OCH2), 4,50 (2H, s, OCHzPh), 6,58 (2H, br. s, D2O wymienialny NH2), 7,25 - 7,5 (5H, m, Ph), 7,95 (1H, s, H-8), 10,69 (1H, br. s, D2O wymienialny NH). Znaleziono: C 49,35, H 5,85, N 14,60, dla C2cH2βN507P.O,25 H2O obliczono: C 49,43, H 5,91, N 14,41. m/z: FAB, osnowa tioglicer^na/ 482 /M + H+/.
158 762 h/ 9-[2-Dietoksyfosforylometoksy/-3-hydroksypropoksy]guanina (przykład IX).
Mieszaninę 9-[3-benzylιsksy-2-/dietoksy0osfbΓylometoksy/propoksy]guaniny (300 mg, 0,6 mmola) i 5% Pd-C (30 mg) w 80% roztworze wodnym kwasu octowego (10 ml) wstrząsano w atmosferze wodoru w temperaturze otoczenia i pod ciśnieniem otoczenia do czasu, aż zakończy się pobieranie wodoru - ogółem 16 godzin. Mieszaninę po uwodornieniu odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (85:15 dichlorometan/metanol jako eluent), otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe (84 mg, 30%), temperatura topnienia 129-133°C. IR:vmax(KBr) 3335,3150,2984,2933,1693,1648,1602,1476,1382,1244,1164,1116, 1053, 1026, 972 cm’. 1HNMR:<5h [/CDs/zSO] 1,23 (6H, t, J = 7Hz, /OCH2CH3/2), 3,45 - 3,65 (2H, m, CH2OH), 3,7 - 3,85 (1H, m, CH2CHCH2), 3,9 - 4,2 (6H, m, /OCH2CH3/2 + OCH2P), 4,2 4,5 (2H, m, N-OCH2CH), 4,84 (1H, t, J = 5,5Hz, D2O wymienialny OH), 6,6 (2H, s, D2O wymienialny NH2), 7,96 (1H, s, H-8), 10,69 (1H, br. s, D2O wymienialny NH). Znaleziono: C 39,15, H 5,50, N 17,14, dla C13H22N5O7P. 0,5 H2O obliczono: C 39,00, H 5,79, N 17,49. m/z: (jon dodatni FAB) 392 /M + H+/.
i/ 9-[3-Hydroksy-2-/fosfonometoksy/propoksy]guanina (przykład X).
Do roztworu 9-[2-/dietoksf0osforylometoksy/3-hydroksypropoksy]guamny (60 mg, 0,’5 mmola), w suchym dimetyloformamidzie (1 ml) dodano bromotrimetylosilan (0,5 ml, 3,75 mmola). Roztwór przechowywano 3 godziny w temperaturze otoczenia, po czym odparowano go do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w metanolu a roztwór odparowano do sucha znów otrzymując kremowe ciało stałe. To ciało stałe roztarto z metanolem otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe, temperatura topnienia 300°C, (34 mg, 66%), IR:yma((KBr) 3385, 3159, 1715, 1645, 1598, 1384, 1157, 1109, 1060, 930, 772cm’. ’H NMR: Óh[/CD3/2SO] 3,52 (2H, m, CH2OH), 3,60 - 3,80 (3H, m, OCH2P + CH2CH), 4,25 (1H, dd, J = ’ 1Hz, J = 7,1Hz, N-OCHb), 4,40 (’H, dd, J = 1’Hz, J = 3,3Hz, N-OCHA), 6,61 (2H, br. s, D2O wymienialny NH2), 8,00 (1H, s, H-8), 10,65 (1H, br. s, D2O wymienialny NH), 2,6 - 4,1 (3H, szeroki, D2O wymienialny OH, PO/OH/2/. Znaleziono: C 31,59, H 4, ’1, N 20,42, dla CgHidNaOyP. 0,25 H2O. Obliczono: C 31,81, H 4,27, N 20,61%, m/z: (jon dodatni FAB) 336 /M + H+/.
Sposób otrzymania związku wyjściowego o wzorze ZCH2-CHR3OR4' dla przykładów I-IV. a/ Związek dietylo 2-hydroSsyetoksymetylo0os0oniowy.
Do roztworu 16 g (63 mmole) związku dietylo 2-acetoksymetylofosfoniowego (Can.J.Chem. 60,547(1982); Chem.Abs. 55,15507c 1961) w 150 ml absolutnego etanolu dodaje się 12,19 ml 0,5 m etoksylanu sodu. Po odstaniu w temperaturze pokojowej w ciągu nocy dodaje się żywicę IR - ’ 20H aż wartość pH osiągnie 6,5. Roztwór sączy się natychmiast. Żywicę przemywa się etanolem i połączony przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografowaniu na żelu krzemionkowym (eluowanie chloroformem i metanolem 98:2) z otrzymaniem związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju (9,3 g, 70%). IR:vmax(film) 3420,3000, ’450, 1395,1240,1170,1130, 1030, 970 cm’. ’H NMR: MCDCb) 1,35 (6H, t, J = 7Hz, (OCH2CH3/2), 3,75 (4H, szer. s, OCH2CH2O), 3,90 (2H, d, J = 8Hz, O-CH2P), 4,20 (4H, m, /OCH2CH3/2), 5,20 (’H, szer,s, D2O wymienne, OH). Znaleziono: C-38,64; H-8,27%. CyH^POs· 0,3H2O. Obliczono: C-38,63; H-8,0’%.
b/ Związek dietylo 2-/N-ftalimidoksy/eSoksymetylofosfoniowy.
Do roztworu 9,0 g (42,4 mmola) związku dietylo 2-hfdroSsyetoSffmetflofosfoniowego, 6,92 g (42,4 mmola) N-hydroksyftalimidu i 2’,33 g (46,7 mmola) trifenylofosOinf w 150 ml suchego tetrahydrofuranu dodaje się 8,12 g (46,7 mmola) azodikarboksylanu dietylu w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po 3 dniach mieszaninę odparowuje się do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w eterze dietylowym i roztwór utrzymuje się w temperaturze 4°C w czasie 7 dni. Ochłodzoną mieszaninę sączy się i przesącz odparowuje do sucha. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eluowanie heksanem i octanem etylu 50:50 w celu wydzielenia tlenku trifenylofosOinf, po czym octanem etylu) z otrzymaniem związku tytułowego w postaci oleju barwy jasno-pomarańczowej (10,6g, 70%). IR:vmax(film) 3510, 3000, 2950, 2920, 1795, 1745, 1735, 1430, ’380, 1250, 1190, ’165, 1130, 980, 880, 7l0cm'’. 'H NMR: óh(CDCI3) 1,32 (6H, t, J = 7Hz, (-OCH2CH3/2), 3,93 (2H, d, J = 8Hz, O-CH2P), 3,98 (2H, m, CH2CH2OCH2P), 4,16 (4H, m, /OCH2CH3/2), 4,39 (2H, m, N-OCH2CH2), 7,74-7,86 (4H, ftalidyl., H). Znaleziono: C-50,65;
Η-5,95; Ν-3,76%. C15H20NO7P. Obliczono: C-50,42; Η-5,64; Ν-3,92%. Znaleziono: m/z 358,1042 (ΜΗ+). C15H21NO7P. Obliczono: m/z 358, 1056.
c/ Związek dietylo 2-(aminoksy)etoksymetylofosfoniowy.
Do roztworu 10,25 g (29 mmoli) związku dietylo 2-/N-ftalimidoksy/-e:toksymetylofosfoniowego w 55 ml suchego dichlorometanu dodaje się 1,83 ml (34,4 mmola) metylohydrazyny. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej w czasie 2h, mieszaninę reakcyjną sączy się i odparowuje do sucha. Pozostałość poddaje się chromatografowaniu na żelu krzemionkowym (eluowanie dichlorometanem i metanolem 98:2) z otrzymaniem związku tytułowego w postaci oleju (6g 92%). IR:Vmax(filrn) 3480, 3320, 2995, 2920, 1600, 1445, 1390, 1370, 1240, 1170, 970cm'1. 'H NMR: <5h(CDC13) 1,35 (6H, t, J = 7Hz, (OCH2CH3/2), 3,8 - 3,95 (4H, m, O-CH2CH2O), 3,84 (2H, d, J = 8Hz, OCH2P), 4,21 (4H, dq, J = 7Hz, 7Hz, /OCH2CH3/2), 4,8 (2H, szer, s, D2O wymienne, NH2). Znaleziono: C-36,58; H-7,98; N-6,22%. C7H1fiNOsP. Obliczono: C-37,00; H-7,98; N-6,17%. Znaleziono: m/z 228,0987 (MH+). C7H19NO5P. Obliczono: m/Z 228,1002.
Sposób otrzymywania związków wyjściowych dla przykładów I i II. a/ 4-chloro-6-[2-/dietoksyfosforylometoksy/etoksyamino]-5-formamidopiiymiidyna. Mieszaninę 1,9 g (10 mmoli) 4,6-dichloro-5-formamidopirymidyny, 2,27 g (10 mmoli) związku dietylo 2-aminooksy/etoksymietylofosfoniowego i 2 ml (15 mmoli) tiretyloaminy w 50 ml suchego dioksanu ogrzewa się w temperaturze 100°C w czasie 4h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną sączy się i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eluuje początkowo dichlorometanem:metanolem 98:2, po czym dichlorometanem:metanolem 95:5) z otrzymaniem związku tytułowego w postaci oleju (2,7 g,70%).IR:vmax(film) 3200,2995,1690,1640, 1600,1570,1240,1165,1030 cm'1 1H NMR: <5h[(CH3)2SO + D2O] 1,33 (6H, t, J = 7Hz, (OCH2CH3/2), 3,76 (2H, m, -CH2OCH2OP), 3,86 (2H, d, J = 8Hz, OCH2P), 4,0 - 4,1 (6H, m, N-OCH2 + /OCH2CH3/2), 8,15 (1H, s, H-2). Znaleziono: C-37,10; H-5,52; N-14,27%; m/z 382,0807 (M+). Cia^HaOePCl. Obliczono: C37,66; H-5,27; N-14,63%; m/z 382,0809 (M+).
b/ 6-chloro-9-[2-/dietoksyfosforylometoksy/etoksy]puryna.
Roztwór 2,4 g (6,3 mmola) 4-chloro-6-[2-/dietoksyfosforylometoksy/etoksyamino]-5-formamidopirymidyny w 10 ml octanu dietoksymetylu ogrzewa się w temperaturze 120°C w czasie 45 min. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik wydziela się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 15 ml metanolu i dodaje 1 ml (0,880) amoniaku. Po 15 min. mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, a pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym (eluowanie dichlorometanem:metanolem 98:2). z otrzymaniem związku tytułowego w postaci oleju (2,15 g, 94%) IR:t/max(film) 3100, 3070, 2995, 1600, 1570, 1440, 1395, 1250, 1220,1170,1030,930,640 cm1. 1h NMR: <5H[(CD3)2SO) 1,23 (6H, t, J = 7Hz, (OCH2CH3/2), 3,88 (2H, d, J = 8Hz, OCH2P), 3,89 (2H, m, CH2OCH2P), 4,0 - 4,1 (4H, m, (OCH2CH3/2), 4,61 (2H, m, N-OCH2), 8,82 (1H, s, H-8), 8,97 (1H, s, H-2). Znaleziono: C-38,38; H-5,10; N-15,14%. C12H1sN4O5PCL 0,5H2O. Obliczono: C-38,56; H-5,l2; N-14,99%. Znaleziono: m/z 364,0703. Ci2Hi8N40sPCl. Obliczono: m/z 364,0701.
Przykład I. 9-[2-/dietoksyfosforylometoksy/etok.sy]adenina o wzorze 6.
Roztwór 1,45 g (4 mmole) 6-chloro-9-[2-dietoksyfosforylometoksy/etoksy]puryny w 20 ml etanolu nasycony gazowym amoniakiem ogrzewa się w ściśle zamkniętym pojemniku ze stali nierdzewnej w temperaturze 100°C w czasie 2h. Mieszaninę reakcyjrią chłodzi się do tempratury pokojowej, odparowuje do sucha i oleistą pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (eluowanie dichlorometanem:metanolem 90:10) otrzymując 0,25 g związku wyjściowego i 0,94 g (82% w stosunku do związku wyjściowego) związku tytułowego, który po rekrystalizacji z acetonu-eteru, ma temperaturę topnienia 74-76°C. UV: -3max(ETOH) 260nm (ε 13,500); IR: Vmax(KBr) 3308,3146,1669,1600,1538,1466,1416,1320,1301,1232,1206,1164,1129,1066,1053, 1039,1009,978 cm1; Ή NMR: <5h/(CD3)2SO/ 1,24 (6H, t, J = 7Hz, (OCH2CH3/2), 3,83 - 3,89 (2H, m, CH2OCH2P), 3,91 (2H, d, J = 8Hz, OCH2P), 4,0 - 4,15 (4H, dq, J = 7Hz, 7Hz, /OCH2CH3/2), 4,48 - 4,51 (2H, m, N-OCH2), 7,37 (2H, szer. s, D2O wymienne, NH2), 8,14 (1H, s, H-8), 8,34 (1H, s, H-2). Znaleziono: C-41,74; H-5,49; N-20,96%; m/z 345,1202. C12H20N5O5P. Obliczono: C-41,74; H-5,83; N-20,28%; m/z 345,1212.
158 762 11
Przykład II. 9-/2-/fosfonometoksy/etoksy/adenina o wzorze 7.
Do roztworu 0,63 g (1,83 mmola) 9-/2-dietoksyfosforylometoksy/etoksy/adeniny w 10 ml suchego dichlorometanu dodaje się 1,45 ml (11 mmoli) bromku trimetylosililowego i roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 2h. Rozpuszczalnik wydziela się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w 10 ml metanolu. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość powtórnie rozpuszcza się w metanolu i rozpuszczalnik odparowuje się z otrzymaniem stałej pozostałości. Po krystalizacji z metanolu i octanu otrzymuje się związek tytułowy, który po rekrystalizacji z metanolu i wody ma temperaturę topnienia 241-244°C (0,24 g, 45%). UV: Amax (EtOH) 259 nm (ε 13,500); IR:vmax(KBr) 3428,3312,3084,1644,1612,1484,1462,1455,1336,1294, 1278,1255,1215,1195,1104, 1060, 1046,1033,955,934,982 cm'1.1H NMR: ÓH^(CDa)2SO) 3,64 (2H, d, J = 8, 2Hz, OCH2P), 3,82 (2H, m, N-OCH2CH2O), 4,50 (2H, m, N-OCH2CH2), 7,42 (2H, szer, s, D2O wymienne, NH2), 8,15 (1H, c, H-8), 8,38 (1H, s, H-2), 10,0 - 4,5 (2H, szerokie, D2O wymienne PO(OH)2). Znaleziono: C-32,84; H-4,41; N-23,74%. CeH^HsOsP. H2O. Obliczono: C-33,01; H-4,19; N-24,06%.
Aktywność przeciwwirusowa
1. Badanie zmniejszania tarczki wirusów opryszczki Herpes simplex 1 i 2.
Komórki (Vero lub MRC-5) hodowano do zlewania się w wielopłytkach z 24 zagłębieniami (średnica zagłębienia =15 cm). Każdą z pojedynczych, osuszonych warstw komórek zakażano około 50 cząstkami zakażającymi wirusa opryszczki Herpes simplex 1 (HSV-1, szczep HFEM) lub wirusa opryszczki Herpes simplex 2 (HSV-2, szczep MS) w 100 μΐ solanki buforowanej fosforanem. Wirusa adsorbowano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po adsorbcji usuwano z każdego zagłębienia pozostałe inokulum i zastępowano je 0,5 ml pożywki Eagle'a MEM, zawierającej 5% surowicy nowo narodzonego cielęcia i 0,9% agarozy (A37). Po zżelowaniu agarozy dodawano rozcieńczenia badanego związku, które przygotowywano w pożywce Eagle'a MEM (zawierającej 5% surowicy nowo narodzonego cielęcia), przy czym na każde zagłębienie przypadało 0,5 ml ciekłego pokrycia. Badany związek rozcieńczano w taki sposób, żeby otrzymać następujące serie stężeń: 200, 60, 20, 6......0,06pg/ml, tak więc końcowe stężenie w próbie było zawarte w zakresie pomiędzy 100/zgml i 0,03/^yg/ml. Zakażone hodowle inkubowano w temperaturze 37°C w nawilżonej atmosferze z 5% CO2 do czasu , aż tarczki były wyraźnie widoczne (2 lub 3 dni dla komórek Vero, zwykle 1 dzień dla komórek MRC-5).
2. Badanie zmniejszenia tarczki wirusów wietrznej ospy-półpaśca Varicella Zoster. Komórki MRC-5 hodowano do zlewania się w wielopłytkach z 24 zagłębieniami (średnica zagłębienia = 1,5 cm). Każdą z pojedynczych, osuszonych warstw komórek zakażano około 50 cząstkami zakażającymi wirusa wietrznej ospy-półpaśca Varicella Zoster (VZV, szczep Ellen) w 100//1 solanki buforowanej fosforanem. Wirusa adsorbowano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po adsorpcji usuwano z każdego zagłębienia pozostałe inokulum i zastępowano je 0,5 ml pożywki Eagle'a MEM, zawierającej 5% dezaktywowanej cieplnie, cielęcej surowicy płodowej i 0,9% agarozy (A37). Po zżelowaniu agarozy dodawano rozcieńczenia badanego związku, które przygotowywano w pożywce Eagle'a MEM (zawierającej 5% dezaktywowanej cieplnie, cielęcej surowicy płodowej), przy czym na każde zagłębienie przypadało 0,5 ml ciekłego pokrycia. Badany związek rozcieńczano w taki sposób, żeby otrzymać następujące serie stężeń: 200, 60, 20, 6......0,06 pg/ml, tak więc końcowe stężenia w próbie były zawarte w zakresie pomiędzy 100 pg/ml i 0,03 //g/ml. Zakażone hodowle inkubowano w temperaturze 37°C w nawilżonej atmosferze z 5% CO2, do czasu, aż tarczki były wyraźnie widoczne (5 lub 6 dni).
Hodowle z 1 i 2 umieszczono w solance z formaldehydem, pokrycia agarozowe ostrożnie zmywano, a następnie jednowarstwy komórkowe wybarwiano fenolofuksyną. Do obliczenia tarczek posługiwano się mikroskopem przestrzennym. Obliczano IC50 (stężenie leku, które ogranicza liczbę tarczek utworzonych o 50% w stosunku do tej liczby tarczek, które pojawiają się w kontrolnych jednowarstwach wirusa) badanego związku. Dodatkowo badano jednowarstwy pod kątem występowania wyraźnej cytotoksyczności wywołanej lekiem. Zapisywano najniższe stężenie, przy którym występuje cytotoksyczność.
3. Badanie hamowania CPE (warstwa ustalona) dla lentinowirusów.
W pojedynczych zagłębieniach mirkopłytki z 96 zagłębieniami umieszczono 3 X 104 komórek splotowych naczyniówki owcy (SCP) w 100/1 pożywki Eagle'a MEM z solami Hanksa, zawierającej 10% dezaktywowanej cieplnie, cielęcej surowicy płodowej (FCS). Kiedyjednowarstwy ustaliły się (po 1 lub 2 dniach wzrostu) przemyto je 200/1 pożywki utrzymującej (pożywka Eagle'a MEM z solami Hanksa zawierająca 0,5% FCS) i zakażono 1(00/1 wirusa Visna (szczep K184) w pożywce utrzymującej (20TCIDso/ml). Próbki badawcze rozcieńczano pożywką utrzymującą w dalszych mikropłytkach z 96 zagłębieniami w zakresie 200 - 0,06/ig/ml przez 3-krotne etapy rozcieńczania. 100μ1 rozcieńczonych próbek przenoszono następnie bezpośrednio na jednowarstwy zakażone wirusem (dlatego też końcowy zakres stężeń wynosi 100 - 0,03/ig/ml) i inkubowano w temperaturze 37°C w nawilżonej atmosferze zawierającej 5% CO2 do czasu, aż wywołany wirusem CPE był maksymalny w nietraktowanych, zakażonych wirusem próbkach kontrolnych (zwykle 12-14 dni). Płytki umieszczano w solance z formaldehydem i wybarwiano fioletem metylowym. Wywołane wirusem CPE określano mikroskopowo i oznaczano minimalne stężenie próbki dające całkowitą ochronę jednowarstwy komórkowej (MIC).
Wyniki.
| ICso (μβ/ml) | MIC///^ml/ | |||
| Numer | Wirus opryszczki Herpes | Wirus wietrznej ospy-półpaśca | Wirus Visna | |
| przykładu | simplex | Varicella Zoster | Szczep K184 | |
| Typ 1 | Typ 2 | Szczep Ellen | w komórkach SCP | |
| Szczep HFEM | Szczep MS | w komórkach MRC-5 |
w komórkach w komórkach
| Vero | MRC-5 | |||
| I | >100 | >100 | >100 | 100 |
| 11 | >100 | 69 | 80 | 3 |
| IV | 1,1 | 0,08 | 0,06 | <0,003 |
| V | 59 | - | <3 | - |
| VII | >100 | >100 | 66 | 0,3 |
| VIII | >100 | >100 | 60 | 1 |
| X | 17 | 7,3 | 21 | <0,003 |
| XI | >100 | - | >100 | 30 |
| XII | 24 | - | <3 | 0,3 |
| XIII | 3,7 | - | 0,5 | <0,03 |
| XIV | <3 | - | <0,03 | <0,03 |
| XV | 29 | - | <3 | - |
Toksyczność. W stężeniach do 30/yg/ml żaden ze związków nie był cytotoksyczny dla jednowarstw komórkowych używanych w dowolnym badaniu.
Wzór 5
Wzór 6
Wzór 7
| 0 | @X2 0 |
| | CH2 | | CH2 I * |
| CHR3 | CHR3 |
| OR/ | OR/ |
| WZdR 1 | WZdR 1a |
- CH2 oxo
I 1/
CH2Px
WZ0R 3
0R6
I il/0R5
H'2 Oa
I ?
CH2 iHR3·
OR/
WZÓR k
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych puryny o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R1 oznacza grupę hydroksylową lub aminową, atom chloru lub grupę o wzorze OR7, w którym OR7 oznacza grupę Ci-ealkilową, fenylową lub fenylo Ci-2alkilową, w których dowolne ugrupowania fenylowe mogą być podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomu chlorowca, grupy Ci-4alkilowej lub Ci^alkoksylowej, R2 oznacza grupę aminową, albo jeżeli R1 oznacza grupę hydroksylową lub aminową, to R2 może również oznaczać atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksymetylową lub acyloksymetylową, R4 oznacza grupę o wzorze 2, w którym R5 i Re są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, grupy Ci-4alkilowej i ewentualnie podstawionej grupy fenylowej, albo R3 i R4 tworzą razem grupę o wzorze 3, w któiym Re ma wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że zamyka się pierścień imidazolu w związku o wzorze 4, w którym X oznacza grupę zdolną do cyklizacji, z wytworzeniem pierścienia imidazolu, taką jak grupa aminowa lub pochodna grupy aminowej, taka jak formyloaminowa, przy czym R'i, R'2, R'3 i R'4 oznaczają odpowiednio Ri, R2, R3 i R4, albo grupy lub atomy ulegające w nie przekształceniu, a następnie ewentualnie te podstawniki R'i, R'2, R'3 i/lub R'4, które są różne od Ri, R2, R3 i/lub R4, przekształca się odpowiednio w Ri, R2, R3 i/lub R4 i/lub przekształca się R'i, R'2, R'3 i/lub R'4, które oznaczają Ri, R2, R3 i/lub R4 w podstawniki Ri, R2, R3 i/lub R4 o innym znaczeniu.
2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym Ri oznacza atom chloru, R'2 oznacza atom wodoru, R'3 oznacza atom wodoru, a R'4 ma znaczenie podane w zastrz. i, przy czym wytwarza się związek taki jak 9-[2-/dietoksyfosforylometoksy /etoksy]adeninę, 9-[2-/fosfonometoksy/etoksy]adeninę, 9-[2-/dietoksyfosforylometoksy/etoksy] guaninę, 9-[2-/fosfonometoksy/etoksy]guaninę,9-{2-[etoksy/hydroksy/fosforylometoksy]etoksy}guaninę, 9-[2-/dietoksyfosforylometoksy/-3-hydroksypropoksy]adeninę, 9-[2-/dietoksyfosforylometoksy/^-hydroksypropoks^adeninę, 9-[3-/hrdroksr-2-/fosfonometoksr/propoksy]adeninę, 9-{2-[etoosy/hydroksy/fosforylometoksy]-3-hydroksypropoksy}adeninę, 9-[2-/dietoksr/osforrlometoksy/^-hydroksypropoksy^uaninę, 9-[3-hydΓoksy-2-/fosfonometoksr/propoksy]guaninę, 2,fr-diamino-9-[2-/dietoksyfosforylometoksy/etoksy]puIrrn^, 2,6-diamino-9-[2-/fosfonometoksy/ttfksrjpurrnę, 2-aminO[6-chloro-9-[2-/fosfonometoksr/etoksy]purynę, 2-amino-6-metoksr[9e2-/fosfonometoksr/etoksr]purrnę, 9-[/2-hydroksr[2okso-i ,4-dioksafosforanrlO[5/metoksyjguaninę i 2,6-diamino-9-[3-/hydroksy-2-/fosfonometoksr/propoksr]purynę.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878727988A GB8727988D0 (en) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | Novel compounds |
| GB888811575A GB8811575D0 (en) | 1988-05-16 | 1988-05-16 | Novel compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL276046A1 PL276046A1 (en) | 1990-01-08 |
| PL158762B1 true PL158762B1 (en) | 1992-10-30 |
Family
ID=26293121
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988281368A PL160927B1 (pl) | 1987-11-30 | 1988-11-28 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych puryny62) Numer zgloszenia,z którego nastapilo wydzielenie:276046 PL PL |
| PL1988276046A PL158762B1 (en) | 1987-11-30 | 1988-11-28 | Method for manufacturing new derivatives of purine |
| PL1988281367A PL160924B1 (en) | 1987-11-30 | 1988-11-28 | Method for manufacturing new derivatives of purine |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988281368A PL160927B1 (pl) | 1987-11-30 | 1988-11-28 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych puryny62) Numer zgloszenia,z którego nastapilo wydzielenie:276046 PL PL |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988281367A PL160924B1 (en) | 1987-11-30 | 1988-11-28 | Method for manufacturing new derivatives of purine |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0319228B1 (pl) |
| JP (1) | JPH02293A (pl) |
| KR (1) | KR890008141A (pl) |
| AT (1) | ATE113601T1 (pl) |
| AU (1) | AU617724B2 (pl) |
| DE (1) | DE3852008T2 (pl) |
| DK (1) | DK663588A (pl) |
| ES (1) | ES2064361T3 (pl) |
| FI (1) | FI885544A7 (pl) |
| GR (1) | GR3014910T3 (pl) |
| HU (1) | HU202244B (pl) |
| IE (1) | IE883550L (pl) |
| IL (1) | IL88518A (pl) |
| MA (1) | MA21450A1 (pl) |
| MY (1) | MY103502A (pl) |
| NO (1) | NO885313L (pl) |
| NZ (1) | NZ227104A (pl) |
| PH (1) | PH26927A (pl) |
| PL (3) | PL160927B1 (pl) |
| PT (1) | PT89098B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5247085A (en) * | 1987-11-30 | 1993-09-21 | Beecham Group P.L.C. | Antiviral purine compounds |
| EP0353955A3 (en) * | 1988-08-02 | 1991-08-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB8907173D0 (en) * | 1989-03-30 | 1989-05-10 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB8912043D0 (en) * | 1989-05-25 | 1989-07-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| EP0405748A1 (en) * | 1989-05-30 | 1991-01-02 | Beecham Group p.l.c. | Phosphonoderivative of purine with antiviral activity |
| US5208221A (en) * | 1990-11-29 | 1993-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives |
| GB9205917D0 (en) * | 1992-03-18 | 1992-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US5798340A (en) | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| CA2171868A1 (en) * | 1993-09-17 | 1995-03-23 | Petr Alexander | Method for dosing therapeutic compounds |
| GB9821058D0 (en) | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Univ Cardiff | Chemical compound |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3646049A (en) * | 1970-03-05 | 1972-02-29 | Merck & Co Inc | Acylaminobenzimidazole derivatives |
| CS263951B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Antonin Holy | 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation |
-
1988
- 1988-11-28 IL IL8851888A patent/IL88518A/xx unknown
- 1988-11-28 AT AT88311252T patent/ATE113601T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-28 PL PL1988281368A patent/PL160927B1/pl unknown
- 1988-11-28 ES ES88311252T patent/ES2064361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-28 PL PL1988276046A patent/PL158762B1/pl unknown
- 1988-11-28 PT PT89098A patent/PT89098B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-28 MA MA21693A patent/MA21450A1/fr unknown
- 1988-11-28 PL PL1988281367A patent/PL160924B1/pl unknown
- 1988-11-28 DK DK663588A patent/DK663588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-11-28 NZ NZ227104A patent/NZ227104A/en unknown
- 1988-11-28 MY MYPI88001372A patent/MY103502A/en unknown
- 1988-11-28 IE IE883550A patent/IE883550L/xx unknown
- 1988-11-28 EP EP88311252A patent/EP0319228B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-28 AU AU26311/88A patent/AU617724B2/en not_active Ceased
- 1988-11-28 DE DE3852008T patent/DE3852008T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-29 NO NO88885313A patent/NO885313L/no unknown
- 1988-11-29 JP JP63299785A patent/JPH02293A/ja active Pending
- 1988-11-29 FI FI885544A patent/FI885544A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-11-29 PH PH37871A patent/PH26927A/en unknown
- 1988-11-30 HU HU886112A patent/HU202244B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 KR KR1019880016027A patent/KR890008141A/ko not_active Ceased
-
1995
- 1995-02-01 GR GR940404074T patent/GR3014910T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI885544A7 (fi) | 1989-05-31 |
| MY103502A (en) | 1993-06-30 |
| PL160927B1 (pl) | 1993-05-31 |
| ES2064361T3 (es) | 1995-02-01 |
| EP0319228B1 (en) | 1994-11-02 |
| IL88518A (en) | 1994-02-27 |
| DE3852008D1 (de) | 1994-12-08 |
| NO885313L (no) | 1989-05-31 |
| PT89098A (pt) | 1988-12-01 |
| AU2631188A (en) | 1989-06-15 |
| FI885544A0 (fi) | 1988-11-29 |
| NO885313D0 (no) | 1988-11-29 |
| PH26927A (en) | 1992-12-02 |
| DK663588A (da) | 1989-05-31 |
| AU617724B2 (en) | 1991-12-05 |
| HU202244B (en) | 1991-02-28 |
| IE883550L (en) | 1989-05-30 |
| IL88518A0 (en) | 1989-06-30 |
| EP0319228A2 (en) | 1989-06-07 |
| MA21450A1 (fr) | 1989-07-01 |
| KR890008141A (ko) | 1989-07-10 |
| NZ227104A (en) | 1991-11-26 |
| JPH02293A (ja) | 1990-01-05 |
| EP0319228A3 (en) | 1990-05-16 |
| PL160924B1 (en) | 1993-05-31 |
| DK663588D0 (da) | 1988-11-28 |
| PL276046A1 (en) | 1990-01-08 |
| PL281368A1 (en) | 1990-05-28 |
| HUT50352A (en) | 1990-01-29 |
| PT89098B (pt) | 1993-03-31 |
| ATE113601T1 (de) | 1994-11-15 |
| DE3852008T2 (de) | 1995-03-23 |
| GR3014910T3 (en) | 1995-05-31 |
| PL281367A1 (en) | 1990-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5055458A (en) | Purine derivatives having antiviral activity | |
| CA2297294C (en) | Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives | |
| CA1340909C (en) | Purine derivatives and use thereof in therapy | |
| US4816447A (en) | Anti-viral guanine compounds | |
| JPH04230694A (ja) | ホスホナート類のプロドラッグ | |
| CA1276635C (en) | 9-(2-(hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)guanines | |
| NZ539264A (en) | Pre-organized tricyclic integrase inhibitor compounds | |
| US5356886A (en) | Antiviral phosphono-alken derivatives of purines | |
| NZ222553A (en) | Phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| PL158762B1 (en) | Method for manufacturing new derivatives of purine | |
| US5247085A (en) | Antiviral purine compounds | |
| PL150925B1 (en) | Purine compounds. | |
| US4965270A (en) | Purine derivatives | |
| AU3760793A (en) | Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues | |
| US5108994A (en) | Antiviral purine derivatives | |
| US5166198A (en) | Antiviral phosphonylalkoxy purines | |
| GB1569393A (en) | Purine derivates | |
| EP0130126A1 (en) | (S)-9-(2,3-dihydroxy-1-propoxymethyl) guanine and its acyl derivatives, their preparation and their application as antiherpetic agents | |
| CA2017648A1 (en) | Active compounds | |
| JP3072600B2 (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| EP0481320A1 (en) | Novel cyclobutane derivatives | |
| NL8004466A (nl) | Heterocyclische koolstofverbindingen met therapeutische eigenschappen. |