PL160924B1 - Method for manufacturing new derivatives of purine - Google Patents
Method for manufacturing new derivatives of purineInfo
- Publication number
- PL160924B1 PL160924B1 PL1988281367A PL28136788A PL160924B1 PL 160924 B1 PL160924 B1 PL 160924B1 PL 1988281367 A PL1988281367 A PL 1988281367A PL 28136788 A PL28136788 A PL 28136788A PL 160924 B1 PL160924 B1 PL 160924B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- hydrogen
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Sub-Exchange Stations And Push- Button Telephones (AREA)
- Electrically Driven Valve-Operating Means (AREA)
- Piezo-Electric Or Mechanical Vibrators, Or Delay Or Filter Circuits (AREA)
- Liquid Crystal (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Jib Cranes (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych pochodnych puryny ma^cych aktywność przaclowlrukowę, któro sy użyteczne Jako farmaceutyki.
Z europejskiego opisu patentowego nr A.242482 znana Jest grupa pochodnych guamny, ma^cych podstawnik 9-hądpoesyllkokkąlową, które aktywność przeclwwlrukową.
Obecnie stwierdzono, ze nowa, strukturalnie odmienna grupa związków również wykazu je aktywność ppzeclwwlrusooę.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o wzorze 1 1 ich dopuszczalne farmakologicznie sole, w którym to wzorze 1 Rj oznacza grupę hydroksylowy lub aminową, atom chloru lub grupę o ^^orsa OR·?, w którym R? oznacza grupę Cg_θalellowę, fenylowy lub fenylo Cg_^aH< iłowy, w których dowolne ugrupowania fenylowe mogy byc podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomu chlorowca, grupy Cg^alk1lowej lub Cj_, llkoekyloweJ, Rg oznacza grupę aminowy albo jeżeli Rg oznacza grupę hydroksylowy lub aminową, to Rg może również oznaczać atom wodoru, Rg oznacza atom wodoru, grupę hyipokkąmetylowy lub lsąloekąmetylową, R, oznacza grupę o wzorze 2, w którym Rg 1 Rg sy niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, grupy CJ_galeltooaJ 1 ewennualnie podstawionej grupy fenylowej, albo Rg 1 R, tworzy razem grupę o wzorze 3, w którym Rg ma wyżej podane znaczenie,
Jeżeli Rj oznacza grupę hydroksylowy a Rg oznacza grupę a^nowy, to zwiąsae o wzorze 1 jest pochodny guaniny, jeżeli Rg oznacza grupę aminowy a Rg oznacza atom wodoru, to
160 924 związek o wzorze 1 Jest pochodną adin^ny, Jeżeli Rg oznacza grupę hydroksylową a Rg oznacza atom w^c^t^rij, to związek o ^^orze 1 Jest pochodną hipoksontyny, a Jeżeli oba podstawniki Rj i Rg oznaczają grupy aminowe, to związek o wzorze 1 Jest pochodną 2,6-diaminopuryny.
Związki o wzorze 1 są często pochodnymi guaniny albo adeniny.
Stosownym przykładami grupy acylowej w podstawniku Rg, Jeżeli oznacza on grupę acyloksymetylową, są karboksylowa grupy acylowe, takie Jak Cj_galkanoil 1 benzoil, ewentualnie podstawiony w pierścieniu fenyoowym tak, Jak to niżej określono w odniesieniu do Rg/Rg. Korzystne grupy acylowe obejmują acetyl, propionyl, butyryl, heptanoil i heksanoil.
Stosowne przykłady Rg i Rg obejmują atom wodoru, grupę metylową, etylową, n- i izopropylową, η-, llrz.-, izo- i Illzz^^buty^lwrą i grupę fenylową ewentualnie podstawioną Jedną, dwiema lub trzema grupami lub atomami wybranymi spośród atomu chlorowca, takiego jak fluor, chlor i brom oraz grupy Cj_4alklioweJ lub Cj_4olkokzyliwet, w których to grupach część olkUowo jest dobrana z tych zestawionych wyżej dla R^Rg.
Przykłady R? obejmują grupę meylow?, etylową, η- 1 izopropylową, fenylową 1 benzylową, awentualnia podstawione Jednym lub dwoma takimi podstawnikami. Jak grupy metyliwe, etylowe, n- i izopropylowa, mθtoksylioa, etoksylowa, η- 1 lzopropoksylowa, atom fluoru, chloru lub bromu.
Przykładami dopuszczalnych farmakologicznie soli związku o wzorze 1 są kwasowe sole addycyjne utworzone z dopuszczalnym farmakologicznie kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas ortof09ioiooy 1 kwas siarkowy. Dopuszczalne farmakologicznie sole obejmują również te sole, które są utworzone z zasadami organicznym, korzystnie z aminami, takimi Jak βtaniloamlny lub diaminy, a także z metalami alkalicznymi, takimi Jak sód 1 potas.
□oko że związki o wzorze 1 zawierają grupę fosfo^^^^ową, odpowwednie sole obejmują sole meetOi, takie Jak sole metli alkaUcznych, na przykład sodu lub potasu, sole Meali ziem alkalccznych, takie Jak sole wapnia lub magnezu i sole lm^niioe lub podstawione amoniowe, na przykład sole z niższymi alkUaaminami, takimi jak artetyiaaminl, hydroksyyniższymi olkUoaminami, takimi Jak 2-hydrikzyotyloaonlaa, Uie-/2-tydrokβyoaylo/oamino lub tris /2-hydrokoyetylo/=amino.
□ost oczywiste, że niektóre związki o wizorze 1, zwłaszcza te, w których Rg me inne znoczonie niż etom wodoru, maaą contruo asysoerii 1 z togo powodu mogą istnieć w więcej niż jednej postaci saireoizomβrycznθt. Sposobem według wynalazku otrzymuje się wszystkie te formy pojedyncze, Jek rówjnież ich mieszaniny, wliczając rocemoty. Izomery mogą być wydzio= lane znanymi metodami ^ϋθ3θθ9Γ8ί1οζηγοί lub przy użyciu czynnika iiadaióCceegOi Alternatywnie, pojedyncze izomery mogą być wytwarzane przez asymetryczną syntezę z zastosowaniem chiralnych związków.
Związki o wzorze 1 i ich sole z metalami olkaUcznymi mogą tworzyć solwaty, takie Jak hydraty, również wytwarzane sposobem według wynalazku.
Winno być oczyiwste, że Jeżeli Rj we wzorze 1 oznacza grupę hydroksylową, to związek istnieje w domlnuJąieJ postoci toutomarycznej określonej wzorem lo.
Sposób według wynalozku wytwarzanio związków o wzorze 1 i ich soli dopuszczalnych farmakologicznie polego no poddaniu związku o wzorze 4,w którym Y oznacza grupę o^^nową lub Cj_galkoksylową cyklizocjl pirymidynowej z wytworzeniem pierścienia pitymldynooegi maOącego poc^^^own^k 2-Rj , co daje związek o wzorze 1, w którym Rj oznacza grupę hydroksylową, o oznoczo grupę aminową, przy czym podstownnki r'-j , R. oozaozaOę odpowiednio podstawniki
Rg 1 R^, albo grupy, bądź atomy ulegające w nie przekszzałceniu, a następnie o Ue Jest oo wskazane albo konieczne na przekształceniu R’^j i/lub R*' jJeeU ss inne niż Rg i/lub R^, w
Rg l/uub R^ i/lub na przekasza^eniu Ri/lu b R'4. któ re oiznoczo<} odpowiednio Rg i/Ub
R., w inne podstoontkl Rg i/uub R.«
Przykłady przekształceń różnych grup są następujące: R*g - Rg.
o/ Grupo R*3 oznaczająco grupę hydroksymetyłową może być przekształcono w Rg będące grupą ecyloksymetyo ową przez znane reakcje ocylowanio.
160 924 b/ Grupa R*3 może być chronionę grupę hydroksymetylową, którę nożna znanymi netodarni odblokowania przekształcić w Rg będęce grupę hydroksymetyloną.
Odpowiednie przykłady grup ochronnych 1 ich usuwania opisano w europejskim opisie patentowym Α-2424Θ2. Szczególnie odpowiednia grupy ochronne obejmuję grupę benzylowy usuwanę przez w^odooni^r^].e katalityczne z użyciem palladu/węglu w 60% kwasie octowym, grupę octanową usuwanę przez hydrolizę kwaśną w 2M HCl w etanolu a*lbo grupę Iirrz.bbutylo· dimetylosilioowę, usuwalnę przez działanie 80% kwasu octowego w podwyżezonej tem^pre^ltume około 90°C.
K'4 - *4 a/ Jeżeli Rg i Rg w grupie R^ sę różna od wodoru, to mogę być przekształcone w Rg i Rg będęce atomami wodoru przez użycie reagenta odestryfikujęcego, takiego Jak bromek tnme e yloaiUowy w rozpuszczalniku aprotycznym, takim Jak 01chlotoretαn lub dimetyloformamid, w temperaturze otoczenia, tak Jak to opisano C. E. McKenna i wsp. 3· C. S. Cham. Comra.,
19719, 739.
Selektwnę konwersję Jednego z podstawników Rg i Rg w atom wodoru można przeprowadzić przez traktowanie Jonem o^t^(^ro-ttθno'^)^m w sposób opisany przez Rabinow^za 3ACS 1960, 82, 4564.
b/ R4 może być atomem wodoru, który może zostać przekształcony w R4 przez działanie zwięzkeem o wzorze QR4, w którym Q oznacza grupę odszczepialnę a R4 ma wyżej podane znaczenie. Grupa Q oznacza korzystnie tosyloksyl. Warunki tej reakcji obejmuję 1/ wstępna utworzenia alkoholanu z użyciem zasady takiej Jak wodorek sodu w aprotycznym rozpuszczalniku, na przykład diretyloforramldole, 1 ii/ reakcję z QR4 w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia. Reakcja ta została opisana przez A. Holy*ego 1 in,, Collect. Czach. Chem. Comm.,
1982, 47, 3447. W tym przypadku Rg 1 Rg sę korzystnie różne od atomów wodoru.
c/ R*4 może być atomem wodoru, który może zostać przekształcony. Jeżeli Rg oznacza grupę hydroksymeeylowę, w R4 oznaczejęce grupę CHgPO/OH/ORg/ przez działanie ClCHgPClg, a następnie zasadę, po czym ORg, prowadzone według metody opisanej przez A. Holy*ego 1 in., Czech. Chem. Commi, 1985, 50, 1507, tamże 1987, 52, 2775.
Winno być oczywiste, że powyższe przekształcenia mogę być dokonywane w dowolnym pożądanym lub koniecznym porzędku, przy uwzł<?dr^i-eniu Jaki ostatecznie zwięzek o wzorze 1 chce się otrzymać.
Związki wyjściowe o wzorze 4 można otrzymać według metod opisanych w europejskim opisie patenonym nr 242 482. Wyjściowe związki o wzorach 4, w których R*4 oznacza R4 określono w odniesieniu do wzoru 1, uważa się za nowe.
Dopuszczalne farmakologicznie sole wytwarza się w znany 6posób, na przykład w przypadku kwasowych soli addycyjnych przez reakcję z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym.
Winno być oczywiste, że sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania zwięzku o wzorze 1, w któyym Rg oznacza grupę hydroksymβeylowę, obejmujęcego odblokowanie zwięzku o wzorze 1, w którym grupa CH w Rg jest w postaci chronionej Korzystne metody odblokowania, jak wspomniano wyżej , obejmuję usunięcie grupy benzylowej octanowej lub Iirrz.-uutyoodnetylos 1I1lowej.
Sposób według wynalazku obejmuje również wytwarzanie zwięz^ów o wzorze 1, w którym oba podstawmki Rg 1 Rg oznaczaję atomy wodoru, polegajęce na odestryf skowaniu odpowlednlego zwięzku o wzorze 1, w którym Rg 1 Rg ozneczaję takę sarnę grupę alkioowę lub eoβnlualnie podstawionę grupę fenylową.
Związki wytwarzane lpolo-er według wynalazku maję potencjalne zastosowanie do leczenia zakażeń wywołanych przez wirusy, zwłaszcza wirusy herpes, takie Jak wirusy opryszczki herpes simplex typ 1, herpes suple* typ 2, wirus wietrznej ospy-półpeśca, wirus EpsteinaBarra i cytomegalowmus oraz lentiwiruty, takie Jak visna wirus 1 ludzki wirus niedoboru odporności. Omawiane zwięzki mogę być również inhi-itoaari wirusów nowotworotwórczych i mogę być potencjalnie użyteczne w leczeniu chorób nowotworowych, takich Jak rak.
160 924
S
Zwlązk1 otrzymane sposobem według wynalazku mogę być preparowana do stosowania w postaci kommpozyji farmaceutycznych. Kommpozyje tekle zawierają związek o wzorze 1 lub Jego dopuszczalną farmakologicznie sól razem z dopuszczalnym farmakologicznie nośnikiem lub rozczynniklam.
Kornmpoycje, które nadają sią do podawania ludzon drogą doustną, przygotowuje sią w postaci syropu, tabletek lub kapsułek. /eaeji k^mpoz^e Jest w postaci tabletek, to możne do niej używać dowolny nośnik farmaceutyczny nadający sią do przyrządzania kompozycji stałych tego typu, ne przykład stearynian magnezu, skrobią, laktozą, glikozą, ryż, mąką i kredą. Ko«molycJe tego typu mogą również mieć postać kapsułek do połykania, na przykład z żelatyny, która zawierają związek albo mogą mieć postać syropu, roztworu lub zawiesiny. Odpow0θdnimi, ciekłymi nośnikami farmaceutycznymi są alkohol etylowy, gliceryna, solanka i woda, do których aożna dodawać w celu otrzymanie syropu środki zapachowe i barwiąca. Związki mogą być również stosowane w postaci nadającej sią do wstrzykiwania, czyli w połączenlu z Jałowym, cie^ym nośnikiem. K^mpozyje mogą mieć również postać odpowiedni* do stosowanie na skórą lub do oczu.
Koi^ppoj^t^^e do zewnętrznego stosowania na skórą mogą mieć postać kremu, płynu do przemywanie lub uśśi. Takie preparaty mogą być zwykłymi, dobrze znanymi ne przykład takimi Jak opisane w kslążkech o farmaceutykach i kosmykach. Jak Harry*s Co8mpjieology opublikowana przez Leonard Hill Books i British Pharmacooaaja.
^^(^pooz^t^^e do okraplania do oczu mogą być zwykłymi preparatami typu kropli ocznych dobrze znanych w farmacji albo preparatami typu maśśi.
Korzystnie kop^^^j^t^^e zawierające onnwOanc związek czynny mnją postać dawki jednost kowoj , elbo w pewnych innych formach tak przygotowanych, żeby m^^ły być podawane Jako pojedyncze dawwk, Właściwa Jednostka dawl^i^ii^^r^jLa może zawierać od 50 mg do 1 g składnika czynnego, ne przykład 100 do SOOmp. Gawlki takie mogą być podawane 1 do 4 rezy dziennie lub cząściej 2 lub 3 rezy na dzień. Skuteczna dawka związku będzie ne ogół zawarta w zakresie od 1,0 do 20 mp/kg wagi ciała dziennie, e częściej 2,0 do 10 mp/kg dziennie.
Przy podanych wyżej poziomach dawkowiania nie występują żadne niedopuszczalne skutki toksykologiczne.
Leczenie chorób wirusowych u ludzi i zwierząt polega na podawaniu człowiekowi lub yoleryąclu sku^cc^r^·^e, nietoksycznej ilości związku o wzorze 1 lub Jego do^t^E^^^^t^J^nsj farma ^logicznie soli.
□ok wspomniano, związek o wzorze 1 i Jego dopuuzczolne farmakologicznie sole są substancjami czynnym terapeutycznie, zwłaszcza w leczeniu z^eżeń wirusowych. Przypuszcza sią równez, te związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują ecąθΓgliznj działanie przecowoirusowe w połączeniu z Interesonami, e kopinscja produktów zawierających te dwa składniki przeznaczona do podawania kolejno lub Jednocześnie tą sarną, bądź inną drogą, noże być z korzyscią stosowane w celach ieizniczcih.
Nastąpi^ące przykłady ilustrują sposób według oynąśśyku, ś ą^stępująij po tabeli przepisy są ilustracją o^toar^^śniś związków pośrednich.
Przykłady I- XVI. Nastęoująij związki otrzymano w lpieaąc sposób. Tabela 1
| Numer przykładu | 1 1 | R2 | 1 *4 · | Tjmnojaturś 1 tloąijąiα °C ( | |
| - - - - - -1 - | |||||
| 1 | ' 2 ' | 3 | 1 4 . | 5 ' | 6 1 |
| | I | 1 | ||||
| I | 1 nh2 , | H | i H ' | P/O//OE t/2 . | 74-76 i |
| II | • NH2 · | H | * H , | P/O//OH/2 ' | 241 - 244 ' |
| III | ' OH ' | NH2 | * H i | p/O//OEt/2 J | 176 - 178 ' |
| IV | 1 0H 1 | nh2 | i H * | P/O//OH/2 . | 275 - 278 i |
| V | ' OH 1 | NH2 | 1 H 1 | P/O//OH/OE t/ ' | 244 - 246 * |
| VI | ' NH2 ' | H | , CH2OH ' | P/O//OEt/2 ; | blado żółty olej , |
| VII | • nh2 1 1 i | H | ' CH20H t | P/O//OH/2 ' | 197 - 203 ' |
160 924
c.d. tabeli 1
| 1 u | 1 | -1 - - _ _ · , 2 | I | 3 | ' 4 | a . Λ . | 5 | 1 6 |
| «II | , n/2 | i | / | • C/pO/ | l | P/0//0H//0E t/ | ' 90 - 95 | |
| IX | i O/ | i | nh2 | ' C/,OH | a 1 | P/O//OEt/2 | ' 129 - 133 | |
| X | ' O/ | I | N/2 | , ch2oh | l | P/O//OH/2 | , > 300 | |
| XI | 1 nh2 | i | N/2 | 1 / | a | P/OZ/OEt^ | 1 139 - 141 | |
| XII | 1 N/2 | i | nh2 | | H | l | P/O//OH/2 | , > 300 | |
| XIII | 1 Cl i | i i | N/2 | i / | a | P/O//CH/2 | 1 190 - 195 | |
| xiv | ' 0C/3 | i | N/2 | l / | a a | P/O//OH/2 | , białe ciało | |
| i | i | stałe | ||||||
| XV | • O/ | i | N/o | wzór 3 | , biała bezposta/ | |||
| i | i | clowe ciało | ||||||
| i | a | a | a | 1 stałe | ||||
| XVI | i N/2 | L | NH2 | ' C/-OH | a | P/0//O//2 | kremowe ciało | |
| a | 1 stałe | |||||||
| U W | . J . | 1.--------J |
Sposób otrzymywania z przykładu X - Metoda A a/ Oietylo/” 2-benzyloksy-l-bbenzyloksymetylo/etoksy J/matylofosfonlan.
Pęcherzyki suchego, gazowego HCI przepuszczano 1 godzinę przez ochłodzony lodem roztwór l,3ddbennzylok8ypropan-2-llu /26 g, 0,092 eda/ i paraformaldahydu /2,75 g,
0,092 w suchym dichlorometenie /100 ml/. Otrzymeny roztwór suszono /MgSO^/ i odparowano do sucha, otrzymujęc olej. Dodano fosforyn triatylu /15,7 ml, 0,092 i otrzymanę mieszani.nę 16 goi^^in mieszano 1 ogrzewano w temperaturze 140°C, Otrzymenę ciecz rozpuszczono w octanie etylu i przemyto roztworem w^(^(^rlw^t^lLanu sodu. Fazę organicznę prze myto solankę, suszono /MgSO4/ i odparowano, otrzymujęc ruchliwy olej, który chromatografowa™ na żelu krzemionkowym /50t50 heksan/octan etylu Jako aluant/, otrzymujęc tytułowy zwięzek Jako bezbarwny, ruchliwy olej /19,7 g, 51%/, IR t f~agx /błona/ 3055 , 3020 , 2900, 2960, 1470. 1450 13», 1305, 1255, 1095, 1050, 10», 970, 620, 770, 735, 700 cm1.
XH NM?: f/ClClg/ 1,3 /6H, t, 3 - 7 Hż, P-ZOOC^/y/?/, 3,6 /4H d, 2 X CH^CH^h/, 3,6 4,05 /1H, m, CH/, 4,05 /2/, d, 3 - 9Hz, OCHgPP, 4,0 - 4,3 /4/, Bi, P-/OCH/CH////. 4,55 /4/, s, 2 x 0C/2Ph/, 7,33 /10H, s, 2 x Ph/O Ola C22/31P0g obliczono: C 62,54, / 7,42? znalezo^noi C 62,75, H 7,61, m/z ι C22H3^Og obliczony 422, 1858, stwierdzono //*/ 422, 1664.
b/ Oietylo £ 2-hydroksy-l-//ydlokθymtt/lo/βtok/y J^i^i^^ylofosfoni^^n i O.etylo/ 2bθnzyllk8y=l-//ydlokθymθtylo/ttoksy /matyłofos fonion.
Oo roztworu dietylo/” 2-benzyllks/-l-/ben/yloS/mmttyl^o/^^U^ksy /^me^/lof οεfonianu /15,5 g, 36,7 mm da/ w etanolu /200 dy/ zawierajęcym ślad metanolowego HCI /1 dy/, dodano 10% Pd-C /1,5 g/. Mieszaninę poddano przez 6 dni działaniu wodtoru w temperaturze otoczenia i pod ciέnlentem atmosferycznym. Odsączenie i odparowanie rozpuszczalnika dało olej, który chromatogratowano na żelu krzemionkowym /θUuθntθm był dichlorometan/metanol 95:5, następnie 92:8/,po czym otrzymano eter Jednobenzylow/ /3,65 g 305%/ i diol /2,73 g, 305%/.
Oane dla dniu. IR i/,. /błona/ 3400, 2980, 2940, 2920, 1650, 1480, 1445, 1390, 1370, 1295 1230, 1165, 1120, 1020, 960, 680, 620, 780 cm A. A/ NMR: 0// /C^^ss0 J 1·23 /6/, t,
- 7/z, /OCH/CC//^, 3,25 - 3,6 /5/, m, C/2C/C/2/. 3,94 /2H, d, 3 - 6,2 Hz, OCH/PJ 4,0 4,2 /4/, m, /OCngCCg/jj/, 4,56 /2H, br. s, 020 wyirmanialn/, 2 x OH/, m/z: cgH20°gp obliczony 243,0996, stwierdzono 243,0986 /M ♦ /*/.
Dane dla eteru Jednobenzylowego. IR:fi„w /błona/ 3395, 2980, 2900, 2860, 1475, 1450, 1390, | πβχ ·1 i γ1365. 1240, 1160, 1090 1050 1020 , 970 . 810 , 775 . 730 , 695 cm Α. αη NM?: 0^ /ĆDg/^O J 1,21, 1,20 /6/, 2 x t, 3 - 7/z, 7/z, /0-C/2C/3/2/, 3,5 - 3,7 /5/, m, CH/jCC/yj-/, 3,95 /2/, d, d, 3 - 6,8 /z, OC/2P/, 4,0 /4/, m, /OCH 2^3/3/· 4,49 /2/, s, OCH/Ph/, 4,68 /1/, t, O^ wymmanialn/ na OH/, 7,2 - 7,5 /5/, m, Ph/. Ola 015/2^56ρ·0,4 /20 obliczono: C 53,06, H 7,67, znaleziono: C 53,11, / 7,94. m/z? Cl5/2806h obliczony 333,1467, stwierdzono 333,1472 /M ♦ /♦/,
160 924 c/ Oletylo/-2-benzyloksy-l-/N-ftaliai.dokeymetylo/etokay Jrnatylofoefoman,
Oo roztworu dietylo 2-benzylokey-l-/hydro0symieylo0-eto08y_^eatylofosfonianu /3.5 g, 10,5 mula/, N-/ydroksyftallildu /1,72 g, 10,5 limie/ i trifenylofosiny /3,04 g,
11,6 obola/ w suc/ym THF /60 ml/ dodano azodiO/rboOsylan dletylu /1,82 il, 11,6 immla/. Mieszaninę reakcyjny pozostawiono w temperaturze otoczenia na 5 dni, a następnie odparowano do suc/a. Otrzymany pozostałość rozpuszczono w eterze elkowym i na 16 godzin pozostałom w ^meraturze 5°C. Wytrącone oryształy tlenku trifenylofosfiny odsączono 1 od^row/no do suc/a przasycz eterowy oyrzymując olej· Po c/romitograf11 na żelu krzθilonlowym /eluent/ //ksen/octan etylu w stosunku 50:50, następnie 30:70, a potem 20:80/ ltΓZllano tytułowy zw^ze0 JaOo bezbaroną olej /4,1 g, 8<0%/. IR :Τ(ηβχ /błona/ ^60, 3020, 298<3, 2930,
2920, 1790, 1743, 1465, 1450, 1370, 1253, 1190, 1163, 1130, 11(03, 1080, 1353. 1030, 970,
870 , 820 , 780 . 740 , 700 cm1. 1H NMR: 5 yCOdy 1.30 /6^ t. 3 « 7Hz. /OCH^Hy^ 3,7 /2H, d, O 5Hz, CHCH20CH2Ph/, 4,0 - 4,25 /7H, i, , OCH2Ph, CH2CHCH2/, 4,36 /2H,
i. CH2ON/, 4.56/2H, a, 0CH2Ph/, 7,30 - 7,35 /5H, br. a, Ph/, 7,74 - 7,9 /4H, m. aromatyczny H italimidowy/. m/zt Η^Η,^θΝΟθΡ obliczony 477,1553, stwierdzono 477,1548 /M*/.
d/ Oietąll/l-lOlnoo0sąlefylo-2-benząll0sąβtlksy/lefyąoiosionlan .
Do roztworu dietylo/ 2-bθnzyloksyąl·/N-ttallmiloksymθtyll/ftoksy H^metą1liosioni.t· nu /4 g, 8,4 lOllB/ w suc/ym dic/lorometanie /40 il/ dodano lθfylo/ądrazyną /0,54 ml, 10,1 ιι!^/ w temperaturze otoczenia i całość nesz/no 2 godziny. Roztwór przesyczono i przeeycz odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w eterze i pozostawiono na noc w temperaturze 5°C. 0d6ączlnl wytrycne ciało stałf, przeocz otty/rowam a pozo8tałość c/rliatogralowano na żelu Orzeiionlcowyi /eluent 98:2 dic/lorometan/ieeand/, otrzymując tytuocwy zwiyzeO Jako bezbaΓoną olej. /2,7 g, 92%· XH NMR : 6 yCOCCy 1,32, 1,33 /6^ 2 x t, P-ZCO^CHyy 3 5 _ 3,65 /2H, i, CC20NC2/. 3,78 /2H, d, CHjOCHyh/, 3,95 - 4,1 /3H, i, 0CH2P ♦ CH2CHHCy, 4,1 4,3 /4H, i, P-ZOC^CHy 2/, 4,53 /2H, s, CiC^Ph/, 5,0 - 6,0 /2H, br. s, 020 wymięłaby, l/Hy, 7,27 - 7,35 /5H, i, aromatyczny H/. m/z: Η^Η^ΟΟθΡ obliczony 347,1498, stwierdzono 347.1516./M*/.
9-/2-/0feloksilosloąyllmetoksy/-3-hydlokąeplopo0są y-guanina /przykład IX/.
Roztwór 9-y 3-tcetl0sy-2-/dlθloksylosloąyllmftoksy/-propoksy J-2-/ bis-IIIrz. buto0są0arboną1o/amlnl /-·mmθloksypuryną /0,28 g, 0,43 iiumoe/ w etanolu /4 ml/ i 2M HCl /1 il/ ogrzewano 5 godzin w temperaturze wrzenia pod c/łodnicy zwrotną, Roztwór oc/łodzono i ldeaΓootnl do sucha. Otrzymany pozostałość c/rolatlgrafoo^anl na żelu krzemlonlo'.'.ym /wstępnie absorbowano na żel krzemionkowy w etanolu, 80:20 dic/loroietan: metanol stoslwtną jako eluent/, otrzylując 9-/2-/deeloSąiloiloΓllmmyloSąy/-C-HydrokąePrpook6y^guamny Jako blado żółte ciało stałe /0,08 g, 47%.
Związek z przykładu X lyrzmmtnl ze związku z przykładu IX w sposób opisany poprzednio Jako metoda A.
Aktywność przeclowiruslwa.
1. Badanie zmniejszania tarczki wlι^ι^sί^o opryszczki Herpes semelfx 1 i 2.
Komirki /(/ero lub M?Rc5/ /odlwtno do zleotlet się w wielopłytkac/ z 24 z/głębieιι/ιι /średnica zagłębienia « 1,5 cmi. Każdy z pojedynczych osuszonyc/ warstw komórek z/k/ż/no około 50 czystk/mi ztOtżtJącyml wirusa opryszczki Herpes sllelfx 1 szczep
HFEM/ lub wirusa opryszczki Herpes siiplex 2 /HSV-2, szczep IM/ w 100 /jl solanki builrlotlfJ fosforanem. Wirusa tdzlrbowtnl 1 godzinę w temperaturze pokojowee. Po adsorpcji usuwan z każdego zagłębienia pozostałe mokului i zastępow/rn je 0,5 il poZywki Eaglo’/ MEM. zawie·· rającfj 5% surowicy nowo narodzonego cielęcia i O,£% /garozy /A37/. Po zz/low/niu agarozy dldtwtno rozcieńczenia badanego zw^zku, które przygllowywtlo w pożywce Eagle’/ MEM /zewie· rająceJ 5% surowicy iowo narodzonego cielęcia,/, przy czyi na każde zagłębienie przypadało 0,5 ml ciekłego pokryci/. Badany związfk rozcieńczano w t/Oi sposób, żeby otrzymać następuJyce serie stężeń: 200, 60, 20, 6 .... 0,06/jg/il, t/O więc końcowe stężenie w próbie było zawarte w zakresie pomiędzy 100/Ug/il i 0,03 jg/il. Zakażone /odowle inkubow/n w temperaturze 37°C w nawilżmy łme^r^ z 5% C02 do czasu, aż tarczł były wyraźni-e w^oczne /2 lub 3 dni dla komórek Vern, zwykle 1 dzień dla komórek WCc-/.
160 924
2. Badanie zmniejszenia tarczki wirusów wietrznej ospy-półpaśca yaricella Zoster.
Komórki W?C-5 hodowano do zlewanie się w wieloplytkach z 24 zagłębieniami /średnica zagłębienia = 1.5 cm/. Każdą z pojedynczych, osuszonych warstw komórek zakazano około 50 cząstkami zakażającymi wirusa wietrznej ospy-półpaóca yaricella Zoster /VZV, szczep Ellen/ w 100/ul solanki buforowanej fosforanem. Wirusa adsorbowano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po adsorpcji usuwano z każdego zagłębienia pozostałe inokulum 1 zastępowano Je 0.5 ml pożywki Eagle'a MEM, zawierającej 5% dezaktywowanej cieplnie cielęcej surowicy płodowej 1 0^S% agarozy /A37/. Po zżelowaniu agarozy dodawano rozcieńczenia badanego związku, które przygotowywano w pożywce Eagle*a MEM /zawierającej 5% dezaktwowanej cieplnie cielęcej surowicy płodotwee/, przy czym na każde zagłębienie przypadało 0,5 ml ciekłego pokrycia. Badany związek rozcieńczono w taki sposób, żeby otrzymać następujące serie stężeń: 200 , 60 , 20 , 6 .... 0,06>ug/ml, tak więc końcowe stężenia w próbie były zawarte w zakresie poalędzy 100/ug/ml i 0,03 Mig/ml. Zakażone hodowle inkubowano w temperaturze 37°C w nawilżonej atmosferze z 5% COj do czasu, aż tarczki były wyraźnie widoczne /5 iub 6 dni/.
Hodowle z 1 1 2 umieszczano w solance z formaldehydem, pokrycia agarozowe ostrożnie zmywano, a następnie Jednowarstwy komórkowe wybarwiano fenolofuksyną. Oo obliczenia tarczek posługiwano się mikroskopem przestrzennym. Obliczono 1CgQ /stężenie leku, które ogranicza liczbę tarczek utworzonych o 50% w stosunku do tej Uczby tarczek, które pojawiają się w kont rolnych Jednowarstwach wirusa/ badanego związku. Dodatkowo badano Jednowarstwy pod kątem występowania wyraźnej cytotoksyczności wywianej lekiem. Zapis^ano najniższe stężenie, przy którym występuje JytotoksyJznorć.
3. Badanie hamowrnia CPE /warstwa ustalona,/ dla lentmawiruaów.
W pojed^cz^h zagłębleniach mikropłytki z 96 zagłębieniami umieszczono 3 χ 104 komórek splnowych naczyniówki owcy /SCP/ w 100/ul pożywki Eagle^ MEM z solami Hanksa, zawierającej 10% dezakt^wowanej cieplnie cielęcej surowicy płodowej /FCS/· Kiedy Jednowarstwy ustaliły się /po 1 lub 2 dniach wzrostu/, przemyto Je 200 ajI pożywki utrzymującej
Eat^^e*a MEM z solami Hanksa zawierająca 0,5% FCS/ 1 zakażono 100/ul wirusa Vlsna /szczep Κ1Θ4/ w pożywce utrzymującej /20 TCIOgo/ml/. Próbki badawcze rozcieńczono pożywką utrzymującą w dalszych mikropłytkach z 96 zagłębieniami w zakresie 200 = 0,06xig/ml przez 3-krotno etapy rozcieńczania. 100 a1 rozcieńczonych próbek przenoszono następnie bezpośrednio na Jednowarst^^^ zakażone wirusem /dlaeego też końcowy zakres stężeń wynosi 100 - 0,03 -jg/rnl/ i ©kubei-tano w u^sraturze 37°C w nawilżonej atmosferze zawiera^ce.} 5% C0j do czesu, aż wywołany wirusem CPE był maksymalny w nie trak o owa nyc h, zakażonych próbkach kontrolnych /zwykle 12 - 14 dni/. Płytki umieszczono w solance z formaldehydem i nybarwiono ©DeBeom metylowym. Wy^t^^ane wirusem CPE określano mikroskopowo i oznaczano ministężenie próbki dające całkowitą ochronę Jednowarstwy komórkowej /MIC/.
| Wyniki | IC50 //jg/ml/ | MIC /ug/ml/ | ||||
| Tabela | 2 | |||||
| I | Numer | 'l* - -- -- -- -- . Wirus opryszczki. Herpes simpleM | ( Wirus wietrznej | Wirus Visna | ||
| 1 | przykładu- _ „ , · ΙϊΕ-ł. | 1 | ΙϊΕ-2- | ospy-półpasca 1 ^^ruella Zoster | Szczep K184 w komórkach SCP | |
| 1 1 1 | 1 Szczep HFEM w 1 komórkach Vero 1 | 1 1 Γ | Szczep MS w komórkach MRC-5 | Szczep Ell^en w 1 komórkach MRC-5 ‘ Γ “ - -- -- -- - | ||
| 1 | 1 | 1 > 100 | 1 | > 100 | 1 > 100 | 100 |
| 1 | II | 1 > 100 | 1 | 69 | 1 80 | 3 |
| 1 | HI | 1 > 100 | 1 | >100 | 1 51 | 10 |
| 1 | 1V | . 1.1 | 1 | 0,08 | , 0,06 | < 0,003 |
| l | V | 1 59 | 1 | - | i 3 | - |
| 1 | VI1 | i > 100 | 1 | >100 | ' 66 | 0,3 |
| VIII | 1 > 100 | 1 | > 100 | 1 60 | 1 | |
| X | 1 17 | 1 | 7.3 | 1 21 | < 0,03 | |
| X1 | ; >W0 1 | 1 1 1 | - | \ > 100 I | 30 |
160 924
c.d. tabeli 2
| r ; i | 1 2 | 1 | 3 | 1 | 4 | 1 1 | 5 | 1 |
| ' XII | · 24 | ł 1 | - | 1 1 | < 3 | 0,3 | ||
| 1 XIII 1 | i' 3.7 | 1 | - | I | 0,5 | , < | 0,03 | |
| i XIV | , < 3 | 1 | - | I | < 0,03 | ' < | 0,03 | |
| 1 XV | · 29 | 1 | - | 1 | < 3 | 1 | - | |
| 1 | _ 1 - _ | . - u · | 1 |
Toksyczność
W stężeniach do 30/Ug/ml żaden ze związków nie był cytotoksyczny dla Jednowerstw komórkowych używanych w dowolnym badaniu.
O i
ch9
I Ł CHRo I J 0R4
Wzór 4
160 924
| 0 | I1 |
| 0 CH2 chr3 OR4 | n^n-r2 0 1 CH2 ĆHR3 OR| |
| Wzór 1 | Wzór 1a |
| -CH2 0 1 a / CH2P ORg | 1 ?/0R5 CH2P. ORg |
| Wzór 2 | Wzór 3 |
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (2)
1. Sposób ^^twar^ama nowych pochodnych puryny t wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 Rg oznacza grupę hydroksylowy lub aminową, atom chloru lub grupę o wzorze OR?, w którym R? oznacza grupę Ci_galkilowy, fenylowy lub fenylo Cg_^alitilowę, w których dowolne ugrupowania fenylowe nogy być podstawione Jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomu chlorowce, grupy Cj_4alklooweJ lub Cg_,
-alkoksylowej, Rg oznacza grupę a^^nows, albo Jeżeli Rg oznacza grupę hydroksylowy lub aminową, to Rg noże również oznaczać atom wodoru, Rg oznacza atom wodoru, grupę hydroksymatylowę lub acyloksymetylowę, Rg oznacza grupę o wzorze 2, w którym Rg 1 Rg sy niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, grupy C^galkioowaJ i ewentualnie podstawionej grupy fenylowee, albo Rg i R, tworzy razem grupę o wzorze 3, w którym Rg me wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że zwięzak o wzorze 4, w którym Y oznacza grupę aminową lub Cg_gβlkokkąlową a Rg 1 R* oznaczajy odpowwednio Rg 1 R, określone powyżej albo grupy lub atomy ulegające przekształceniu w nie, poddaje się cylklzacji pirymidynowej, z wytworzeniem pierścienia pirymidynowego ma^cego p^<^£^taw^lk 2-Rj, przy czym otrzymuje się zwiyzek o wzorze 1, w którym Rg oznacza grupę hydroksylową, Rg oznacza grupę aminową, a następnie ewen^e^ie podstawniki R*g i/lub R*4 , które sy różne dla Rg i/lub R4, przekształca się odpowiednio w Rg 1/lub R4 i/bb przekształca się R*r i/lub r'4, kntre oznaczajy Rg i/bb R, w inna Rg i/kb R,, ewenhalnie podstawnnki Rg i Rg preekszaałc a się w podstawniki Rg 1 Rg o innym znaczeniu.
2. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że RykąkzacJl Rodddda się zwiyzae o wzorze 4, w którym R'3 oznacza atom wodoru, a pozostałe symbole mały znaczenie podane w zastrz.l, przy czym iwytwarza się związek o wzorze 1, w którym Rg oznacza grupę NHg, Rg oznacza otom wodoru, Rg oznacza etom wodoru, a R, oznacza grupę P /0/ /OH/g.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878727988A GB8727988D0 (en) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | Novel compounds |
| GB888811575A GB8811575D0 (en) | 1988-05-16 | 1988-05-16 | Novel compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL281367A1 PL281367A1 (en) | 1990-05-28 |
| PL160924B1 true PL160924B1 (en) | 1993-05-31 |
Family
ID=26293121
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988276046A PL158762B1 (en) | 1987-11-30 | 1988-11-28 | Method for manufacturing new derivatives of purine |
| PL1988281367A PL160924B1 (en) | 1987-11-30 | 1988-11-28 | Method for manufacturing new derivatives of purine |
| PL1988281368A PL160927B1 (pl) | 1987-11-30 | 1988-11-28 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych puryny62) Numer zgloszenia,z którego nastapilo wydzielenie:276046 PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988276046A PL158762B1 (en) | 1987-11-30 | 1988-11-28 | Method for manufacturing new derivatives of purine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988281368A PL160927B1 (pl) | 1987-11-30 | 1988-11-28 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych puryny62) Numer zgloszenia,z którego nastapilo wydzielenie:276046 PL PL |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0319228B1 (pl) |
| JP (1) | JPH02293A (pl) |
| KR (1) | KR890008141A (pl) |
| AT (1) | ATE113601T1 (pl) |
| AU (1) | AU617724B2 (pl) |
| DE (1) | DE3852008T2 (pl) |
| DK (1) | DK663588A (pl) |
| ES (1) | ES2064361T3 (pl) |
| FI (1) | FI885544A7 (pl) |
| GR (1) | GR3014910T3 (pl) |
| HU (1) | HU202244B (pl) |
| IE (1) | IE883550L (pl) |
| IL (1) | IL88518A (pl) |
| MA (1) | MA21450A1 (pl) |
| MY (1) | MY103502A (pl) |
| NO (1) | NO885313L (pl) |
| NZ (1) | NZ227104A (pl) |
| PH (1) | PH26927A (pl) |
| PL (3) | PL158762B1 (pl) |
| PT (1) | PT89098B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5247085A (en) * | 1987-11-30 | 1993-09-21 | Beecham Group P.L.C. | Antiviral purine compounds |
| EP0353955A3 (en) * | 1988-08-02 | 1991-08-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB8907173D0 (en) * | 1989-03-30 | 1989-05-10 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB8912043D0 (en) * | 1989-05-25 | 1989-07-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| EP0405748A1 (en) * | 1989-05-30 | 1991-01-02 | Beecham Group p.l.c. | Phosphonoderivative of purine with antiviral activity |
| US5208221A (en) * | 1990-11-29 | 1993-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives |
| GB9205917D0 (en) * | 1992-03-18 | 1992-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US5798340A (en) * | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| WO1995007919A1 (en) * | 1993-09-17 | 1995-03-23 | Gilead Sciences, Inc. | Method for dosing therapeutic compounds |
| GB9821058D0 (en) | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Univ Cardiff | Chemical compound |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3646049A (en) * | 1970-03-05 | 1972-02-29 | Merck & Co Inc | Acylaminobenzimidazole derivatives |
| CS263951B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Antonin Holy | 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation |
-
1988
- 1988-11-28 DK DK663588A patent/DK663588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-11-28 PL PL1988276046A patent/PL158762B1/pl unknown
- 1988-11-28 IL IL8851888A patent/IL88518A/xx unknown
- 1988-11-28 PL PL1988281367A patent/PL160924B1/pl unknown
- 1988-11-28 DE DE3852008T patent/DE3852008T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-28 MY MYPI88001372A patent/MY103502A/en unknown
- 1988-11-28 IE IE883550A patent/IE883550L/xx unknown
- 1988-11-28 PL PL1988281368A patent/PL160927B1/pl unknown
- 1988-11-28 MA MA21693A patent/MA21450A1/fr unknown
- 1988-11-28 AT AT88311252T patent/ATE113601T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-28 NZ NZ227104A patent/NZ227104A/en unknown
- 1988-11-28 EP EP88311252A patent/EP0319228B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-28 ES ES88311252T patent/ES2064361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-28 AU AU26311/88A patent/AU617724B2/en not_active Ceased
- 1988-11-28 PT PT89098A patent/PT89098B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-29 PH PH37871A patent/PH26927A/en unknown
- 1988-11-29 FI FI885544A patent/FI885544A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-11-29 JP JP63299785A patent/JPH02293A/ja active Pending
- 1988-11-29 NO NO88885313A patent/NO885313L/no unknown
- 1988-11-30 HU HU886112A patent/HU202244B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 KR KR1019880016027A patent/KR890008141A/ko not_active Ceased
-
1995
- 1995-02-01 GR GR940404074T patent/GR3014910T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT89098A (pt) | 1988-12-01 |
| ATE113601T1 (de) | 1994-11-15 |
| MY103502A (en) | 1993-06-30 |
| DK663588D0 (da) | 1988-11-28 |
| NO885313D0 (no) | 1988-11-29 |
| DK663588A (da) | 1989-05-31 |
| HU202244B (en) | 1991-02-28 |
| PL160927B1 (pl) | 1993-05-31 |
| NZ227104A (en) | 1991-11-26 |
| JPH02293A (ja) | 1990-01-05 |
| PH26927A (en) | 1992-12-02 |
| DE3852008D1 (de) | 1994-12-08 |
| IL88518A (en) | 1994-02-27 |
| GR3014910T3 (en) | 1995-05-31 |
| EP0319228B1 (en) | 1994-11-02 |
| ES2064361T3 (es) | 1995-02-01 |
| AU2631188A (en) | 1989-06-15 |
| NO885313L (no) | 1989-05-31 |
| HUT50352A (en) | 1990-01-29 |
| FI885544A0 (fi) | 1988-11-29 |
| FI885544A7 (fi) | 1989-05-31 |
| KR890008141A (ko) | 1989-07-10 |
| EP0319228A3 (en) | 1990-05-16 |
| PL281368A1 (en) | 1990-05-28 |
| MA21450A1 (fr) | 1989-07-01 |
| PL281367A1 (en) | 1990-05-28 |
| EP0319228A2 (en) | 1989-06-07 |
| IE883550L (en) | 1989-05-30 |
| PL276046A1 (en) | 1990-01-08 |
| PL158762B1 (en) | 1992-10-30 |
| DE3852008T2 (de) | 1995-03-23 |
| AU617724B2 (en) | 1991-12-05 |
| IL88518A0 (en) | 1989-06-30 |
| PT89098B (pt) | 1993-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79851B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 9-(1,3-diacyloxi-2-propoxmetyl) puriner. | |
| CA1305140C (en) | Protected n -9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guanine derivatives | |
| CA1172633A (en) | Derivatives of guanine | |
| DE69033335T2 (de) | DC-88A-Derivate | |
| US4855466A (en) | Purinyl cyclobutanes | |
| JP2743099B2 (ja) | 炭素環状ヌクレオシドおよびヌクレオチド | |
| US4798833A (en) | Guanine derivative | |
| EP0343133B1 (en) | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation | |
| US5688778A (en) | Nucleoside analogs | |
| NZ526632A (en) | Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same | |
| JPH0680061B2 (ja) | 新規なプリン誘導体 | |
| KR100232619B1 (ko) | 사이클로프로판 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| CH676712A5 (pl) | ||
| PL150926B1 (en) | Purine compounds. | |
| EP0005357B1 (en) | N-(benzothienopyrazol)-amides and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU617724B2 (en) | 9-(2-(Phosphonomethoxy)Ethoxy) Purine derivatives, intermediates and use as pharmaceuticals | |
| AU3760793A (en) | Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues | |
| CN1921867B (zh) | 用于治疗hiv感染的膦酸核苷衍生物 | |
| AU2004234110A1 (en) | Heterocyclic compounds for use in the treatment of viral infections | |
| GB2099424A (en) | Isoprenylamine derivatives | |
| GB2084152A (en) | Antiviral agents their preparation and use | |
| US5166198A (en) | Antiviral phosphonylalkoxy purines | |
| EP0294069A2 (en) | Purine compounds, process for their preparation, intermediates and pharmaceutical compositions | |
| GB2098613A (en) | Polyisoprenylamine derivatives | |
| AU2947789A (en) | Pyrimidine and purine 1,2-butadiene-4-ols as anti-retroviral agents |