PL159766B1 - Sposób wytwarzania nowego krystalicznego jednowodzianu 1-karbacefalosporyny PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowego krystaliczne- go jednowodzianu 1-karbacefalosporyny o wzorze 1, znamienny tym, ze odczyn roztworu wodnego zawierajacego zwiazek o wzorze 1 doprowadza sie do wartosci pH okolo 2-7. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowego krystalśznego jednowodzianu 1-karScefalosporyny o wzorze 1.

1-Karbarafalosporyna o ^wzorze 1, w Mórym ^gwiazdka wskezuje aśolutną Itonfigurację R, jeet rawyai eMyśotykiem ⁷ -lkMatowym o eilnyo śiałaniu ^po ^podaniu doustnym. Antybiotyk ten opisano np. ^{w op}isie patenśwym St. Zjedn. Am. nr 4 335 211. Bezwod^ postać tego zwiąra zku oznaczono tutaj symbolem LY213735.

Krystbiiczny jednondzien ^LY21³735 jest Przystnym do stosowania w farmacji wodzianem ^związku ΙΛ213735. Jednowodzian ten stanowi ^pożądaną postać zwi^ązku LY213735, ^uż^yteczną ^przy ^wyt^wai‘^zaniu różnych postaci dawkowanych antybiotyku. Jednowodzian etanowi trwałą, łatwą w ^użytkowaniu postać ^związku ^LY213735, Móry dMychczas trudno ^było oczyścić i otrzymać w prałaci nedającej się do silosowania w farmacji.

^Jednowoćzian ^związku ^o wzorze 1 mo^że istnieć w postaci soli wewnętrznej.

^Spoeobem według ^wynalazku wytwarza się kr^yataliczny lub mikrokrystaliczny jednowśzian ^związku ^{o w}zorze ¹, przy czym Przystnie jest to Pystaliczny jednowodzian d^ający dyfrakśgrarn rentgenowski /metoda proszkowa/ przedstawiony w tapli 1. DyfraMogram apśządzono przy ^użyciu leaipy z tarczą miedzianą i filtrem niMowym /długość fali A = 1,5406 x 10~¹⁰ rn/.

W taśli 1, a także ^w tabMach ² i ³, d ranacza odległość m^dzypłaszczyznową, a I/Ij raracza intensywność względn^ą.

d /m χ 10~10/	I/Il
1	2
12,99	0,17
10,76	1,00
9,11	0,33
7,43	0,14
6,65	0,12
5,75	0,05
5,24	0,04
5,06	0,16
4,87	0,24
4,74	0,23

159 766 /Tabela 1 - c.d./

1	2
4,41	0,23
4,30	0,18
4,13	0,12
3,9O	0,27
3,59	0,22
3,37	0,53
3,20	0,12
2,94	0,10
2,86	0,06
2,73	0,06

Sposób wytwarzania nowego krystalśznego jednowodzianu śkarbacefalosporyny o wzorze ¹ polega według wynalazku na tym, te odcz^yn roztworu wodnego zawierającego związek o wzorze ¹ doprowadza aię do wartości ^pH około 2-7«

Jako zwi^ązlci ^pośrednie służąca do wytwarzania zwi^ązku o wzorze ¹ i jego lcryatalicnnego jednowodzianu stosuje aię nowe ^kr^yataliczne solwaty jedno- i ^dwu/N,N-dwumetyloformamiś^/ związku o wzorze 1, nazwane sśótowo o^dpowie<lnio solwatami jedno /DMF/ i ^dwu/DMF/.

Krystaliczny jednowodzlan można więc wytwarzać z solwatu jedno/DMF/ lub dwu/Dtff/. Np. solwant dwiu^DOT/ wraz z wers eni rniern czterooodontym i niewielką ilością stężonego kwasu solnego łączy się z wodą. Po rozpuszczeniu się zawiesiny roztwór chłodzi się /do olcoło ¹0°C/ i powoli fiodwyższa się wartość ^pH /dodając taką zasadę jak trójetyl.oamina/ az ^powstanie zawiesina /korzystnie ^pH wynosi 3,6/. Substancję stałą /jednowodzlan/ oddziela się ^przez filtrację, przemywa i raszy w zwykły sposiób. Alternatywnie, solwat jedno /DMF/ można ^przeprowadzió w jednowodzlan w warunśch ^podo^bn^ych ^do warunków ^przerniany solwatu dwu/DMF/. Po dodaniu zasady pH roztworu jedno /D^MF/ wzrasta do wyższej wartości niż ^pH roztworu solwatu dwu/DMF/ /np. ^pH 5,8/ w przy^pad^ku dodania ^podobnej ilości zasady.

Krystaliczne solwaty jedno- i dwu/N.N-dwumetylofonnamidowy/ związku o wzorze 1 ^wyt^warza się w reakcji 7 yS ^π^ηο-związku o ptólnym wzorze 2, w śóryrn oznacza ^grupę ZEibepieczającą grupę śrbośylową, ze lodkiem acylującym o ptólnym wzorze 3, w którym X oznacza grupę odszczepiającą się, a ^r2 oznacza ^grupę zatbezpieczającą, w dwumetyloformeunidzie, po której usuwa się ^grupy zabezpieczające.

Krystaliczny solwat dwu/DMF/ można wytworzyć taK, że odczyn roztworu solwaru dwu/DW*/ związku o wzorze 1 w mieszaninie dwummetloforraamidu i wody /9 : 1, objętościowo/ doprowadza się do wartości około 5-6.

Krystaliczny solwat dwu/DMF/ można wytworzyć przez dodanie przeciwrozpuszczalnika do stężonego roztworu dwurnmtylofomrnamidowego zawierającego solwat jednoDDMF/ związku o wzorze 1.

Korzystne są krystalizzne solwaty jednoDDMF/ i dwu/DMF/, dające dyfraktogrmmy rentgenowskie przedstawione odpowiednio w tabelach 2 i 3, sporządzone podobnie jak dyfraktogam przedstawiony w tabeli 1.

159 766

Tabela 2

d /m x 10~10/	!/Il
1	2
13,18	0,12
10,90	1,00
7,69	0,11
6,80	0,07
6,02	0,20
5,37	0,07
5,12	0,10
4,90	0,07
4,69	0,27
4,37	0,43
3,93	0,25
3,57	0,15
3,40	0,23
3,22	0,10
3,08	0,05
2,85	0,07
2,74	0,15

Tabela 3

d /a χ 1010/	I/l!
1	2
20,1	0,03
12,44	1,00
10,27	0,07
8,58	0,0S
6,91	0,03
6,60	0,05
6,23	0,08
5,43	0,13
4,74	0,05
4,41	0,09
4,19	0,40
3,62	0,05

159 766

Tabela 3 - c.d.

1	2
3,52	0,05
3,39	0,03
3,34	0,03
3,14	0,10
3,02	0,07
2,86	0,06

Krystaliczny jednowodzian związku o wzorze 1 nadaje się do wytwarzania środków farraa^ceutycznych zawierających ten krystalfozny jednowodzian jako subst^cję ^czynną °raz jeden lub ^więkazą liczbę farmakologicznie ^dopuszczalnych nRników lub zaróbelc. Takie ^środki farmaceutyczne w szczególności są uż^yteczne w leczeniu zRażeń bakteriami Ram-docatnimi i Gram-ujemnymi u ludzi i zwierz^ąt ciepłokrwistych. Zawierają one odpowiedni nośnik lub zaróbkę oraz terapeutycznie sicuteczną ilość jednowodzianu LY21373⁵· ,Y przypadku środków do podawania ^doustnego /takich jak tabletld lub kapsułki/ określenie Rpowiedni nośnik lub zarób^kaⁿ oznacza zwykłe zaróbki, takie jak Rodki wiążące n^p. syro^p, guma arabska, folatyna, sorbit, tragakanta, ^poliwinylopirolidyna /Povidone/, metyloceluloza,etyloceluloza, sól sodowa ^karbo^ksymetyloceluloz^y, hydroksypropylometyloceluloza, sacharoza i skrobia, wypełniacze i nośniki; n^p. slkrRia kukurydziena, folatyna, laktoza, saReroza, celuloza mikrokrystaliczna, ^kaolin, mamiit, fosforan dwuwapniowy^, ctilorek sodow^y i ^kwas alginow^y, Rodki dezintegralujące^, takie jak sól sodowa ^kroskarmeloz^y, celuloza mi^krokr^ystaliczne, skrot)ia (kukurydziana, sR sodowa ^glikolanu skrobi., kwae alginowy i różne Rodki zwilżające, takie jak laurylosiarczan sodowy^, oraz Rodki ^poślizgowe, takie Jak sfoarynian magnezowy: i inne stearyniany metali, ^kwas stearynowy, ^płyn siliknnow^y, talk, woski, oleje i (krzemionka koloidalna. Mo^żna również stosować ^środki smakowo-zapachowe^, taicie jak olejek miętowy, olejek ze starzęśli lub olejek wiśniowy. Poż^ądane może b^yó dodanie Rrwnika ^by nadać postaci dawkowanej Rrdziej esfotyczny wygląd względnie ułatwić id^tyfi^kację produktu. TabletR można też ^powlekać stosując dobrze znane metod^y.

Środki farmaceutyczne mog^ą mieć również postać ciekłych ^preparatów do ^p°dawania doust^neg°. ^Kog^ą to ^być wodne lub olejowe zawiesiny, roztwory,emulsje lub s^yropy ^albo. ^suche ^piOs^zki do łączenie z wod^ą lub innymi odRwiednimi nośnikami ^przed użyciem. W przypadku takich ciekłych preparatów do podawania doust:nego określenie odpowiedni ^śnik lub raróbka ozra^cza ^znene dodatki takie jak Rodki sus^penduj^ące, np. ^guma rabska, metyfoceluloza, hydra^ksyet^ylo^celuloza, RrRksymetyloceluloza, celuloza z solą s°óow^ą karbok^-zeeylocelulozy /Avicel/, ^żywica Rantanowa lub skrobia, Rodki słodzie, takie jak saRerara, syro^p, ^glu^koza, sacharyra, sorbit luo ^for metylowy ?;-L,-C\-aspart^ylo-L-fenyloalaniny, środki zwilżające, takie ;εκ laurylosiarczan sodowy, olej silikonowy, różne środki powierzchniowo czynne Pluromics lub gliceryna, konserwanty, takie jak p-hydrcksybenzoesany mtjilu, propylu lub butylu lub kwas sorbinowy, barwniki, środki smakowo zapachowe, takie jak kwas cytrynowy, oleje. ze starzęśli lub cytrynien socowy i sole, ta<ie jak chlorek sodowy, oraz woda, estry i oleje, takie jak olej migdałowy, frakconowanj olej kokosowy, uwodorniony olej ręcznikowy, lecytyna, stearynian glónowy itp.

Śr^{odki f}ar^mace^utyczn^e '..orą też ^byó Rockami ^do podawanie d^ożyl^oe^go. Rozpuszczalny ^w wodzie jednowodzian można rozpuścić w jednym z powszechnie stosowanych płynów do podawania dożylnego i podawać przez iniuzję. ,/ przypadku srodkcw do podawania dożylnego określenie 'odp^iedR ^nosⁿi^k 3.ub ^{zeróbken o}z^necze taide pł^yny ^jak fizjologiczna ^olaoka^{, rkz}t^wÓΓ

Ringera lub 5‘ roztwór dekstrozy.

159 766

Środki do stosowania miejscowego można sporządzać przy użyciu odpowiednich nośników lub zaróbek, takich jak ^podłoża hydrofobowe i hydrofilowe, ^do których roleżą maści, kremy lub ^płyny do ^przemywania.

Weteryroryjne środki farmaceutyczne zawierające Icrystaliczny jednowodzian można ędawać zwierzętom hodowlanym w ^paszy lub wodzie do ^picia. śdnowodzianroi możnsi rodaó ^p°stać ^pre^par^atu do ^podawania dosutkowego ^przy u^życiu od^powiednich nośików lub roróbek, takich ^jak ^podłoża umożżiwia^jące długotrwałe lub szyśie uwalnianie substancji czynnej.

Kr^ystalicznernu jednowodzianowi związku o wzorze i można też rodawzaó postać dawkroaną, ^wpr^owadza^jąc d^o jaoowych fiolek jatowych torebek z tworzywa sztucznego z przegrodą lub jałowych ampuśk zamykan^ych hermetycznie. Ilość jednowodzianu ^w postaci ^dawkowene^j moś wynosić olcoło 100 mg - 10 ^g.

Troapeutycznie skuteczna ilość ^krystalicznego jednowodzianu ^wynosi śoło 2,5 - ^{70 m}g/^kg wagi ciała. Ilość ta na ogół odęwiada dawce oltoło 1.-5 g/dzień ^w przypadku śrrołego człowieka.

Wskazaną świtę jednowodzianu można ^pośwać w jednej lub icilku d^awk^ach dzieroś. ^Tryb le^cz^enia ^przy użyciu omawianych preparatów może wymagać ^pośwania w przedłużonym śrroie czrou, n^p. w ciągu kilku dni lub w ciągu ²~3 tygodni.. Ilość jednowodzianu pśawrana w da^wce lub całkowita ^pośwana ilość zależy od takich czynników jak rodzaj i nasilenie zakażenia, ^wiek i o^gólny ston zdrowia pacjento oraz tolerancja pacjento i drośoustroju- zakażającego lub drotinoustrojów zakażających na jednowodzian.

Korz^ystną ^grupę ^preparatów farmaceutycznych stanowią ^preparaty zawierające śpowiedni nośnik lub zaróbkę i ^kr^ystaliczny jednowodzian dający dyfraktogram rentgenowski ^przedstawiony w taśli ¹.

Wynalazek ilustrują ęniższe ^prz^ykład^y, w których skrót DMF oznacza dwume^tyloformamid, a widmo NMR oznacza widmo magnet^ycznego rezonansu jądrowego.

W opisie widm NUR stosowano nastę^pujące skr^ót^y: s - signelt, d - dublet, dd - dublet; du^bletów, t - triplet;, q - kwartet im- multiplet.

'Widma NMR uzyskano stosując ^przyrząd śneral Electric QE-300 /300 MHz/. Przesunięcia cśmiczne <5 wyrażono w częciach na milion wz^glęaeca czterometylosilanu.

Przykład I. Wytwarzanie solwato dwu/DMF/ LY213735·

A. Acylowanie.

8¹,² ml DMF ośłodzono do temperatury -20°C i dodano doń 5,70 ^g /19,£34 mmo^oa/ 2-/R/-2-/p-hydro^ksyfenylo/-²-^’‘/Z/-l-metoksy^kar^bonylopropan-l-ylo-l_7 aminooctanu sodowego^, otrzymując zawi^esin^ę. Zawiesinę ocitłodzono do -45°C. iWartość ^pH roztworu wynosiła około 7,5. Do zaiwiroiny dśaro ⁰,2 ml lcwasu metanoeulfonowego /17,1%, 3,08 mmoto/, a następnie 0,054 ml dwumeylośnzyloaUny /13%, °,37 mmoto/ i ¹,42 rnl. /18,4 mmoś/ śloromrówczanu metylu, ^przez cały czas śrzymiijąc zawiesinę w temperaturze ęniśj -45°C. Zawiesinę mieszano w ciągu ⁵⁰ rUrot w te^mperaturze od -50° do -45°C. Do zawiesiny dodano roztwś 6,33 ^g /18,4 eπlota/ ⁷-/R/-7-^emino-3-chloro-l-k2bb£-l-desti3-3-fe^eemo^eεbboksylanu-4 ^nitoobenz^u w 20 ml DMF^, utrzyemjąc zawiesinę w tempersturze ^poni^żej -45°C. Za-wiesinę mieszano w ciągu 1,5 ^godziny, p^o czym ^ogrzano w ciągu ¹⁰ minut do °°C, śrzyrnując zacylowany ^odukt.

B. Usuwanie grup zabezpieczających.

Do roztworu otrzymanego w części A powyżej dodano 6,48 ml wody, 11,6 ml stężonego kwasu solnego i 3,34 g /51,05 mnmla, 2,83 równoweżniki/ pyłu cynkowego, utrzymując mieszaninę w 1;e^mper^aturz^e 0-].0^oC. Mieszaniny reakc^yjn^ą mieszano w :e^m^er^^^turze ^kojowej w ciągu około 5 godzin, uzyskując czerwonopomarańczowy roztwór o wartości pH 3,8. Po dodaniu 3,9 ml stężonego kw=su solnego mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze około ²⁰°,C. Mieszrotoę reakcyjaą ron.łośono ś ¹⁵°C i je^j wartość ^pH ziwiększono <°d 0,9^{9 do 2,}9 dodając trójetylaaminę /około 14 m/. Mieszaninę mieszano w ciągu 15 minut, po czym przesączono przez bibułę ,'/hatmane i filtr szklany, który przemyto 10 ml S??F. Przesącz umie^szczono ^w c^z/st^ej Itolroe, ^ocn.łodzon^o ś ¹⁵°^C i odczyn roztworu do^ow^zono ś wartości pH 4,6 dooając trójeυ}Ίθ3ηί^. Roztwór zaszczepiono kryształami LY213735· Zaszczepiony

159 766 roztwór mieszano w ciągu 30 mi nut i jego odczyn doprowadzono do wM^tośoi pH 5,6 dodając trój etyloaminę. Mieszaninę mieszano ^w ciągu ³⁵ tanut, p^{o c}zym przesączono. Oddzieloną a^ubsta^ncję stałą ^wy^suszono ^pod ^próżnią w temperaturze pokojowej w taągu ^{3 d}ni, torzymiijąc 2,99 ^g /32,4%/ etawatu dwu/DMF/ LY213735.

Wysuszony solwat dwu/DMF/ LY213735 zdyspergowano w 30 ml mieszaniny 9:1 DMF i wody i od^czyn «wietany dtorowadzono do wartotoi p^H i.,1 dtoając stężony ^kwas solny· Zawiesinę mtosza— ^no w taągu około 10 taiiut aż d^{o p}owstania roztworu, Wartość p^H roztworu powoli zwiększono do ⁵,6 d^oda^jąc trójetyloarninę i utrzyrnująo roztwto w temperaturze ⁵°C. Po osiągnięoiu wartośoi ^pH ⁵,6 taeszaninę mieszano w ciągu ³0 minut, po «ym ^Ją przesączono. Oddzieloną substan^cję stałą ^ysuerono pod próżnią w temperaturze pokojowej w oiągu 24 g°dzin, otrzymując krystaliczny solwat dwu/DMF/ Ιι^γ213735·

Widmo NMR /300 MHz, DgO/DO,/ δ ^: θ,¹ /^a, 7^H/ /nadmiar DMF Λ ^7,6 /2H, d/, ^7,1 /2H, d/, ⁶,5 /1H, d/, 6,3 /IH, s/, 4,0 /1H, m/, 3,1 /25H /DMF/, a/, 2,9 /27H/DMP/, e/, 2,6 /2H, m/.

Przykład II. Wytwarzanie solwatu jedno/DMF/ Ιι^γ213⁷³⁵.

A. Acylowanie.

W atmostorze «otu 40,57 ^g /14^2 mmola/ 2-_Jfil/-2-/p-hydroksyfenolo/-2-2^- /Z/- 1-metoks^tkarbon3^l.opi^,oi^en-].-y]^o-1_7aMi:^nooct^iłnu sodowego zdyspergowano w 578 ml D^MF ochłodzonego d^o -20°C. Zawiesinę ochłodzono do -45°C i za ^mocą strzykawki dodano do niej ⁰,33 ml /5,14 moto/ kw^asu aetαnoθulfonowe^go^, 0,41 ml /2,69 mmoto/ dwumetyllbθnzyloaainy i 1^0,62 ml //137,4 mmooa/ ohloromrówczanu Pto«as dodawania roztwór w DMF utrzymywano w temperaturze od -45 do -50°C. Powstałą zawiesinę mieszano w ciągu 1.5 minut w temperaturze -50°C.

Po dodaniu w ciągu 5° ta.ⁿut roztworu 1²8,4 mola 7-/^/-7-amino-3-chloro-l-karba-l-destia-3-ceSamokarbokθylanu-4 ^p-ni‘tK^benz^ylu w ¹⁹⁰ ml DMF mieszaninę reakc^yjną mieszano w tem^per^aturze -45°C w ciągu 2 ^godzin. Mieszaninę reakc^yjną o^grzano to -10^oC w ciągu ²0 minut:, otrzymując roztwór zacytowanego ^produktu z za^bez^pieczoną grupą ^karbo^ks^ylow^ą.

B. Usuwanie ^grup zabezpieczających i (krystalizacja

Do roztworu o-trzymanego w czętoi A ^powyżej dodano w ciągu 1.5 minut 48,8 ta wody,

8^7,3 ml stężonego ^kwasu solnego i ²5^,18 ^g /385,2 mmoto/ pyłu c^ynkowe^go, utrzymując mieszaninę reakc^yjną w temperaturze od ° to olcoło ¹⁰°C. Po dodaniu ⁶3,3 ml lcwasu solnego roztw^ór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4,75 godzin^y. ^Roztwór otołodzono do 15°C, Jego otoz^yn to^prowatoono to wartotoi ^pH ²,9 dodając tróje^lomminę /około 100 H/ i ^««tanę mieszano w ciągu 15 minut, ieszaninę ^przesączono oddzielając ^pozostałość zawierającą c^ynk, przesącz otołodzono do ¹5°C i jego ^pH zwiększono to wartotoi 4,6 dodając trójetyloamin^ę. ^Powstaj^ącą zawiesinę powoli zadano trćje^laarniną /1 kro^pla co 3 sekundy/ «iągająo ^pH 5^,65. Powstałą zawiesinę mieszano w ciągu talku minut, ^po czym dodano d^o nto^j trćjetyloaminę ^by zwiększyć wartość ^pH do 5,86⁶. Powstałą ^gęstą zawiesinę mtoazano w ciągu 2° ta.nut, przy czym ustaliła się wartość ^pH 5,833. towiesinę ^przeeączono ^przez bibułę Wh^atm^ana ⁿr 1 i todzieloną substancję stałą wysuszono pod ^pr^óżnią w ciągu nocy, ^w terneraturze ^pokojowej, otozymując 4⁶,49 ^g wilgotnej masy.

Wilgotny placek zdyspergowano w 425 ml mieszaniny 9:1 DMF i wod^y i odcz^yn zćiwtoeiny d^oprowadzono to wartotoi pH 1,1 za pomo^ ¹4 ml stężonego ^cwosu θllneg^o, u^sitując roztwór, ^Po ustaleniu wartotoi p^H roztooru przesączono ^go przez tabułę Whatmana nr 1. Prta^cz «Liłotoono do ⁵°C i wartość pH zwiększono do ⁵,2 dodając tró je^laarninę. Mi^z^inę mieszano w ciągu ³⁰ minut licząc to momentu ^gdy zacz^ęła 9ię tworzyć zawieein^a. Podczas tych ³° wartość pH mieszaniny spadłe do ^4,4 i zwiększono ją do 5,7 dodając trójetyl^αaπinę /ra^eem tooło 22 ta/. Zawiesinę taeszano oż do osiągnięcia stosunkowo ustalony wartości pH, po czym przefiltrowa.no. Udzieloną substancję stałą pirzemyto ²0 ml mieszalny 9:1 DMF¹ i wody. Prz^e~ ^mytą sutotancję stałą ^wysuszor.o poa prtonią w temperaturze pokojowej ^w stri^toniu siztou w ciągu n^ocy, otrzymując 1,83 g /27,95/ krystalicznego solwatu jedno/DMF/ ^LY2137³5.

159 766

Widmo NMR /<300 Oz, ^O/DDl/J : 7,94 /1H, s, /DMF/, 7,24 /2H, d/, 6,94 /2H, d/, 5,14 /2H, d/, 3,94 /1H, m/, 2,97 /3H, 9 /DMF/, 2,89 /3H, s /DMF/, 2,50 /2H, m/ i 2,61 /IH, m/.

Przykład III, Wytwarzanie jednowodzianu LY213735 z solwatu dwu/DMF/. połączono 16,4 ml wody i roztwór 0,03 g etylenodwuarninoczZerooctanu czterosodowego /EDTA/ w 0,8 ml stężonego kwasu solnego i do uzyskanego roztworu dodano 3,0 g solwatu dw/u/DMF/ LY213735. Powstałą zawiesinę mieszano aż do uzyskania roztworu. Po dodaniu 0,03 g ^węgl^a drzewnej /Darco/ zawiesin^ę mieszano w cia^gu 1.0 minut ^{w t}e^mperat^urz^{e 15}°C, po czyii przesączono ją przez wkładkę z pomocniczego materiału filtratyjnego Hyflo. Placek filtra^cyjny ^prz^emyt^o 3 m ^wody. Przesącz /połączon^y z cieczą z ^zemywata/ ochłodz°^no do 1O°^C i odczyn doprowadzono do wartości pH 3,6 dodając trójetyoaaminę, w wyniku czego powsaala biała zawiesina. Zawiesinę mieszano w ciągu 2 godzin i przesączono. Placek filtracynity przemyto zimną wodą, po czym wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, otrzymując 1,05 g krcttaizznego jednowodzianu LY213735· Analiza metodą Karla Fischera wykazała zawartość wody 3,13%.

Widmo NMR /300 Oz, DO/DCC/cT: 7,03 /2H, d/, 6,6 /2H, d/, 5,0 /1H,. d/, 4,95 -/1H, s/,

3,6 /1H, m/, 2,1 /2H, m/, 1,0 /2H, m/, 0,94 /1H, t/.

Substancja ta daje dyfrakoograrn rentgenowski przedstawiony w tabeli 1 Anaiza elementarna dla ^C16^H18N3⁰6^C1 /bliczono: C 50,07 H 4,73 N 10,95

Stwierdzono: C 50,00 H 5)02 N 11,17.

Przykład IV. WyCwaΓzanin solwatu jednoDDMF/ LY213735 z odpowiedniego solwatu dwu/DMF/.

Mieszaninę solwatu jedno/N,N-dwuietclo°Oi;taiidowngo/ i dsu/N,N-d·suπnnyloformtmidowego/ w ilości całkowitej 70,64 g połączono z minimalną ioością wody /250 ml/. .Zawśesinę ochłodzono do temperatur ¹⁰-1.5°C, ^po cz^y^m jej odczj dopirowadzono do wartości ^pH 1,1 ^dodaj^ąc stężony kwas solny. Zakwaszoną zawiesinę mieszano aż do uzyskania roztworu. Odczyn roztworu powoi doprowadzono do wartości pH 5,8 za pomocą trćjetyoaaminy, cały czas bardzo powoi mieszając roztwór /z szybkością około 1 obrotu na sekundę/. Powwsałą zawiesinę mieszano powoi w ciągu 15 minut utrzymując pH 5,7 - 5,8, po czym przesączono. Placek filtrccyjny przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią w ciągu nocy, otrzymując 47,3 g krystalicznego solwatu jedno/DKF/ LY 217035. Analiza metodą Karla Fischera wykazała zawartość wody 8,72%.

Widmo NMR /300 Oz, DgO/DCC/S : 7,9 /1/2 H, s /DMF/, 7,4 /2H, d/, 6,75 /2H, d/, 5,45 /1H, d/, 4,6 /1H, s/, 3,75 /IH, m/, 2,75 /2H, s /DU¹//, 2,4 /2Π, s /DMFP/, 2,55 /2H, m/,

1,45 /2H, m/.

Substancja ta daje dy^e^agami rentgenowski przedstawiony w tabeli 2.

Przykład V. Wywarzanie jednowodzianu LY 017775 z odpowiedniego solwatu jednoDDMP/.

Połączono 300 ϋ. dnj°nizowtnnj iwody, 0,52 g /1,2 mmnl/etylθnodsuaminoczΐer°°atanu czterogom/ego /EDTA/ i 14,2 ml stężonego kwasu solnego i roztwór mieszano :t temperaturze pokojowsj, po czym ochłodzono go do 15°C. Do roztworu dodano 47^,0 ^g /0,107 wda/ mil^tu jedno/DriP/ LY017075 i po-wasala zawiesina stała się roztworem po około 10 minutach mieszania. Po dodaniu 0,5 g węgle drzewnego /Darco/ zt'sintinę mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze o.ioło 15-20 C. Zawśesinę przesączono przez wkładkę /1,3 cm/ z pomocniczego Maeriału filtracyjnego Hyflo. Placek filtracyjny przemyto około 60 ml wody. Przesącz wraz z cieczą z przemywani °^ahło^dzon° ^{do 15}°^C i powoi zwieszono wartość pH Aitało 0^,1 ^jednostki ^w taągu 5 minut/ do 1,7 dodając tró jecy°aaii.’lę. Mętny roztwór mieszano w ciągu około 10 minut, uzyskując gęstą białą zawiesinę, którą Meszmo w ciągu 45 minut. Wartość pH zawiesiny powoi zwiększono do 3,5 dodając tΓÓjeCy°taninę. 'Watość pH zawiesiny wzrastała ttao°zutnin do 5,8, a po dodaniu kilku kropli stężonego kwasu solnego ustaliła się wartość pH 9,09. Zawiesinę mieszano w ciągu 1,5 godziny przy pH 5,75 utrzymując zawiesinę w temperaturze około

159 766

13-16°C, po czym ją przesączono. Placek filtracyjny przemyto 60 ml wody i wysuszono pod próżnią w temperaturze ^pokojowej w ciągu nocy, otrzymując 35»O⁶ g białej aubstanoji etałej.

Przesącz rozcieńczono 400 ml acetonitrylu i chłodzono w ciągu nocy, uz^yekując tiiałą zawiesinę. Po ^przesączeniu zawiesiny i wysuszeniu osadu p^od próśią ^w ciągu nocy ctrzymano

2,48 ^g substancji stałej.

Dwie ^partie ^substancji stałej połączono i zmieszano z ²°0 ml wody. ^powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze około ¹0°C w ciągu ^{1 g}odzin^y, ^po czym przesączono. ^placek filtracyjny ^przemyto około 5° ml wod^y i wysuszono poci ^pró^żnią w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, otrzymując 28,39 ^g krystalicznego jednowodzianu LY213735. Analiza meto^dą Karla ^pische ra wykazała zawartość wod^{y 2},6%.

tiidmo NUR /300 DjO/DCl/iT: 7,20 /2H, d/, ⁶,75 /2H, d/, 5,1 /1H, d/, 5,0 /1H, a/, 3^,7 /1H, m/, 2,7 /1/3H, s/, 2,35 /2X, m/, 1,05 /2H,m/.

159 766

NH

H5C 2>0 o/^^/^c^^H3

Wzór A

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania nowego krystalicznego Jednowodzianu 1-karbacefalosporyny o wzorze 1, znamienny tym, że odczyn roztworu wodnego zawierającego związek t wzorze ¹ do^pro· wadca się do wartości ^pH około 2-7.

   * * *