PL159842B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów 6-/ß /podstawionych/-/S/- hydroksy- metylopenicylanowych PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów 6-ß (podstawionych)-(S)-hydroksymetylope- nicylanowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a R oznacza grupe o wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub metoksy- lowa albo atom fluoru i R oznacza grupe propargilowa, fenylowa, winylowa, allilowa, cyklopropylowa, fluo- rometylowa, 2- fluoroetylowa, 2-hydroksyetylowa, me- toksylowa, metoksymetylowa, 2-metoksyetylowa, metylotiometylowa lub 2-uenylometylowa, albo R^ 1 oz- nacza grupe o wzorze 3 lub 4, lub lez grupe o wzorze 5 albo 6, w których to wzorach R oznacza grupe winylo- wa, allilowa lub (C1-C3) alkilowa, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 1, w którym R ^ 1 ma wyzej podane znaczenie i R oznacza rodnik allilowy lub benzylowy, odszczepia sie rodnik allilowy lub benzylowy, po czym otrzymany kwas o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól. Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów B-^/podstaolotych/-/S/hlydloksyeatylopetlcyltπooych, zwłaszcza ich estrów i Sareakologlcznίe dopuszczalnych soli. Zwięzki te stosuje się Jako czynne substancje środków przeziobakterlJtlzh.

□ednę ze znanych i szeroko stosowanych klas środków przeclwblkterlJnych stanowię środki należęce do klasy zwanej antybiotykami -laklemowymi. Cechę tych związków Jest to.

159 842 że mają rdzeń składający eię z pierścienia 2-azetydynowego / j -iaktan/ zespolonego z pierścienlee tinzolldy.noitytn lub yi.hydro-l,3-tiazynowym. Gdy układ tan zawiera pierścień tiezolydyncrny, to związŁl takie określa się rodzajowo Jako penicyliny, a gdy układ taki zawiera pierścień dlbydrotiazyncwy, to związki te nazywa się cefalosporynami. Typowymi, przykładami penicylin zwykle stosowanych w praktyce leczniczej sęt benzylopenlcyllna /penicylina G/, feynk3yιeelydopθeycylina /penicylina V/, ampicylina 1 kerbenicyline, a typowymi przykładami clfilosinrdn sę: cefalotyna, cefaleksyna 1 cefazollna.

Pt^imo te^go. że antybiot^i /3-^akamniowe sę szero^ stosowany! ¹ ceniony! środkami chθmeneczniczymi, mają one Jednak ty główną wadę, ta pewna ich liczba nie działa przeciw niektódym mlkronrganiee)nm· Uważa się, ta w wielu przypadkach ta odporność niektóryś ei^kronr^gaylmm(5w na nkΓe^śloy^d αyt^diiotyk β-lak tmrnow^y Jest iown^yowayi ^tym, ża ^diy^d mUtmorijanlzm wytwarza β -lt^ka^mazę. ^-^kamea^ 8⁹ enz^ymami rozszczepiajęcymi pierścień^

-lakimιn<Mfd penicylin 1 cθfalo9pordy, w wyniku czego poweteję produkty nie dzlałajęce ^przlclwbaⁱaary^tnie^, Jednakże, ^pewne substancje maj^ę z^lno^ ⁱn^hi.^biⁿowanil /3-ⁱ.akimmaz i ^gd^y ta^ki iniiUjitor d!^l-iaki!Jmaz^d stosuje s^ię w Itombinacji z ^nicylinę l.u^b d^^spor^ę, to moża on zwiększać skuteczność działania penicylin lub cefalosporyn przeciwko pewnym mlkrnnryanie□om· Uważa się, te zwiększenie działania irzlciwba^kteΓyJnegn zachodzi, Jeżell iΓZlclwbaί<feryjna działanie knπιeinyajl substancji lnhibitujęcej /3 ^β^β^ζ⁹ z antybiotykiem Jasi i/yrainio większe niż suma irilclwbakferyjnej aktywności obu poszczególnych składników tej koαeinyaji.

Szczególnę cechę związków» wytwarzanych sposobem według wynalazku Jest to, że przejawiają one wyjątkowo silne działania irilciwbaktθrdjne w odniesieniu do elkronrganieιnów o^dporn^dch^, co oznacza^, że związki te maję r^ównież z^lno^ ⁱn^hlblnoway l.e ^/5-ⁱakiemaz^d ^ch mikroorganiminów.

Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 287 181 znane sę pewne 1,1dwutlenki oraz estry kwasu ienijdlanowlgo podstawionego w pozycci 6 grupę o wzorze R^-CH/ORgA w którym między innymi Rg oznacza atom wodoru lub grupę alkaynllowę, a Rg oznacza atom wodoru, grupę /Cj“C4/alkmowę, fenylową, benzylową lub pirydyIową. Związki te sę użyteczne Jako ihhlbltory j -iβkiβeαzd·

Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6- /3/podstawioπθ/-/S/hhy^droktdeetylopθπίj^dlanowl^go o o^lnym wzorze w Ittórym ^R oznacza atom wodoru^, a R¹ oznacza ^gru^pę o wzorza o

2, w którym x oznacza atom wodoru, grupę metylową lub motoksylową albo atom fluoru, a R oznacza grupę iroiar/ilową, fenylowy, winylową, allmową, cdkloiroidlowę, fluoromatylowę, 2-fUuoΓoθtynową, 2-hdyrnatdltyłową, mn^l^:^'ylową, mθtoksyreelylowę, 2-mθtnksyetdlowę, ^)1)^1.ιtiomatylotv^ę .u^b 2-t^lnnyⁿee]ltylow^ę, albo R^ oznacza ^grup^ę o wzorze 3 lu^b 4 lu^b tst ^gru^pą o

A wzorze 5 albo 6, w których to wzorach R oznacza grupę Fenylową, alJLl^lwwę lub /Cg-Cg/alki·· Iową, pole^ na t^ym. Ze w i^wlęi^au o wzorze 1, w Ittórym R* ma wyże^j ^^ne znaczenie a R oznacza rodnik alimwy lub benzylowy, odszczepia się rodnik alimwwy lub benzylowy, po czym otrzymany kwas o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w Jego farmakologicznie dopuszczalną sól.·

Rodnik aHioiowy korzystnie odszczepia się₇ działając tetrak^/t rój eanyl^ofosf lno/palladem/O/ 1 trójft Ίdlofotfiną w środowisku obojętnego rozpuszczalnika·

Rodnik benzylowy korzystnie odszczepia się przez uwoddnnianll w obecności katalizatora posadowego, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika·

Wynalazł ot^jmuje rćiwnież spos^ wytwarzania now^h ⁱoc^hnyy^dj^h kwdów 6-/6^^3^^wio^ydch/-/S/-^dddno^tdm'’>θtyⁿopθn ^y^oowych w postaci estrów, o ojlnym wzorze 1 , w Ittórym ^r! o^dd g^rupą o ^w^or^il w kjrym X oznacza atom oodoru^{, g}ru^pę metrową Sb metolt^lo^ albo atom fluoru i R oznacza grupę irnpaΓgllowę, fenylową, winylową, allinową, cyklopmpylową, fluoromatylowę, 2-fluoroetylową, 2-hdyroktdetyłową, metoksylową, metoksymelylnwę, 2^-met^oksystyłową^, metylot ^metylową lut ^t^ny^nn tyłową^, albo R¹ ozn^za ^gru^pę o ^{3 lub 4}, lu^b t^et grupę o morw ⁵ albo ⁶, w ^któryc^h to wzorach R⁴ oznacza ^gru^pą windową ^{, al}l^l^l°wą lu^b /Ci-Cg^lkUimę^, a ^R& oinaciα resztę tjru^ estrowej, (dające,] się htwo hydro^linować ⁱn vⁱvo, ^ta^kę ja^k grupa 3-^f talidyll^wa^, 4-^krotonolaktonynow^a lub ^γ

159 842 nyl-^^-owa albo grupa o Jednym z wzorów 7, ⁸, ⁹ i 10, w których R⁵ i ^R® oznaczaję atomy wodoru lub rodniki mtylowe albo etylowe, n we wzorze 8 oznacza liczbę całkowitę 1-5, a R⁷ we wzorach ⁹ i 10 oznacza r^nil /C^,-C-/alki].ow^y, pole^gajęc^y na tym że zasadową 1 10 sól związku o wzorze 1, w którym R ma wyżej podane znaczenie, poddaje się w środowisku o^bo^jętne^go rozpuszczalnika reakcji, ze związ^kiem o wzorze ^R^Q, w łórym ^R** ma wyżej podane znaczenie, a Q oznacza chlorowiec.

Korzystnie Ja^ko związe^k o wzorze R^g stosuje si.^{ę h}a^lo^genek, zwłaszcza Jo^de^k, i. reakcję prowadzi się w dwumetyloformamidzie Jako obojętnym rozpuszczalniku.

Grupę związków o korzystnych właściwościach stanowią związki o wzorze 1, w którym

2 R oznacza atom wodoru i R oznacza grupę o wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru, a R oznacza grupę winylową, propargilową, meeylotoometylową, allloową, 2-fuuoroetyoową , fluorometylową, cyklopropylową, t.etoksymmtylowę, 2-mθtoksyetylooą, 2-hydroksyetyłową, 2-tienylometylową lub metoksylową.

Orugę grupę związków o cennych właściwościach stanowią związki o wzorze 1, w którym

R oznacza etom wodoru i R¹ oznacza grupę o wzorze 3 altio 4.

Z^godnie z wynalazkiem można również wytwarzać związki o wzorze l\ w Ictórym ^r0 g oznacza grupę o Jednym z wyżej opisanych wzorów 2, 3, 4, 5 i 6, a R oznacza atom wodoru lub ulegającą łatwo hydrooizie ln vivo pozostałość grupy estrowej, takiej Jak grupa 3-ftalid-yl-owa, ^łotonolak tony Iowa , t^y rolek ton-⁴-y Iowa ^, al-tio ^gru^pa o jednym z wyżej opisan^yc^h wzorów 7, 8, 9 i 10.

Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się również far^^l^ooc^jji.cznie dopuszczalne sole związków o wzorze l¹. ^Zwięzki o wzorze l^ł i ic^h farmakologicznie dopuszczalne sole stosuje się do zoal-zαniα zakażeń bakteryjnych u ssaków.

Wytwarzane z^go^dnie z wynalazłem zwtyzł o w^orac^h ty l¹ i l² maj^ą w ^gru^pac^{h R}° ⁱ R¹ zasadowy atom azotu, toteż mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami. Przykładami kwasów farmakologicznie dopuszczalnych są kwasy takie Jak solny, broe-wodorooy, siarkowy, fosforowy, cytrynowy, Jabłkowy, winowy, maleinowy, fumarowy, glukonowy, cukrowy, benzenosulfonowy, p-toluenozul-onowy, p-chlorobθnzθn-sul-onooy i 2-tαftatθnosul-onowy.

9

Związki o wzorach 1 lub 1 , w których R lub R oznaczają atomy wodoru, mogą tworzyć sole katonilowe i wytwarzanie takich soli z kationami farmakologicznie dopuszczalnymi wchodzi w zakres wynalazku. Przykładami takich kałonów są: sćd, potas, amon, wapń, magnez, a mogą to tez być sole rające podstawione grupy amoniowe, wytwarzane z aminami, takimi Jak np. dwuetanoloamina, cholina, etyleπodouαeina, etanoloamina, N-metyloglukamina i prokaina.

Przebieg procesu wytwarzania nowych pochodnych kwasów 6-/3/podstawionycc/-/S/hydroksyrajyl-pθnicylanooych przedstawia schemat podany na rysunku, obejmujący także wytwarzanie zwięzltów pośrednich. We wzorach występujj^h w tym schemacie R ^{r1 i r0} raas wyżej podana znaczenie, przy czym napis R/H oznacza, że R ma wyżej podane znaczenie, lecz z wyjątkiem atomu wodoru.

W pierwszym etapie procesu ester o wzorze 11, w środowisku obojętnego rozpuszczaamika, takiego Jak benzen, toluen, ksylen, pentan, tetrahydrofuran, chlorek raf^^enu, eter dwuetylowy lub ich mieszaniny, poddaje się w niskiej temperaturze reakcji ze związkiem Grigmrd*a, takim Jak bromek eetcloeagnecowy, wytwarzając penicylinę magnezową, będącą produłem ^średnim, któr^y w temperaturze o^ko^ło -7⁸°C poddaje sią reakcji, z o^dpoiwiednim aldehydem o wzorze RcHO lub R°CH^0, w łórych to wzorach ^{r1 i} R° ma^ wyżej podane znaczen ie. ^po zakończeniu reakcji przerywa się dalszy proces przez dodanie kwasu octowego i wody, a następnie za pomocą nie mieszającego się z wodą rozpuszczalnika oddziela się wytworzoną Οπι^hydrynę o wzorze 12.

W drugim etapie procesu, związek o wzorze 12 redukuje się wodorkiem -rgatocyn-oye, takim jak douwo-o-ł dwuujkilocyⁿowe, wodorki tróJalkllccynooe. Korzystnie stosuje się wodorek trójn-bbucy-ocyr^ooc.

Tę reakcję redukcji prowadzi się zwykle w środowisku obojętnego rozpuszczalnika. Odpowiednimi są te rozpuuzcczamki, które zasadniczo rozpuszczają wyjściowy związek o ^^orze

159 842

12, ale nie reaguję ze środkiem redukującym. Przykładami takich rozpuszczalników sę węglowodory aromatyczne, takie Jak benzen, toluen, ksylen, chlorobnnzeu 1 naftalen, etery takie Jak eter douetylowy, dwuizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan i 1,2-dwumetoksyetan. Ze względu na koszt i korzystne działanie, korzystnie stosuje się benzen, tetrahydrofuran lub toluen.

Wodorek organocynowy i bromohydrynę stosuje się w zasadzie w ilościach równomolowych, ale w praktyce korzystnie Jest często stosować nadmiar wodorku, aby zapewnić dojścia reakcji do końca. W podanych wyżej warunkafchjreakcja ta przebiega do końca bez użycie katalizatora, ale można Ję przyspieszyć stosujęc źródło wolnych, rodników, np. światło ultrafioleoowe lub kataliyycznę Hość azobisizobutyronitrylu lub nadtlenku, np. nadtlenku benzoilu· Korzystnie Jest stosować azobiβizobutyrolitryl·

Zwykle, zwięzek o wzorze 12 rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku, utrzymuje roztwór w obojętnej atmosferze, np. w gazowym azocie lub argonie, dodaje odpowlednię ilość wodorku lrganocynowego i ewentualnie katalizatora, powodującego powstawania wolnych rodników, np. αzobisizlbutyron^ttr^ylu ⁱ miesza w temperaturze o^d okob O°C do temperatury wrzenia użytego rozpuszczaanike. Jeżeli reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia pod chłodnic^ę zwrotną^, to trwa ona kilka ^godzin. Wytworzon^y produb o wzorze 1 l.u^b 1¹ wyosobnia s^ię zwykłymi ^^ιπ0^ι^0, np. usuwa rozpuszczalnik i oczyszcza produkt chromotOlraffcznie.

Stosowanie podanych wyżej wodorków prow^c^^i do produktów podstawionych w pozycji 6 w płożeniu ^{β ,} to anaczy^{, ż}e grupa ^r1C/H//OH/ 3.ub grupa R°C/H//OH/ ^Jest w kon^guracj^j przyłączona w pozycji 6 penicylanu.

Otrzymany zwięzek ma w karbinolu przyłącoonym w pożyci 6 asymetryczny atom węgla, t^ot^eż można ^go rozdzielić c^ommto^orrflcznie na Uomer 6- /5-/R/ i 6-^-/S/, ^Ja^k to uwidoczniono na sJhloofJe. Izomery 6-fi -ZSZ maję korzystniejsze właściwości.

Jak podano oyżei, grupę R zabezpieczającę grupę karboksylową, jest korzystnie grupa allilowf. Można Ję usuwać na drodze łagodnej hydrolizy kwaśnej iub zasadowel , a korzystnie stosuje się do tego celu Jako katalizator rozpuszczalny kompluks pflfedowy /0/, tetrakis /tróJ f^y^^silm/pallad /0/. Metoda taka Jest znana z publikacji Jeffrey i ΜοΟογπΟΙθ,

J. Org. Chim. 47, 587-590 /1982/. Zwykle ester almowy rozpuszcza się o ooojątnym rozpuszczalniku, np. w dwuchloaku etylenu, chlorku melylinu, chloroformie lub octanie etylu, dodaje kata liyycznę ilość, 1-5% molowych w odniesieniu do estru a liliowego, tetrakis /X. róf lenylofosftπo/pelfaUu/OZ i o przybliżeniu takę sarnę wagowo ilość trójfenylofosfiny w atmosferze azotu. Następnie dodaje się sól sodowę lub potasowę kwasu 2-etylofaalOlowerl w ilości molowo równoważnej ilości wyjściowego estru αllilowegl i miesza w tempem turze pokojowej aż do całkowitego oytręcetif się żędanej soli. Reakcja ta trwa od około 2 do około 20 godzin, po czyo sól wyosobnia się, np. przez odsączenie.

Zwięzki o wzorze 1, w którym R oznacza łatwo ulegajęcę hydraUzie in vivo grupę estrooę, można wytwarzać bezpośrednio z odpowiedniego zwięzku, w którym R oznacza atom wodoru, sodu lub potasu, stosujęc znane metody estryfikacci. Wybór metody zależy od struktury estru, ale dobór ten jest łatwy dla fachowca. Związki, o których R oznacza grupę 3ftaliyylooę, 4-kntonola ktonylooę, j-lu0yΓolaktotyl44lOwę lub grupę o Jednym z wyżej opisanych wzorów 7, 8, 9 albo 10, można wytwarzać alkilując zwięzek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, tal^inHem o wzorze to Jest bial-^inbem 3-faaliyylowym^, hal°^genkiem

4-kΓolonofaklnnylowyo, halogenkiem -butyΓofaklonyl44-owyo, albo Jednym ze zwięzków o wzorach Ta^{, 8}a^{, 9}a lu^{b lO}a^, o bbych ^{r5, r}® ^{i r7} oaj^ę wyżej (podani ^aczeni^ ^{a Q o}znacz^a atom chloru, bromu lub Jodu.

tę zwykli prowadzi się w ten sposób, że zw-ęzik o wzorze 1, o którym R oznaJaa atom wodoru, rozpuszcza się .v odpowiednio, polannym rozpuszczalniku organicznym, np. o N^-diuim ly ie i dodaje około 1 równoważnik molowy odpowiedniego halogenku ^o iwzor^^{1 r}®Q. ^po zależeniu reakcji, wyosobnia s^ię ^dukt ztαt^ym. metodami. Cz^ęsto wystar czy rozcieńczyć mieszaninę aeakcyjnę nadmiarem oody, ekstrahować organicznym rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z oodę i następnie odparowywać z oycięgu rozpuszczzanik. Jako sole związków wyjściowych zwykle stosuje się sole mlali alkalccznych, takich Jak sód i

159 842 potas, sole trzeciorzędowych amn, takich Jak trójetyloamina, N-etylopiperydyna, N,Ndwuraetyloanilina 1 sola N-tnetyloooofoliny, albo cr^^rtor^^^i^owa sola amoniowe, takie Jak sola crterooetylnoslonlowe lub crtarobutylaoQonOlwθ. Reakcję prowadzi się w temperaturze od otata 0^oC ^ęo 1⁰0°C, zwykle otata 25°C. Cras trwania reakcji ra^oeż^y o^ę sreregu cenników, takich Jak stężenie reagentów 1 ich podatność do reakcji. Na przykład, za związków chlolowcowych Jodek reaguje szybciej niż bromek, a ten reaguje srybciej niż chlorek. Niekiedy^prry stosowaniu chlorku, korrystnie jest dodać 1 równoważnik molowy Jodku metalu aOkalccznego, powodując tym zwiększenie prędkości reakeci. Uwzględniajęc powyższe cenniki reakcja trwa rwykle od około 1 do około 24 godzin.

Grupę estrowę ulegającą łatwo hydrolizie można też wprowadzać do związku o wzorze 11, stosując kolejno rabiegi podane dla wprowadzania grupy allUowe,]·

Estry rewierające grupę estrową o wzorre 13 można też wytwarzać uwoddlniając odpowiedni aster benzylowy, to Jest zawierający grupę estrową o wzorze 14. We wzorach 13, 14, R®, R® ¹ n maj^ą wyżej podane znaczenie. Uwoćmćnie to prowadzi si^ę za ^pomoc^ą wodoru w obecności palladu na węglu drzewnym, stanowiącym katalizator.

Wyjściowe alde^hyd^y o wyże^j opisanychi wzorach R^CHO 1 R°CHO są zwl^ąz^kaol znan^i lub wytwarra się Je znanymi rnetodaaO, npi

1. Utleniania odpowiednich alkoholi plerwsrorządowych, np. ra pomocą takich środków utleniających Jak dwuchromian potasu, kwas chromowy z pirydynę, albo kataliyyczne utlenianie w obecności οοοοΙΙ szlachetnych, dwutlenku aanganu albo dwutlenku selenu.

2. Reakcja odpowiedniego węglowodoru aromatycznego podβtlwl.oiegl grupą metylową, np, r dwutlenkiem selenu,

3. Reakcja odpowiedniego prekursora w postaci węglowodoru aromatycznego z n-butyΙ^^οο i dCTuraotyllforoemideo lub mrówczanem etylu.

3ak podano wyżej, związki o wzorre 1. w którym R oznacza atom wodoru oraz sole tych związków, wykazują aktywność przeciwbokferyjną w próbach ln vitro. Aktywność tę ustalono mierząc minimalne stężenia inhibitujące, to Jest MIC, w aikrograaach na 1 ml w odniesieniu do różnych llkroorgailzaów, Próby te prowadzono cietodą zalecaną prrer Intarnetiono! Gol labo rotin Study on Antibiotie Sannotlvlty Tosting £Sricceon i starm. Acta Pothologi.ęo ot MXeroblollgia ScandinoK·, Supp. 217, Soctlon B, 64-58 /1871/7 1 stosując egor^owy nycięg aó^gor;o=llrclral oraz urządzenie do postarzania zaszczepiania. Próbki hodowano w c&cgu nocy nrciartcssno lOOdtratnlo do użytku Jako typowej szczepionki /20000 2(0000/ tsGaorek ra około 0,002 ni uoiβarJranl na powiorrchni agaru, ^najęc 20 al wyciągu Bi-H/agor no 1 płytkę. St©se;saio 12 roztworów badanego związku o rozcieńczeniu dwukrotnym, prry początimy! otężeniu badanego związku rayiolzącll 200 aiklθgaβraól na l al. Płytki utrzym^ono w tl□pθra^urzl ³⁷®C n ciągu 1⁸ got^^in. odrzucają talonie ^.Jod^cze. ^podatnoóć /MIC/ bumago organlznu określano Jako najniższo stężanie badanego rwiąrku lub taιrblnacJi związków, powodyąca widoczna gołym okiem całkowite zahamowania wzrostu mikroorganizmu.

V poniższej tabeli 1 podano porównania wartości MIC. uzyskanych dla związków o wzorze la dla różnych szczepów drobnoustrojów, w porównaniu r wartościami MIC uzyskanymi w przypadku znanego antybiotyku />-lakton^wego - aapicyUny. Z tabeli taj wynika, że najodporniejsze na działanie 110^x1^1 są bakterie Stać. aureus 01 A 400 1 H.inf. 54 A 042. Wobec tych odpornych bakterii związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują szczególną skuteczność działania.

159 842

I

Tabelo 1

ι.

X	1 R2 1	, Staph ( eureue * 01A005* 1_ _ _L
H	• CH2-CH-	• 0,78 '
H	, CH30/CH2/2-	1 1.56 ,
H	i CH30CH2“	’ 1,56 1 1 1
H	i CH-jS/CH,,/,,-	1 1,56 1
H	ho/ch^s	' 6,25 '
H	• 2-tianylomatyl	' 6,25 1
5- 1 6-F, CH = CCH2-	J ^78
6-F	; fch2-	' 1,56' 1
H	1 CHwCCH2-	1 0.78 ,
H	; fch2-	J 0.78 i
H	• CH3SCH2-	• 0,78 ·
H	: ch3o-	1 3.12 ,
H	; C6H5-	1 1,56 1 1 1
H	' CH2BCHCH2-	1 <0,39 ·
H	1 cyklopc^y!	1 6.25 1
H	J ^2*	1' 3,12 J
Ampicylina	• < 0.39 ·

=) ________r_______.£JiS.4iiSZ£łZ______ί__________

Staph eureue	, Staph . epi	, Strap . Pyog	H.INF	H.INF
01A400	' 01B087 _L____ .	1 02C054 54A042 __l_______-1_________J	54A078
0,78	1 <0,39	•<0,39	0,78	0.39
3,12	, 3.12	,<0.39	3.12	3.12
3.12	' <0.39	’ <0,39 1	1.56	1,56
0,78	1 < 0,39	• <0,39	12,5	6.25
6,25	' 3,12	1 0,20	1,56	1.56
6.25	' 3,12	• 0,20	1,56	1,56
0,78	1 0,78	<0.39	1,56	0,78
3,12	' < 0,39	•<03 39	1,56	0,78
0,78	1 < 0>39	,<0.39	0,78	0,78
1,66	J <0^9	<0,39	1,56	0,78
0,78	' <0,39	•<0.39	1,66	1,56
6,25	1 0.78	,<0,39	1,56	1,56
1,56	1 <03>9 1	1 <0,39 1	12,5	12,5
0,78	• <0/39	• <0,39	1,56	0,78
6.25	1 1,56	KO.39	3,12	3.12
3.12	J 0.78	<0,025	1,56	1.56
50	1 1 < 0,39	1 • <0.39	200	0.39

J □ok podano rayźoj, związki wytworzona epoooboa według wynalazku działają silnia bakteriobójczo no różno □ikroorgonlzoy. To ich dzlołanle no oikroorganizsiy odporne na działania innych środków sugeruje. Za niozoiożnia od togo, że eą one ópodkomi przecinbskteryjnyai^, 0⁹ takżo inh^itoreai β °lektaaszy, to Jest enzymu^, który dezoktywuje ant^ybiot^yki ^-l.oktaEomo. ^potwiordza to ^fokt, że przy zaioezoniu znl.^gzku nytworzone^go s^posobe· wodłu^g wynalazku ze znan^ya in^kHtoroe -loktaaazy, wzrost działanie ^przeclw bakteryjnego na określony mikroorganizm Jest bardzo nieznaczny.

Izomery /S/ związków o wzorze i, w którym R oznaczą atom wodoru, Jek również ich sole,aą przydatne Jako środki rnkrobójcze w skali przemysłowej, np. przy traktowaniu wody 1 aułów, do konaerwsaj i farb 1 drewna oraz Jako środki ^ij^<^t^wo dezynfekująca. Do takich celów często korzystnie Jest mieszać związki o wzorze 1 z nietoksycznymi nośnikami, takimi Jak oleją roślinne iub mineralne albo zmąkczajęce skórę. Można Je też et^^ować w postaci roztworów iub zawiesin w ciekłych rozpuszczalnikach, takich jak woda, aikanole, glikole iub ich mesi^^niny. W w-ąkazości przypadków korzystnie Jest stosować stążenie substancci czynnej od około 0,1 do około 10% wagowych całkowitego środka. Szczególnie ważnym Jest to, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować do zwalczania infekcji bakteryjnych u ssaków, zwłaszcza u iudzi.

Związki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru iub resztą grupy estrowej, uiegającą łatwo hydrolizie in vivo, są środkami przeciwbakferyjnymi działającymi in νΖν^ Przy oznaczaniu takiego działania, wywoływano u myszy ostre zakażenia podając im dootrzewnowo typowe kultury określonych mlkrrrΓganlnιnów w zawiesinie w 5% proszku z suszonej śluzówki żołądka. Stopień zakażenia ustalano tak, aby mysz otrzymała śmiertelną dawką

159 842 mikroorganizmu, to Jest najmniejszą dawką, która powoduje w 100% śmierć ayazy zakażonych z grupy kontrolnej, nie poddawanej Innyn zabiegom. Badane związki podawano w różnych dawkach doustnie lub dootreswnowe myszom zakażonymi po zakończaniu próby określano aktywność danego związku Ucząc myszy, które pozostały przy życiu, przy określonej dawce. Aktywność ty określano w procentach liczby zwierząt pozostałych przy życiu, albo Jako PD,^, to Jest Jako wielkość dawki związku, która chroni 50% zwierząt przed zakażeniem.

W tabeli 2 podano dana dotyczące hydrolizy związków wytwarzanych sposobem według wynalazku w postaci astrów, po doustnym podaniu szczurom. Po doustnym podaniu badanego związku, pobierano od szczurów próbki krwi 1 poddawano wysokosprawnaj chrommtoggaf11 cieczowej. Mierząc powierzchnią pod krzywe w punkcie, w którym z kolumny uzyskuje slą normalnie wolny kwas, można określić stopień absorpcji po podaniu doustnym 1 stopień hydrolizy /dostępności biologicznej/. Ponieważ estry mają tylko eełą aktywność przeclwbaktaryjną lub nie wykazują jaj wcale, ważne Jest, aby nla tylko były one absorbowana, ale także przekształcane in vivo w odpowiadające im kwasy o działaniu przacinbakteryJnym.

Tabela 2

, Związek o wzorze lb	•	Oostąpność
	R%	1 - J - -	X	R	1 1 |	biologiczna
	ch%«ch-	1 1	H	c2h6co2cc/cCh/-	1	66%
	ch2»ch-	1	H	C2H5CO2CH2-	I	65%
	CH%«CH-	1	H	CHa^oCc/cC//-	1 1	61%
	ch%»ch-	«	H	wzór 17	1	34%
	ch2»ch-	1 1	H	/CH/Z^CO^H/-	1	29%
	CH2oCH-	1 1	H	CH C2 CH 3 2 2	1	29%
	CH2oCH-	1	H	wzór 15	1 1	18%
	CH3SCH2-	1 1	H	C2H5O2C0C//CH3/-	1 1	3¾
	CHgSCHg-	1 1	H	^ór 17	1	%/
	FCH2“	1	H	wiór 17	1	5%%
	FCH2-	1	H	/CH3/3CC02C22-	1 1	35%
	CHsC-	1	H	/C/c/jC/Oj/OCH/CHg/-	1 1	17%
	CHeC-	1 1	H	C2H502C0CH/CH3/-	1	18%
	C2/C—	1 1	H	wzór 15	1	%6%

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku, stosowane in vivo, możne podawać doustnie. Przy podawaniu doustnym ich dzienna dawka wynosi od około 10 do około 200 ag na 1 kg wagi ciała, a przy podawaniu pozajelitowy· dawka taka wynosi, od około 10 do około 40 mg na 1 kg wagi ciała. Nośnikami przy podawaniu pozaJalitowym, w postaci zastrzyków, stosuje slą nośniki wodne, takie Jak woda izotoniczna solanka, izotoniczny roztwór dekstrozy, roztwór Ringer*a, elbo nośniki nlewodna, takie Jak oleje tłuszczowa pochodzenia roślinnego /olej z nasion bawełny, olej arachidowy, kukurydziany lub sezamtow/, eulfotlenek dwuonaylu albo inne, które nie mają wpływu na skuteczność działania środka i które w stosowanych ilościach są nietoksyczna /gliceryna, glikol propylenowy, sorbit/. Można też wytwarzać środki, która sporządza slą na poczekaniu przed Ich podaniem. Takie środki mogą zawierać ciekłe rozpuθzccztnikl, np. glikol propylenowy, wąglan rtnuuaylu, gliceryną, sorbit ltp., Jak również substancje buforująca, hlalouronidezą, substancje miejscowo znle

159 842 czulsjące oraz aole nieorganiczna. Związki wytwarzana epoeobea według wynalazku aoZna taż łyczyć z różnymi^ faraakologicznle dopuszczalnymi nośnikami obojętnymi w postaci stałej lub w postaci nośników wodnych albo nietoksycznych rozpuszczalników organicznych, a następnie stwarzać środki w postaci kapsułek, tabletek, produktów sypkich, kołsczyków, suchych mieszanin, zawiesin, roztworów, eliksróów i roztworów lub zawiesin do podawania pozajelitowego. Ogólnie bloręc, w środkach tych stężenie zwięzku wytarzanego sposobem według wynalaz ku wynosi od około 0,5 do około 90% wagowych całego środka.

Wynalazek zilustrowano poniżej w przykładach. Widmo protonowe 1 wideo C magnetycznego rezonansu Jądrowego mierzono przy 60 , 250 lub 300 MHz dla roztworów w dawtem chloroformie /COCl^, w tlenku dautaru /0₂0/, pβrdβutβro-scatrnla /(OgCOOD^ lub perdauterosulfotlenku dwurnetylu /OMSO-d^ 1 pozycje pikowe wyrażono w czyścioch na 1 mllo^n /ppm/ poniżaj czteroetylrβii>m. Stosowano przy tya naβtępujęca skróty: e- slnglet, d - dublet, dd - dublet dubletów, t - trlplet. q - kwartet, a - sultlplet i b - szeroki. Przykład XIX ilustruje wytwarzanie niektórych zwlyzków pośrednich.

^przy^kład ^I· Kwas B β -£ 2-/lowinylobenzieidezolⁱlo/-Sί-h-hydrok8y_7-eetylo penic^yłanowy. /RjH, R^z^^H^w^CH -/·

A. i-/2hhydroksyetylo/-btnzieidezol.

Mieszaniną 35,4 /0,3 moim/ bβn^leldezolu 1 26,4 g /0,3 moim/ węglanu etylenu utrzysu^ s^lę w temperaturze 120°C w ciągu ^{5 g}odzin, po cz^ys chłodzi. ^do^^^e ⁵⁰⁰ ml benzenu 1 ogrzewa do wrzenia pod chłodnicy zwrotną. Na8tępnia oddziela sly benzen od oleju o barwie żółtej przez dekentacje 1 oleisty produkt chłodzi, rtΓzęsujęc 18,48 g produktu. Produkt ten zaszczepię siy, pozostawia na okres kilku dni, po czys do półstałej aasy dodaje sly acetonu, przesyczs 1 przemywa stały osad chl^oi^^^^m^sm. Przesącz 1 popłuczyny łyczy sly, odparowuje do sucha i przekrystslizowuje z benzenu, otrzymując dodatkowo 10,47 g produktu. tycznie otrzymuje sly 28,95 g produktu.

8. l-/2cchroroβtylo/baenzimidezol.

Oo zawiesiny 30 g /0,185 mola/ i-/--ęydΓoksyetylo/-benzlαldazrlu w 200 nl chlorku metylenu wkreple sly 13,5 sl /0,185 sola/ chlorku tionylu w 50 sl chlorku metylenu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 4 godzin. Nastypnie wlewa sly mieszaniny do takiej samej Ilości wody i slkalizuje do wartości pH 8-9 przez dodawanie wodorowęglanu sodowego. Oddziela sly fazy organiczną, suszy Jy nad MgS04 i odparowuje, otrzymując 27,3 g produktu.

C. 1-olnylrbθnzimldrzol.

Oo 3,61 g /20 moli/ l-/--hhroroetyro/-eenzeαldazolu w 50 sl tetsahydrofuranu dodają sly porcjami 960 eg /20 smoli/ 50% wodorku sodowego 1 mieszs w ciągu 3 godzin, po czys odsyczs osad, przemywa go tetrehydrofuranes 1 przesycz wraz z popłuczynami odparowuje do sucha. Pozostałość rozpuszcza sly w mcatonitryłu, płucze roztwór heksanem 1 odparowuje scatoniiryl, rtrzyeujęc 2,77 g produktu o konsystencji oleistej 1 barwie żółtej.

O. l-winylrben2inldazorlio-2-matenβl.

Oo ochłodzonej ^do temperstu^ -78°C roztworu 13^,27 ml /94,6 smolm/ ^uizopropyloe^^ny w 300 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje sly 37,86 ml 2,5 s roztworu n-butylolltu w heksanie 1 miesza w ciągu 30 po czym doda Je sly 13,6 g /94,6 mmerael-oiiylrbβniimldmzolu w 50 sl tetrahydrofuranu 1 miesza dalej w ciągu 30 minut. ^stypnie dodaje sly 8,4 ml /104,1 smolm/ mrówczanu etylu 1 miesza w ciągu nocy, zszoaleeęc nm ogrzanie sly mieszaniny do temperatury pokojowej po czym dodaje sly 5,4 ml /99,6 smolą/ kwasu octowego 1 wlewa miaszsiiię do mieszaniny 500 ml wody z 300 sl octanu stylu. Oddziela sly warstwy organiczną, warstwy wodny ekstrahuje 2 porcjami po 100 ml octanu stylu, łyczy fazy organiczny z giem, suszy nad MJ^S04 1 odparowuje rozpuszczalnik, rtrzyeujęc 17 g oleistej pozossełości. Produkt ten chroRaeorrafuJe sly ns 700 g żelu krzemionkowego, eluując mittzeilię octanu etylu z chlororrrιtθm /li9 obJętrśclooo/ 1 otrzymuje sly 6,7 g produktu o kor^^y^ssi stałej 1 barwie ja8nobręzowβt·

E. Ester mlH^wy kwssu 6->~ 2-/lolięyroeθnzlmidazrlllo/-hydroSęy._>-mnetyro6Btromopenicylanooego.

159 842

Oo roztworu 3,1 g /7,98 Bola/ estru allilowego kwasu 6,6-dwubroeopenlcylenowego w 100 il chlorku metylenu, ochłodzonego do temppeatury -78°C. dodaje elą w ttm^oferze azotu 2,57 al /7,98 2,5 a roztworu bromku ^^ityl^c^aagnez^^wsgo w eterze i miesza w clygu 30 alnut. Otrzymany aleezanlny dodaje sly do 1,37 g /7,98 l-winylo-2-benzlaidazomio-^-aetanalu w 20 al chlorku aetylenu 1 aiesza w cly/u 2 godzin. Naetypnle dodaje sly 0,45 al /7,98 aaola/ kwasu octowego 1 wlewa mieszaniny do 100 al wody, oddziela fazy organiczną, suszy Jy nad MgSO^ 1 odparowuje mzpuezzzzlnlk, otrzyaując Jako pozostałość półstały produkt,

F, Ester alirnwy kwasu 6- β -£ 2-/l-wlnylnbβnnlBldaaolllon-/S/ 1 /R/-hydroksyJ oooyloponizylano-o/o·

Oo 50 al benzenu zawierającego produkt otrzymany sposobea podanym w uetyple E /7,98 aaola/ dodaje slą 21,9 al /7,98 aaoli/ wodorku trój-nbbutyoocyny 1 utrzymuje mieszaniny w stanie wrzenia pod chłodnicy zwotny w clygu nocy, po czya odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza sly w acetonltrylu, płucze roztwór 2 porcjami po 50 al heksanu 1 odparowuje aceoooliΓyl, otrzymując oleisty B^ezanlny obu estrów podanych w tytule. Produkt ten chroeatografuje sly na 150 g żelu krzemionkowego, eluujyc octanem etylu z ^^0^0800 nbJ^tościooon· Otrzymuje slą 557 ag iniej polarnego lzmeru 6- β orez 660 ag silniej polarnego lzoieru 5- /3-/S/.

Widmo NMR /CWUj izomeru 6- β -/Z/ wykazuje absorpcją przy 1,38 /3, 3H/, 1,6 /3, 3H/

4,46 /3, 1HH, 4,6 /dd, □ Hz 1 18 Hz, 1hH, 4,64 /l, 2HH, 5,2 - 5.5 /m, 4HH, 5.54 /d, □

5Hz, 1H, 5,86 /d, □ - 18Hz, 1H/, 5,8 - 6,0 /a, 1H/, 7,2 - 7,4 /·, 3H/, 7,48 /1, 1H/ 1 7,68 /a, 1H/ ppa.

G, Sól potasowe kwasu 6- β -£ 2,/l-wltyOobβlzioldazolilo/-SS/-hydnoSty^-oetylopenicy^^r^owego.

Oo roztworu 660 ag /1,6 aaona/ estru illiowNego kwasu 6- β 2-/l-wlnynobelzilideznlioo/s/s/-hyokokey ,_i7<Όιetnloplnlcylan-wθgn w 10 al B^ezulny równych objętości eteru dwu etylowego z octami etylu dodaje ely 25 ag trójfβlylnfnsflly, 25 ag tetrikls-/tóójtβnylofnsf1n^/-pe:il^adu,^0/' 1 3,2 il /1,6 sioła/ 5a roztworu eoli potasowej kwasu 2-BtynoBpynlnooego w octanio etylu 1 o.esza w ciągu 30 alnut· Neetypnls odeycza się stały produkt 1 przemywa go eterom, otrzą^jąc 600 ig stałago produktu o barwie żółtej.

ftidoo NKR /0₂0/ produktu wykazuje absorpcją przy 1,34 js, 3H/, 1,54 /3, 3H/, 4,24 /3, 1HH, 4,44 /dd, 3 · 6Hz 1 14«z. 1H/, 5.45 /·, 2HH, 5,55 /d, 3 - 6Hz, 1Hj, 5,72 /d, □ a 14 Hz, 1HH, 7,24 /a, 1H/, 7.4 /·. 2H/ 1 7,7 ji, 2H/ ppa.

Przykład ii, Ester pioalomokaymetylowy kwasu 6- β 2=/l-wlnynobnlzllidao znllⁿo/s/s/yhyⁿrokoyJ-Baot^ppen^y^noasj. Wzór ty w łórym R oznacza /CH^CCCO^Hj- 1 R¹ oznacza wzór ²i 1 R² oznacza C^aCHOo 10 il dwoaatylnjnrlalldu dodaje elą 0,2 il /1,4 isola/ estru z/lornletyn—ego kwasu tróJBβtynoocnowego 1 590 mg /1.43 iaoli/ soli potasowej kwasu 6* β -£ 2-/l-winylobθnzllidazollno/s/-/ydyOkokβy_0^{, β}βtnloPlⁿicalanowegn 1 aiesza otrzemy roztwór w clygu nocy, po czym rozcieńcza 100 ml eteru dwuetylowe/o 1 płucze 3 porcjami po 50 ml wody. Organiczny roztwór suszy slą nad MgSO^ 1 odparowuje rozpu3zczeenlk, otrzyaując 580 mg oleistego produktu o bBr—ie żółte. Produkt ten chroitiatograjuje slą ib 20 g żelu krzemionkowego, eluując octanem etylu z z/inronyomea /1:9 objątościowo. Frakcje zawierające produkt odparowuje sią, otrzymując 424 1/ żądanego estru.

Widmo NMR /300 MHz, COCCj wykazuje absorpcją przy 1,16 /β, 9H/, 1,36 /s, 3H/, 1,58 /8, 3H/, 4,44 /s, 1H/, 4,59 /dd, O a 4Hz i 12Hz, 1H/, 5,26 - 5,44 /o, 2H/, 5,5 /d, □ 4HZ,

1H/. 5,56 /d, 0-12HZ, 1H/, 5,77 /AB_q, 3_AB 4Hz, 2H/, 7,1 - 7,3 /a, 3H/, 7,44 /m. 1H/ 1 7,62 /a, 1H/ ppa.

Przykład 111, Ester 5-aθ0ylo-2-ketn-ty3-d0oSooeln-4yylaBetynowy 6- /5 -£ 2-/l-wlyynobenzmαldaznlllo/s/s/-hydΓpysy_BoβtyloolnCyyllnowo/n· R oznacza o wzorze ¹5. 1 ^r2 oznacza CH₂ CH-.

grupy

159 842

Poetępujęc w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie II, z 411 ag /0,1 nnola/ soli potasowej kwasu 5- β -£ 2-/l~wi.nylobenzinidazolilo/-/S/-hydro^ssy_7-^aet^ylopenicyinnowegn 1 193 rag /0,1 orno la/ 4-bΓoooootylOl5-notylo-2-kkttol,3-dioksolθnu otrzymuje się 280 ag estru podanego w tytule. Produkt aa konsystencję stałę 1 barwę żółtą.

Widmn NMR /300 MHz, COClj wykazuje absorpcję przy 1,32 /s, 3H/, 1,6 /9, 3H/,

2,15 /9, 3H/, 4,44 /9, 1H/, 4,52 /dd, O 6Hz i 10Hz, 1H/, 4,86 /AB^, 3 « 12Hz, 2H/,

5,3 /®, 1H/, 5;41 /d. 3 - 10/z, 1H/, 5.53 /d. 3 - 6 Hz, 1H/, 5,64 /·, 1H/. 7,16 - 7.3 /a, 3H/, 7,48 - 7,56 /o, 1// 1 7,6 - 7,7 /a, 1H/ ppe.

Przyk ład IV. Ester 1-/etoksykarbonylokoyy-/R/ i AZ-etylowy kwasu 6-β£ ’2-/--winylobθnziraidazolllo/-/S/ldy0rokθy-/-mθtnlopnnilylanowθgl. R oznacza CgHgOCOCH /CH^- ^{1 r2} oznacza ^C/2 CH-.

Poetępujęc w sposób analogiczny do opi9anagn w przykładzie II, z 1,0 g /2,43 ramola/ soli potasowej kwasu 6- β 2-/lwwilylbbenzr/idαzolilo/-/S/-hydloS9y J-o^a^^o^iienl^cy.^anowego 1 0,33 al /2,43 /^ol^y, węglanu OĆ -chloiddwuetylc^ego otrzymuje się 496 ag surowej aieezaniny estrów podanej w tytule. Produkt ten aajęcy konsystencję oleistą 1 barwę pomaraócznwą, chrnmaK^^rt^fuje się na 100 g żeiu krzemionkowego, otrzyoujęc 162 rig produktu o konfiguracji /S/ w części estrowej oraz 180 ng odpowiadającego nu steraoizoraeru o konfiguracji /R/, zanieczyszczonego nieco izomerea /S/·

Widmn NMR /300 MHz, OClg izomeru /S/ wykazuje absorpcję przy 1,28 /t, 3H/, 1,43 /9, 3H/, 1,55 /d, 3H/, 1,6 /e, 3H/, 4,19 /q, 2H/. 4,41 /s, 1H/, 4,55 /dd, 3 4 Hz 1 12Hz, 1H/, 5,33 /d, 3 · 10Hz, 1H/, 5.43 /d, 3 12Hz/, 5.66 /d, 3 - 4/z, 1H/, 5,68 /d, 3 - 16/z,

1H/, 6,75 /q, 1H/, 7,2 - 7,-4 /a. 3H/, 7,5 - 7,6 /a, 1H/ i 7,7 - 7,8 /m , /H/ ppm.

Widmn NMR /300 MHz, COCl-g· izomeru /R/ wykazuje absorpcję przy 1,28 /t, 3H/, 1,43 /9, 3//, 1,55 /d. 3HH, 1,60 /9, 33/, 4,19 /q, 2Η/, 4,41 se, 1//, 4»,55 /dd, 1H/, 5.33 /d,

1H/, 5,43 /d, UH, 5,56 /d, 1H/, 5,68 /d, 1H/, 6,75 /q. 1H/ . T ,2 - 7.4 /m. 3H/ , 7»5 - 7,6 /Λ, 1// i 7,7 - 7,8 /ra, 1H/ ppe.

^przy^kłed V. Kwas ⁶~ /³ 2-/--illilobenziαldazoliⁿo/-/S/-h^/dnoksy_⁷/ety^lopnnlcylanooy. ^R oznacza ho¹ wodoru, a ^r2 i^mcz^{1 Ch}2· CWJHj^-

A. H“lililolonzili/lzol.

On 11,8 g /0,1 noii/ bonzi/id/zniu w 50 /1 dtjuoi tyinf nrieii/u dodaje się porcj/il

4,8 g /0,1 o/la/ 50% wodorku sn/iwegi i /ieszi w cięgu 30 /inut, pn czyi w cięgu 20 /inut dndaja slą 8,65 /1 /0,1 oola/ brn/ku liHlwnagn, / następnie mieszi w cięgu nocy. Otrzy/inę /iesz/ninę wlew/ się /n wody, z/kwiszi 12n kwisn/ snlnyi /n wartości p/ 3 1 ekstrahuje 2 porcJ/ni chlnrnfo/ou pn 25 /1. Oddzisinnę warstwę co/nę iIOsIIzuJs nię /pz 10/ itężnnyi rnztwnrni ood/notlsnOj sn/iwegi 1 ekstrahuje 3 porcj/al pn 75 rl chlnrnfnrnu. Pnłęczoncwycięgi suszy się ni/ MgS0₄ 1 n/parnwuja, itrzy/ujęc jekn pozostałość 10 g oleistego produktu n barwie bli/ożółtej.

B. i-»aliilobenzlaidizollln-2-/etanol.

° nc^hłi^dznne^gn dn temperatury ->78^OC roztworu i.0 ^g /0,53 moⁿa/ H-^allilobenzlald^azniu w 75 al tetrahydrofuranu dodaje się w ciągu 15 alnut 20,68 ai /0,53 /nla/ 2,6/ roztworu n-butylolitu w heksanie, /lesz/ się w ciągu 30 ainut, do<^^^s 4,28 /1 /0,53 /nla/ mrówczanu etylowego 1 aiesz/ dalej w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się 3,03/ /0,53 anla/ kwasu silnego, usuwa kąpiel chłndzęcę i pozwali ni ngrz/nie się mieszaniny dn taopsritur^y -2⁰°¹. ^asz/n!^ t^ę wlawa się ^dn wody, a^kstra^huja 3 porcjami ^pn 100 /1 ⁿctan^u tęczy w!cęgi, suszy Ja nad MgS0₄ 1 odparowuje. Otrzyo/nę nleistę pozostałość chrnmatogrifuje się na 350 g żalu krzemionkowego, aiuujęc octanem etylu z chiorolo/rnem 1 otrzymuje się 2,3 g zwięzku pnd/negn w tytula.

C. Estar allilowy kwasu 6- β -£ 2-/-aailiOebenziιnidznolnl-/lhydroSβy(lθtyli J-6Ornmnpβnlcllanowagn· ^On nc^hłn^dznna^gn dn temparatur^y -78°C rnztwnru 4,7^{9 g} /0,012 mola/ ^astr^{u a}liilowagn kwasu 6,6-dwu0romnpenicllanowagn w 100 /i toluenu dodaJa się w ciągu 5 ainut 3,87 ai

159 842 /0,012 mola/ 3;lm roztworu brooku aatylonagnezowego 1 aiesza w ciągu 30 po czya dodaje się roztwór 2,2 g /0,012 mola/ l-^aliilooon;tl^uiic^ezoll.lo-^^^^ti^no]^u w 25 ml toluenu olesza dalej w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje alg 0,69 ml /0,012 mola/ kwasu octowego, zezwala na ogrzanie a^lg aieszanin^y do temperatur^y 0°C ¹ wlewa ieazanin^g do wody, ekstrahuje mieszaninę octanem etylu, połgczone wyciągi suszy nad NagSOj 1 odparowuje do sucha. Pozostałość stanowiącg surowy produkt stosuje alg dalej bez oczyszczania.

O, Ester allii-owy ^kwasu 5- /³-/^_ ^/Ι-βΙΙΙΙοόβηζΙβΙΡβζο^Ιο/-^/ ¹ /R/-hydroks^y_7penlcylanowego.

Mleszanlng 5,45 al /0,024 aola/ wodorku tróJ-Obbutylocylowegl z produktem otrzymany· w poprzedzającym ustępie rozpuszcza slg w 100 ol benzenu 1 utrzymuje w etanie wrzenie pod chłodnicę zwroty w ciągu 6 godzin, po czym miesza w pokojowej temperaturze w ciągu nocy. Następnie odparowuje slg rozpuszczzlnlk, pozostałość traktuje acetonitryleo z heksanom, warstwę mzetonltrylową płucze heksanea 1 odparowuje azetonltryllOtοzo^|uJęc 5 g oleistego produktu o barwie żółtej. Produkt ten chromatografuje slg na 200 g żalu krzemionkowego, eluujgc (ieazaning octanu etylu z chloroformem /2«β objętościowo/ 1 ltrzymuja slg 522 mg mniej polarnego izomeru /R/ 1 625 ag bardziej polarnego izomeru /5/ estru podanego w tytule·

Widmo NMR /300 Miz, COCl^y/ iz^aru /S/ wykazuje absorpcję przy 1,46 /β, 3H/, 1,67 /e, 3H/, 4,54 /e, 1H/, 4,59 /dd, O 4Hz 1 8Hz, 1H/, 4,69 /d. 2H/, 6,08 /m, 2H/ 5,2 - 5,48 /, 4H/, 5,46 /d, 3 · 8Hz, 1H/, 5,68 /d, □ 4Hz, 1H/, 5,84 - 6,08 /u, 2H/, 7,18 - 7,42 /», 3H/ 1 7,64 - 7,9 /*, 1H^ ppm.

E. Sól potasowa kwasu 6- β -£ 2-/lallllobezzlmidazolilo/s/S/-hydrok8y_yO-pβnizylo nowego.

Roztwór 625 mg /1,46 οηο^/ estru ililowegl kwasu 6-/3 -/ 2-/laalillobnnzimidzolio lo/-SS/-hydr°ssy_7penZcynlOwegl, 50 ag trójfenylofosflny, 50 ag tetrakis/trójfenylofosf1no/-palladu/O/ 1 2,92 al /1.46 οοο^/ Sa roztworu soli potasowej kwasu 2oetyloaaplnlowβgo w ol octanu etylu aiesza się w ciągu 45 minut, po czym odsącza, otrzymując 500 ag osadu. Produkt tan poddaje alg cieczowej ch-loaogrεf11 ciśnieniowej w kolumnie ^C18* sto^jac 20% roztwór scstonitrylu w wodzie. Otrzymuje elg 109 mg produktu.

Widmo NMR /300 MHz, GgO/ absorpcję przy 1,34 /a, 3H/, 1,52 /e, 3H/, 4,22 /9. 1»/, 4,38 /dd, 1H/, 4,8 - 5,04 /o. 3H/, 5,1 - 5,22 /m. 1H/, 5.4 /d. 1H/, 5,47 /d, 1H/,

5,9 - 6,1 /a, 1H/, 7,24 - 7,42 /o. 2H/, 7.42 - 7,54 /&, 1H/ 1 7.64 - 7,76 /o, 1H/ ppm.

Przykład VI. Kwas 6- A 2-/0-yydrokeyetylobenzimldβzolilo/-/S/-hydΓoko ' 2 sy J-Botylop©nicylβnowy. R oznacza otoa wodoru, R oznacza HO/CHg/g·

A. 1-IiI-gzęd·butyloOwumθtylo8ililok^yetylobenzioidazol.

Roztwór 2,5 g /15,4 οοο^/ 1-hydroksyetylobennzaidazolu, 2,3 g /15,4 οηο^/ chlorku iio-zzęd. butylodoumetylo8illlowegl 1 1,0 g /15,4 mino^/ imldazolu w 50 ml tetrahydrofuranu miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu nocy, po czya wlewa do wody 1 ekstrahuje 2 porcjami po 100 al octanu etylu. Pouczone w^<^¹-g9^ł· suszy się nad MgS04 1 odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując Jako pozostałość 3,5 g bezbarwnego oleju. Produkt ten oczyszcza slg chromatografleżnie ne 100 g żelu krzemionkowego, eluując chlorfformeo 1 otrzymuje się 3,11 g czystego produktu.

B. r^III-zzęd. butylldwumtylolelilokeyatylobanzi^nidaοlill-2oatnal.

Do roztworu 3,11 g /11,3 mmo^/ l-II--rz^d.butylodwumetylosilllok^yθtyloeβnzimidOllu w 60 ol bezwodnej te t r-ahydn^furenu, och^dzonego do temperatury -78°^C dodaje się w atmosferze azotu 4,35 ol /11,3 οβο^/ 7,5o roztworu n-butylolitu w heksanie 1 masο w ciągu 20 minut. Następnie dodaje slg 0,91 ol /11,3 onoU/ mrówczanu etylu 1 miesza w ciągu 1 godziny, po czym dodaje się 0,65 ml /11,3 οβο^/ kwasu octowego i wlewa leezanlnę do 200 ml wody. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu, pouczone wyclegl suszy nad MgS04 i odparowuje, otrzymujgc 3,42 g oleistej pozostałości. Produkt ten zhrlinatografuje elg na 100 g

159 842 żelu krzemionkowego, eluujęc chloroforoe· 1 otrzymuje się 2,32 g żądanego produktu w postaci oleju o barwie poearańccowej.

C. Eeter allilowy kwasu 6-β-f 2-/l-III-rząd. butylldwourtyColtllloksyetylobenzinddazolilo/-hydrokey.7-6“bromppnnicyłanowego .

Oo ochłodzonego do terppratury -78°C roztworu 3,05 g /7,63 rada/ estru ηϋ^'^ρgo kwasu 6,6zdoubromlpβnlJyrβnowrgl w 75 al toluenu dodaje eię 2,46 /7,63 rraoa/ 3,la roztworu bromku retylrαagnθzowego w eterze 1 pozostawia mieszaninę na okres 15 minut, po czyr dodaje elf 2,32 g /7,63 mmda/ 1-IiI-rzęd, butylddwoaetylolllildk8ybeeiZardaazllloZ-αetrialu w 20 al toluenu i miesza w cięgu 1 godziny. Następnie dodaje się 0,436 al /7,63 rmda/ kwasu octowego, wlewa mieszaninę do 200 al wody 1 oddzzelr fazę organiczną. Fazę wodnę ekstrahuje się toluenem, połęczone roztwory organiczne suszy nad MgSO4 1 odparowoJβ₎otrzyruJęc żędeny produkt o konayytannji szklistej 1 barwie pdmrrartczowoJ.

0« Ester am^lwMy kwasu 6- β -£ 2-/0-III-rzęb.bcidloOwuaptcldeillloScyβtylobpnzlo ridazzlilo/-/S/o 1 /R/hydroksy^-ar ty lopenicy łanowego.

Oo produktu otrzymanego sposobem podanym w poprzadzajęcya ustępie, rozpuszczonego w 50 al benzenu, dodaje się 4,03 al /15,27 rada/ rn>dorku tróJ-o-UuCylocyoowβgo 1 utrzymuje mieszaninę w stenie wrzenie w cięgu 6 godzin, po czya pozostawia na noc w temperaturze pokojowej 1 następnie odparowuje rozpueszczamk. Pozostałość rozpuszcza aię w acetonitrylu, płucze roztwór heksanem 1 odparowi^, otrzyrujęc Jako pozostałość 4,6 g surowego produktu. Produkt ten c/rlyroorafuJe się na 200 g żelu krzemionkowego, rluujęc 10% roztworem octanu etylu w chloroformie. Otrzymuje się 566 eg mniej polarnego izomeru /R/ oraz 865 ag silniej polarnego izomeru /S/ zwięzku podanego w tytule.

E. Eeter ellllowc kwasu Z-/0/CydroksyetyllbθnzZidazolilo/-/S/-Czdlokβy_7o rρtclopenlcyrilowrgo.

Oo 6,6 al /6,6 rada/ la roztworu fluorku czterobutylaraoilowego w tetra/ydrofuranie dodaje się 600 ag /1,1 mm^a/ eetru aHt^wego kwasu 6- β o/22-/liIizęrzędJbctdZoOwuaetclotilllokcpβtylbPizzrirazolllo/-///dhddroCβ7_y-cidlopβnicriβnotJβgo 1 0,126 al /2,2 Gmda/ kwasu octowego 1 miesza w pokojowej temperaturze 1 w atmosferze azotu w cięgu nocy. Następnie rozcieńcza się octanem otylu, płucze fazę organlcznę wodę 1 roztworem wodorowęglanu sodowego, oddziela tę fazę, suszy nad MgS0₄ 1 odparorawue. Pozostałość przemywa się heksanem i ouDzy, otrzyaujęc 484 mg produktu.

(Sidro NMR /300 MHz, CDCl.y' wykazuje rboorpcję przy 1,4 /a, 3H/, 1,64 /o, 3H/,

3,8 - 4,1 /o, 2HH, 4,3 - 4,6 /r, 3H/, 4,52 /s, 1H, 4.68 /d, 0 a 6Hz, 2M/, 5,1 - 5,5 /»,

3H/, 5,62 /d, □ o 4Hz, 1HH. 5,86 - 6,04 /η, 1H/, 7,1 - 7.4 /a, 3H/ 1 7.6 - 7,7 /a, 1H/ ppa.

F. Sól potaaowa kwasu 6- β -£ 2-/0/C·drrr^okscrbcidb^t^zZ·rddz^tl'lild-/S/h\^c|Zroks<cJ·‘ αetclopanlcyriπooego.

Sposobem rirldglcnnym do opisanego w przykładzie i ustęp G, z 484 ag /1,13 mada/ estru ot^manego sposobem podanym w poprzedzajęcya ustępie, 20 ag trójfβnciofosfinc, ag bPtrrkit-/trófJβnyllflsflno/-prllrdu/0/ 1 2,25 al /1,13 ruda/ 0,5a roztworu soli potasowej kwasu Z-etylorpplnlooego otrzymuje się 484 ag soli podanej w tytule.

Widmo NMR /300 MHz, CgO wykazuje absorpcję przy 1,42 /a, 3H/, 1,62 /a, 3H/,

4,0 - 4,1 /. 2H/, 4,32 /a, 1H/, 4,4 - 4,7 /», 3H/, 5,5 - 5,6 /m, 2H/, 7,36 - 7,5 /m, 2H/,

7,68 /d, 1H/ 1 7,76 /d, 1H/ ppa.

Przykład VII. Kwas 6- β -£ Z-/--UluodoeCydobθizimidrznlilo/-/S/-hydnokβγ7 2

-metylopanlcylanowy. R oznacza atom wodoru 1 R oznacza FCHgCHj-.

A. 1-f ludrnθbclobpnziBidazd.

Oo lc/łlZzlnrgo do temperatury -78°C roztworu 2,44 al /0,02 Zwoutyllββinltrójnuorku siarki w 50 rl chlorku metylenu dodaje się w atmosferze azotu roztwór 3,24 g /0,02 rolr/ i-hcdroktyβtyilbrnziaidazoiu w 50 al chlorku aetylenu 1 yleθzaJęJ w clęgu 4 godzin zezwala się na ogrzanie się mieszaniny do teaeerrtury pokolowot. Następnie wlewa

159 842

61« mieszaninę do wody,alkallzuje wodnym roztworem wodorotlenku sodowego do wartości pH 8, oddziela warstwę organiczną, suszy Ję 1 odparowuje. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 1,25 g oleistej pozostałości barwy brązowej. Produkt ten chromatografuje się na 100 g żelu krzemionkowogo, eluując 5% roztworem metanolu w chloroformie 1 otrzymuje się 845 mg żędanego produktu.

8. 1-f luoroe tylobenzimldazolilo-2-fie tanal.

Oo ochłodzonej /-78°C/ roztworu 845 m^g /5,15 onoU/ ^pnduktu otrz^mrnane^go s^sSem podanym w poprzedzającym ustępie w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje aię l,98m /5,15 οβο^/ 2,6o roztworu n-butylolltu w heksanie 1 miesza w ciągu 20 minut, po czym dodaje się 0,416 ol /5,15 οοο^/ mrówczanu etylu 1 miesza w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się O,295 ol /5,15 οοο^/ kwasu octowego, wlewa mieszaninę do 100 ml wody 1 ekstrahuje octanem etylu. Wycięg odparowuje się otrzymując 850 mg oleistej pozostałości o barwie żółtej, Produkt ten chrlmatografuje się na 50 g żelu krzemionkowego, otrzymujęc 485 mg czystego produktu,

C. Ester sllHowy kwasu 6- 2-/f-flrlJoetllobβnzioiαzzolllo/-hylrokyy J-ooetyloe-^bi^f^mopenicyl^i^r^owego.

Oo ochłodzonego do tjoperatur^y -78°C roztworu ⁹⁷⁷ ag /2,45 orao^/ estru t^llllowego kwasu 8,6-(Oubrooopenicylanooegl w 30 ol tol^i^enu dodaje się w atmosferze azotu 0,79 ol /2,45 moda/ 3,la roztworu bromku oetylooJgnJzowegl w eterze 1 olesza w ciągu 15 minut, po czya dodaje się 470 eg /2,45 meo^/ 1-flulrletylobenzimldazolllo-2-netanαlu w 5 ml toluenu i aiesza w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się 0,14 ol /2,45 kwasu octowego, wlewa mieszaninę do 100 ml wody, oddziela fazę organlcznę, suszy Ję i odp^rn^uu^, otrzyaujęc 1,3 g produktu o kmeyasencji oleistej 1 barwie pornoJ .

0. Ester allHwy kwasu 6- β> -£ 2-/1-JllOlOθtylobenzioldaαolilo/-/S/ 1 /R/-hydnksy _7lOθtyllpJnlcylanowJgl.

Roztwór 354 og /0,69 orno^/ estru aHt^wego kwasu 6-/ 2-/1-Jluoreetyloeenziβidαzllllo/-hydroa8y_7-Jθtyl6-6-lroloennlcylβlowθgl w 10 b1 benzenu z dodatkiem 0,36 ol /1,38 οοο^/ wodorku tróJ---Uutylocylowegl miesza się i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w ciągu 3 godzin, po czya ^ρβηιπιφ. Pozostałość rozpuszcza się w acetonltrylu, płucze roztwór heksanem 1 odparowuje do sucha. Pozostałość chnotoggafu^j alę na 100 g żalu t^fzlallnkloego, oluując 10¾ roztworem octanu etylu w chllrlflιαle 1 otrzymuje się 105 ag żądanego estru o konsyssoncji bezbarwnego oleju.

Kidoo KKR /&)0 MHz, COdy absorpcję przy 1,4 /a, 3H/ 1,63 /a, 3H/, 4,3 4,9 /n, 4H/, 4,52 /0, 1H/, 4,58 ,'dd, □ a 6Hz 1 10Hz, 1H/, 4,68 /a, 2H/, 5,26 - 5,44 /a, 2H/, 5,49 /d, 3 o 10Hz, 1H/, 5,S7 /4, 3 a 6Hz, 1H/, 5,8 - 6,04 /0, 1H/, 7,2 - 7,4 /a, 3H/ 1 7,63 /d, 3 o 8Hz, 1H/ ppo.

E. Sól potasowa kwasu 8-y3 2-/l-fUuoroetylobsnzioldezolilo/-/S/-hydroSβy_/anetylopθnicytβπooJgl.

Postępując w sposób opisany w przykładzie 1 ustęp G, z 105 mg /0,24 aoda/ estru aHt^wego kwasu 6- β -[ 2-/1-JluorJθtylobθnzloldazdllo/-SS/-hydlok8y Jh-oetylopenlcylamwego, 10 mg trójfJnyllflβflny, 10 ag tetrakis/trófJnnylolo8fino/paltadu/O/ 1 0,5 al /0,24

0,5a roztworu soli potasowej kwasu 2-θtylotpplnlowegl otrzymuje się 80 mg estru podanego w tytule.

Widmo NMR /300 iHz, DjO/ absorpcję przy 1,35 /β, 3H/, 1,49 /a. 3H/, 3,86 /Λ, 1H/, 4,2 /dd, 3 1 4Hz i 10Hz, 1H/, 4.5 - 4,94 /», 2H/, 5,24 /d, 3 10Hz, 1H/, 5,39 /d, 3 4Hz, 1H/, 7,18 - 7,34 /a, 2H/ i 7,56 - 7,7 /m, 2H/ ppo.

Przykład VIII. Kwas 6- β -f 2-/1^f nnylobθnzioldazolllo/-SS/-hyr ookay Joatyl^M^ylano^. ^R oznacza atom wodoru i ^r2 oznacza ^C6^H5.

A. 1--snyll-2-oetylobβnzimidazol.

Roztwór 10 g /0,054 ada/ N-fenylo-l^-fenylonoOwuαalny 1 9,94 al /0,054 mola/ lrtolctanu trójJtylowegl w 200 mi etanolu utrzymuje się w etanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w ciągu 4 godzin, po czya

159 642 odparowuje się rozpuszczalnik 1 pozostałość miesza z chloroformem 1 wodą. Oddziela się warstwę organiczną, suszy Ję 1 odparowuje chloroforosa, otrzymując 11,99 g oleistego produktu.

B. 1-fenylobeenianddaolilo-2-eetanel.

Oo roztworu 5,0 g /0,024 nd·/ 1-fenyll-2-metylobenzlmldazllu w 200 nl dioksanu dodaje się 2,66 g /0,024 nola/ dwutlenku selenu 1 utrz^-uje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotną w ciągu 7 godzin, po czyn odsącza się osad 1 przeaęcz odparowuje, otrzymując oleistę pozostałość o barwie bręzowej. Produkt ten chromatografuje się na 200 g żelu krzemionkowego, eluujęc 7% roztworem octanu etylu w chloroformie. Otrzymuje się 2,68 g czystego produktu.

C. Ester aH.Hwwy kwasu 6-/ 2-/1«*f enylobsnzimidazolilo/-hydcokey_7-mβtyl/-6-brom/penlcylanowego.

Oo osłodzonej /-78°C/ roztworu ⁴,81 ^g /0^12 mola/ estru ał^Howego kwasu 5,6dwubrlαolenlcylβnlwegl w 100 al chlorku metylenu dodaje się 4,31 ml /0>012 mola/ 2,8- roztworu bromku etylooegnθzowegl w eterze 1 miesza w ciągu 30 minut, po czym dodaje się

2,68 g 0O.O12 mola/ l-fβnylobβnzίmidazllllo-2- mβtataJu w 20 ml οΜο^ιι metylnuu i miesza dalej w tezpeοzturzl -78°C w ciągu 1 ^godziny. Naatjnie dodaje si^{ę 0},6⁸6 ml /0^12 mola/ kwasu octowego, miesza w ciągu 5 minut 1 wlewa do wody mieszaninę. Oddziela się warstwę organiczną, suszy Ję nad Na₂S0₄ 1 1 odparowuje rozpuszczalnik, otrzy-ujęc produkt, który stosuje się dalej bez oczyszczania.

D. ^ter alU^wy ^koαau ⁶- β -£ 2-/l-fanyllobm^ii^idaz(^]^i].o/-/'S/'- 1 /R/-hydroksy_7mβtyllplnlcyłanowego.

Roztwór produktu otrzymanego sposobem podanym w poprzedzającym ustępie w 100 ml tnaahydrofuranu z dodatkom 6,46 ml /0·024 wodorku tróJ-nbJutylocyloweg/ utrzymuje się w etanie wrzenia pod chłodnicę zwrntnę w ciągu 5,5 godzin 1 następnie miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin, po czym odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w ccotonitryłu, płucze roztwór 3 porcjemi po 75 al heksanu 1 odparowuje rozpuszczalnik, otrzy-ujęc 5 g oleistej pozostałości o barwie żółtej. Produkt ten chr^o^^t/grafuje się na 200 g żelu kοzlmilnklwsgo, eluujęc 30% r/ztw/rθy octonu etylu w chllο/^γ-Ιι 1 otrzymuje w 456 mg mniej polarnego izomeru /R/ 1 340 mg silniej polarnego izomeru /S/ zwięzku podanego w tytule.

Bidne NMR /3Κ>0 MHz, COCl^/ izomeru /R/ wykazuje absorpcję przy 1,40 /3, 3H/, 1,43 /3, 3»/, 4,3 /dd, 1H/, 4,37 /s. 1H/, 4.6 /d, 2H/. 4,18 - 4,4 /a, 3H/, 4,56 /d, 1H/, 5.8 5,96 /a, 1»/, 7,12 - 7,34 /a, 4M/, 7,42 - 7,66 /a, 5»/ i 7,8 /d, 1»/ ppm.

Widno WIR /300 MHz, Cody' izomeru /S/ wykazuje absorpcję przy 1,29 /s, 3H/, 1,32 /3, 3H/, 4,34 /3. 1H/, 4.53 - 4,60 /a, 2»/, 4,66 /dd, 1H/, 5,04 - 5,34 /a, 3»/. 5,38 /d,

1H/, 5.60 - 5,82 /-, 1H/, 7,08 - 7,34 /m, 5H/, 7,42 - 7,64 /-, 4»/ i 7,80 /d, 1H/ ppm.

E. Sól potasowa kwasu 6- β -/ 2-/-efsnyloeenzymidazllllo/-/S/-hydrokay —--metylopenlcyłanowego.

Postępujęc w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie i, ustęp G, z 340 -g izomeru /S/ zwięzku wytolοzlnlgl splslbθ- podany- w poprzedzającym ustępie, 1,46 -1 /0.073 -m-la/ 5- οlztwlοu 2-etyloklOlonZanu potasowego w octanie etylu, 34 mg trójfenylofos-iny i 34 mg tltrakia/tróJfθnyllflsf tocZ-palladu-A/ w 2 ml octanu etylu otrzymuje się 94 mg soli podanej w tytule.

Widmo NMR /300 MHz, OjO/ wykazuje absorpcję przy 1,33 /3, 6H/, 4,14 /s, 1H/, 4,42 /dd, 1H/, 5,07 /d, 1H/, 5,4 /d, 1»/, 7,26 - 7,43 /-, 3H/, 7,52 - 7,72 /m, 6» i 7,76 /ά,

1»/ ppm.

^przykład K^was 6- ,3 -/ 2-/l-cyk^lopropyllbenzl.mydazolilo/-/S/-hydοlk^y_/^/

-^tylop^icylanowy. ^R oznacza atom wodoru i R² /zn^acz^a rodnik jjylcwy.

A. N-cyklopΓopylOl--nltοlaπilina.

g /00382 mola/ l-chloro^-nit waniliny i 17,15 ml cyklopropyloa-lny utrzymuje się w atenie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w ciągu 24 godzin, po czym chłodzi, wlewa do

159 842 octanu etylu, oddziela warstwą organiczną, płucze Ją 3 porcjami po 1Ó0 ml nasyconej solanki, suszy nad MgSO. i odparowuje do sucha. Pozostałość chromatografuje sią na żelu krzemionkowym, eluując 6C% roztworem heksanu w chloroformie. Otrzymuje sią 2,04 g produktu.

B. N-cyklopropylo-l,2-f enylenodwuaniria.

Zawiesiną 2,65 g N-cyklopropyąol--nltrobenzenu i 172 mg 10% palladu na węglu drzewnym w 50 ml etanolu wstrząs sią w atmosferze wodoru pod początkowym ciśnieniem 2760 hPa w ciągu 2 godzin, po czym odsącza się osad i przssącz odparowuje pod zml^^ezonym ciśnieniem, otrzymując podany w tytule produkt o konsystencji ciemno zabarwionej gumy.

C. l-cyklopropylo-^-aetylobsnzimidazol.

Roztwór 1,71 g /0,0115 mo^/ N-cąkllprlpyll-l,2ifθnilθno0wuamlny i 2,12 al /0,0115 mola/ ortooctanu tróJeąylowegl w 50 ml octanu etylu utrzymuje sią w stania wrzenia pod chłodnicą zwrotny w ciągu 2 godzin, po czya odparowuje rozpuszczalnik 1 pozostałość miesza z chloroloeaθm i wodą. Oddziela olą fazą organiczny, suszy Ją nad NajSO. 1 odparowuje, otrzymując 1,87 g oleistej pozostałości o barnie bryzowej.

0. l-cykloprlpyllbθnnlί>edazolilo-2-sθtanal.

Oo roztworu 1,87 g /0,011 mola/ l-cyklopropyll-2-mθtyllbsnzlmidezllu w 60 ml dioksanu dodąje sią 1,2 g /0>011 mola/ dwutlenku selsnu i mieszaniną utrzymuje w stanie wrzenie pod chłodnicy zwrotny w ciągu 2,5 godzin, po czym przesycza 1 przesycz zatąża, otrzymując 3,0 g olaistej pozostałości o ciemnej barwie. Produkt ten chromatografuje sią na żelu krzemionkowym, otrzymując 1,18 g zwiyzku podanego w tytule.

E. Ester allUowy kwasu &-/'--/ląCyllolropyloennzemidazllilo/-ącdlok3y_7-mβtyll-6brleopenlcąlanowego.

Zwiyzek ten wytwarza sią sposobem podanym w przykładzie I E, poddajyc reakcji 2,53 g /6,33 amola/ aldehydu z ustępu 0, 2,04 ml /6,33 maela/ 3,Im roztworu bromku metylomagnazowego w eterze 1 1,18 g estru alH^aogo kwasu 6,6-dBubromlpθnicątano»ego w 60 ml chlorku aetylonu0

Fo Ester ^ΙΙ^^ kwasu 6= /3 Z 2-/l-ąyklopropąllbenzίQidθeolill/=/S/ 1 /R/·-:^^^oy _7“SOlyl.lpini.cy3^lot5θgOl

Pootąpujęc lplllbtα podanys n przykładzie I F 1 ctoeując produkt otrzymany w uotąpio E orez 3,S1 ol •-)m^!^rku tróJ'=n-bulyloeyny ra 75 al totrchydrofuronu, otrzymuje sią produkt podany π tytucoo Po chrl□atlgrlfo.olni'j oum-wogo produktu na żolu kr2i:oaloklotąym otrzyaujs oin 320 Eg żądanogo isoaoru /5/ 1 140 Eg tzodru /R/.

□ic>^l Nta /óOO KHz, GOCG^/ izctllPu /6/ (wykazuje oboorpcją przy 1,0 - 1,58 /a, 4H/, 1,4 /a, 3H/, 1,69 /s, 3H/, 3,28 - 3,44 /a, 1H/, 4,52 /β, 1H/, 4,62 /d, 2H/. 4,68 /dd, 1H/, 5,2 - 5,42 /a, 2H/« 5,46 /d. 1H/, 5,62 /d, 1H/, 5,8 - 5.96 /a. 1H/, 7,10 - 7,30 /a, 2H/,

7,36 - 7.^5 /*, 1H/ 1 7.6 - 7,74 /m. 1H/ ppm.

G. Sól potasowe kwasu 6--/’'2-/l-ąykloplopąlobenzioiCazolllo/-/S/-hcdlokθy_/-metąlopenlcytnπowego.

Poetąpujyc w sposób podany w przykładzie I G i stosując 1,62 ol /O0O8I ιοα^β/ 0,5m roztworu soli potasowej kwasu 2-θtylotaplnlowθgl w octanie etylu, 30 ag trójfanylofosflny, ag tetrakls/tóófiβnylofosfinl/pillaCu/0/ 1 320 ag produktu otrz^^nego sposobem podanym w ustąpie F, otrzymuje sią 230 mg produktu podanego w tytule·

Widmo NMR /300 MHz, O₂O/ wykazuje absorpcją przy 1,06 - 1,46 /m, 4H/, 1,36 /a, 3H/,

1,60 /e, 3H/, 3,38 - 3,48 /m, 1H/, 4,27 /s, 1H/, 4,41 /dd, 1H/, 5,40 /d, 1H/, 5,66 /d. 1H/,

7,25 - 7,46 /m, 2H/ i 7,60 - 7,80 /m. 2H/ ppm.

Przykład X. Kwas 6-Λ-, 2-/lmmelok9ybinzieidβzolill/-SS/-hydrotβy^-me• 2 tylopenicyaanowy. R oznacza atom wodoru i R oznacza CH^O-.

A. l-r^itlksy-2-eθtąllb^nzίs^idθzol.

Oo roztworu 7,8 g /0,53 mola/ N-tlanku 2-BetylobinzimlCiZllu £Chem. Phara. Buui.,

159 842 ¹¹« ¹³⁷⁵ /1⁹63/^ w 50 nl dwuae tyloforaauldu dodajo slą w ciągu 5 minut ²,53 g ^00^53 mola/ 50% wodorku sodowego, po czya miesza w ciągu 15 alnut, dodaje w ciągu 15 ninut 3,33 al /0,053 aola,Jodku aatylu 1 miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 3 godzin. Mlaazanlnę wlewa sią następnie do wody, zakwasza 12n kwasar solnym do wartości pH 2 1 eketrehuje ootanaa etylu dla usunięcia zanieczyszczeń, po czya alkalizuja sią mieszaniną 6n roztworem wodorotlenku sodowego do wartości pH 12 1 ekstrahuje 3 porcjami po 100 al octanu etylu. Połączone wyciągi suszy sią ned MgSO^ 1 odparowuje w strumieniu azotu. Pozostałość rozciera sią z eterem dwuetylowya, odsącza produkty stałe 1 chromatografuje Je na 60 g żalu krzemionkowego, eluując 30% roztworem octanu etylu w chloroformie. Otrzymuje sią 300 ag produktu.

B. l-metokeybenzimidezolllo-2-aetanal.

Postąpując sposobem p/denbl w przykładzie VIII B, stosując 1,91 g produktu otrzymanego eposobea opisanym w poprzedzającym ustąpie i 1,3 g dwutlenku selenu w 30 al dioksanu, otrzymuje sią 490 ag związku podanego w tytule,

C. Ester ślinowy kwasu 6-f 2-^lm(^o^l^sybenzJLmida^olil^o^-h'^di^^key_/-yetylo-6-bfmn/penicylanowego.

Postąpując w sposób opisany w przykładzie I E i stosując 490 ag produktu otrzymanego sposobem podanya w poprzedzającym ustąpie oraz 0,993 al 2,Ba roztworu broaku metylomagnazowego w eterze 1 1,11 g estru allilowego kwasu 6,6ddwubromfpθnlcblanowαg/ w 50 al chlor ku metylenu, otrzyauje sią podany w tytule produkt z wydajnością równą teoretycznej.

D. Ester aHt^wy kwasu 6- 2-/lmaβtoktbbeπnimrddzolflo/-/S/ i /R/hbydfoksy_7me tylope etylenowego .

Postąpując sposobem pfdlnbl w przykładzie I F i stosując produkt otrzymany w sposób opisany w poprzedzającym ustąpie oraz 1,51 ml wodorku tróJ---Uubylocnfowθgf w 25 ml tetnhydro/uranu, po obróbce otrzymuje sią 150 mg izomeru /S/ związku podanego w tytule oraz 200 mg mieszaniny izomerów /S/ i /R/ w stosunku 4:3.

Widmo NMS /300 MHz, Odg izomeru /S/ wykazuje absorpcją przy 1,36 /3, 3»/· 1,61 /3, 3H/, 3,78 /s, 3H/, 4.5 /β, 1H/, 4,52 /dd. 1H/, 4.6 jd, 2H/, 5,16 - 6,46 /λ. 3H/, 5,53 /d, 1H/, 5,78 - 5,96 /m, 1H/, 7,1 - 7,3 /β, 3H/ i 7,56 - 7,68 /0, 1H/ ppm.

E. Sól potasowa kwasu 6=β -f 2-/r-raefoksybtnzllidezofil//-SS/-bydfok9y_7-mθtylfptnicylanooegf.

Postąpując sposobem podanym w przykładzie I G i stosując 150 mg produktu wytworzonego w poprzedzającym ustąpie oraz 0,78 ml 0,5m roztworu 2-etylokrotonianu potasowego w octanie etylu, 15 ag t rój f^nylofosf iny i 15 ag tetrekis/trójfo8flno/-pellodu/0/, otrzymuje oią 64 mg związku p/danfg/ w tytule.

Widmo NMR /200 MHz, D-O/ wyl^^^i^,je absorpcją przy 1,4 /3, 3H/, 1,62 j3, 3H/, 3,92 /8, 3H/, 4,28 /3, 1H/, 4,43 /dd. 1H/. 5,48 - 5,54 jw, 2H/, 7,24 - 7,48 /m, 2H/, 7,52 - 7,64 /a, 1H/ 1 7,64 - 7,76 /0, 1H/ ppm.

Przyk ład XI. Stosując odpowiednie aldehydy i ester allilowy kwasu 6,6-dwubrfropenlcblanowtgf i postępując sposobami podanymi w przyk ładach I E i I F, wytwarza sią izomery /S/ związków o wzorze lc, w którym R^ ma niżej pfdant znaczenie.

Rj, NMR300 MHz/,ppm

-CH₂0CH3 /COCly 1,4 /3, 3H/, 1,62 /e, 3H/, 3,32 /3, 3H/, 4,52 /e, 1H/,

4,60 /dd, 1H/, 4,67 /d, 2H/, 5,26 - 5.46 /m, 2H/, 5,46 - 5.7 /m,

3H/, 5,74 /d, 1H/, 5,86 - 6,04 /m, 1H/, 7.22 - 7.37 /m, 2H/,

7,37 - 7,52 ja, 1H/ i 7,64 - 7,82 /m, 1H/j

-CH₂CH₂OCH₃ /CDCl-^ 1.38 /3, 3H/, 1,63 /s, 3H/, 3,28 /β, 3H/, 3,66 - 3,72 /a,

8H/, 4,26 - 4,62 /O, 3H/, 4,48 /3, 1H/, 4,6 /d, 2H/, 5,2 - 5,44 /, 3H/, 5.58 /d, □ a 4Hz, 1H/, 5,8 - 6,0 /n, 1H/, 7,14 - 7,3 /»,

3H/ i 7,62 - 7,66 /d. lH/j

159 842

R₂ NfW/300 MHz/.ppe

-CHjF 1,38 /9, az/, 1,59 /β, 3H/, 2,82 /d, 1Z, 4,41 /dd, 1Z/, 4,42 /a, 1HH, 4,48 /d, 2H/, 5,38 /a, 2H/, 5,58 /d, 1HH, 5,58 /d, W/, 5.78 - 5,94 /a, 1HH, 8,29 /2 x AB_q, ΑΒΧ 3_χΒ 3,5 Hz ? /3^ ₃g_X/ 18 Hz, 2H/, 7,18 - 7,42 /a, 3H/ 1 7,8 - 7,74 /, 1H/j

Wzór 18 /COCCy 1.3 /s. 3H/, 1,45 /a. 3HH, 4,4 /9. 1H/, 4,54 /dd, 1H/,

4,82 /d, 2H/, 5,2 - 5,8 /a, 8HH, 5,8 - 8,0 /e, 8,84 - 8,92 /a, 1HH, 8,94 - 8,98 /a, 1HH, 7,14 - 7,3 /a, 4H/ 1 7,58 - 7,88 /«. lH/j związek o wzorze ld /COCCy 1.34 /e. 3H/. 1,59 /o, 3H/. 2,0 - 2,1 /a. 2HH, 2,84 - 2,88 /a, 2H/, 4,1 - 4.2 /», 2HH. 4,44 /·. 1H/. 4.52 /dd, 3-4 Hz, 10 Hz, 1HH, 4.50 /d, 2HH, 5,2 - 5.34 /a.

2H/, 5,34 /d, 3«10 Hz, 1HH, 5,48 /d, 3-4 Hz, 1H/, 8,87 /d. 1HH, 7,04 /t, 1H/ 1 7,39 /d, 1H/, związek o wzorze lo /COCiy 1,37 /», 3H/, 1,81 /8, 3H/. 4,45 /β, 1H/, 4,45 /dd, 3 5 Hz, 10 Hz, 1H/, 4.81 /d, 2HH. 5.0 - 8,4 /·, 5h/, 5,53 /d, 3-5 Hz, 1H/, 5,7 - 5,8 /a, 1ΗΛ 5,8 - 5,9 /a, 1H/ 8,42 - 8,5 /a, 1H/. 8.75 /d, 1HH, 8,97 /t, 1H/ 1 7,34 /d, lH/j związek o wzorze lf /COCCy 1,83 /·, 3H/, 1,8 /8, 3H/, 2,04 /8, 3HH, 4,45 /s, 1HH, 4,5 /dd, 1H/. 4,8 /d, 2H/, 5,09 - 5,5 /Λ, 4H/, 5,54 /d, 1H/, 5,82 /d, 1HH, 5,78 - 5,98 /a, 1HH, 7,12 - 7,3 /a, 2H/, 7,3 - 7,48 /a, 1H/ i 7,48 - 7,8 /·, lH/j zwlązok o wzorze lą /COCCy 1.38 /9, 0,75 x 3HH, 1,48 /s. 0,25 χ 3HH, 1,80 /8 , 0,75 χ 3HH, 1,88 /e, 0.25 x 3HH, 3,81 /9, 0,25 χ 3H/, 3,88 /e, 0,75 χ 3H/, 4,45 /o, 2H/, 4,82 /a, 2H/, 5,2 - 8,4 /a, 4HH, 5,8 /a, 1H/, 7,2 /a, 1HH, 8,3 /d, 3»5 Hz, 1H/ 1 8,9 /β, 1H/ ppa;

związek o wzorze lh /COCCy aioszanlna zawierająca: 45% izoaaru 8- , 8S, 22% lzoaeru 8- , 88 1 33% 8- j związek o wzorze 11 /COCCy 1.38 /β, 3H/, 1.8 /8, 3HH, 2,33 /t, 1H/, 4,48 /8, 1HH, 4,47 /dd, 3-4,5 Hz,

Hz, 1H/, 4,81 /d, 2H/, 5,05 /ab q, 3-18 Hz, 2H/, 5.23 - 5,37 /a, 2H/, 5,53 /d, 3-10 Hz, 1HH. 5,58 /d, 3-4,5 Hz, 1ΗΛ 5,9 - 8,0 /a, 1H/, 7,2 - 7,28 /a, 2H/, 7,34 - 7,37 /a, 1H/ i 7,80 - 7,84 /a, 1H/ ppa.

Przykład XI. Stosując odpowiednie estry sllUowe 1 postąpując sposobea aneloąicznya do opisanego w przykładzie l G, wytwarza eią związki o wzorze 1J, w którya R aa nliej podane znaczenie:

R² NMR /300 MHz/, ppa /D20/ 1,42 /8, 3H/, 1,83 /8. 3H/, 2,83 /a. 1H/, 4,31 /8, 1H/, 4,48 /dd, 3-4 Hz. 11 Hz, 1HH, 5,23 /β, 2HH, 5,55 /d, 3-4 Hz, 1H/

5,8 /d, 3-11 Hz, 1H/, 7,38 - 7,5 /a, 2H/ i 7,88 - 7,8 /·, 2H/1

-CH OCH„ /0,0/ 1,34 /9, OH/. 1.53 /e^H/. 3,28 /s, 3H/, 4.22 /β. 1H/,

3 *

4,37 /dd, 1HH, 5,4 - 5,54 /a, 2H/, 5,54 - 5,78 /a, 2H/, 7,22 7,44 /a, 2H/ i 7,44 - 7,80 /a, 2H/j

159 842

R² NMR /300 MHzA ppa

-CH2CH₂0CH₃ /0₂0/ 1,36 /», 3H/, 1.57 /9. 3H/, 322^3 /», 3H/. 3.8 - 3.9 /9, 2H/. 4.24 /8, 1H/, 4,4 /dd. 3·4 Hz, 10 Hz, 1H/, 4,46 - 4,6 /9, 2H/, 5,46 /d, 3-10 Hz. 1Η/, 5.5 /d, 0-4 Hz. 1H/. 7,3 - 7,44 /9, 2H/. 7,58 /d, 1H/ 1 7.68 /d. 1H/, wzór 16 /0^/ 1,26 /e, 3H/, 1,39 /s, 3H/, 4,2 /s, 1H/, 4,41 /dd,

3-4 HZ, 10 Hz. 1H/, 5,46 /d. 3-10 Hz, 1H/, 5,48 /d. 3-4 Hz,

1H/, 5.5 - 5.7 /9, 2H/, 6.8 - 6.9 /. 1H/. 6,96 - 7.04 /a, 1H/, 7.1 - 7.3 /a, 3H/, 7.5 - 7,6 /a, 1H/ 1 7.6 - 7,7 /a. IH/j

-CH2F 1,42 /9, 3H/. 1.62 /9. 3H/. 4,29 /9, 1H/. 4,44 /dd. 1H/. 5,46 5,68 /a, 2H/, 6,47 /d. 3^ - 17 Hz, 2H/, 7,35 - 7.6 /a, 2H/ 1 7,62 - 7.84 /a, 2H/.

W analogiczny sposób wytwarza się również następujące związki: związek o wzorze lk /0₂0/ 1,39 /9, 3H/. 1,61 /β. 3H/. 2.22 /a. 2H/. 2,98 /a. 2H/, 4,26 /9, 1H/. 4.2 - 4.3 /π, 2H/, 4,4 /dd, 3-4 HZ, 10 Hz. 1H/, 5.41 /d, 3-4 Hz, 1H/, 5,44 /d. 3-10 H^, 1H/,

7,14 /d, 1H/ i 7,26 /t. 1H/ 1 7,49 /d. 1H/j związek o wzorze 11 /D₂0/ 1,42 /9, 3H/. 1,64 /9. 3H/. 2,1 /9. 3H/, 4,29 /9. 1H/. 4.42 /dd. 1H/. 5,51 /9, 2H/. 5.55 /d, 1H/, 5,62 /d, 1H/, 7,34 - 7,48 /a, 2H/ i 7,68 - 7.78 /a. 2H/;

związek o w^^rze la /02<V 1,40 /9, 3H/. 1,61 /9, 3H/. 3,93 /β, 3H/. 4,28 /9, 1H/. 4,44 /dd, 3-4 Hz, 11 Hz, 1H/. 5,50 /d, 3-4 Hz, 1H/. 5.53 /d, 3-11 Hz. 1H/, 7,61 - 7,63 /a, 1H/, 8,34 - 8,36 /9, 1H/ 1 8,87 /9, IH/;

zwlęzek o wzorze ln /DjO/ 1,40 /9, 3H/, 1,63 /9, 3H/, 4,03 /9. 3H/, 4,29 /s, 1H/, 4,46 /dd. 3-4 Hz. 10 Hz. 1H/, 5,48 /d, 3-4 Hz, 1H/, 5,54 /d, 3-10 Hz, 1H/, 7,69 /d. 1H/, 8,35 /d, 1H/ 1 8,91 /β, IH/l zwlęzak o wzorze lo /0₂0/ 1,41 /s, 3H/, 1,62 /s, 3H/, 4,28 /β. 1H/, 4,41 /dd, 3-4 Hz, 11 Hz, IH/. 5,20 /8, 22/, 5,32 /d, 3-11 Hz. 1HA 5,46 /d, 3-4 Hz, 1HA 5,9 - «5,0 /a . IH/. 6,58 - 6,68 /9, IH/. 6,99 /d. IH/, 7,13 /t, 1H/ 1 7,4 /d, 1H/.

Przykład XIII. Postępując sposobem podanym w przyk/adzle IGI etosując

Θ 2 odpowiednie estry alkilowe, otrzymuje slą związki o wzorze la, w którym x 1 R /R / mają niżej podane znaczenie :

2

X R/R / NMR/300 MHz/D₂O, ^ppm

1,44 /9. 3H/. 1.64 /s. 3H/. 4,11 /β. 1H/. 4,44 /dd,

1H/, 5,54 /d, 1H/. 5,57 /d, 1H/. 6,43 /ab q. 2H/,

7,14 - 7,28 /m, 1H/, 7,57 /dd, 1H/ i 7,72 /dd, 1H/.

1,38 /9, 3HA 1,58 /9. 3H/, 2,81 /a, 1H/. 4,27 /9, 1H/, 4,37 - 4,42 /m, 1H/. 5,10 /d, 2H/, 5.49 - 5,54 /a, 2H/. 7,05 - 7,13 /9, U^/, 7,31 - 7,37 /m, 1H/, 7.5 - 7.55 /a, 4 x 1H/ 1 7,57 - 7,61 /a, 6 x 1H/.

5P i 6F ^fch2 mieszanina

5F 1 6f CH₂C=CH mieszanina

159 842

Przykład XIV· Sól tosylanowa eetru l-/etoksykarbonylokey/-/S/-etyl.owego kwasu 6- β -£ 2-/lownyytobβnziβl.dezolίlo/s/s/fhyooeteyja-natolopnnlcylaoowego·

Oo 50 ag eetru l-/etoa8ykarbonyloksy/-/S//etyl-wego kwasu 6-β -/ 2-/lwwinylobennZαadβaztllo/-/S/-yydooksy .t'-netydpeenJtyladowθgo w 25 al /teru dodaje się 17,6 ag bezwodnego kwasu p-toU/nnoβultnoowego w 3 al eteru 1 alesza w ciągu 10 alnut, po czya odsącza elf 1 suszy w atmosferze azotu, oerzyaujęc 42 ag produktu·

Widmo NMR /300 Wiz, COCI3/ wykazuje absorpcją przy 1,26 /t, 3H/, 1,4 /a, 3H/, l,52/d,3H/, 1,58 /a, 3/, 2,32 /a, 3H/, 3,72 /d, 1H|, 4,17 /q, 2H/, 4,41 /s, 1H/, 4,89 /dd, 3-4 Hz 1 10 Hz, 1H/, 5,38 /d, 3-4 Hz, 1H/, 5,59 /d, 3-10 Hz, 1H/, 5,9 - 6,0 /a, 2H/, 6,71 /q, 1H/,

7,12 /d, 2H/, 7,18 - 7,3 /Λ, 1H/, 7,5 - 7,7 /a, 3H/, 7,74 /d, 2H/, 7,7 - 7,8 /a, 1H/ 1

7,8 - 7,9 /a, 1H/ ppa.

Przykład XV· Sól aeaylanowa eetru l-/etoSβykarbonylokβy/-/S//etylowθgo kweeu 6- 2-/-wennydobβnziαlyαzolllo/-/S/-tydook8y _/a_aβtytp/nn/tylntow/go.

Oo 100 ag estru l-/etoeβykarbonylok8y/-/t//etylowβgo kwasu 6-β -/ 2-/l-wlnylobennlaldazolllo/-/S-ydydrok8y.-’-/etylopnn:Ltylnt-wego w 25 al eteru dodaje elf 19,2 ag kwasu aeeanosuftono-/go w 1 al eteru 1 al/sza w clęgu 30 alnut, po czya odsącze osad 1 suszy go w ataosferze azotu, Otrzyauje tlę 93 eg produktu podanego w tytule·

Widao NMR /300 Wiz, Q3Oll/ wykazuje abso^^ą przy 1,27 /t, 3H/, 1,41 /s, 3H/,

1,53 /d, 3/, 1,6 /8. 3H/, 2,83 /8, 3H/, 3,72 /d, 1H/, 4,18 /q. 2H/, 4,42 /s. 1H/, 4,86 /dd, 3-6 Hz 1 10 Hz, 1K« 5,44 /di 3-6 Hz, 1H/, 5,56 /d, 3-10 Hz, 1H/, 5,9 - 6,1 /a, 2H/,

6.7 - 6,8 /a, 1H/, 7,2 - 7,3 /a, 1/, 7.5 - 7,7 /a, 1H/ 1 7,9 - 8.0 /a, 1H/ ppa.

Przykład XVI. Oo roztworu 0,374 aaola odpowOβdnlβJ soli potasowej 6- A //1-R -benzlαld/zolldo/s/s/-yyOkotyy_J/ιβtdlopnnί.cylad-ιtego w 2 al dwuaatyloformealdu todaja się ^0,374 aaola o^owie^l^o zwięzltu R®Q i ^0,374 aaola Jo^dku ^tasowago 1 al^esza w clęgu nocy, po czya wlewa do wody 1 eketra-uje aterea /^Ιο^α, Wydęgl suszy elf nad

MgSO. 1 odparowuje rozpuszczalnik pod lαnl/Jβzdnye clóni/ni/a, dtrlyauJęJ 60 ag produktu 2 8 9 o wzorza lp, w którya R /R / 1 R/R / aaję niZ/j podane znaczenie, będącego baa^n^ę l^aGrów.

R²/R⁸/ R/R⁹/ NM/300 MHz/, ^ppa ch₃sch₂

CH.JSCH2 ch₂c-ch

CH2O2CC2H₅ /COCiy 1,14 /t. 3H/, 1,42 /a. 3H/, 1,64 /a, 3H/,

2,06 /s. 3H/, 2,36 /q, 2H/, 4,49 /a, 1H/, 4,5 /dd, 1H/, 6.36 /ab q, 2H/, 6,68 /d. 1H/, 6,66 /d, 1H/, 5,78 /ab q, 2H/, 7,18 - 7,36 /a, 2H/, 7,36 - 7,56 /a, 1H/ 1 7,56 - 7,78 /a, 1//»

CH3SCH2

CH2O2C^^CH₃/₃ /COClg 1,2 /a. 9H/, 1,42 /a. 3H/, 1,62 /a, 3H/, 2,08 /a, 3H/, 4,46 /8. 1H/, 4,49 /dd, 1H/, 5.37 /ab q, 2H/, 5,51 /d, 1H/, 5,62 /d, 1H/, 5.8 /ab q. 2H/, 7,12 - 7,36 /a, 2H/, 7,36 - 7,55 /a, 1H/ 1 7,55 - 7,75 /a. lH/j

CH/^^CC/g /COClg 1.43 /a, 0,5 χ 3H/. 1,44 /s, 0,5 χ 3H/, 1,49 /d, 0.5 χ 3H/, 1,52 /d, 0,5 χ 3H/, 1,62 /d, 0,5 χ 3H/, 1,64 /a, 0,5 X 3H/, 2,06 /s, 3H/, 4,42 /8, 0,5 X 3H/,

4,46 /s, 0,5 χ 1H/, 4,5 /dd, 1H/, 5,34 /ab q, 2H/, 5,56 /d, 1H/, 5,62 /d, 0,5 χ 1H/, 5,64 /d, 0,5 χ 1H/, 6,76 6,93 /a, 1H/, 7,14 - 7,34 /a, 2H/, 7.34 - 7,54 /a, 1H/ i 7,54 - 7,78 /*. 1H/;

C^^Hg /COCl-j/ 1.43 /a. 3H/, 1,66 /a, 3H/, 2,12 - 2,45 /a, 3H/,

4,48 /8. 1H/. 4,49 /dd, 1H/, 5,14 /2 x ab q, 3-4/z, 2H/, 5,61 /d, 1H/, 9.64 /d, 1H/, 6,8 /ab q, 2H/, 7,2 - 7,36 /Β, 2H/, 7,41-7,5 /a, 1H/ 1 7,67 - 7,74 /a, lH/j

159 642 /²/^/β/ ////

NMR/300 Mh/. ppa

CHgCsCH

CHgC-CH ch₂f wzór 17 /COCI3/ 1,49 /3, 0,5 χ 3H/, 1,52 /β. 0,5 χ 3H/, 1,62 /8, 0,5 χ 3H/, 1,64 /3, 0,5 χ 3H/, 2,37 /a, 1H/,

4.42 - 4,72 /», 2H/, 4.54 /3, 0,5 X 1H/, 4,57 /3, 0,5 X 1H/, 4,92 - 5,3 /a, 2H/, 5,54 /d, 0.5 χ 1H/, 5,56 /d, 0,5 χ 1H/, 5,58 /d, 0,5 χ 1H/, 5,62 /d. 0,5 χ 1H/, 7,16 - 7,37 /a, 2H/, 7,37 - 7,53 /, 2H/, 7,53 - 7,9 /a. 4H/ 1 7,9 - 6,04 /, 1H/, wzór 15 /COCiy 1,38 /3. 3H/, 1,66 /3. 3H/, 2.2 /e. 3H/, 2,32 2.42 /a, 1H/, 4,44 - 4,56 /, 2H/, 4,92 /ab q, 2H/,

5,12 /2 x ab q, 3-4 Hz, 2H/, 5,58 /d. 1H/, 5,64 /d. 1H/, 6,2 - 6.36 /. 2H/, 8,36 - 6,5 /a, 1H/ 1 8,6 - 8.76 /*. 1H/| wzór 15 /COCiy 1,4 /3. 3H/, 1,66 /s, 3H/, 2,2 /a, 3H/, 4,44 /dd, 1H/, 4,49 /3. 1H/, 4,91 /ab q, 2H/, 5,61 /d. 1H/,

5.65 /d. 1H/, 6,1 - 6,54 /a, 2H/, 7,26 - 7,5 /«, 3H/ 1

7.66 - 7,79 /B, 1H/j fch₂ fch₂

CH/CHyOCCCHg /COCly 1,48 /8. 0,5 X 3H/, 1,49 /3, 0,5 X 3H/, 1,54 /d, 0.5 χ 3H/, 1,56 /d, 0,5 χ 3H/, 1,66 /8, 0,5 χ 3H/, 1,66 /8, 0.5 χ 3η/, 2,08 /s, 0,5 χ 3H/, 2,09 /β, 0,5 x

3H/, 4,46 /8, 0,5 χ 1H/, 4,48 /dd, 1H/, 4,51 /8. 0,5 X

1H/, 4,62 /d. 1H/, 4,66 /d. 1H/, 6,12 - 6,6 /m. 2H/, 6.84 - 6,98 /a, 1H/ i 7,26 - 7,8 /a, 4H/j

CH₂O2CC2H5 CCOClg/ 1.18 /t. 3H/. 1.46 /e. 3H/. 1,68 /8. 3H/. 2,4 /q 2H/, 4.45 /dd, 1H/, 4,51 /8. 1H/, 5,61 /d. 1H/, 5,64 d, 1H/, 5,8 /eb q, 2H/, 6,12 - 6,6 /b, 2H/, 7,2 - 7,58 /o, 3H/ 1 7,58 - 7,8 /a, 1H/} fch₂ wzór 17 /CDClg/ 1,5 /s. 0,5 x 3H/, 1,54 /3. 0,5 x 3H/, 1,62 /8,

0,5 χ 3H/, 1,65 /ej 0.5 χ 3H/, 4,41 /dd, 0,5 χ 1H/, 4,44 /dd, 0,5 χ 1H/, 4.52 /8, 0.5 X 1H/. 4,55 /3, 0,5 χ 1H/, 5,52 - 5,68 /b, 2H/, 6,1 - 6,56 /«. 2H/ 1 7,16 - 8,0 /a, 8H/;

FCH2

CH O CC/CH / /CCCIo/ 1,2 /8, 9H/, 1,44 /8. 3H/, 1,64 /s. 3H/, 4,44

2 3.3 ^J /dd, 4H/, 4,48 /3, 1H/, 5,6 /d, 1H/, 5.64 /d. 1H/, 5,8 /30 q, 2H/, 6,1 - 6,6 /a, 2H/ i 7,24 - 7,8 /b, 4H/j

FCH2

CH/CH_^/OC/O/CC₂H₅ /COCl₃/ 1,22 - 1,36 /a, 3H/, 1,36 - 1,74 /rn, 9H/, 3,4 3,78 /a, 2H/, 4,4 - 4,52 /a, 2H/, 5,46 - 5,66 /β, 2H/,

6,1 - 6,58 /b, 2H/, 6,7 - 6,82 /a, 1H/, 7,2 - 7,56 /n, 3H/ i 7,56 - 8,01 /a, 1H/;

CH₃SCH2 wzór 17 /COClg/ 1,48 /3, 0,5 χ 3H/, 1,52 /s, 0,5 χ 3H/, 1,6 /3,

0,5 x 3H/, 1,64 /s, 0,5 χ 3H/, 2,07 /3, 3H/, 2,89 /d, 1H/, 4,47 - 4,68 /0), 2H/, 5,4 /ab q, 2H/, 5,54 - 5,76 /a, 2H/, 7,2 - 7,84 /a, 8H/ 1 7,94 /d, 1H/j

159 842

R²/R®

R/R⁹/

NM/300 MHz/, ppm ch₃sch₂

CH/^/OC/O/^Hg /COJ1.J/ 1,31 /t, 0,5 x 3H/, 1,32 /t, 0,5 x

3H/, 1,47 /*, 0,5 x 3H/, 1,48 /a, 0,5 χ 3H/,

1,56 /d, 0,5 χ 3H/, 1,58 /d. 0.5 χ 3H, 1,64 /a, 0.5 x 3H/, 1,66 /o, 0,5 x 3H/, 2,09 /o, 3H/,

4,14 - 4,29 /Λ, 2H/, 4,45 /*, 0,5 X 1H/, 4.5 /e, 0,5 χ 1H/, 4,53 /dd, 1H/, 5,3 /d, 1H/,

5,44 - 5,76 /a, 3H/, 6,79 /t, 1H/, 7,3 /t, 1H/,

7.4 /d. 1H/ 1 7,74 /d. 1H/;

ch₂c-ch

CH202C/CH₂/₄C02K ^0/ 1,4 /o, 3H/, 1,45 - 1,62 /a. 4H/, 1,66 /a. 3H/. 2,07 /β, 1H/. 2,08 - 2,2 /a. 2H/, 2.4 2.5 /a, 2H/, 4.51 /dd, 3-4 Hz, 10 Hz, 1H/, 4,76 /a, 1H/, 5,25 /a, 2H/, 5,6 /d. 3-10 Hz, 1H/. 5,62 d, 3-4 Hz, 1H/, 5,87 /eb q 3^-6 Hz, 2H/, 7,36 7.53 /a, 2H/ 1 7,7 - 7,8 /a,2H/j ch₂c-ch

CHgOgCC/CHj/g /CDCly 1,187 /o, 9H/, 1,43 /0, 3H/, 1,66 /a. 3H/,

2,33 /rn, 1H/, 4,5 /o, 1H/, 4,5 /8, 1H. 4.5 /dd, 3-4 Hz, 8 Hz, 1H/, 5,2 /ab q, 3-10 Hz, 2H/, 5.7 d, 3-4 Hz, 1H/, 5,68 /d. 3-8 Hz, 1H/, 5,8 /ab q, 3-5,5 Hz, 2H/, 7,3 - 7,37 /a, 2H/, 7,5 - 7,53 /a, 1H/ 1 7,75 - .7,77 /a, 1H/j

CHgCsCH

CH^CHg^t^^^Hg /CDCly 1,42 /», 0,5 χ 3H/, 1,43 /β, 0.5 χ 3H/,

1,49 /d, 0,5 χ 3H/, 1,51 /d, 0,5 χ 3H/, 1,62 /a, 0,5 χ 3H/, 1,64 /a, 0,5 χ 3H/, 2,05 /a. 0,5 x 3H/, 2,06 /«,0,5x 3H/, 2,34 /o, 1H/, 4,4 /o,

0,5 Χ 1H/, 4.45 /o, 0,5 X 1H/, 4,46 /dd, 1H/,

4,84 - 5,24 /*, 2H/, 5,48 - 5,66 /a, 2H/, 6,78 6,9 /a, 1H/, 7,2 - 7,3 /a, 2H/, 7,4 /d. 1H/ 1 7,66 /d, 1»V»

CHgCsCH /^VCH_^/0//O/OC₂H₅

CHg-CH

CH/CHyOC/O/OCH/CHg/,, /CDCly 1,44 /o, 0,5 X 3H/, 1,46 /a. 0,5 χ 3H/, 1,56 /d, 0.5 χ 3H/, 1,58 /d. 0.5 χ 3H/, 1,64 /a, 0,5 x 3H/, 1,66 /a, 0.5 χ 3H/, 2,38 /α, 1H/,

4,21 /q, 0.5 χ 2H/, 4,22 /q. 0,5 x 2H/, 4,44 /a. 0,5 X 1H/, 4,49 /a, 0,5 χ 1H/. 4,5 /dd, 3-4 Hz,

Hz, 1H/, 4,9 - 5,26 /*, 2H/, 5,48 - 5,66 /a, 2H/, 6,7 - 6,82 /a, 1H/, 7,1 - 7,34 /a, 2H/,

7.4 /d, 1H/ i 7,64 /d, 1H/, /COC1₃/ 1,26 /d, 0,5 χ 6H/, 1,28 /d, 0,5 χ 6H/, 1,42 /8, 0,5 χ 3H/, 1,43 /8, 0,5 x 3H', 1,53 /d, 0,5 χ 3H/, 1,55 /d, 0.5 χ 3H/, 1,6 /a, 0,5 χ 3H/, 1,62 /8, 0.5 χ 3H/, 2,35 /α, 1H/, 4,4 /a, 0,5 x 1H/, 4,45 /3, 0,5 X 1H/, 4,46 /dd, 3-4 Hz, 10 Hz, 1H/, 4,76 - 4,92 /a, 1H/, 4,92 - 5,24 /a, 2H/, 5,46 - 5,64 /a, 2H/, 6,66 - 6,8 /», 1H/, 7,1 7,3 /a, 2H/, 7.37 /d. 1H/ 1 7,62 /d. 1H/j

159 842

R²/r⁸/ r/r⁹/

PP·

CHaCZ.

wzór 17 ch-ch.

CH/CHgOC/O/<C₂H₅

CH-CHCH/CH3/O2CCH3

CH-CH, ^CH2^/2^CC2^H5 /COCIg 1,45 j3, 0,5 χ 3H/, 1,49 j3, 0.5 χ 3H/,

1.58 /3, 0,5 χ 3H/. 1.61 j3, 0.5 χ 3H/, 4.51 /·.

0,5 X 1H/, 4,54 /β. 0.5 χ 1H/, 4,48 - 4,64 jB, 1H.

5,28 - 5,7 /a, 4H/ 1 7,2 - 8,0 /a. 1OH/j /COClg 1.09 /t, 3H/, 1,38 /e, 0.5 χ 3H/, 1,40 /e, 0,5 χ 3H/, 1,47 - 1,50 /a. 3H/, 1,57 /s, 0.5x3H/,

1.59 /3, 0,5 x 3H/, 2,3 /q, 2H/, 4,39 /8, 0.5 χ 1H/,

4.44 /3, 0,5 χ 1H/, 4,57 /dd, 1H/, 5.26 - 5,44 jB, 2H/, 5,52 /d, 3-4,5 Hz, 0.5 χ 1H/, 5,53 jd, 3-4,5 Hz, 0,5 x 1H/, 5.67 /d, 1H/, 6,78 - 6,9 /β, 1H/, 7.16 - 7,22 /, 3H/, 7,4 - 7,5 /. 1H/ 1 7.6 - 7.7 jB, lH/j /COClg 1,39 /3, 0,5 χ 3H/, 1,4 /β, 0,5 χ 3H/. 1,48 /d, 0,5 χ 3Η/, 1,49 /d. 0.5 χ 3Η/, 1,58 /8, 0.5 χ 3Η/, 1,6 /3, 0.5 χ 3Η/, 2,04 /β, 3Η/, 4,39 /8, 0.5 χ 1Η/,

4.44 /β. 0.5 χ 1Η/, 4,57 /dd, 3-16 Hz, 1Η/, 5,32 - 5,43 /a, 2H/, 5,52 - 5,54 /β, 1Η/. 5,67 /d, 1Η/, 6.84 - 6,87 ja, 1Η/, 7,23 - 7,31 /, 3Η/, 7,48 - 7,50 /» 1H/ 1

7.66 - 7,69 jB, lH/j /COCCg 1,12 /t, 3H/, 1,37 /β. 3H/, 1,59 /β, 3H/,

2.36 /q, 2H/, 4,45 /3, 1H/, 4,58 /dd, 3·6 Hz. 10 Hz,

1H/. 4,77 j3, 1H/, 5,3 - 5,46 ja, 2H/, 5,52 /d, 3-6 Hz, 1H/, 5.6 - 5,9 /, 3H/, 7,1 - 7,3 jB, 2H/, 7,4 - 7,5 /, 1H/ i 7.6 - 7,7 Jb, 1H/,

CHoCH.

Przykład

CH20₂C/CHg₄C0_aK /O20/ 1.35 Jb, 3M/, 1,52 - 1.56 /a, 4H/, 1.61 /e, 3H/,

2,1 - 2,15 /a, 2H/, 2,42 - 2,46 /π, 2H/, 4,53 - 4.57 /a, 1H/, 4,72 j3. 1H/, 5,45 - 5,61 ja, 3H/, 5.76 - 5,89 /a, 3H/, 7,2 - 7,3 ja. 1H/, 7,36 - 7.47 /a, 2Hj 1

7,74 - 7,77 /a. 2H/,

XVII. Estor 5-karbokoywalarylok8ymetyłowy kwasu 6- β -£ 2-/1fluoroaetylobonzi.oida/olilo/-/-/-dydrokeyg-eatylopanicylanonago. R o/nac/a M₂C/CHg₄C02CH₂1 R² oznacza FC^-.

Mieszaniną 1⁸1 a^g estru ⁵-^benz^ylo^ke^ykar^bdn^ylowalβΓyl.ok8yaθty^donegd ^kwasu ⁶-/-/“ 2-/1f luoromeeylobennimldaa/dllo/-/S/-hydroSty '/-eatyloennicylanowago i 360 ag uprzednio uwodornionego 10% palladu na węglu drzewnym w 5 al wody 1 5 al ta tri/ hyd ro f u renu wstrząsa el« w ciągu 3 godzin pod początkowya ciśnienia 3100 /Pa, po czym odsącza sią katalizator 1 przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstra/uje sią trzykrotnie i po odparowaniu wyciągów otrzyauje 140 ag oleistej pozostałości, z której po rozcieraniu z eterem n-propylowya i /eksanem otrzymuje siy 50 ag stałego produktu.

Widmo NMR /300 MHz, C^dj/ absorpcją przy 1,46 /8, 3H/, 1,67 /s, 3H/, 1,56 - 1,64 /a. 4H/, 2.28 - 2,52 ja, 4Hj, 4,4 - 4,62 /a. 2H/, 5.6 /d. 1H/, 5,64 jd, 1H/, 5,82 /ab q, 2H/,

6.12 - 6,63 /a, 2H/. 7,28 - 7,72 /m, 3H/ i 7,72 - 7,86 ja, 1H/ ppm.

^Przykład ^χνΐΙΙ. ^Ester 5-kar^bo^ksywaler^yloksyarty^dooy ^kwasu &- β ' 3 etylobrnziaidazolldo/-/S/-hydroksy_7-retyloeθnityrndowθ5d. / oznacza H0₂C/CH₂/₄C02CH₂- i R oznacza CjHg-.

Poetąpując sposobem podanym w przykładzie XVII, z 400 ag estru 5-benzyloksykarbonylowalrr^ylokβyαrty^oowegd ^kwasu 6- 3 ~£ 2-/lme tylo^benzialdαzolilo/-/S/-hyddokβ^y g-mθtyldpenlcylanowego 1 800 ag 10% palladu na węglu drzewnym otrzymuje sią 50 ag żądanego produktu.

159 842

Widmo NMR /300 MHz, COCliy' wykazuje absorpcją przy 1,45 /8, 3H/, 1,50 /t, 3H/, 1,66 /8,

3H/, 1,64 - 1.84 /a, 4H/. 2,2e « 2,54 /b. 4H/, 4.2 - 4,58 /a, 2H/, 4.54 /β, 1H/, 4,64 /dd,

1H/, 5,43 /d, 1H/, 5,59 /d, 1H/. 5,82 /ab q, 2H/, 7,2 - 7,6 /a, 3H/ 1 7,8 - 7,92 /m, 1H/ ppn.

Przykład XIX. Poniżej opisano sposoby wytwarzania niektórych związków pośrednich.

Przepis A. l-metoksyn>etylobeenZaiddaolil.o-2-mstanal·

1, l^bbesAbenozioiaszolilo/-l,2-dwuhydokksyetan.

Mieszaniną 27 g kwasd winowego , 46,72 g o-tθnytnnodwdamlny, 45 al wody, 27 ni etanolu, 45 ml 12n kwasd solnego 1 18 ml 85% kwasd fosforowego utrzymuje sią w temperaturze 135°C w cią^gd 1² ^dz:^ po czym ^dodajo wo^dy 1 węgla Rzewnego i. przes^ącza. ^przesącz alkal^żuje alą wodorotlenkom a^^nowya, ldeączs osad, przemywa go acetonem 1 eterem 1 sdszy, otrzymując 43,21 g proddktd /6Z( wydajności teoretycznej,

2, l,2-bts/i-ιtltok8aβetylo-2bbβnziBldazllllo/-l,2-dwuhlrooksyetan.

Oo mieszaniny zawiesiny 5 g proddktd z przepisd Al w 250 ml dwuaatylofoΓmamidd dodaje sią w ciągd 10 mlndt 1,62 g 50% wodorkd sodowego w oleju i miesza w ciągd 1 godziny, po czym w ciągd 20 mindt dodaje sią 2,56 ml eterd chlorometyjwego 1 miesza w pokojowej temperatdrze w ciągd nocy. Nastąpnie wlewa sią mieszaniną do wody, zakwasza kwasem eo^r^^m do wartości pH 3 1 ekstr^ehdja 3 porcjami po 150 ml chloroformd, po czym alkaliz^e wodorotlenkom amond do wartości pH 10 1 ek8trahuje 3 porcjami po 150 ml chloroformu, Połączone wyciągi sdszy alą nad Na2S04 i odparowuje, Oleistą pozostałość o barwie żółtej chromatografdje alą na 200 g żalu krzemionkowego, eludjąc 4% roztworem ^^tant^^d w chloroformie. Frakcje zawierające proddkt łączy sią i odpanwude, otΓZyaując oleistą pozostałość,z której po potraktowani sterem otrzymuje sią 1,3 g stałego produku.

3, 1-mβtlkeymθtylobenziaidazolilo-2-aatanai.

Oo roztword 1,3 g proddktd z przepiβu A2 w 55 mi In kwesd siarkowego dodaje sią 727 mg m-nsdjodanu sodowego 1 miesza w pokojowej tampeΓatdrza w ciągd nocy, po czym zobojętnia slą roztwór wodorowęglanom sodowym i arstrαhuje 3 porcjami po 75 ml octond etyld. Połączone wyoiągl edezy alą nad Na₂S0₄ i odpβrlnυjθ, oyΓzyaJjąc 1,2 g żądanego produki.

Przepis B. l-aβtokeyotyllbθnnlaidazoliil-2-βatan8l·

1. 1-sotlkβyetylobθnzialdazol.

Oo roztword 4,05 g l-hydrokayeyylobenziaidαzolu w 25 ml dwuc>atyloformaaild dodaje alg 1,2 g 50% wodorkd sodowego w oleju i miesza w ciągd 30 alndt, po czym dodaje olą 3,5 g Jodkd matyld 1 miesza w pokojowej yeapθratdrze w ciągd nocy, Nastąpnie dodaje sią 200b1 wody arstrβhdje mieszaniną octanom etyld, połączone wyciągi sdszy i zatąża. Oleistą pozostałość chromaografuje alą na 130 g żalu krzemionkowego, eludjąc 5% roztworom sotsnllu w chloroformie 1 otrzymuje alą 2,36 g oleju o barwie brązowaa.

2. i-matok*yβtylobβnzimida^olilo-2-βatαnal.

Poβtąpując sposobem podanym w przykładzie I O, z 23,6 g i-aayoksyθtylobenziaidazolu,

5,15 ml 2,6b roztword n-butylolitu w heksanie i 1,08 ml m-ówczand etylu otrzymuje sią 1,73 g żądanego proddktd w postaci oleju o barwie żółtej.

Przepis C. l-/2-tleyylaaeyylo/-annzaeldazolilo-2-Betsnal.

1. i-/2-tlβyylaβletyllS-bβnzialdszol.

Oo 11,81 g benziailαzolu w 50 ml dwuaatyllfoaBβaldJ dodaje sią w ciągd 30 miniK 4,8 g 50% wodσrku sodowego w oleju 1 miesza w clegd 30 minut, po czym w ciągd 30 mlndt dllαje sią 13,25 g 2-chllrlmθtylotiofθnu i miesza w pokojowej taapβaaturze w ciągd necyy. Nastąpnie wlewa sią mieszaniną do wody, doprowadza wartość pH do 1,5 i akatrαhuJa eterem, po czym alkal^Zdje do wartości pH 11 1 ldaączα osad, ltrzyauJąc 19,9 g prlluktd.

2. 1-/2-tlenyloaetyll/-benzlailazl11ll-2-aatanal.

Po^tąpdjąc sposobem podanym w przykładzie I O, z 10,7 g prlddktd z przepisd Cl 1 2^ mi 2,5m n-butylolitu w heksanie oraz 4.03 ml mrówczand etyld otrzymuje alą 4,06 g żądanego proldktd o klnsy8eencJi stałej 1 barwie żółtej.

159 842

Przepis O. 5,6“dihydro-4HI“ialdozo/~ 4,5,1-i ,J Jfchinoli.nylo-2-Betanal.

1. 2-Betylo-5,6-dihydro-4H-iaidazo/· 4,5,1-1,J ^chinolina.

Do mieszaniny 11,08 g 8-aninool,2,3,4-tetrahydrochlnoliny 1 równomolowej Ilości ortooctanu trójety^-iego dodaje się 50 ml etanolu 1 utrzyauje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w ciągu 4 godzin, po czye odparowuje się etanol pod zanlejszonya ciśnieniem, pozostałość traktuje 50 al toluenu i utrzyauje w etanie wrzenia pod chłodnicę zwrotną w ciągu 10 godzin. Następnie dodaje elę 2 krople kwasu siarkowego 1 ogrzewa dalej w ciągu 12 godzin, po czym odparowuje się rozpuszczalnik, aiesza pozostałość z rozcieńczonym wodolollenrlea amonowym i ekstrahuje chloro^inem. Połęczme wyciągi suszy się nad NBgSO^ 1 odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując stałę pozostałość o ciemnej barwie. Produkt ten rozpuszcza się w octanie etylu, traktuje węglem aktywowanym, przesęcza i odparowuje przesęcz, otrzyaujęc 6,3 g stałego produktu o barwie brązowawej,

2, 5,6-dihydrl-4H-laidazl/ 4,5,1-i,j_7chinollnyll-2-Betanal. Poetępujęc sposobem podanym w przykładzie X B 1 stoeujęc 2,58 g produktu z przepisu 01 oraz 1,60 g dwutlenku selenu, wytwarza się 1,09 g żędanego produktu o konsystencji stałej i żółtej barwie.

Przepis E. 1-metylmaf to/* 2,3-d _7imidazolilo-2-metanal.

1. 2-aatylonafto/* 2,3-d yialdezol.

Oo roztworu 4,74 g 2,3-dwuaainrnaftalenu w 150 al etanolu i 30 al N,N-dwunBtyloacetamidu dodaje się 4,86 g ortooctanu tróJθtylowθgl i utrzymuje mieszaninę w temperaturze 60°C w ciągu 2 godzln^, po cz^ya dodaje s^ię Jeszcze 5,⁵ ml ortooctanu trśjetyfowego i. ^kont^ynuuje Bieszenie w ciągu nocy. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość traktuje chllroloBBθB, odsącza stały osad i przesęcz zatęża do małej objętości, po czym dodaje eteru i odsącza osad, otrzyaujęc 4,07 g stałego produktu o barwie białej.

2. 1,2-dwumBtylonaftl/~2,3-d yimidazol.

Oo zawiesiny 4,06 g produktu z przepisu El w 50 al dwuamtylofommamidu dodaje się porcjami 1,07 g 50% wodorku sodowego w oleju i miesza w clęgu 1 godziny, po czym dodaje się

1,6 ml Jodku metylu i miesza w pokojowej teB^ίt^tuΓzt w ciągu 2 godzin. Następnie do mieszaniny dodaje sią nody i ekstrahuje μΙ^γ^^β etylu. Wycięg suszy się i odparowuje rozpuszczalnik pod ciśnieniem, otrzymujęc po przemyciu pozostałości heksanem 2,55 g produktu.

3. 1-Bstylonafto/* 2,3-d _7imidazolill~2-αttanal.

Poetępujęc sposobem podanym w przykłedzie X B i stotujęc 2,56 g produktu z przepisu E2 oroz 1,45 g dwutlenku aelanu w 100 ml dioksanu, otrzymuje się 1,89 g żądlntgl produktu.

Przopis F. 3=metylonalto/‘ 1,2-d_7^id^oli^^ieii tanal oraz 1-metylmaf to/ 1,2-d / imidazolilo-2-Eittanal.

1. 2-0otyl!-lH-nafto/ 1,2-d^iBidazol.

Oo roztworu 7,38 g 1 ^-dwunninonaftalenu w 175 ml etanolu dodaje się 8,56 al ortooctanu tróJβtylowβgl 1 utrzyauje w etanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w ciągu 3,5 godzin, po czya odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnientern 1 pozostałość miesza z wodę i z chllΓoloBlaθB. Oddziela się fazę organicznę, suszy Ję nad M^^°4 1 odparowuje, otrzymujęc 9,0 g oleistej pozostałości o ciemnej barwie.

2. 1,2-dwuaBtylonaftl/ 1,2-d i 2,3-dwJmBtytonalfo/*'1,2-d yioidazol.

Oo roztworu 8,56 g 2-Batylo-lH-nafto/· 1,2-d _7imidazolu w 100 ml tetrahydrofuranu dodaje się w clągu 15 Bnut 2,25 g 50% wodorku sodowego w oleju 1 miesza w ciągu 20 minut, po czym dodaje się w ciągu 5 minut 2,93 ml jodku metylu 1 Besza w pokojowej temperaturze w ciągu nocy. Następnie wlewa się mieszaninę do zakwasza 12n kwasem solnym do wartości pH 2,kwlśną warstwę wodnę ekstrahuje 2 porcjami po 100 ml chloroformu, alkalizuje wodorotlenkiem amonowym do wartości pH 10 i ekstrahuje 2 porcjami po 100 ml chloroformu. Połęczme wyciągi suszy się i zatęża, otrzyBujęc 7,75 g mieszaniny i^o^mer^ów o kony9tencci stałej i barwie brązowaweJ.

3. 3-Bβtytoπalfo/ 1,2-d yimld^zllll--2mθtanal i l-metytonnltol* 1,2-d_7ίBidazolill2-ietanal.

Poetępujęc w sposób podany w przykładzie X B, z 3,23 g mieszaniny izomerów z przepisu F2 i 1,83 g dwutlenku selenu w 75 ml dioksanu otrzymuje się produkt, z którego po

159 842 chromatografowemu na 200 g Zolu krzemionkowego, z użyciem 5% roztworu octanu etylu w chloroformie, otrzymuje olą 510 sg ó-uutylcwagu i 412 mg izomeru 1-aatylowego·

Przepis G, 1-metylltiometyllbenzimi<Jaozlill-*2-metonal·

1· i-me tyło tlnoetyU^>-»<-lyάrokβlmθtylobenz imidazol.

Postępując w sposób podany w przapluia Cl· z 14,8 g 2-hydrokeyoetylobenzimidazolu; 4,8 g 50% wodorku sodowego w oleju 1 8,36 al siarczku chioroaetyloBβlylowegl w 50 al dwummtyloforaaaidu otrzymuje się 8,3 g produktu podanego w tytule.

2. 1-as tyło Home ty ilbenzZαidaozlilO'2Cetonal.

Oo zawiesiny 13,9 g dwutlenku manganu w 100 ai chlorku metylenu dodoJa elę 3,3 g produktu z przepisu G1 1 miesza w pokojowej temperaturze w ciągu nocy, po czyn przesącza 1 przesącz odparowuje, otrzyaując 3 g p^itc^stc^łc^óc^i. Produkt ten chΓomaoografuje sią na 100 g żelu krzemionkowego, eiuując 10% roztworem octanu etylu w chloroformie. Otrzymuje elę 2,32 g produktu podanego o tytule.

Przepis H. l-Zl^-iJli^ol^il^t^Z-^^r^ł^^nidauił^lo-l^-inetanal..

Postępując w sposób opisany w przykładzie X 8, z 1,9 g /l-/l-pirolHo/-2-Betylobenzimidazoiu £ Synthesis, 757 /1983/7 * 1·07 9 dwutienku seienu w 35 ml dioksanu wytwarza sią 1,3 g żądanego produktu.

Przepis 1. l-me tyło-lH-imidazo/' 4,5-c ypltydyM-a-matanal.

1. 2-^^tt^lo^J^H-mil^dazo/' 4,5-c _/plrydyna.

Mieszaniną 5 g 3,4-dwuamin©pirydlnl, 3,9 ml kwasu octowego i 50 o1 kwasu polifosforowago utrzymuje si^ą w temperaturze 1²⁵°C w ciągu ² godzin^, po cz^ym wlewa do wod^y i. alkalizuje wodorotlenkiem amonowym do wartości pH 8. Następnie ekstrahuje sią mieszaniną «^^ano^^m z chiordan^m /lii/, suszy połączone wciągi nad Na^SO^ 1 odparowuje do suche. Pozostałość ekstrahuje sią 50 ul gorącego etanolu, otrzyaując 3,98 g produktu.

2. 1,/-dwumβtylo-lH-lmidazl/'4,5-cJ7pirydyna i /.3-dwJlrrtylo-3H-iridazo/’ 4,5-c J pirydyna.

Oo roztworu 2-^ t ylo-lH-irnidazo/· 4,5-c J7pilydynl w 50 al dwumetylofoΓaaaidu dodaje sią 1,43 g 50% wodorku sodowego w oleju i po 20 oonutoch dodaje sią 1,86 ai Jodku aatylowego, po czya miesza w pokojowej temperaturze w ciągu nocy 1 noatąpnie odparowuje rozpuszczał nik pod zlniθJθoonym ciónienieao Pozostałość traktuje sią chloroformem, przesącza 1 z przeaączu odparowuje chloroform, otrzyaując stołą pozostałość o barwie brązowej. Produkt ton chromatogrofuJo oią na 150 g Solu krzcaicnkowago, oluując 5% roztworem □otonolu w chloroformie. Otrzymuje oię 774 eg słabiej polarnego izoaoru 1 356 mg żądanogo izomeru 1Hialdazo/ 4,5-c ./pirydyny.

3. i-aotyło-lH-iEidazo/^-4,5-c /plpydyny=22aatanal.

Postępując spu^ca podanym w przykładzie X B i stoując 357 ag 1,2-dwumrtylo-lHlmldazo/-4,5-c ^pirydyny i 270 mg dwutienku seienu w 30 ml dioksanu, otrzymuje sią 313 mg produktu podanego w tytule.

Przepis □· 3-mety^^H-indszc/ 4,5-c ^plrydyno^-metanal.

Postępując sposobem podanym w przykładzie X 8, z 774 mg /,3-dwJrβtylo-3H-iridazl £ 4,5-c ^ΡΙιυΊπι /przepis 32/ 1 584 mg dwutienku selenu w 30 ml dioksanu otrzymuje sią 442 mg żądanego produktu.

Przepis K. 1-fluorlletllobenzlaldasollll-/-retaπal.

1, 1-fiulrlαetllo-/-αttylobenziαldezol.

Oo odrodzonego do tt^m^θr(^^ur^l -78°C roztworu 2,38 ml trój fluorku dwuutyllsminlsiarki w 50 ml chlorku metyienu dodaje sią w ciągu 30 minut zawiesiną 3,0 g l-hydrlktlretyll-/-rθtlllbtnziridazllJ w 100 ml chlorku metyienu i miesza w ciągu 20 minut w temperaturze -78°^C, e następnie w kąpieli. lodowa,} w ciągu 1 godziny Otrzym^ą mieszani^ wlewa się do iodowatej wody, elkelizuje 6n roztworem wodorotlenku sodowego do wartości pH 7,5 - 8, oddzieia fazę orgeniczną i zachowuje ję. Fazą wodną ekstrahuje się 75 ml chlorku wycięg łączy z oddzieloną fazą organiczną, suszy nad MgSO^ i ldparlwuJβ, otrzymując 2,87 g stałej pozostałości o barwie żółtej.

2, 1-fJuororθtylobsnziridazolilo-2-r)stαna1.

159 842

Postępując sposobem opisanym w przykładzie X B, z 2,87 g luorooett^l.o-2-m^i^'ylobenzimidazolu 1 1,94 g dwutlenku selenu w 50 ml dioksanu wytwarza się 2;58 g żądanego produktu·

Przepis U· 4H-imidazo/ 4,5,i-i,J_7chnoolino22-aetanal.

1· 22Cydroksymetyloo5,6-diCydro-6-keto-4H-imidazo f 4,5,1-1,i ^chinolina,

Oo 300 ml 4n kwasu solnego dodaje się 12,4 g l,2,3,4-tθtrahydno-4-kβno82-yminn2 chinoliny i 12,6 g 70% kwasu glikooowego i utrzymuje roztwór w stanie wrzenia pod cCłodnicę zwrotną w ciągu 24 godzin, po czym odparowuje rozpuszccalnik. Oleistą pozostałość o barwie czerwonej traktuje się wodą, alkalizuje węglanem sodowym do wartości pH 9 i otrzyma nę masę o barwie czarnej przesęcza. Z przesęczu ekstrahuje się produkt cCloronormem z metanolem /3:1/, połęczone wyciągi suszy i odp^iroi^i^u^, otrzymujęc 2,9 g stałego produktu o barwie pnmarańczanoZółtβJ.

Odsączonę masę o barwie czarnej rozpuszcza aię w metanolu, miesza z węglem aktywowanym, przesęcza i odparowuje, otrzymujęc 4,8 g surowego produktu, Produkt ten przekrysta^^wuje się z metanolu i otrzymuje dodatki owo 1,3 g stałego produktu o barwie jasnobręzowej oraz 3,4 g drugiego rzutu,

2, 22Cydrnk8ymθtylon5,(6-dlCydrn26-hydrnksy-4H2imidazn/’ 4,5,i-i,J ^chinolina,

Oo 2,9 g produktu z przepisu Ml w 100 ml metanolu dodaje się 814 mg wodorku borosodowego w 50 ml metanolu i utrzymuje w etanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w ciągu 90 minut, po czym dodaje Jeszcze 814 mg wodorku 1 ogrzewa dalej w ciągu 2 godzin, Następnie dodaje się 15 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, odparowuje metanol i pozostałość miesza z etanolem i przesącza, Przesęcz odparowuje się do sucha, pozostałość rozpuszcza w mt^r^t^lu, przesęcza przez żel krzemionkowy i odp^irot^uu^, otrzymujęc 2,9 g surowego produktu, Produkt ten oczyszcza się przez krystalizację z metanolu z octanem etylu i otrzymuje 2,98 g czystego produktu,

3, 22Cydrnksymθtylo-4-lmhdazn^ 4,5,1-1,, ^chinolina,

Mieszaninę 2,98 g produktu z przepisu M2, 3 ml kwasu octowego i 30 ml kwasu siarkowego, utrzymuje się w stanie wzenla pod chłodnicę zwrotnę w ciągu 1 godziny, po czym chłodzi., wlewa na lód, dodaje octanu etylu 1 alkalizuje wodorotlenkiem amonowym do wartości pH 9, Następnie oddziela się fazę organicznę, suszy Ję i zatężo, otrzymujęc 1,9 g oleistej pozostałości o barwie żółtej. Produkt ten rozpuszcza się w 15 ml metanolu, traktuje 15 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowago, miesza o temperaturze pokojowej s ciągu 1 godziny, po czym odparowuje matenol 1 pozostałość ekstrahuje chl^oi^t^ojm^em, Otrzymuje się 1,5 g produktu,

4, 4H-lmidnan/ 4,5,1-i,i .7chinolhnn-22natanal,

Postępujęc spnnnbQΠ podanym w przepisie G2, z 6,3 g dwutlenku manganu i 1,35 g produktu otrzymanego sposobem podanym w poprzedzającym ustępie otrzymuje elę 850 ag żędanego produktu o konsystencji stałej i barwie żółtej.

Przepis M, l-propargilobonziBidazollln-2-metanal, li 22ecatnktyyetylobenzaαydβzol,

Mieszaninę 1,0 g 22Cydrok8ymytylobenziαideanlu 1 0,64 ml bezwodnika octowego w 10 ml kwasu octowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w ciągu 1 godziny, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w chloroformie i płucze roztworem wodorowęglanu sodowego. Następnie oddziela się warstwę organiczną, suszy Ję i odparawujβ, otrzymujęc 1,2 g zwięzku podanego w tyt^ule·

2, l»prnpargilo-2-aaθnoksymetylobanziyidazol,

Do roztworu 1,2 g produktu ntrzymanagn sposobem podanym w poprzedzającym ustępie w 25 ml i dwumm et^^^ao^u dodaje się 300 mg 50% wodorku sodowego i po upływie 20 minut wkrapla się 0,7 ml bromku propargilu, po czym pozostawia się mieszaninę na okres 48 godzin, Następnie rozcieńcza się mieszaninę wodą, ekstrahuje octanem etylu, wycięg suszy i odparowuje, otrz^ujęc 1,42 g oleistego produktu o barwie żółtej,

3, i-proparghlo-2-hydrokaymytylobenziyidazol,

Do roztworu 19,88 g produktu otrzymanago sposobem podanym w poprzedzającym ustępie w 150 ml metanolu dodaje się 5,7 g wodorotlenku potasowego 1 miesza w pokojowej tempera28

159 842 turze w cięgu nocy, po czya dodaje aię 13 nl kwasu octowego 1 odparowuje mieszaniną do eucha· Pozostałość siecze clę z wouą 1 ekstrahuje chlorołoroes, otrzymując 10,86 g związku podanego w tytule·

4. l-pΓopargllcbenzimidazQllll-2-αetanal·

Postępując sposobem opisanym w przepisie G2, z 10,8 g produktu otrzymanego w sposób podany w poprzedzającym ustępie 1 43,5 g dwutlenku manganu w 300 ml chlorku metylenu 1 200 al chloroformu wytwarza sią 6,89 g produktu podanego w tytule·

Przepis N. 1-fluorometylo-5- i 6-fluorobθnzlαrddaolilo-2-metanal·

1· l-hydroksymetylo-2-metylo-5- albo 6-fuuorobenzimidazol.

Oo roztworu 10,38 g 2-metylo-5- albo 6-fUuorobenzlmidazolu w 75 sl etanolu dodaje się 9,19 rnl 17% aldehydu srówkowego 1 utrzymuje s^ezaobą w etanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w clęgu 6 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik 1 pozostałość rozciera z eterem dwuatylowym 1 odsącza· Otrzymuje eię 6,4 g produktu.

2· 1-^u^oi^omeitylo-2-^mety^^lo-5- 1 6-fuuorobenzimidazol.

Postąpując sposobem podanym w przepisie L-l, z 6,4 g produktu otrzymanego w sposób opisany w poprzedzającym ustąpie 1 trój fluorku dwultyloaαrno^larkl w 200 ml chlorku metylenu otrzymuje sią 6,38 g produktu podanego w tytule.

3· 1-fuuoromatylo-5- albo 6-fl^łlorobenzimrddzolllo-2-metanal· Sposobem podanym w przykładzie XB, stosując 6,38 g produktu otrzymanego w sposób opisany w poprzedzający: ustąpie i 3,89 g dwutlenku selenu w 150 ml dioksanu, wytwarza sią 4,56 g produktu podanego w tytule.

Przepis O. l-propargilo-5- 1 6-fluorobenzimrdeeolllo-2-metanal.

1. l-pΓopargllo22-atetoksymθtylo-5 1 6-fuuorobenzimidazol.

Postąpując Jak w przepisie N2 z 11,lig 2-acttokβyπ^βtylo-5-fluorobenziaidazolu,

2,56 g 50% wodorku sodowego 1 5,95 ml bromku propargilu /8(% roztwór w toluenie/ w 125 ml tetrahydrofuranu wytwarza sią 12,2 g produktu podanego w tytule,

2. l-propargllo22-hddroksymatylo-5- 1 6-fluorobenzimidazol.

Postąpując Jak w przepisie N3 z 12,2 g produktu ltΓzmαβnego sposobem podanym w poprzedzającym ustąpie 1 3.27 g wodorotlenku potasowego w 50 ml metanolu wytwarza sią 8,56 g związku podanego w tytule.

3. l-propargilo-5- 1 6-flulrlbθnnifflrdβtolilo-2-mθtanal.

Sposobem podanym w przepisie G 2, z 4,0 g produktu wytworzonego w sposób opisany w poprzedzającym uatąpie i 18,53 g dwutlenku manganu w 150 ml chlorku metylenu wytwarza oią 3,5 g związku podanego w tytule.

159 642

Br ...^Br ,, S..,. c^h3 o>;_H)

Wzór 11

OH ^{c £}Ηβ ?<H 'CO« , _x / Wzór 12 feHASnH^A H_h °^H O- ⁿ *'CQ?R (R>H) ^Hzó-¹%(J> izomer (SJ y h

R¹(k^b bR-ió S^'^{CH3 1} i“X rCH ^OH0 ^N 'C^R

Schemat (R-H) ^Wzór1(lu!_R 1 izomer (R)

CHjMgBi- ^R,>ubR^c>£H

R\iubR°)CHO

R¹(Vub R^CH

o (R>H) ^Wzór ^{1 (}lu^{b 15}

Br

R⁶

-ęocootón cq>h ^{R5 W}z^ór ¹³

F⁶

-CCTOCHaW^CbH⁵ R5

Wzór 14

Cł^C-C-C^ό_γό

-CM.J o

Wzór 15

Wzór 16

Wziór 17 ί 5!? ¢42

C^C^C-R5 Ós Z C	R5 -ĆOCOĆH?)niXb^H I .
c |	Rć
0	Wzór 8
Wzór 7
F5
- COCOR7	-coc^r7
1 R6	R6
Wzór 9	Wzór ΊΌ
qch2x	?e
C = C-R5 1 1	o-awoa^nCCbH
CC° ty	1 ' R5
0	Wzór 8o
Wzór 7a
F6	R6 |
Q-CCCOR7	Q- COCOOR'' I
R5	R5
Wa5r 9a	Wzór 100

159 842

Wzór 1k

^C CH Wziór 1i

Wzór 1j

159 842

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów 6-^/podstawlonych/-/S/-hydroksymetylo^penicylanowych o ogiilnym wzorze 1, w Ic^rym ^R oznacza atom wodoru, a Z* oznacza grupę o wzorze 2, w którym x oznacza atom wodoru, grupę metylowę lub metoksylowę albo atom fluoru 1 Z oznacza grupę propargilowę, fenylowę, winylowę, allllowę, cyklopropylowę, fluorometylowę, 2-fluoroetylooę, 2-hydroksyetylowę, metoksylowę, metoksymetylowę, 2-mato^ksyθt^ylow^ę, Mt^^ot^(^eetyl(^o^ę l.u^b ^t^ny^metylowę, albo ^r1 oznacza ^gru^pę o wzorze 3 l-uti 4, lub też grupę o wzorze 5 albo 6, w których to wzorach R oznacza grupę winylowę, allilowę lub /C^-C^ alkUowę, znamienny tym, że w zwięzku o wzorze 1, w którym r! ma wyżej cdane znaczenie ¹ R oznacza rodni^k alli^wy/ lu^b ^nzylowy, odszczepla sl^ę rodnik aim(wiy lub benzylowy, po czym otrzymany kwas o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza slę w jego Slreakologizztia dopuszczalnę sól.·
2. 2. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że rodnik allUwwy odszczepla slę działajęc tetrakls/trójfsnylofostino/lallaeem /0/ 1 trójesnylofosfinę w środowisku obojętnego rozpuszcze^ika·
3. 3. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że rodnik benzylowy odszczepia slę przez uwoOolntania w obecności katalizatora palladowego, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika.
4. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów 6- $/podotawilnlch/-/S/-hydroksl2 1 * metylopeticyltnowych o ogólnym wzorze 1 , w którym R oznacza grupę e wzorze 2, w którym 2

   X oznacza atom wodoru, grupę metylowę lub metoksylowę albo atom fluoru i R oznacza grupę propargilowę, fenylowę, winylowę, aUloiowę, cykllprlpyllwę, fluorometylowę, 2-Sluorlttylowę , 2-hydrokoyetylloę, metoksylowę, metoksymetylowę, 2-metoksyetylowę, metylltloeetylowę

   l.ub 2-t^tnny^lomet^ylooę^, albo ^r1 oznacza ^gru^pę o wzorze ³ l.u^{b l}u^b te^ż grup^ę o wzorze 5

   4 b albo 6, v) których to wzorach R oznacza grupę winylowę, allUw^ę lub /Ci-C^/alkUowę, a Z oznacza resztę grupy estrowej, dajęcej się łatwo hydrolizować in vivo, takę Jak grupa

   3-^ftaiidy^wa^, 4-^krototllaklony^lowa ^lub Γ -^but^yrol-alczmyl-Floow/a albo ^grupa o jednym ze wzo rów 7^, 8^, 9 ¹ w kt^óryc^h R¹ 1 R® oznaczaj^ę atomy wodoru ^lub rodniki mst^ylowe ^bo et^ylo^^^, n we w/zorze 8 oznacza ^liczb^ę ci^owi^ ¹-⁵ 1 ^r7 we wzorach ^{9 1} 1° ozmcza rodn^ /C. 1¹

   Cg/alkUowy, znamienny tym, że zasadowę sól zwięzku o wzorze 1, w którym R ma wyżej podane znaczenie poddaje się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika reakeci ze zwięzMsm o wzorze ^R®Q, w Iztórym R*³ ma wyżej podane znaczeni a Q oznacza chlorowiec.
5. 5. Sposób według zastrz.4, znamienny tym, że Jako halogenek o w:orze R^{Dq s}tosu^je si^ę Jodek ⁱ rea^kcj^ę prowadzi w dwuumtyloformai^dzia Jako oboj^nym rozpuszczalniku .