PL160435B1 - Sposób wytwarzania kompleksu albo skladników kompleksu pseudo-primycyny PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania kompleksu albo skladników kompleksu pseudo-primycyny PL PL PL PL

Info

Publication number
PL160435B1
PL160435B1 PL1989280010A PL28001089A PL160435B1 PL 160435 B1 PL160435 B1 PL 160435B1 PL 1989280010 A PL1989280010 A PL 1989280010A PL 28001089 A PL28001089 A PL 28001089A PL 160435 B1 PL160435 B1 PL 160435B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
primycin
acetate
pseudo
organic
components
Prior art date
Application number
PL1989280010A
Other languages
English (en)
Other versions
PL280010A1 (en
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of PL280010A1 publication Critical patent/PL280010A1/xx
Publication of PL160435B1 publication Critical patent/PL160435B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania kompleksu albo skladników kompleksu pseudoprimycyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe buty- lowa, pentylowa lub heksylowa, R2 oznacza atom wodoru albo grupe hydroksylowa lub 0-arabinozy, a X oznacza jon kwasu nieorga- nicznego, korzystnie jon siarczanowy lub jon kwasu organicznego, korzystnie jon octanowy oraz jego soli addycyjnych z kwasem, zna- mienny tym, ze kompleks primycyny albo skladniki kompleksu o wzorze 2, w którym R1, R2 i X maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji C 3 5-C 3 7 translaktonizacji z nalado- wana zasadowa substancja albo zwiazkiem pozbawionym ladunku i ewentualnie komp- leks pseudo-primycyny o wzorze 1 poddaje sie rozdzieleniu chromatograficznemu. WZÓR 1 WZÓR 2 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwćffzania kornppeksi pttldopr:taycyny oraz ich eoli addycyjnych z kwasem, które atosuje się w postaci środków farmaceutycznych o działaniu antybiotycziym·
Primycyna jest antybiotykiem mafcrolidowym /Batura, 174, 1105 /1954/ wykazującym działanh ^zeciwtiakteryjne i jest ona składnikiem czyn^nym handlowego żel.i pod nazwą ^RIMYCIN1
160 435
Wykazuje ona doskonałe działanie przeciwbakteryjne i nie ma jeszcze rozwiniętej żadnej odporności przeciw niej. Na podstawie tych korzystnych właściwości jest ona szeroko stosowana, chociaż obecnie jest ona formułowana tylko w alkoholowy żel i stosowana do działania powerzchniowego. Rozwój innych preparatów farmaceutycznych jest bardzo ograniczony ponieważ primycyna jest nierozpuszczalna lub tylko słabo rozpuszczalna w wodzie i w różnych rozpuszczalnikach organicznych.
Cel<m niniejszego wynalazku jest opracowanie sposobu, który mógłby poprawić rozpuszczalność i tym samym użyteczność primycyny.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że primycyna poddana działaniu różnych substancji zasadowych, nukleofilowych i/lub związków mtali może być przekształcona w nową postać /nowy związek/, która jest dobrze rozpuszczalna w wodzie i/Lub rozpuszczalnikach organicznych i dodatkowo wykazuje doskonałe właściwości żelowania. Reakcję, która zachodzi jest translzatlnizacja, tj. pierścień primycyny oryginalnie zawierający atomów węgla przeprowadza się w pierścień zawierający 37 atomów węgla. Otrzymana w tej reakcji primycyna jest nazwana pseudo-primiycyną.
Pseudo-primiycyna podobnie do wyjściitmej primycyny jest także alIb>leastm, tj. zawiera ona również różne składniki., które można rozdzielić metodami stosowanymi do rozdziału primycyny /patrz węgierski opis patentowy nr 196 425/.
Alternatywnie składniki pstldl-pImyjyny można także otrzymać na drodze reakcji translaktmizacji poszczególnych wyizolowanych składników primycyny. Wssyretkie tak dobrze znane składniki primycyny reagują podobnie.
Zgodnie z przeprowadzonymi doświadczenitmi pseldo-prmlyjyna jak również jej składniki wyczują działanie przeciwbakteryjne i może być stosowana do wrtrarzonia środków farmaceutycznych zawierających składnik aktywny w większej dawce. Ze względu na jej nową strukturę dotychczas nie rozwinęła się odporność na jej działanie.
Sposobem wsdług wynalazku wytwarza się kompleks lstldl-lrtalycyny o wzorze- J i/Hnb jego sttadnilki. oraz sole addycyjne z taaaih. wzorze 1 r1 oznacza grupę tat^ow^ heksyIową lub pentylową, R oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub O-arabinozy, a X oznacza jon kwasu nieorganicznego, korzystnie siarczmowy lub krasu organicznego korzystnie jon octanowy.
Sposób według wynalazku polega na tym, że komppeks primycyny albo składnik kompleasu 1 2 pseldl-lripycyny o wzorze 2, w którym R , R i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji C-^-Cy? - translaktonizacji z naładowaną zasadową substancją albo pozbawionymi ładunku związkiem i ewentualnie klmpPeks lstudo-prJmyjyny o wzorze 1 poddaje się rozdzieleniu na drodze chroIPZolraaicznej.
Jako substancje wyjściowe w sposobie według wynalazku można stosować sól primycyny. Jednakże korzystnym związkiem jest siarczan primycyny wytworzony na drodze fermentacji albo octan primycyny otrzymany z siarczanu. Wytwarzanie octanu primycyny oraz innych soli z sIiwcczm^ przedstawiono w węgierskim opisie patentowm nr 196 822.
Translaktrnizacja jest reakcją równoważną, w której zasadniczo wytwarza się mieszaninę produktów 1 : 1 i zachodzi zarówno z substancjimi mającymi ładunek lub związkami pozbawionymi ładunku.
Substancje mijące ładunek są zasadniczo soltmi rozłożonymi na jony, których aniony mogą być organicznymi anllnzpi np. alkoholanami, korzystnie metanolanem, etanolanem albo fenołanem lub aaΓboasylanlayIm, korzystnie octanem, mrówczanem, chl-orncteniem, bursztynianem, benzoesanem albo anionami nieorganicznymi, np. węglanem, wodorowęglanem, siarczanem, siarczkiem, fosforanem, wodorofosforanem, azotanem, azotkiem, cyjankiem, chlorkiem, bromkiem, fluorkiem. Kationy mogą stanowić metale alkaliczne, korzystnie sód lub potas albo metale ziem alkalicznych, np. Mgnezu albo metale przejściowe, np. żelaza.
Ponadto, jako substancje wyjściowe można stosować związki mające ładunek: czwartorzędowe sole amonowe, korzystnie bromek tetΓabutyloamonoay albo substancje nukleofilowe, korzystnie żywice wymienne, np. Anberrit IRA 401.
Jako związki, pozbawione ładunku w reakcji τrzn8lzatlnŁzacji etosuje się tlenki i wodorotlenki meeali, korzystnie raddrotlenek sodu, baru i i^gezu, ponadto zasady organiczne,
160 435 korzystnie dietyloaminę, trietyOoiminę, anilinę, a także związki heterocykliczne zażerające azot lub tlen, korzystnie pirydynę, chinolinę, piperazynę, imidazol i dioksan. Reakcję tranalaktonizacji przeprowadza się w środowisku wodnym i/Uub rozpuszczalnika organicznego. Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje się rozpuszczalniki protonowe, np. alkohole alifayyczne zawierające 1-4 atomów węgla, korzystnie metanol, etanol, n-butanol, węglowodory chlorowcowane, korzystnie chlorofomi albo rozpuszczalniki aprotyczne, np. eter lub zasady organiczne, np. distyloaminę, pirydynę, acetonitryl, dimetylofomamid. Korzystnymi związkami są alkohole alifatyczne o 1 - 4 atomach węgla same lub w wodnej meszsuninie.
Reakcję pro^dzi się w temperaturze pokojowej /20 - 22°C/, chociaż mogą być stosowane wyższe temperatury dla osiągnięcia ^ższych szybkości reakcji.
W korzystnym wykonaniu sposobu według wynalazku wyjściową sól primycyny, w razie potrzeby, przeprowadza się w octan, następnie octan pseudo-primycyny ^trnrza się na drodze opisanej powyżej reakcji translaktonizacji, nieprzereagowany octan primycyny oddziela się od octanu pseudo-primycyny przez działanie odpowiednią substancją organiczną, korzystnie mrówczanem etylu. Wyyrącony octan primycyny odsącza się, a pseudo-prmycynę udziela z przesączu w postaci octanu albo w razie potrzeby - po dodaniu odpowadającego kwoau -w postaci innej soli, np. siarczanu. Wyydielanie przeprowadza się korzystnie eterem i/uub wodą albo acetonitrylem, po czym otrzymany produkt odsącza się i suszy.
W w’konaniu sposobu według wynalazku poszczególne składniki kompleksu primycyny są również stosowane w transloktonlzacji i tak otrzymuje się odpowiadający składnik pseudoprimycyny.
W sposobie według wynalazku składniki lseuZf-primycyny otrzymuje się na drodze rozdzielenia chronwtograaicznego. Rozdział można pro^dz^ za pomocą chromtograaii kolumnowej lub cle]IkcoiarstiOiej . Ze ^ględu na to, że rozpuszczalność l3euZflrimycyny jest lepsza niż primycyny, rozdział chrfmatogrβficiny można zaz^czaj łatwiej przeprowadzić prostą chra^aac^g^ir^f^ą kolumnową.
sposobie według wynalazku chrflmttoglrafię kolumnową przeprowadza się z zastosowaniem żelu krzemionkowego /np. Kieselgel 60/ naniesionego na kolumnę suspendowaną w stoswwaniym eluencie. Sól primycyny rozdziela się także w postaci roztworu w s^oowa^i^jm eluencie z zastosowaniem kolumny. Eluent stosowany do rozw^ięcia może być mieszaniną wody i różnych rozpuszczalników /lub rozpuszczalnika/ organicznych.
Stwierdzono, żs w obecno ści kwasu organicznego w sluencis poprawia się wydajność rozdziału. Jako organiczne rozpuszczalniki stosuje się, korzystnie alkohole, np. etanol, butanol lub rozpuszczalniki chlorowcowane, np. chloroform, dichlorometan itp., a jako kwasy organiczne stosuje się korzystnie kras octowy. Korzystny układ rozpuszczalników jest niższą iazą mieszaniny chloroformu: metanolu : kwasu octowego : wody = 9:6:3:4 stabi-izzw^mą 1% objętosi^w^ metanolu.
Podczas rozw.nięcia zbiera się irakcjs zawierające identyczne substancje /o'^rymians chrfmιtozp:‘afią cienkowarstwową TLC/, a po odparowaiu otrzymuje się cztery składniki.
Testy TLC przeprowadzono na żslu krzemionkowym, korzystnie na toeselgel 60 ?254 /Merck/ albo płytkach HPTLC HP-KF /Watimnn/ z zastosowaniem 10 pl próbek. Elusnt stanowiła mieszanina 160 : 53 : 6 : 9 : 3 chloroformu : metanolu : kwasu mrówkowego : wody : formaldehydu : n-butanolu, a do rozwinięcia stosowano chlorotoluidynę lub etanol zawierający 1% kwasu iosforOTolibdenowego.
Przez rozdział chrfmmtoglaaiczny otrzymano składniki kfmpleisu pasuZf-lΓimycyny podobne do składników primycyny, tj. A1, A2, A^, B^, B2, B^, Cv C2, C^.
Składnikami kfmpleisu pseuZf-primycyny o wzorze 1 są:
2
- lseuZf-lΓimycyna-A.|, w której R oznacza grupę butylową, R oznacza 0-arabinozę, a X ma wyżej podane znaczenie:
2
- lasudf-pϊimycyna~A2, w której R oznacza grupę pentylową, R oznacza O-arabinozę, a X ma wyżej podans znaczenie;
160 435
- paeudo-primycyna-A3, w której r1 oznacza a X ma ^żej podane znaczenie}
- pseudo-primycyna-B.j, w kttoej R> oznacza X ma wrżej podane znaczenie}
- p8eudo-primycyna-B2, w ktfoej r1 oznacza a X ma wyżej podane znaczenie}
- ^eudo-prjmycyna-B^, w której R oznacza a X ma wyżej podane znaczenie}
- paeudo-primiycyna-C.|, w której R oznacza lewą a X ma wyżej podane znaczenie}
- ^eudo-^imyc^aa-Cg, w Skorej r1 oznacza lową a X m wyżej podane znaczenie}
- p9eudo-prjmycyna-C.j, w której r1 oznacza lową a X m wyżej podane znaczenie, jak grupę heksylową, R oznacza 0-arabinozę grupę butylową, R oznacza atom wodoru grupę pentylową» R oznacza atom wodoru grupę hekaylową, R oznacza atem wodoru grupę butylową, R oznacza grupę hydrokay2 grupę pentylcwą, R oznacza grupę hydroksygrupę heksylową, R oznacza grupę hydrokayrównież ich sole addycyjne z krasam.
Wartości Rf charakterystycznych składników psaudo-prlmycyny są następujące:
-1 Rf = 0,30 B1 Rf = 0,55
-2 Rf o 0,32 B2 Rf = 0,57
-3 Rf = 0,34 B3 Rf « 0,59
Rozpuzczalność komiksu pseudo-prl:
C1 Rf = 0,36
Cg Rf = 0,38
C3 Rf = 0,40 ' albo ich składników otrzymanych sposobem według wynalazku jest lepsza niż wyjściowego kompleksu primycyny i/uub ich składników.
Na przykład octan primycyny jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, etanolu, mtanolu natc^aat rozpuszczalność octanu l^eudo-lrimycyny w wodzie wykosi 5 g/10 ml, w etanolu wynosi 5 g/10 ml, a w metanolu 10 g/10 m, co oznacza, że rozpuszczalność uległa znacznej poprawę.
Poprawa rozprnzczalności poszczególnych składników lseudo-lrmlycyiy jest taka sama jak wyżej przedstawiono w przypadku komppeksu pseudo-primycy^y, tj. np. rozpuszczalność octanu pseudo^i^rmo^e^yn^yr-Al^ w wadzie wnosi 5 g/10 ml, a w metanolu w^osi 10 g/10 ml. Zgodnie z tym komp^ks pseudo-primycyny i/uub jej składników jest odpowiedni do wytwarzania preparatów farmaceutycznych zawierających wyższe dawki składnika aktywnego.
Ponadto, korzystną właściwością lseudo-pr:imycyny i jej składników jest doskonała zdolność żelowania: w środowisku wodnym wytarzanie żelu wstępuje natychmiast na granicy rozprnzczalności, a w środowisku rozpuszczalnika organicznego stabilny żel wytwarza się po kilkugodzinnym odstaniu.
zdolność żelowania może być wykorzystana korzystnie do wytwiazania niektórych preparatów farmaceutycznych, np. żeli, czopków itp.
Sole pseudo^primycyny i/uub jej składniki można przeprowadzić w wolne związki i/uub ewentualnie przeprowadzić w inne sole. Podobnie do oryginalnego komppeksu pri^mycyny i/lu'o jego składników komp^ks pseudo-primycyny i/uub jego składniki również wykazuje działanie antybiotyczne najpierw przeciw wszystkim bakteriom gram-dodatnim, a w większych dawkach jest on również skuteczny przeciw bakteriom gram-ujemnym.
Tablica 1
Zakres działania komt^peksu pseldo-lrm)ycyny i jego składników przeciw poliodporajm szczepom bakterii chorobotwórczych u ludzi.
Badane szczepy: Badane związki:
1/ Bcillua subtilis 2/ Bccllm cerem 3/ Bcdlus lichenifozmis 4/ Stephyloioeils aureus 5/ Stalhyloiociua epideMis 6/ ULcrococius straina 7/ Sporosarcina ureae 1/ Octan psεudo-lΓimyiyny 11/ Octan pseudo-pramy-cyty-AA.] III/ Octan pseldo-pΓiPyiyny--3 IV/ Octan lseudo-lrimycyiy-B1 V/ Octan lseudo-lt'iPIycyny-B3 VI/ Octan pseldo-pΓPmycy1j-C. L—
160 435
Badane ' Waarości Uic Zug/ml/ J
szczepy Badane związki
1 II III IV j V VI
1 2,5-5 5-10 2,5 2,5 ] 2,5 2,5
2 2,5-5 5-10 2,5 2,5 2,5 2,5
3 2,5-5 5-10 2,5 2,5 2,5 2,5
4 2,5-5 5-10 5 5 5 2,5
5 2,5-5 5-10 5 5 5 2,5
6 0,75 2.5 2,5 2,5 1 1-2,5
7 0,5 1 0,5 2,5 0,75 0,5 j
Toksyczność kompleksu pseudo-prmycyny i jej składników wytworzonych sposobem według wynalazku badano na zarazach płci męskiej i żeńskiej, a otrzymane wyniki zestawiono w tablicy 2.
Tablica 2
Dane toksyczności komppeksu pseudo-prtaiycyny i jego składników
Watość LD,50 /^fkg/
dożylny doustny
męski żeński męski żeński
Octan pseudo-
-pr^iycyny 17,66 18,78 1724 1583
Octan pseudo-
-pr^ycsmy-A.! 13,30 14,75 937 806
Poniższe przykłady ilustrują szczegółcwo przedmiot wynalazku.
Przykład I. W meszaninie 800 ml metanolu i 200 ml wody zawiesza się 60,0 g /53,23 maooa/ siarczanu primycyny i 8,5 g /26,94 mnola/ wodorotlenku baru zażerającego 8 części krystalicznej wody, po 2,5 h utrzymywania w stanie wrzenia dodaje się 20 ml krosu octowego i wrzenie kontynuuje się w czasie 30 minut. Następnie, siarczan baru odsącza się na gorąco, przesącz odparowije, oleistą pozostałość rozpuszcza się w 100 ml metanolu i w czasie 20 minut wln^^5^1.a 200 ml mrówczanu etylu, przy czym roztwór miesza się w temperaturze pokojowej. Następnie, nieprzeraagorony octan primycyny odsącza się i przesącz odparowuje się pod zmiiejszoiym ciśnieniem, Stałą pozostałość rozciera się ze 100 ml eteru dietylowego, przesącza i stały proszek barwy białej suszy się w temperaturze 70°C. Otrzymuje eię 26,0 g octanu pseudo-primycyny o temperaturze topnienia 106°C, akręcalności właściwej + 35° /w 0,% roztworze metanolowym/ i z wydajnością 43,3%.
Przykład II. 60,0 g /52,77 mmU/ octanu primycyny utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 3,5 h podczas mieszania w 400 ml primycyny, po czym tak otrzymany roztwór odparowuje pod zminejszonjm ciśnieniem. Pozostałość przemywa się drokrotnie etanolem po 50 ml, zatęża i pozostałość rozpuszcza się w 100 ml metanolu i do roztworu dodaje 200 ml mrówczanu etylu podczas mieszania w czasie około 20 minut. NleprzeΓeιglOwany octan primycyny odsącza się, przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozciera się z Meszaniną 450 ml eteru dietylowego i 9 ml wody. Tak otrzymaną zaż.esinę sączy się i otrzymany produkt suszy w temperaturze 70OC pod zmiiejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 25 g /41,6%/ octanu l^eudo-lrimycyny o temperaturze topnienia 106°C.
160 435
Przykład ΙΧΧ. W 200 ml wody zażerającej 2,9 g /27,35 mnola/ wodorotlenku sodu zawiesza się 60,0 g /53,23 mola/ siarczanu primycyny, dodaje 800 ml metanolu i utrzymuje w stanie wrzenia w czasie 2,5 h w czasie żeszania. Po dodaniu do roztworu 20 ml kwasu octowego, wrzenie kontynuuje się w czasie dalszych 30 min. Meszaninę reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym cienieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml metanolu. Nierozpuszczalną substancję /siarczan sodu/ odsącza się i do roztworu podczas żeszania w czasie 20 min. wkrapla 200 ml mrówczanu etylu. Wytrącony nieprzereagowany octan primycyny odsącza się. Do przesączu podczas żeszania się 33,5 ml 2N kwasu solnego. Otrzymany siarczan pseudo-primycyny odsącza się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 24,5 g /40,%/ siaurczanu pseudo-pΓ:mιycynt w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 127°C, skręcalności właściwej + 26,5° /w 0,% roztworze metano^-owym/.
Przykład IV. W 900 ml mieszaniny 2 : 1 metanolu i wody zażesza się 30,0 g /26,38 mewTa/ octanu primycyny, dodaje 10 g suchej żyżcy jono-wymiennej AnOernte IRA-401 /postać OH/ i meszaninę miesza sń.ę 4 h w temperaturze 60°C. Naatępnie żywicę odsącza się.
Do przesączu dodaje się 10 ml kwasu octowego 1 100 ml butanolu. Roztwór odparowuje aię pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 50 ml metanolu i energicznie ż.eszając w czasie około 15 min. do roztworu wlkrapla się 100 ml mrówczanu etylu w temperaturze pokojowj. Wytrącony, nieprzereagowany octan plimtcyny odsącza się. Przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciińtienim. P^^c^^ta^lść rozciera się z eterem dietyooiym· Zażesinę sączy się, a substancję stałą suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C. Otrzymuje się 14,0 g /i,6>^^%/ octanu paiudo-pΓ:lmycyny o temperaturze topnienia 106°C.
Przykład V. Do roztworu oetanolamu sodu otrzymanego z 0,31 g /13,48 moola/ metalicznego sodu i 50 ml metanolu w warunkach reakcji bezwodnej dodaje się 15,0 g /13,19 maooa/ octanu primycyny. Otrzymaną zawesinę miesza się intensywnie w czasie 1 h, po czym dodaje 10 ml kwasu octowego i mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 250 ml metanolu podczas łagodnego ogrzewania i do roztworu wkrapla 50 ml mrówczanu etylu w temperaturze pokojowej w czasie 10 min. Nieprzereagowany si^czem primycyny odsącza się. Przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozciera się z mieszaniną 112 ml eteru dietylowego i 2,2 ml w>dy. Zażesinę sączy się, a substancję stałą suszy pod zmniejszonym cienieniem w temperaturze 70°C. ^rz^nj si.ę 7,0 g /46,6%/ octanu psiudo-plmlycyny o -temperaturze -topnienia 106°C.
Przykład VI. W 50 ml metanolu zażesza się 15,0 g /13,19 mnooa/ octanu primroyny, dodaje 1,56 g /13,48 mmoa/ fenolanu sodu i zawesinę miesza się energicznie w czasie 1 h w temperaturze 60°C. Do roztworu dodaje się 10 ml kwasu octowego i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmliejβzontm ciirnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 250 ml metanolu podczas łagodnego ogrzerania 1 do roztworu wkrapla się w czasie 20 żn. podczas mieszania 50 ml mrówczanu etylu. NieplzeΓeagooaiy octan primycyny odsącza się, a przesącz odparowuje pod zmniejszonym cienieniem. Pozostałość rozciera się mieszaniną 112 O eteru dietylowigo i 2,2 ml wody. Następnie otrzymaną zawiesinę sączy się substancję stałą suszy si.ę pod zmn^jszonym ciśnientem w temperaturze 7°°C. Otrz^uje się 7,0 g /46,6%/ oc-fianu pseudo-prE^yny o temperaturze topnienia 106°C.
Przykład VII. 9 400 ml n-butanolu zapesza się 6,0 g /5,27 ramoa/ octanu pr^yc^y i dodaje 0,49 g /6,0 ż^oI^^ octanu sodu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 1 h. Następnie rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w 10 ml metanolu. Do tak otrzymanego roztworu w czasie 20 min. podczas mieszania w temperaturze pokojowej wkrapla się 20 ml mrówczanu etylu. Niiprzereagowait octan plimtcyiy odsącza się. Przesącz odparowuje pod zmniejazon:tm cienieniem, a pozostałość rozciera z 30 ml acetonitrylu. Tak otrzymaną zażesiię sączy się. Subetancję stałą suazt się w temperaturze 70°C pod zmniejszony0 ciśnieniem. Otrzymuje się 2,8 g /46,6%/ octanu pseudo-pljmycyiy o temperaturze -topnienia 106°C.
Przykład VIII. W 400 ml n-butanolu zawiesza się 6,0 g /5,27 επο^/ octanu p^myc^y i dodaje 6,0 mnoH nieorganicznego reagenta rozpuszczonego w metanolu /np^hlorku
160 435 sodu, siarczanu sodu, siarczku sodu, wodorowęglanu sodu, fosforanu żelaza /111/, azotanu potasu, azotku sodu, bromku potasu, fluorku potasu, tlenku magnezu, cyjanku sodu, diwodorofosforernu sodu, siarczku żelaza /11/ itp. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia podczas mieszania w czasie 1 h. Dodaje 5 ml kwasu octowego, po czym rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą substancję stałą rozpuszcza się podczas ogrzewania w 10 ml metanolu. Substancję nierozpuszczalną odsącza się. Do przesączu w czasie około 20 min. w temperaturze pokojowej podczas mieszania dodaje się 20 ml mrówczanu etylu. Nieprzereagowany octan primycyny odsącza się. Przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozciera się z eterem dietyoo^ym. Tak otrzymaną zawiesinę sączy się, a substancję stałą suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C. Otrzymuje się 2,8 g octanu pseudo-primycyny o temperaturze topnienia 106°C.
Przykład IX. W 400 ml n-butanolu zawiesza się 60,0 g /5,27 mnooa/ octanu primycyny i dodaje 1,0 g/3,1 mimla/ bromku tetrabutylomonu, utrzymuje się w stanie mżenia w czasie 2 h, po czym dodaje 5,0 ml kwasu octowego i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmiejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość rozciera się z 30 ml chloroformu. Otrzymaną zawiesinę sączy się. Substancję stałą rozpuszcza w 10 ml metanolu podczas ogrzerania. Następnie, w temperaturze pokojowej do roztworu w czasie około 20 min. podczas mieszania wtarapla się 20 ml mrówczanu etylu. Nieprzereagoooiy octan primycyny odsącza się. Przesącz odparowuje się pod zwilejszcmym ciśnieniem. Pozostałość rozciera się z eterm dietytowm. Otrzymaną zawiesinę sączy się i suszy pod zmiiejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C. Otrzymuje się 2,8 g /46,6%/ octanu pseudo-primycyny o temperaturze topnienia 106°C.
Przykład X. W mieszaninie 360 ml n-butanolu i 60 ml dietylo£mily zamiesza się 6,0 g /5,27 οβο^/ octanu primycyny i utrzymuje w stanie wrzenia w czasie 4,5 h· Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do połowy, dodaje 5 ml kwasu octowego i rozpuszczalnik oddastylowuje pod zimn.ejBZ<nym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 10 ml metenolu. Do roztworu w temperaturze pokojowej w czasie mieszania wterapla się 20 ml mrówczanu etylu. Nieprzereagowany octan primycyny odsącza się, przesącz odparowuje pod zmniejszonym ci&ieniem, pozostałość rozciera z eterem dietyowwym· Zaawesinę sączy się, a substancję stałą suszy się w temperaturze 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 2,8 g /4666%/ octanu pseudo-primycyny o temperaturze topnienia 106°C.
Przykład XI. W 400 ml metanolu utrzymuje się w stanie wrzenia 60,0 g /52,77
Μηο^/ octanu primycyny. Otrzymany roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnienim.
Z pozostałości oddestylowuje się 2 x 50 ml etanolu, po czym rozpuszcza w 100 ml etanolu.
Do roztworu wkrapla się podczas mieszania w temperaturze pokojowej w czasie około 20 m.n.
200 ml mrówczanu etylu. Nieprzereigowany octan primycyny odsącza się. Przeeącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozciera się z eterem di(^l^:loOTym· Zaiwesinę sączy się, a substancję stałą suszy pod zmniejszonym ciśnleniοm w temperaturze 70°C. Otrzymuje się 25 g /Mt%ł octanu pseudo-pr^ycy-ny o temperaturze topnienia 106°C.
Przykład XII. W mieszaninie 13,5 ml metanolu i 3,5 ml wody zawiesza się 1,0 g /0,39 mwoa/ siarczanu prńmycyny-Aj /ot^manego według węgierskiego opisu patentowego nr 196 425/ i 0,14 g /0^45 mmU ocllOΓotlelku baru zawierającego 8 kryształów wody. Me^azaninę reakcyjną utrzymuje się w etanie wrzenia podczas mieszania w czasie 2,5 h. Po dodaniu 0,4 ml kwasu octowego, meθzonie kontynuuje się 30 min. Następnie, ^tworzony w reakcji siarczan baru odsącza się, przesącz odparowuje, oleistą pozostałość rozpuszcza się 1,6 ml metanolu i do roztworu wkrapla się 3,4 ml mrówczanu etylu podczas mieszania w temperaturze pokojowej w czasie 20 min. Nieprzereagowany octan primycyny odsącza się. Przesącz odparowuje pod próżnią* Otrzymaną zawesinę sączy się, a substancję stałą barwy białej suszy się pod zmniejszonym ciśnienim w temperaturze 70°C. Otrzymuje się 0,43 g /43%/ octanu pseudo—primycyny-Aj o tmperaturze topnienia 108°C.
160 435
Przykład XIII. Rozdział składników pseudo-primycyny na kolumnie chromatograficznej.
1/ Rozdział chromaaoggeaiczny.
Próbka do rozdziału: 6,8 g octanu pseudo-praycyny /otrzaanego według przykładu I, II, IV-X1/ rozpuszcza się w 30 al eluentu.
Kolumna» 0 3,6 ca, długość 90 ca, napełniona żelea krzeaionkOTym /Kieselgel 60, Merck, rozmiar cząstek: 0,063 - 0,100 ρΡ zawieszona w eluencie.
Eluent: niższa faza aeezaniny chlorofoau: aetanolu : krasu octowego =9:6:3:4 stabilizwwane 1% objętościowo aetanolea.
Stopień przepływu: 1,75 al/M.eszaninę.
Objętość zebranych frakcji: 10 rnl.
Z^irartość składnika aktywnego frakcji badano TLC.
2/ Test TLC
Test przeprowadzono na płytkach z Xieselgel 60 ?g54 /^erck/ z zastosoraniea 10 Al próbki Jako eluent stosowano aeszaninę chlorofoau : aetanolu : krasu Mrówkowego : wody : fonroaldehydu => 130 :53:6:9:3:3,a rozwijano za poaocą chlorotoluidymιz albo etanolu zawierającego 1% krasu foeforoaolbbdenowego.
ChhOkptokrtaicznie zidentyfikowane frakcje zbierano, rozcieńczano 10 al aetanolu i odparowywano pod zaiejszona ciśnieniea. Stałą pozostałość rozcierano z eterea dietylowyro, sączono i stały proszek barwy białej suszono pod zrniejszoiya ciróieniea w ternperaturze 70°C. Otrzyrnano następujące składniki:
Składnik Ciężar ragowy /g/ Wyyajność /%/ Temppratura topnienia /<* P D /°c/
O tan pseudo-prirnrcay-A1 1,60 23,5 108 +38,4
Octan pseudo-pria^yny-A^ 0,30 4,4 110 +52,1
Octan pseudo-prirnycay-c 1 0,98 14,4 104 +42,2
Octan pseudo-prinycay-B·] 0,45 6,6 103 +50,0
Octan pseudo-priaycyny-B^ 0,10 1,4 103 +45,0
Dane fizykocheaiczne innych składników pseudo-priaycay
Składnik t.t. —7*7*- D
Octan pseudo-prinycay A2 Octan pseuak-pripzcymy B2 Octan pseudo-priaycay Cg Octan pseudo^praiycyny 109 103 105 105 +48,0° +47,2° +44,7° +46,5°
x/ Skręcalność właściwą określano w 0,% roztworze aetanolowa·
160 435
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania kompPeksu albo składników kompPeksu paeudoprimycyny o wzorze 1,
    1 2 w którym R oznacza grupę butylową, pentylową lub heksylową, R oznacza atom wodoru albo grupę hydroksylową lub (^arabinozy, a X oznacza jon kwasu nieorganicznego, korzystnie jon siarczanowy lub jon kwasu organicznego, korzystnie jon octanowy, oraz jego soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, że kommpeka primycyny albo składniki komppeksu o wzorze 2, w któiym R , R i X mają wyżej podane znaczenie poddane się reakcji C^ - C.j? translaktonizacji z naładowaną zasadową substancją albo związkiem pozbawionym ładunku i ewentiulnie komppeka pseudo-primycyny o wzorze 1 poddaje się rozdzieleniu chromatoggaficznemu.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do Oranslaktgnizac ji stosuje się jako substancje zawierające ładunek zarówno sole rozłożone na jony, których aniony są organiczne, takie jak alkoholany, korzystnie metanolany, etanolany, fenolan karboksylany, korzystnie mrówczan, octan, chlgrogctan, bursztynian, albo nieorganiczne, takie jak węglan, wodorowęglan, siarczek, siarczan, fosforan, diwodorofosfgran, azotek, azotan, cyjanek, chlorek, bromek, fluorek, a kationy są metalami alkalicznymi, korzystnie sodem, potasem lub metalami ziem alkalicznych, korzystnie magnezem albo metalami przejściowym, korzystnie żelazem, jak i czwartorzędowe sole amonowe, korz;y3tnie bromek tetrabutylotmonowy albo substancje nukleofilowe, korzystnie żywice jonowymienne.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do translaktonizac ji jako substancje pozbawione ładunku stosuje się zw.ąztti., takie jak tlenki motaK, wctfogogltnki meeali, korzystnie TOdoiOtlenek sodu, wodogoglenek baru, zasady organiczne, korzystnie dietyloeminę, związki heterocykliczne zawierające tlen i azot, korzystnie pirydynę.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że translaktonizację prowadzi się w środowisku wodnym.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że óranslaktonizację prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak alkohol alifayyczny o 1 - 4 atomach węgla, korzystnie w alkoholu metylowym, alkoholu etyoowym, alkoholu n-b^yowi!^, chlorowcowany węglowodór, korzystnie w chloroformie, rozpuszczalnik aprotyczny, korzystnie w eterze, zasada organiczna, korzystnie diel^ylooemzina, pirydyna, acetonitryl.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że reakcję translatoonizacji prowadzi się w otmperaturzt pokojowej /20 - 22°C/ lub w podw^szon© 'temperaturze albo w razie potrzeby w temperaturze wrzenia.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozdział chromatograficzny prowadzi się przy zastosowaniu chrom Ζο£5γιΖϊ1 kolumnowej ±/1u'd warstwowej.
PL1989280010A 1988-06-14 1989-06-14 Sposób wytwarzania kompleksu albo skladników kompleksu pseudo-primycyny PL PL PL PL PL160435B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU883036A HU202248B (en) 1988-06-14 1988-06-14 Process for producing pseudo-primicin, it's components and pharmaceutical compositions containing them as active components

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL280010A1 PL280010A1 (en) 1990-02-05
PL160435B1 true PL160435B1 (pl) 1993-03-31

Family

ID=10962221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1989280010A PL160435B1 (pl) 1988-06-14 1989-06-14 Sposób wytwarzania kompleksu albo skladników kompleksu pseudo-primycyny PL PL PL PL

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5091411A (pl)
EP (1) EP0350430A3 (pl)
JP (1) JPH0240377A (pl)
CN (1) CN1039024A (pl)
CA (1) CA1314285C (pl)
CS (2) CS274695B2 (pl)
DD (1) DD284878A5 (pl)
DK (1) DK288889A (pl)
FI (1) FI90073C (pl)
HU (1) HU202248B (pl)
NO (1) NO892457L (pl)
PL (1) PL160435B1 (pl)
RU (1) RU1831471C (pl)
TW (1) TW201307B (pl)
YU (1) YU46935B (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210226A (en) * 1990-02-02 1993-05-11 Xechem Inc. Method for separating and purifying polyene macrolide antibiotics
US5430053A (en) * 1994-04-19 1995-07-04 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Isolation and structure of dictyostatin 1
CA2297198C (en) * 1997-07-25 2010-06-22 The Government Of The United States Of America Macrocyclic lactones, compositions, and methods of use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1274508A (en) * 1984-05-31 1990-09-25 Imre Szilagyi Primycin components and process for the separation of the antibiotic complex
HU196822B (en) * 1984-07-03 1989-01-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing primicin salts
JPS6193179A (ja) * 1984-10-15 1986-05-12 Takara Shuzo Co Ltd グアニジルフンジン類の誘導体及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
DD284878A5 (de) 1990-11-28
CN1039024A (zh) 1990-01-24
JPH0240377A (ja) 1990-02-09
DK288889D0 (da) 1989-06-13
PL280010A1 (en) 1990-02-05
FI90073B (fi) 1993-09-15
YU46935B (sh) 1994-06-24
NO892457L (no) 1989-12-15
CS274695B2 (en) 1991-09-15
EP0350430A2 (en) 1990-01-10
NO892457D0 (no) 1989-06-13
HUT51641A (en) 1990-05-28
FI892913L (fi) 1989-12-15
RU1831471C (ru) 1993-07-30
CS277643B6 (en) 1993-03-17
US5104857A (en) 1992-04-14
CA1314285C (en) 1993-03-09
US5091411A (en) 1992-02-25
YU116989A (en) 1991-02-28
EP0350430A3 (de) 1991-07-24
FI90073C (fi) 1993-12-27
DK288889A (da) 1989-12-15
CS351689A2 (en) 1991-04-11
FI892913A0 (fi) 1989-06-14
TW201307B (pl) 1993-03-01
HU202248B (en) 1991-02-28
CS390989A3 (en) 1992-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69011914T2 (de) Olefinisch substitierte 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine.
CA1096873A (en) Tertiary imidazolyl alcohols, a process for their production and their use as medicaments
AU2013293973A1 (en) 4-[5-(Pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-Triazol-3-yl]Pyridine-2-Carbonitrile Crystalline Polymorph and Production Method Therefor
RU2152934C1 (ru) Замещенные фенилимидазолидины, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
EP0089055B1 (en) Deazapurine derivatives
PL160435B1 (pl) Sposób wytwarzania kompleksu albo skladników kompleksu pseudo-primycyny PL PL PL PL
Nishiwaki et al. Facile Synthesis of Functionalized Nitroenamines. III. Aminolysis of 1-Methyl-5-nitropyrimidin-2 (1H)-one.
CA1059508A (en) 5,8-dihydro-5-oxopyrido(2,3-d) pyrimidines
SU1657060A3 (ru) Способ получени 1-оксиалкил-5-нитроимидазолов
SHIMAHARA et al. Decomposition of thiamine in alcohol solution. II
US3639401A (en) 6-aryl-2 7-bis((trialkylsilyl)amino)pyrido (2 3-d)pyrimidine compounds
DE2412854A1 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimidinen
US4808727A (en) Imidazolium hydrogen carbonates
JPS6399063A (ja) ４−アミノ−１，２，４−トリアゾリン−５−チオン系化合物の製造方法
GB1603127A (en) Rifamycin compounds
US5260426A (en) Process for the preparation of pseudo primycin
AU640817B2 (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
Shakhadoyatov et al. Synthesis and alkylation of 2-mercapto-4-quinazolone and the fungicidal activities of the compounds obtained
島原登 et al. Decomposition of thiamine in alcohol solution. II.
DE60114889T2 (de) Verfahren zur herstellung von fluconazole und kristallmodifikationen davon
CS207661B2 (en) Method of making the 1-phenylethanolamin derivatives
Sadchikova et al. Synthesis of 4-arylcarbamoyl-5-(2-hydroxynaphthylazo) imidazoles and 1-substituted naphtho [2, 1-e] imidazo [5, 1-c][1, 2, 4] triazines
HIGASHINO et al. Triazolo [4, 5-d] pyrimidines. VI. 3-Phenyl-3H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d]-pyrimidine-7-carbonitrile and Related Compounds
JP3124363B2 (ja) 環状イミダゾール化合物及びその合成方法
Yamamoto et al. Studies of seven-membered heterocyclic compounds containing nitrogen. X. Syntheses of 5, 6, 8, 9-tetrahydro-7H-pyrimido [4, 5-d] azepines